NL8100293A - Nieuw anti-allergica. - Google Patents

Description

* * VO 1518 -1-

Hieuwe anti-allergica.

De uitvinding heeft "betrekking op nieuwe anti-allergica en meer in het bijzonder op nieuwe heterocyclische verbindingen, die nuttig zijn vanwege hun anti-allergische activiteit.

Qxadiazolonen zijn in de literatuur bekend met de structuur 1 5 van het formuleblad, evenzo als analoge heterocyclische verbindingen, waarin 0 is vervangen door S, HE of CHg al dan niet met substituent en in de plaats van E.

Pyridyl, q.uinolyl, furyl en thienyloxadiazolonen zijn beschreven in J.A.C.S. 76, 2208 (195*0, pyridazyloxadiazolon in Khim. Geterosikl, 10 Svedin, 558 (1973); nitroimidazolyloxadiazolon als anti-bacterieel middel in Duitse octrooiaanvrage 2.0^5.789 (1971); indolyloxadiazolon in Tet. Let. 3235 (1973); en methyl isoxazolyloxadiazolon als een anti-lepramiddel in J. Org. Chim. 26, 151**· (1961).

De nieuwe heterocyclische verbindingen volgens de uitvinding zijn 15 benzoheterocyclische verbindingen van de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin de stippellijn aangeeft dat de dubbele band in eén van beide posities mag voorkomen; E is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkyloxy, halogeen, 20 cyano, nitro, carboxy, formyl, carbalkoxy, carbaryloxy, hydroxy alkyl, amino, alkylamino, trif luoromethyl, mercapto, triSnoromethoxy, alkylthio of aminoalkyl; Y is H, HRg of G-Rg, waarin Rg is E, alkyl of aryl met dien verstande dat wanneer Y is HE, R niet H is; 3» 25 a is een geheel getal van 1 tot **; X en Z elk zijn 0, S, HRg of CRg waarin Rg is als boven gedefinieerd met dien verstande dat wanneer Y is HRg, X is niet CRg; en R1 is E, alkyl, aryl, acyl, carbalkoxy of carbaryloxy.

Het totaal aantal koolstof atomen in elk dezer hydrocarbyl substi- 30 tuenten voorgesteld dóór R, R., R , Z en X kan variëren tot ongeveer 1 z 10 koolstof atomen. De geprefereerde verbindingen zijn die waarin genoemde hydrocarbyl radicalen tot 7 koolstof atomen bevatten, wanneer alifa— tisch en tot 10 koolstof atomen wanneer aromatisch, bijvoorbeeld fenyl en naftyl. De aryl, aralkyl en alkaryl radicalen worden elk bedoeld te om— 35 vatten de bekende heterocyclische ringen zoals furaan, thiofeen, thia-zool, pyridine, pyrimidine, piperidine, oxazool en dergelijke, alsmede benzoheterocyclische verbindingen zoals benzothiofeen en benzofuran.

8100293 -2-

Of schoon tot h substituent en zijn aangegeven in de omschrijving van (R) (a s 1 - 1;) ,'jrerdient het ..aanbeveling niet meer dan 2 substituent en €b op het benzenoide deel te hebben. De geprefereerde verbindingen zijn die waarin zowel X als Z zuurstof zijn en Y is stikstof en die waarin X = NE, 5 E-alkyl, of E-aryl; Z is 0; en Y is I.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens bekende werkwijzen uit bekende uitgangsverbindingen. Voorbeelden voor de bereiding van benzoheterocyclische oxadiazolonen omvatten ring-sluiting van de verbindingen met de formules 3 tot 8 van het formuleblad, 10 die kunnen worden bereid volgens bekende methoden, bijvoorbeeld volgens de bereidingswijzen A - G van het formuleblad, uitgaande van de verbindingen 9-15·

Onder toepassing van soortgelijke werkwijzen kunnen analoge heterocyclische verbindingen worden gevormd, wanneer Z anders is dan 0.

15 Substituent en op de oxadiazolonkern kunnen worden ingevoerd hetzij door toepassen van geschikt gesubstitueerd hydrazine in de ringvormende reactie of door alkylerings- of acyleringsreacties van de reeds gevormde ring.

Substituenten op de aromatische ring die reactief zijn en die de 20 . ringsluitingsreaetie zouden storen, worden het best ingebracht door navolgende bekende standaardreacties, bijvoorbeeld reductie van een nitro-groep tot een aminogroep of hydrolyse van een cyaangroep tot een amide of zuur.

Onder toepassing van de beschreven methoden kan een grote gevari-25 eerdheid van heterocyclische· verbindingen worden bereid als volgt, waarbij formule 2 als basis wordt genomen.

8100293 - 9. % -3- CR)n y x - Ri h—--ü-r~ 3 : π s-ai3 n cn2' 0 c!13

6-CH3 N CntCgllg) S H

5 5-Ci N NCK3 KH H

5- OCH' N NH 0 C6n5CH2

6- OCU3 NO 0 H

5-CgH- NS 0 . H

5-CF3 N NCgIIs 0 ®.3 10 5-oc3h5 n CS2 0 cooch3 S-OCgHg N NH aiCH3 C33C0

Η N CH2 S . S

δ-ΟΗ N NCn2C6H5 ° COOCgHj S-C.R* N O NCH3 COOC2S5

15 s-ch2oh N S ' CHC6H5 CSHS

s-ns2 NO csch2csh5 c3h7co

S-NHCH3 ’NO o H

S-SS N o · -0 S-SC-JL, · N S :· · ® C10S7

J Λ n COOS

20 5-C4H7 NO .0 ·” s-no2 no o . 2

S-C-S-C2-0 NO 0 H

6 3 * . Λ e · 5- OCT 3 NO· 0 - 6- ¾¾8¾ HO 0 H , 25 H . OH 0 0 * H . CH2 CH 0 H - H CS S 0 2 de nieuwe heterocyclische verbindingen zijn therapeutisch nuttig als zodanig of hunnen worden toegepast in de vorm van zouten vanwege hun 30 basische aard. Derhalve vormen deze esters zouten met een groot aantal anorganische en organische zuren, waaronder therapeutisch aanvaardbare zuren. De zouten met therapeutisch aanvaardbare zuren zijn uiteraard geschikt voor de bereiding van samenstellingen, waarin oplosbaarheid in water gewenst is.

35 De zouten met therapeutisch niet-aanvaardbare zuren zijn bijzon der geschikt voor het isoleren en zuiveren van de onderhavige nieuwe esters. Daarom worden alle zure zouten van de onderhavige nieuwe esters door de onderhavige uitvinding omvat.

De farmaceutisch aanvaardbare zuur-additie zouten zijn van spe-ij-0 ciale waarde in de therapie. Deze omvatten zouten van minerale zuren, zoals chloorwaterstofzuur, joodwat er stof zuur, broomwaterstof zuur, fos-forzuur, met afosf or zuur, salpeterzuur en zwavelzuur, alsmede zouten van organische zuren, zoals wijnsteenzuur, azijnzuurzuur, citroenzuur, appel-zuur, benzoëzuur, glycolzuur, gluconzuur , bamsteenzuur, arylsulfonzuur, 810029 3 t * * -k- bijvoorbeeld para-tolueensulf onzuur en dergelijke. De farmaceutisch niet-aanvaardbare zuuradditiezouten ofschoon niet geschikt voor therapie zijn vaardevol voor het isoleren en zuiveren van de nieuwe stoffen .Voorts zijn zij geschikt voor de bereiding van farmaceutisch, aanvaardbare zouten.

5 Deze groep omvatten de meer gewone zouten die gevormd met fluorwater-stofzuur en perchloorzuur.'Hydrofluoride zouten zijn bijzonder geschikt voor de bereiding van de _farmaceutisch aanvaardbare zouten, bijvoorbeeld de hydrochloriden, door oplossen in chloorwaterstofzuur en kristalliseren van het gevormde ehloorwaterstofzure zout. De perchloor-zure 30 zouten zijn geschikt voor het zuiveren en kristalliseren van de nieuwe verbindingen.

Als therapeutische middelen zijn de onderhavige nieuwe heterocyclische .verbindingen bijzonder geschikt als anti-allergica, waarbij zij werken via remming van mediator afgifte . Ze zijn oraal actief bij 15 de passieve cutane anaphylaxe (PCA) screen en remmen histamine afgifte van passief gesensitiseerde_'ratte-mast-cellen.

De therapeutische middelen volgens de uitvinding kunnen afzonderlijk of in -combinatie met · farmaceutisch aanvaardbare dragers worden toegediend, waarbij de hoeveelheid wordt bepaald door de oplosbaarheid 20 en chemische aard van de verbinding, toedieningswijze en standaard farmaceutische praktijk. Zo kunnen zij bijvoorbeeld oraal worden toegediend in de vorm van tabletten of capsules, die excipiëntia, zoals zetmeel, melksuiker, bepaalde typen klei en dergelijke bevatten. Ze kunnen oraal worden toegediend in de vorm van oplossingen die kleurende en smaakge-25 vende middelen bevatten of zij kunnen parenteraal worden ingespoten, dat wil zeggen intramusculair, intraveneus: of subcutaan. Voor parenterale toediening kunnen zij worden gebruikt in de vorm van een stenele oplos ang, die andere opgeloste stoffen bevat, bijvoorbeeld genoeg zout of glucose om..de oplossing isotoon te maken.

30 De arts zal de dosering van de onderhavige therapeutische middelen bepalen de het meest geschikt zijn en deze zal variëren met de wijze van toediening en de speciaal gekozen verbinding en voorts met de speciaal te behandelen patiënt. Hij zal in het algemeen de behandeling beginnen met kleine doseringen, aanzienlijk minder dan de optimale dosis van de ver-35 binding en de dosis geleidelijk aan verhogen tot het optimale effect onder de omstandigheden, is bereikt. In het algemeen zal worden gevonden, dat wanneer het geneesmiddel oraal wordt toegediend grote hoeveelheden van het actieve bestanddeel vereist zijn om hetzelfde effect te verkrijgen als een kleinere hoeveelheid parenteraal toegediend. De verbin- 8 1 00 29 3 -5- . Ï τ fKngAn zijn geschikt op dezelfde "wijze als andere anti-allergica en de do— seringshoeveelheid is Tan dezelfde grootte orde als algemeen toegepast bij deze andere therapeutische middelen. De therapeutische dosering zal in het algemeen 10 -750 mg per dag en hoger bedragen, ofschoon, het geneesmiddel 5 ^ar| worden toegediend in verschillende doseringseenheden. Tabletten die 10 tot 250 mg actief bestanddeel bevatten, zijn bijzonder geschikt.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden.

Voorbeeld I.

10 Ethvl-3-f2-benzoxazolyl)hydrazine carboxylaat. (formule 16) ' Methode A.

Een mengsel van 15 g 3 chloro-1,k-benzoxazin-2-on en 8,^ g ethyl- 3 3 carbazaat in 80 cm dioxan en 12 cm triethylamine werd gedurende b uren bij kamertemperatuur geroerd. Het organische oplosmiddel werd afgedampt 3 15 en water werd (lQ0 cm ) onder roeren aan het residu toegevoegd. De Verkregen vaste stof werd gefiltreerd en gedroogd. Herkristallisatie uit acetonitrile gaf witte kristallen met smeltpunt 175 - 17β°0.

' 'Methode B.

Een mengsel van methylbenzoxazol-2-carboxylaat (106 mg) en ethyl 20 carbazaat (68,5 mg) in dioxan werd gedurende een nacht onder reflux gekookt .Het organische oplosmiddel werd afgedampt en het residu geëxtraheerd met hete hexaan en ether voor het verwijderen van oncmgezette ester. Herkristallisatie uit acetonitrile gaf zuiver materiaal met smeltpunt 375 - 176°C.

25 2-(2-oxo-3K-l,3,fr-oxadiazoi-5-yl)benzoxazol. (formule 17) 12 g van het volgens methode A bereide produkt werden onder roeren toegevoegd aan Dowtherm A (250 cm^} bij 230 - 240°C. Ia verhitten gedurende een uur werd het reactiemengsel afgekoeld, gefiltreerd en het vaste produkt gewassen met hexaan. Herkristallisatie uit acetoni-30 trie gaf analytisch monster, smeltpunt 220 - 223°G.

Op dezelfde wijze als boven,onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen en reagentia werden de volgende verbindingen bereid: 5-chloro-2-(2-oxo-3H-l ,3, oxadiazol-5-yl )benzoxazol, smeltpunt 263-266°C.

5- carbomethoxy-7-methoxy-2-( 2-oxo-3H-1,3, b-cxadi azol-5-yl )-benzoxazol, 35 smeltpunt 2hj - 2U8°C.

6- methyl-2-(2-oxo-3E-1,3,U-oxadiazol-5-yl)benzoxazol, smeltpunt 2h5-2h8°C.

5-carbethoxy-2-(2-oxo-3H-1,3,^-oxadiazol-5-yl)-benzoxazol, smeltpunt 218 - 219°C.

8100293 * * -6- i|—methyl-2- (2-oxo-3H-1,3, ^-oxadiasol-5-yl )benzoxazol, smeltpunt 2.47-251°C.

5-methyl-2-(2-oxo-3H- 1,3,^-oxadiazol-5-yl)benzoxazol, smeltpunt 207-210°C.

2-(2-oxo-3H-1,3,ii~oxadia2ol-5-yl)'benzth,iazol, smeltpunt 235 - 236°C.

- Voorbeeld II.

5 2-(2-oxo-3-acetyl-3H-1.3,lj-oxadiazol-5-yl)Ï>enzoxazol. (formule 18) 3 5,0 g 2-(2-oxo-3H-1,3,^-oxadiazol-5-yl)benzoxazol in 50 cm azijnzuur bevattend 5 cm^ azijnzuuranhydride werd gedurende 1 uur op 100°C verhit. Het mengsel werd uitgegoten in water en het kristallijne produkt afgefiltreerd. Herkri stellis at ie uit acetonitrile 'gaf een smeltpunt van 231 — 10 232°C.

Op dezelfde wijze als boven, onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen en reagentia werden de volgende verbindingen bereid:' 2-(2-oxo-3-carbethoxy-3H-1,3 ,^-oxadiazol-5-yl)benzoxazol, smeltpunt 189 -390OC.

15 2-(2r-oxo-3-carbethoxy-3H-1,3,^-oxadiazol-5-yl)-6-methyl benzoxazol, smeltpunt 16U — 166°C., 2-( 2-oxo-3-carbethoxy-3H-1,3, ^-oxadiazol-5-yl)-1 -methyl benzimidazol, smeltpunt 179 - 181°C.

2-(2-oxo-3-acetyl-3E-1,3,^-oxadiazol-5-yl)-1 -methyl benzimidazol,. smelt-20 punt 220 - 222°C.

'Voörbééld III.

' ‘Ethyl-3-(1 -methyl-2-benzimidazoyl)-hydrazine carboxylaat. (formule 19)

Een mengsel van 1-methyl-2-trichloromethyl benzimidazol (2¼ ,9 g,

O

'0,1 mol), ethyl carbazaat (10,¼ g, 0,1 mol), acetonitrile (100 cm ) , wa- 3 25 ter (100 cm ) en natriumbicarbonaat (33,6 g, 0,8 mol) werd gedurende 1 uur onder reflux gekookt. Na afkoelen werd de reactie verdund met methyl-eenchloride (200 cm ). De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd tot een vaste stof, smeltpunt 190 - 193°C.

30'1 -methy 1-2-( 1,3,k-oxadiazol-2(3H)-on-5-yl)benz^Tn-idagol. (formule 20)

Een suspensie van 10 g (0,0½ mol) van het produkt van voorbeeld XII in ,,Dowthermu (30 cmr) werd 30 minuten op 180°C verhit. De reactie werd heet gefiltreerd. Na afkoelen werd het neerslag gewassen met ether en geherkristalliseerd met aceton, smeltpunt 300°C.

35 "Voorbeeld'IV.

Methyl-2( 1 -methyl)benzlmidazolcarboxylaat. (formule 21)

Een oplossing van 1 -methyl-2-trichloromethyl benzimidazol (2^9,5 g, 1 mol) in methanol (1,0 1) werd gerefluxd gedurende 2 dagen. Het mengsel -8 1 0 0 29 3 -Τ Ο werd geconcentreerd in vacuo en water (200 cm )werd toegevoegd. De verkregen suspensie werd geneutraliseerd met natriumbicarbonaat (250 g) en geëx-

O

fcraheerd met chloroform (3 x 200 cm ). De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd tot een vaste stof, smeltpunt 5 99,0 - 99,5°C.

2- ( l-methvl-2-benzimidazoyl)hydrazine. (formule 22)

Aan een oplossing van methyl-2-( 1 -methyl Jbenzimidazol carboxylaat (95 g, 0,5 mol) in isopropanol (500 cm^) werd toegevoegd een waterige oplossing (85 %) van hydrazine (190 cm^). De reactie werd verwarmd op 6o°C 10 gedurende 1 uur en daarna af gekoeld tot 0°C .Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd, gewassen (ether)· en gedroogd,.smeltpunt 156 - 159°C.

3- methvI-2-( 1,3,^-oxadxazol-2(35 )-on-5~yl)benzirai Aazol. (formule 23)

Fosfeengas werd langzaam gedispergeerd door een suspensie van 2r*( 1-5nethyl-2-benzimidazol)hydrazine (95 g» 0,5 mol) in methyleen chloride 3 15 (300 cm ) tot verzadiging. ïïa roeren gedurende 1 uur werd het neerslag afgefiltreerd, gewassen (CH^Cl^) en gedroogd. De aldus verkregen vaste stof is het chloorwaterstofzurezout (smeltpunt 253 - 261°C onder ontleding) dat kan worden omgezet in de vrije base (smeltpunt 300°C) door behandelen.met waterig natriumbicarbonaat.

20 Op dezelfde wijze als boven liet men 3-chlorobenzo(b)thiofeen 2- carbonzuur hydrazide reageren met fosgeen ter verkrijging van 3-chloro-2-(2^oxo-3E-l ,3,^-oxadiazol-5-yl)-benzo(b)thiofeen. met smeltpunt 218 -220°C.

Op dezelfde wijze als boven liet men ethyl-indeen-2-carboxylaat 25 reageren met hydrazine en fosgeen ter verkrijging Tan2-(2-oxo-3H-1 ,3,^,-oxa-diazol-5-yl)indeen.

Voorbeeld V.

1- methvl-2(1,3,^-triazol-2(15,35)-on-5-vl)benzimidazol. (formule 2k).

Een mengsel van 1-methyl-2-trichloro-methyl benzimidazol (23,7 g, 30 0,3 mol), semicarbazide (7,5 g, 0,1 mol), triethylamine (50 cm ), water 3 3 (300 cm') en acetonitrile (200 cm') werd gedurende 5 uren onder reflux gekookt. De reactie werd afgefiltreerd in warme toestand onder verkrijging van if-,1 g ruw produkt. Dit materiaal werd gezuiverd door behandelen met methanol onder reflux gedurende een half uur en heet affiltreren onder 35 verkrijging van een witte vaste stof met smeltpunt 293 - 296°C.

Voorbeeld VI.

2- (2-0X0-35-1,3,k-oxadiazol-5-yl)benzofuran. (formule 25).

Aan een oplossing van 2-chlorocarbonyl benzofuran (U5 g·, 0,25 mol) in acetonitrile (500 cur) werd toegevoegd ethyl carbazaat (27 g, 0,26 mol) 8 1 00 29 3 -8-

Ha verlatten onder 'reflux gedurende 1 uur -werd de reactie af gekoeld tot 0°C gedurende 18 uren.Het neerslag werd afgefiltreerd, gewassen (ether) en gedroogd ter verkrijging van ethyl-3- (2-henzofuranoyl )hydrazine car-boxylaat met smeltpunt 137 - 1.38°C. U,0 g (16 mmol) van dit produkt in 5 Dowtherm A werd verhit op 2ko°C gedurende 4 uren. Ha afkoelen werd de reactie af gefiltreerd. Het produkt werd gezuiverd door HPLC onder toepassing van 3 : 1 hexaan/aceton ter verkrijging van een wit poeder met smeltpunt 202 - 203°C.

' Vóorhéëld VII.

10 ' '2-(l .3,^-triazol-2-( 1H,3H)-on-5-vl)-benzoxazol. (formule 26)

Methyl benzoxazol-2-imidaat, 8,0 g en 5,2 g .ethyl carbazaat in 60 cnr'dioxam werd op 110°G gedurende een nacht verhit. Na af dampen van

O

het oplosmiddel werd het residu gesuspendeerd in 1+5 cm Dowtherm A en verhit tot 220°C gedurende 15 minuten. Het neergeslagen produkt werd 15 afgefiltreerd, gewassen met CHgClg, CH^OH, en gedroogd ter verkrijging van 3,6 g vaste stof, smeltpunt > 300°C.

Voorbeeld·VIII. .

2-(2-oxo-3H-1,3.lt-thiadiazol-5-vl)indeen. (formule 27).

O

Ethyl indeen-2-carbonzuurhydrazide, (17Λ g, 0,1 mol) in 200 cm . 20 zwavelkoolstof werd behandeld met 22 g (0,1 mol) fosforpentasulfide en het mengsel geroerd onder reflux gedurende 2h uren. Het mengsel werd geëxtraheerd met: 3 dln 10 % natriumhydroxyde oplossing en de organische fase werd gedroogd en geconcentreerd tot een vaste stof. Het aldus bereide thiohydrazide liet men reageren met fosgeen als beschreven in voor-25 beeld IV voor het verkrijgen van het. beoogde produkt.

Voorbeeld IX.

2-(-pyrazol-5-( 1Ξ,1+H)on-3-yl)benzoxazol♦ (formule 28)

Vijftig procent natriumhydride in minerale olie (5,28 g, 0,11 mol) 3 werd twee malen gewassen met heptaan en gesuspendeerd in 100 cm droog 30 THF, Ethyl acetaat, 9,68 g (0,.11 mol) werd toegevoegd, het mengsel geroerd onder reflux gedurende U uren. Daarna werd druppelsgewijze 18,2 g (C».1 mol) 2-chlorocarbonylbenzofuran toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren, verdund met water en het THP verwijderd door destillatie. De waterige fase werd geëxtraheerd met 35 chloroform en de chloroform-fase geconcentreerd tot een gom. Deze werd. opgenomen in 100 cm ethanol, behandeld met 5,0 g 85 %'s hydrazine hy-draat en de oplossing onder reflux gedurende ^ uren gekookt. Het mengsel werd geconcentreerd tot een gom, die kristalliseerde bij wrijven en werd 81 0 0 2 9 3 -9» geherkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van het beoogde prodnkt.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten potentiële activiteit tot het remmen van de vorming van een "wheal” vanneer gescreend volgens de Rat Passieve Cutane Anaphylaxis (PCA) Screen als beschreven door 5 I. Mota, Life Sciences, 7, 465 (1963) en Z. Ovary, et al., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, •81, 584 (1952).

Bovendien bezitten de verbindingen volgens de uitvinding potentiële activiteit als vertragers van histamine afgifte bij passief gesen-' sitiseerde ratce-mast-cêELen volgens de methode beschreven door E. Kusner, 10 et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

- 8 1 0 0 29 3

Claims (3)

1. Anti-allergisch middel van de formule 2 van het formuleblad, waarin de stippellijn aangeeft dat de dubbele binding in een van beide posities aanwezig lean zijn, R = ïï, aivyij alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, hydroxy, 5 alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, araliyloxy, halogeen, cyano, nitro, carboxy, formyl, carbalkoxy, carbaryloxy, hydroxy-alkyl, amino; alkylamino, trifluoromethyl, mercapto, trifluoro-methoxy, alkylthio of aminoalkyl; I = K, U-Rg of C-Rg, waarin Rg is H, alkyl of aryl met dien verstaald de dat (R) niet H is wanneer Y is BH; Q» a = een. geheel getal van 1 tot U; X en Z elk zijn 0, S, BR^ of CRg, waarin R^ is als bovenomschreven met dien verstande , dat wanneer ,Y is ÏÏRg, X niet is CR^; en R^ » H, alkyl, aryl, acyl, carbalkoxy, of carbaryloxy; 15 en zuuradditiezouten daarvan.

2. Anti-allergisch middel van de formule 2 van het formuleblad, waarin de stippellijnen aangeven dat de dubbele binding in een van beide posities kan voorkomen, R = H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, hydroxy, 20 alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, araliyloxy, halogeen, cyano, nitro, carboxy, formyl, carbalkoxy, carbaryloxy, * hydroxyalkyl, amino, alkylamino, trifluoromethyl, mercapto, trifluoramethoxy, alkylthio of aminoalkyl; Y = R, N-R2 of C-Rg, waarin R^ is H, alkyl of aryl met dien ver- 25 stande dat (r) is niet H wanneer Y is Rïï; 3* a = een geheel getal van 1 tot X = 0, S, M2 of CR2, waarin R2 is als bovenomschreven met dien verstande, dat wanneer Y is BRg, X is niet CR2; en R^ - H, alkyl, aryl, acyl, carbalkoxy, of carbaryloxy; 30. en zuuradditiezouten daarvan.

3. Anti-allergisch middel van de formule 2’, waarin R = ïï, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkyloxy, halogeen, cyano, nitro, carboxy, formyl, carbalkoxy, carbaryloxy, hydro-35 xyalkyl, amino, alkylamino, trifluoromethyl, mercapto, triflu- 8 1 00 29 3 < Λ -11- or omethoxy, alky It hi o of amino alkyl; a = een geheel getal Tan 1 tot U; X = 0, -S, HE, ΪΓ-alkyl, of E-aryl en = H, alkyl, aryl, acyl, earbalkoxy of carbarylaxy; 5 en zuuradditiezouten daarvan. k. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R is alkyl; y is 1, X is 0 en is S..

5. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R is Η; X is 0 en R^ is alkyl. IQ 6. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R is Cl; y is 1; X is 0 en R^ is H.

7. Verbinding volgens conclusie 3» waarin R is Η; X is n-alkyl; en R.J is acyl.

8. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R is Η; X is E-alkyl; en 15 R7 is H.

9. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R is I; X is S en R^ is H.

10. Verbinding volgens conclusie 2, waarin X is CH, Y is 0 en R is alkyl. 11. 2-(2-0xo-3E-l,3, ^-oxadiazol-5-yl )benzoxazol. 2Q 12. 1 -Methyl-2-( 2-oxo-3E-l,3, k-oxadiazol-5-yl )-benzimidazol. 13. 5-Chloro-2-(2-oxo-3H-1,3,k-oxadiazol-5-yl)-benzoxazol. 14. 6-Methyl-2-(2-oxo-3H-1,3,k-oxadiazol-5-yl)-benzoxazol. 15. . 2-(2-0xo-3E-1,3,^-oxadiazol-5-yl)benzothiazol. 16. 2-(2-0xo-3-acetyl-3H-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-methyibenzimidazol. 25 17. 2-(2-0XO-3E-1,3,^-oxadiazol-5-yl)benzofuran.

18. Zuuradditiezout van de verbinding van conclusie 8.

19. Zuuradditiezout van de verbinding van conclusie 10.

20. Zuuradditiezout van de verbinding van conclusie 15·

21. Pharaaceutisch preparaat bevattend een verbinding als omschreven 30 in conclusie 1 in een farmaceutisch aanvaardbare excipient.

22. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding van de formule 2 omvattend ringsluiting van verbindingen van de formules 3 t/m 8 onder vorming van de oxadiazolon ringstructuur van formule 2 en het eventueel uitvoeren van substitutie-reacties op het verkregen produkt volgens op 35 zichzelf bekende methoden en het eventueel amzetten van reeds aanwezige substituenten aan de ringstructuren van de gevormde verbinding in andere substituenten door on zichzelf bekende omzettingsreacties en/of 8100293 __jd -12- het eventueel vormen van het zuuradditiezout van het basische product.

23. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbindingen van de formules 3 tot 8 zijn bereid uit de overeenkomstige verbindingen van de formules 9 tot 15 volgens op zichzelf bekende methoden. 8100293 3 * 1 2 "Χι—:-NH I I CR) %—ζ . 3 4 ,'„. Xp·''01 COOEè (R) ° cnnr-t- <R).*s- _ /-\/H . ®a± . y~cv /C00Et "-NH nNH-NH 5 6 Kïï^\ > ' c-i c π <R) -£ >-Q >C«o (R)-P W Χ>Γ-0

3 SN. i------ ^NH-NfT^ a . //^*ν ^>0-0 nri XNH-NH 7 8 · /CH2COQEt . (R)iT Γ V<NH/C00Et (r,«tL JL/V«.2 nNH-NH * 9 NH-NIICOOEt . (Ε)4“ 1 / CC13 ---» A 10 f/^x>Nvlsr^'X^ NH2NHCOOEt ^ p. (R) J_1 'VcOOEt --—" * n (R) NH2KHC00E^ ^ 8100293 USV Pharmaceutical Corporation i . 12 r i \^° ii (R}*c .[ >< 0. NnhhH2 7 13 <^^WS Cl-C-Clx £ (R) ƒ" xNHNH2 NH2NHC00Efc p CR)i / C\n^w : * OCH 2 15 /* h2nnh2 CR) ^_c-CH2CC0Bt —-^ 5 16 17 . >-C^NH-NH-COOC,He f | V-4 I -L // 2 5 L 1 / Ns NH ^ ch3 19 f^Y°\y^fp Λτ*\·^ . /T~\\ I / V-C-NH-NH-COOC-H- W Vn-c-ch3 20 f>3 * CH3 o^J5 ^-svjq f Vcooch3 \ 81 00 29 3 USV Pharmaceutical Corporation 5 f- i , - 22 f3 23 f3 0 ....... J . Q ' . '···''vv's2'; '-'·-····'·''·' » . 25 CH, HO //° M ΑΛ/'i * y ® ff o· I·—^ ^—w—p '28' OCKi° t\ %\ V‘ \*. USV Pharmaceutical Corporation 8 1 00 29 3