CN104662019A - 制备阿齐沙坦奥美沙坦酯的高纯度钾盐的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备式I的阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的方法,其中制备式II的阿齐沙坦奥美沙坦酯与选自由二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其它溶剂的混合物组成的组的溶剂的溶剂化物,或者从二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其它溶剂的混合物中再结晶,以及,在下一个步骤中,利用在适宜溶剂中的钾源转化成钾盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备式(I)的1-[[2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的钾盐(阿齐沙坦奥美沙坦酯(azilsartanmedoxomil)的钾盐)的方法
背景技术
阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐(I)用于治疗高血压,其合成在EP1 718 641、EP 2 119 715中有所描述。阿齐沙坦奥美沙坦酯是一种“前药”,其易酶转换为阿齐沙坦,其为一种血管紧缩素II AT1受体的高选择性拮抗剂。
根据EP专利2 119 715,阿齐沙坦奥美沙坦酯是通过游离阿齐沙坦酸与奥美沙坦醇的反应制备的,其提供与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式的阿齐沙坦奥美沙坦酯。然后,通过从丙酮/水混合物结晶出产物将其转换为去溶剂化阿齐沙坦奥美沙坦酯,随后将其转化为钾盐(I)。
发明内容
本发明提供了一种制备式(I)的阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的方法
其在于先制备式II的阿齐沙坦奥美沙坦酯与溶剂的溶剂化物,
该溶剂为二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其它溶剂的混合物,将所得溶剂化物任选地再结晶,并且,在下一个步骤中,无需去溶剂化,利用钾源,将其转化成钾盐。
钾源为例如2-乙基己酸的钾盐,以及用于转化成钾盐的溶剂是例如丙酮。
根据专利EP 2 119 715得到的阿齐沙坦奥美沙坦酯(II)表现出利用HPLC确定的98.0%的最大纯度。根据该专利,其从丙酮/水混合物中的去溶剂化实质上没有达到对所述物质的任何进一步纯化,从丙酮/水混合物中再结晶也没有达到对所述物质的任何进一步纯化。那么,该原料不适于医药制造。我们已经在我们先前申请No.CZ 2012-274中处理了阿齐沙坦奥美沙坦酯纯化的问题,其中我们采用了与丙酮、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷的溶剂化物以制备用于纯化的溶剂化物。
在我们的新方法中,我们意外地发现了与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式的所得粗产物可以所述产物仍为与二甲基乙酰胺的溶剂化物或与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物的方式再结晶,此方式获得的溶剂化物可容易地转换成纯钾盐。此方法最大的好处在于以下事实:与二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物形式的阿齐沙坦奥美沙坦酯的结晶清除了杂质A和杂质B的物质,所述物质通过根据先前专利的去溶剂化几乎不能被除去。
杂质A:
杂质B:
表1:通过阿齐沙坦奥美沙坦酯的结晶制备的各种形式的HPLC纯度
有意思的是,这两种溶剂化物也可由阿齐沙坦奥美沙坦酯的非溶剂化形式通过从二甲基乙酰胺/乙酸异丙酯或N-甲基吡咯烷酮/乙酸异丙酯混合物中结晶制备,但是结构相似的二甲基甲酰胺在这些条件下不能形成溶剂化物。阿齐沙坦奥美沙坦酯的固体形式可利用常用于表征固相的方法描述,例如X-射线粉末衍射(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)。阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物(1:1)在采用CuKα辐射测定的X-射线粉末衍射中显示出以下主要的特征峰:11.0;12.1;17.2;25.3±0.2°2θ,以及以下其它特征峰:11.8;19.5;22.2;24.3±0.2°2θ。
特征峰列表显示在表2中并且XRPD记录在图3中。还通过示差扫描量热法(DSC)记录表征该形式,见图4。该形式的熔点为110℃-113℃。
表2:对应于阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物的XRPD-特征衍射峰。
阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物可通过从二甲基乙酰胺与阿齐沙坦奥美沙坦酯在其中仅有限程度溶解的另一种溶剂中结晶制备,所述另一种溶剂例如乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮。结晶是在10℃至100℃的范围的温度下进行。
阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐是通过利用CuKα辐射测量的以下主峰表征:6.15°;13.96°;18.72°及21.37°2θ±0.2°2θ。XRPD特征峰显示在表3中以及XRPD记录在图1中。进一步利用示差扫描量热法(DSC)记录表征该形式,见图2。
表3:对应于阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的XRPD-特征衍射峰
阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物是通过利用CuKα辐射测量的X-射线粉末记录中的以下主要特征峰表征:10.9;16.3;17.2;18.9;±0.2°2θ。XRPD特征峰显示在表4中以及XRPD记录在图5中。进一步利用示差扫描量热法(DSC)记录表征该形式,见图6。
表4:对应于阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物的XRPD-特征衍射峰
阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物可通过从N-甲基吡咯烷酮与阿齐沙坦奥美沙坦酯在其中仅有限程度溶解的另一种溶剂中结晶制备,所述另一种溶剂例如乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮。结晶是在10℃至100℃的范围的温度下进行。
附图说明
图1:阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的XRPD记录
图2:阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的DSC记录
图3:阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物的XRPD记录
图4:阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物的DSC记录
图5:阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物的XRPD记录
图6:阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物的DSC记录
具体实施方式
在以下实施例中更具体地阐述本发明。实施例仅具有说明特征并且不在任意方面限制本发明范围。
实施例
以下实施例中样品是利用X-射线粉末衍射(XRPD)以及示差扫描量热法(DSC)表征的。溶剂的量通过GC确定。
HPLC测量:
Luna C 18柱,5μ,250x4.6mm,
条件,缓冲液(NaH2PO4),pH=3;A相,B相-乙腈
时间(min) | A相(%) | B相(%) |
5 | 60 | 40 |
25 | 10 | 90 |
30 | 10 | 90 |
35 | 60 | 40 |
XRPD测量参数:利用具有石墨单色器的X′PERT PRO MPDPANalytical衍射器测量衍射图谱,采用辐射CuKα(λ=1.542),激发电压:45kV,阳极电流:40mA,测量范围:2-40°2θ,增量:0.01°2θ。测量利用置于Si(硅)板上的扁平粉末样品进行。对于初次光学设置,使用具有10mm的辐射样品面积的可编程控的发散光阑、梭拉(Soller)光阑0.02rad及防散射光阑1/4。对于第二次光设置,使用具有检测狭缝的最大开口的X′Celerator检测器,梭拉光阑0.02rad及防散射光阑5.0mm。
示差扫描量热法(DSC)记录是利用Perkin Elmer制造的DSC Pyris 1装置测量。在标准Al(铝)罐中的样品负载为3-4mg并且加热速率为10℃/min。所用的温度程序包括在温度50℃下稳定1分钟然后以10℃/min的加热速率加热到250℃。将4.0N2用作载气,以20ml/min的流量。
实施例1:根据EP 2 119 715制备粗制的阿齐沙坦奥美沙坦酯
在冷却下,将4-甲苯磺酰氯(19g)、4-二甲基氨基吡啶(2.5g)及碳酸钾(18g)加入2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸(42.8g,0.1mol)及4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮(16.3g,0.125mol)于二甲基乙酰胺(450ml)的溶液中,并使该混合物在温度8-10℃下搅拌3小时。然后,利用稀盐酸将该混合物的pH调节至4.5-5并抽吸出加水后分离出的不溶性部分并用水冲洗。然后,将粗产物悬浮在水-丙酮混合物中并使该混合物在35℃下搅拌2小时。在冰浴中再搅拌2小时后,抽吸出不溶性部分,用水冲洗并在40℃下真空干燥。得到42.7g物质(80.1%)。HPLC纯度:97.6%。
实施例2:根据EP 2 119 715制备与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式的粗制的阿齐沙坦奥美沙坦酯
在冷却下,将4-甲苯磺酰氯(22g)、4-二甲基氨基吡啶(1,6g)及碳酸钾(18.4g)加入2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸(40g)及4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮(15g)于二甲基乙酰胺(400ml)的溶液中,并使该混合物在30℃下搅拌3小时。然后,利用乙酸,将该混合物pH调节到4.5-5,加水(210ml)后,产物49.7g(86.4%)以与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式析出。HPLC 97.3%。
实施例3:非溶剂化阿齐沙坦奥美沙坦酯的制备
在回流条件下,将根据实施例2制备的粗制阿齐沙坦奥美沙坦酯(10g)溶于丙酮/水混合物(7:3,150ml)中。冷却到实验室温度(25℃)后,抽吸出分离的晶体并干燥。得率7.8g(78%)。HPLC纯度:98.2%。
实施例4:与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式的阿齐沙坦奥美沙坦酯的制备
将根据实施例2制备的粗制阿齐沙坦奥美沙坦酯溶于呈热态的二甲基乙酰胺(4ml)与乙酸异丙酯(6ml)的混合物中;冷却后抽吸,得到3.6g(90%)产物,HPLC纯度99.77%。
实施例5:与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物形式的阿齐沙坦奥美沙坦酯的制备
将根据实施例2制备的粗制阿齐沙坦奥美沙坦酯溶于呈热态的N-甲基吡咯烷酮(4ml)与乙酸异丙酯(7ml)的混合物中;冷却后抽吸,得到2.8g(69%)产物,HPLC纯度99.84%。
实施例6:阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的制备
在45℃下,将阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物(3g)溶于60ml丙酮中并添加2-乙基己酸的钾盐(1.1g,75%溶液)。冷却,抽吸产物,并使其在65℃下真空干燥后,得到2.14g(77%),HPLC纯度99.90%,含水量0.02%。
实施例7:阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的制备
在45℃下,将阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物(3g)溶于60ml丙酮中并添加2-乙基己酸的钾盐(1.1g,75%溶液)。冷却,抽吸产物,并使其在65℃下真空干燥后,得到2.2g(80.7%),HPLC纯度99.91%,含水量0.04%。
根据以下方案制备起始物2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸(III):
实施例8:2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(V)的制备
将起始的偕胺肟(amidoxime)(IV)悬浮于碳酸二乙酯(30g)中并添加乙氧基钠(21%于乙醇中,9g)。使该混合物在80℃下加热2h,通过蒸馏移除20ml溶剂,添加乙醇(20ml)、水(20ml)及乙酸(3g)以及更多水(20ml)。使悬浮液在50℃下搅拌1小时并冷却到25℃。得到8g(76%)产物。
实施例9:2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸(III)的制备
将起始的阿齐沙坦的乙基酯(V,250g)悬浮于氢氧化钠水溶液(56g/800ml)中。使该悬浮液在50℃下加热4小时,将pH调节到4-5后,产物结晶得到232g(98.5%)。
Claims (14)
1.一种制备式I的阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的方法,
其特征在于制备式II的阿齐沙坦奥美沙坦酯与溶剂的溶剂化物,
所述溶剂选自由二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其它溶剂的混合物组成的组,任选地从二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其它溶剂的混合物中再结晶所述溶剂化物;以及,在下一个步骤中,利用在适宜溶剂中的钾源转化成钾盐。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于与二甲基乙酰胺的溶剂化物是通过从二甲基乙酰胺与阿齐沙坦奥美沙坦酯在其中仅有限程度溶解的另一种溶剂的混合物中结晶获得的,所述另一种溶剂选自包含乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮的组。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于所述另一种溶剂是乙酸异丙酯。
4.一种阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物,其在利用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射中显示以下主要的特征峰:11.0;12.1;17.2,25.3±0.2°2θ。
6.根据权利要求5所述的阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物,其显示以下其它特征性X-射线粉末峰:11.8;19.5;22.2;24.3±0.2°2θ。
7.一种通过权利要求1至3所述的方法制备的阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物。
8.一种阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物。
9.根据权利要求7所述的阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物,其特征在于其在利用CuKα辐射的X-射线粉末记录中显示以下主要的特征峰:10.9;16.3;17.2;18.9±0.2°2θ。
10.根据权利要求8所述的阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物,其在利用CuKα辐射的X-射线粉末衍射中显示以下其它特征峰:11.7;24.2;26.3。
11.一种通过权利要求1所述的方法制备的阿齐沙坦奥美沙坦酯与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物。
12.根据权利要求1所述的方法,其特征在于钾源是2-乙基己酸的钾盐。
13.根据权利要求1或12所述的方法,其特征在于用于将阿齐沙坦奥美沙坦酯转化成钾盐的溶剂是丙酮。
14.根据权利要求1、12或13制备的阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐,其在利用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射中显示以下主要的特征峰:6.15°;13.96°;18.72°及21.37°2θ±0.2°2θ。
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