MX2015003209A - Un metodo para preparar una sal potasica sumamente pura de azilsartan medoxomilo. - Google Patents
Un metodo para preparar una sal potasica sumamente pura de azilsartan medoxomilo.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar la sal potásica de azilsartán medoxomilo de la fórmula I, en el cual se prepara un solvato de azilsartán medoxomilo de la fórmula II con un solvente seleccionado del grupo que consiste de dimetil-acetamida o N-metilpirrolidona o sus mezclas con otros solventes, o se recristaliza de dimetil-acetamida o N-metil-pirrolidona o sus mezclas con otros solventes y, en el siguiente paso, se convierte a la sal potásica utilizando una fuente de potasio en un solvente adecuado.
Description
UN METODO PARA PREPARAR UNA SAL POTÁSICA SUMAMENTE PURA DE
AZILSARTÁN MEDOXOMILO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un método de preparación de la sal potásica del éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico del ácido 1-[ [2' - (2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-1H-bencimidazol-7-carboxílico de la fórmula (I) (sal potásica de azilsartán medoxomilo)
Antecedentes de la Invención
La sal potásica de azilsartán medoxomilo (I), la síntesis de la cual se describe en el documento EP 1 718 641, el documento EP 2 119 715, se utiliza en el tratamiento de la hipertensión. El azilsartán medoxomilo es un "profármaco" que es transformado fácilmente de manera enzimática a azilsartán, el cual es un antagonista sumamente selectivo de receptores de angiotensina II ATI.
De acuerdo con la patente EP 2 119 715 el azilsartán medoxomilo se prepara por medio de una reacción del ácido de azilsartán libre con alcohol medoxomílico, la
cual proporciona azilsartán medoxomilo como un solvato con dimetil-acetamida. Éste entonces se transforma, por medio de la cristalización del producto de una mezcla de acetona/agua, a azilsartán medoxomilo desolvatado, el cual se convierte subsecuentemente a la sal potásica (I).
Breve
Ión de los
jos
Figura 1: Registro de XRPD para la sal potásica de azilsartán medoxomilo
Figura 2: Registro de DSC para la sal potásica de azilsartán medoxomilo
Figura 3: Registro de XRPD para un solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida
Figura 4 : Registro de DSC para un solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida
Figura 5: Registro de XRPD para un solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona
Figura 6 : Registro de DSC para un solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona
Descripción Detallada de la Invención
Esta invención proporciona un método para preparar la sal potásica de azilsartán medoxomilo de la fórmula (I)
el cual consiste en que primero se prepara un solvato de azilsartán medoxomilo de la fórmula II
con un solvente, el cual es dimetil-acetamida o N-metil-pirrolidona o sus mezclas con otros solventes, el solvato resultante se recristaliza opcionalmente y, en el siguiente paso, se convierte, sin desolvatación, en la sal potásica
I
utilizando una fuente de potasio. La fuente de potasio es por ejemplo, la sal potásica de ácido 2-etilhexanoico y el solvente utilizado para la conversión a la sal potásica es, por ejemplo, acetona.
El azilsartán medoxomilo (II) obtenido de acuerdo con la patente EP 2 119 715 exhibe una pureza máxima del
98.0% determinada por medio de la HPLC. Su desolvatación de acuerdo con la patente de una mezcla de acetona/agua no logra virtualmente ninguna purificación adicional de la sustancia, ni la recristalización de una mezcla de acetona/agua. Entonces, esta materia prima no es adecuada para la producción farmacéutica. Ya se ha tratado el problema de la purificación de azilsartán medoxomilo en la solicitud previa No. CZ 2012-274, donde se utilizaron solvatos con acetona, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano para producir solvatos para la purificación.
En el nuevo método se ha descubierto sorprendentemente que el producto crudo obtenido, el cual está en la forma de un solvato con dimetil-acetamida, se puede recristalizar de tal manera que el producto aún sea un solvato con dimetil-acetamida o un solvato con N-metil-pirrolidona, y los solvatos obtenidos de esta manera se pueden transformar fácilmente a la sal potásica pura. La ventaja más grande de este método es el hecho de que la cristalización de azilsartán medoxomilo en la forma de solvatos con dimetil-acetamida o N-metil-pirrolidona aclara la sustancia de las impurezas tanto A como B, las cuales no son retiradas virtualmente por la desolvatación de acuerdo con la patente primaria.
Impureza
Impureza B
Tabla 1: Pureza de HPLC de formas preparadas por medio de la cristalización de azilsartán medoxomilo
Lo que es interesante es que ambos solvatos también se pueden preparar a partir de una forma no solvatada de azilsartán medoxomilo por medio de la cristalización de mezclas de dimetil-acetamida/acetato de isopropilo o N-metil-pirrolidona/acetato de isopropilo, mientras que la dimetil-formamida estructuralmente similar no forma un solvato bajo esas condiciones. Las formas sólidas de azilsartán medoxomilo se pueden describir con métodos utilizados comúnmente para la caracterización de la fase sólida, tal como la Difracción de Rayos X de Muestras en Polvo (XRPD, por sus siglas en inglés), Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC, por sus siglas en inglés).
Un solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida (1:1) exhibe los siguientes picos característicos principales en la Difracción de Rayos X de Muestras en Polvo, con el uso de la radiación de CuKa: 11.0; 12.1; 17.2, 25.3 ± 0.2° 2theta, y además los otros siguientes picos característicos: 11.8; 19.5; 22.2; 24.3 + 0.2°
2theta.
La lista de picos característicos se muestra en la Tabla 2 y un registro de XRPD en la Figura 3. Esta forma también se caracteriza con un registro de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC), véase la Figura 4. El punto de fusión de esta forma es 110°C - 113°C.
Tabla 2: XRPD - picos de difracción característicos que corresponden a un solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida.
Un solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida se puede preparar por medio de la cristalización de dimetil-acetamida y otro solvente en el cual el azilsartán medoxomilo solo se disuelve hasta un grado limitado, tal como acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona. La cristalización se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 10°C a 100°C.
La sal potásica de azilsartán medoxomilo se caracteriza por los siguientes picos principales, medidos con el uso de radiación de CuKa: 6.15°, 13.96°, 18.72° y 21.37° 2q ± 0.2° 2q. Los picos característicos de XRPD se presentan en la Tabla 3 y un registro de XRPD se muestra en la Figura 1. Esta forma se caracteriza además con un registro de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC),
véase la Figura 2.
Tabla 3: XRPD - picos de difracción característicos que corresponden a la sal potásica de azilsartán medoxomilo
Un solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-
pirrolidona se caracteriza por los siguientes picos característicos principales en un Registro de Rayos X de Muestras en Polvo, medido con el uso de radiación de CuKa: 10.9; 16.3; 17.2; 18.9; ± 0.2° 2theta. Los picos característicos de XRPD se presentan en la Tabla 4 y el registro de XRPD se presenta en la Figura 5. Esta forma se caracteriza además con un registro de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC), véase la Figura 6.
Tabla 4: XRPD - picos de difracción característicos que corresponden a un solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona
Un solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona se puede preparar por medio de la cristalización de N-metil-pirrolidona y otro solvente en el cual el azilsartán solo se disuelve a un grado limitado, tal como acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona. La cristalización se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 10°C a 100°C.
La invención se aclara de una manera más detallada en los .siguientes ejemplos de trabajo. Los ejemplos tienen un carácter exclusivamente ilustrativo y no limitan el alcance de la invención en ningún respecto.
Ejemplos
Las muestras en los siguientes ejemplos se caracterizaron utilizando los métodos de Difracción de Rayos X de Muestras en Polvo (XRPD) y Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC). Las cantidades de solventes se determinaron por medio de GC.
Mediciones de HPLC:
Columna Luna C 18, 5 m, 250 x 4.6 mm,
Condiciones, amortiguador (NaH2P04), pH=3; fase A, fase B -acetonitrilo
Parámetros de medición de XRPD: Los patrones de difracción se midieron utilizando un difractómetro X'PERT PRO MPD PANalytical con un monocromador de grafito, radiación de CuKa utilizada (l=1.542 Á), voltaje de excitación: 45 kV, corriente de ánodo: 40 mA, intervalo medido: 2 - 40° 2Q, incremento: 0.01° 2Q. La medición se llevó a cabo utilizando una muestra plana en polvo que se colocó en una placa de Si. Para el ajuste óptico primario se utilizaron diafragmas de divergencia programable con el
área de muestra irradiada de 10 mm, diafragmas Soller 0.02 rad y un diafragma anti-dispersión 1/4. Para el ajuste óptico secundario se utilizaron un detector X'Celerator con la abertura máxima de la ranura de detección, diafragmas Soller 0.02 rad y un diafragma anti-dispersión 5.0 mm.
Los registros de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) se midieron con un dispositivo DSC Pyris 1 hecho por Perkin Elmer. La carga de la muestra en una vasija Al estándar fue entre 3-4 mg y la velocidad de calentamiento fue 10°C/min. El programa de temperatura utilizado consiste de un minuto de estabilización a la temperatura de 50°C y luego de calentamiento a 250°C a la velocidad de calentamiento de 10°C/minuto. Como el gas portador se utilizó 4.0 N2 al flujo de 20 ml/minuto.
Ejemplo 1: Preparación de azilsartán medoxomilo crudo de acuerdo con el documento EP 2119 715
El cloruro de 4-toluensulfonilo (19 g), 4-dimetil-aminopiridina (2.5 g) y carbonato de potasio (18 g) se agregaron a una solución del ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-líí-benzo[d]-imidazol-7-carboxílico (42.8 g, 0.1 mol) y 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (16.3 g, 0.125 mol) en dimetil-acetamida (450 mi) bajo enfriamiento y la mezcla se agitó a una temperatura de 8-10°C durante 3 horas.
Luego, el pH de la mezcla se ajustó a 4.5-5 utilizando ácido clorhídrico diluido y la fracción insoluble, separada después de la adición de agua, se aspiró y se lavó con agua. Después de eso, el producto crudo se suspendió en una mezcla de agua-acetona y la mezcla se agitó a 35°C durante 2 horas. Después de la agitación durante otras 2 horas en un baño de hielo la fracción insoluble se aspiró, se lavó con agua y se secó al vacío a 40°C. Se obtuvieron 42.7 g de la sustancia (80.1%). Pureza de HPLC: 97.6%.
Ejemplo 2: Preparación de azilsartán medoxomilo crudo como un solvato con dimetil-acetamida de acuerdo con el documento EP 2119 715
El cloruro de 4-toluensulfonilo (22 g), 4-dimetil-aminopiridina (1.6 g) y carbonato potásico (18.4 g) se agregaron a una solución del ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-IH-benzo[d]-imidazol-7-carboxílico (40 g) y 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (15 g) en dimetil-acetamida (400 mi) bajo enfriamiento y la mezcla se agitó a 30°C durante 3 horas. Luego, el pH de la mezcla se ajustó a 4.5-5 con el uso de ácido acético y, después de la adición de agua (210 mi), 49.7 g de producto (86.4%) se precipitó como un solvato con dimetil-acetamida. HPLC 97.3%.
Ejemplo 3: Preparación de azilsartán medoxomilo no solvatado
El azilsartán medoxomilo crudo preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 (10 g) se disolvió en una mezcla de acetona/agua (7:3, 150 mi) bajo condiciones de reflujo. Después del enfriamiento a la temperatura de laboratorio (25°C) los cristales separados se aspiraron y se secaron. Rendimiento 7.8 g (78%). Pureza de HPLC: 98.2%.
Ejemplo 4: Preparación de azilsartán medoxomilo como un solvato con dimetil-acetamida
El azilsartán medoxomilo crudo preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 se disolvió en una mezcla de dimetil-acetamida (4 mi) con acetato de isopropilo (6 mi) en un estado caliente; después del enfriamiento y la aspiración, se obtuvieron 3.6 g (90%) del producto, pureza de HPLC 99.77%.
Ejemplo 5: Preparación de azilsartán medoxomilo como un solvato con N-metil-pirrolidona
El azilsartán medoxomilo crudo preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 se disolvió en una mezcla de N-metil-pirrolidona (4 mi) con acetato de isopropilo (7 mi) en un estado caliente; después del enfriamiento y la aspiración, se obtuvieron 2.8 g (69%) del producto, pureza
de HPLC 99.84%.
Ejemplo 6: Preparación de la sal potásica de azilsartán medoxomilo
El solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida (3 g) se disolvió en 60 mi de acetona a 45°C y se agregó la sal potásica de ácido 2-etihexanoico (1.1 g, solución del 75%). Después del enfriamiento y la aspiración del producto y su secado a 65°C y al vacío, se obtuvieron 2.14 g (77%), pureza de HPLC 99.90%, contenido de agua
0.02%.
Ejemplo 7: Preparación de la sal potásica de azilsartán medoxomilo
El solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona (3 g) se disolvió en 60 mi de acetona a 45°C y se agregó la sal potásica de ácido 2-etilhexanoico (1.1 g, solución del 75%). Después del enfriamiento y la aspiración del producto y su secado a 65°C y al vacío, se obtuvieron 2.2 g (80.7%), pureza de HPLC 99.91%, contenido de agua 0.04%.
El ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) ifenil-4-il)metil)-IH-benzo [d]-imidazol-7-carboxílico de inicio (III) se preparó de acuerdo con el siguiente esquema:
Ejemplo 8: Preparación del áster etílico del ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-líí-benzo[d]-imidazol-7-carboxílico (V)
La amidoxima de inicio (IV) se suspendió en carbonato de dietilo (30 g) y se agregó etóxido de sodio (21% en etanol, 9 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas, 20 mi del solvente se retiraron por medio de la destilación, se agregaron etanol (20 mi), agua (20 mi) y ácido acético (3 g) y más agua (20 mi). La suspensión se agitó a 50°C durante 1 hora y se enfrió a 25°C. Se obtuvieron 8 g (76%) del producto.
Ejemplo 9: Preparación del ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)1 H-benzotd]-imidazol-7-carboxílico (III)
El áster etílico de azilsartán de inicio (V, 250 g) se suspendió en una solución de hidróxido de sodio en agua (56 g/800 mi). La suspensión se calentó a 50°C durante 4 horas, después del ajuste del pH a 4-5. El producto se cristalizó para proporcionar 232 g (98.5%).
Claims (14)
1. Un método para preparar la sal potásica de azilsartán medoxomilo de la fórmula I, caracterizado porque se prepara un solvato de azilsartán medoxomilo de la fórmula II con un solvente, seleccionado del grupo que consiste de dimetil-acetamida o N-metil-pirrolidona o sus mezclas con otros solventes, cuyo solvato se recristaliza opcionalmente de dimetil-acetamida o N-metil-pirrolidina o sus mezclas con otros solventes; y, en el siguiente paso, se convierte a la sal potásica utilizando una fuente de potasio en un solvente adecuado.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvato con dimetil-acetamida se obtiene por medio de la cristalización de una mezcla de dimetil-acetamida y otro solvente en el cual el azilsartán medoxomilo solo se disuelve a un grado limitado, el otro solvente se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona.
3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el otro solvente es acetato de isopropilo.
4. Un solvato, caracterizado porque es de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida.
5. El solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizádo porque exhibe los siguientes picos característicos principales en la Difracción de rayos X de Muestras en Polvo, medidos con el uso de radiación de CuKa: 11.0; 12.1; 17.2, 25.3 ± 0.2° 2theta.
6. El solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque exhibe los siguientes picos característicos adicionales de rayos X de muestras en polvo: 11.8; 19.5; 22.2; 24.3 ± 0.2° 2theta.
7. Un solvato de azilsartán medoxomilo con dimetil-acetamida, caracterizado porque se prepara por medio del método de las reivindicaciones 1 a 3.
8. Un solvato, caracterizado porque es de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona.
9. El solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque exhibe los siguientes picos característicos principales en un registro de rayos X de muestras en polvo con el uso de radiación de CuKa: 10.9; 16.3; 17.2; 18.9 ± 0.2° 2theta.
10. El solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque exhibe los siguientes picos característicos adicionales en la difracción de rayos X de muestras en polvo con el uso de radiación de CuKa: 11.7; 24.2; 26.3.
11. Un solvato de azilsartán medoxomilo con N-metil-pirrolidona, caracterizado porque se prepara por medio del método de la reivindicación 1.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente de potasio es la sal potásica de ácido 2-etilhexanoico.
13. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 12, caracterizado porque el solvente utilizado para la conversión de azilsartán medoxomilo a la sal potásica es acetona.
14. Una sal potásica de azilsartán medoxomilo, preparada de conformidad con el método de las reivindicaciones 1, 12 o 13, caracterizada porque exhibe los siguientes picos característicos principales en la Difracción de Rayos X de Muestras en Polvo, medidos con el uso de radiación de CuKa: 6.15°; 13.96°; 18.72° y 21.37° 20 + 0.2° 20.
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