CZ291470B6 - Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy - Google Patents

Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ291470B6
CZ291470B6 CZ19984272A CZ427298A CZ291470B6 CZ 291470 B6 CZ291470 B6 CZ 291470B6 CZ 19984272 A CZ19984272 A CZ 19984272A CZ 427298 A CZ427298 A CZ 427298A CZ 291470 B6 CZ291470 B6 CZ 291470B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ19984272A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ427298A3 (cs
Inventor
René Lattmann
Pierre Acklin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4214048&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291470(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ427298A3 publication Critical patent/CZ427298A3/cs
Publication of CZ291470B6 publication Critical patent/CZ291470B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Popisuj se 3,5-difenyl-1,2,4-triazolov slou eniny obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.5.n. jsou specificky definov ny. Slou eniny maj vhodn farmaceutick vlastnosti a jsou zejm na aktivn jako l tky chelatuj c elezo. Mohou se pou t p°i l b p°ebytku eleza v t le teplokrevn²ch ivo ich .\

Description

Oblast techniky
Různé poruchy u teplokrevných živočichů souvisí s přebytkem kovů, zejména trivalentních kovů, v tělesných tkáních. Například hliník způsobuje dialyzní encefalopathii a osteomalacii. stejně jako Alzheimerovu chorobu. Přebytek železa se vyskytuje v různých tkáních, zejména u člověka, i při jiných onemocněních. Tento stav se označuje jako přetížení železem (dříve hemosideróza). Vzniká například po parenterálním podávání železa (zejména opakované krevní transfuzi) nebo po zvýšené absorbanci železa gastrointestinálním traktem. Opakované transfúze jsou nezbytné při vážných anemiích, zejména při talasemii major, některých formách β-talasémii, ale také při jiných anémiích. Ke zvýšené absorpci železa z gastrointestinálního traktu dochází buď primárně, například následkem genetické poruchy (tak zvané hemochromatózy), nebo sekundárně, například po anémiích, při kterých nejsou nezbytné krevní transfúze, například při talasémii intermedia, která je mírnější než β-talasémie.
Dosavadní stav techniky
Neléčené přetížení železem může způsobit poškození některých orgánů, zejména jater, srdce a endokrinních orgánů a může vést k úmrtí. Látky chelutující železo jsou schopny mobilizovat a vyměšovat železo uložené v orgánech, a tak snižovat chorobnost a úmrtnost související s železem.
Snížení koncentrace železitých iontů je také zajímavé pro léčbu poruch způsobených mikroorganismy a parazity závislých na železe, což je klíčově důležité nejen v humánní medicíně, například při malárii, ale také ve veterinární medicíně. Komplexace jiných kovů, zejména trivalentních kovů, může být také použita pro vylučování těchto kovů z organismů. V literatuře je také popsáno mnoho jiných aplikací, například v G. Kontoghiorges, Toxicology, Lett. 80, 1-18, (1995).
Již dlouhou dobu je známý a léčebně se pro tyto účely používá desferrioxamin Β (H. Bicke. H. Keberle a E. Vischer, Hevl. Chim. Acta 46, 1385-9 (1963)). Avšak nevýhoda tohoto prostředku vychází z faktu, že desferrioxamin a jeho soli mají pouze nízkou a nedostačující aktivitu při orálním podávání a vyžaduje podávání parenterálním způsobem při všech výše uvedených možnostech použití. Proto se tedy doporučuje například jako zvláště účinný způsob podávat aktivní látku pomocí pomalé (8 až 12 hodin) podkožní infuze, která však vyžaduje použití přenosného mechanického zařízení, jako je infuzní stříkačka poháněná elektricky. Nehledě na nešikovnost takového přístroje, toto řešení prodražuje léčbu, což velmi omezuje jeho využití; zejména rozsáhlá léčba talasémie v zemích v oblasti Středozemního moře, středního východu, Indie a jihovýchodní Asie, celosvětové malárie a srpkovité chudokrevnosti v zemích Afriky je takto nemožná. Tato velmi rozšířená onemocnění jsou dále v těchto zemích vážným problémem pro zdravotnictví a vyžadují naléhavě nalezení jednodušších a méně nákladných způsobů léčby, zejména pomocí orálně aktivních prostředků.
Dlouhou dobu jsou známé různé 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly a jejich použití jako herbicidů, například EP 0 185 401, jako antagonistů receptorů angiotensinu II v EP 0 480 659, nebo jsou obecně velmi rozšířené jako meziprodukty a výchozí látky pro čisté chemikálie, například JP 06345728.
Nyní se zjistilo, že určité substituované 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly mají cenné farmakologické vlastnosti, pokud se používají při léčbě poruch, které způsobuje přebytek kovů v těle člověka nebo zvířat nebo také jsou jím vyvolány, zejména váží trivalentní kovové ionty, zvláště ionty
-1 CZ 291470 B6 železa (A. E. Martell a R. J. Motekaitis, „Determination and Use of Stability Constants“, VCH Publishers, New York 1992). Tyto látky jsou schopny například na zvířecím modelu krys s choledochostomií, které nejsou přetíženy železem (R. J. Bergeron a kol., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1991)) nebo opic přetížených železem (R. J. Bergeron a kol., Blood 81, 2166-2173 (1993) v dávkách od 5 pmol/kg preventivně působit proti ukládání barviv obsahujících železo, a v případě již uloženého železa v těle způsobují vylučování železa.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I
kde
Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující l až 1 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxylová skupina, karbamoylbvá skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di-alkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina;
R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující a 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou; benzoylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alky lam inokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku a kyanoskupina; nebo skupina, kterou lze odstranit za fyziologických podmínek;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, R6R7N-C(O)alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh fenylové skupiny nebo fenylalkylové části obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až
-2CZ 291470 B6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylamino-karbonylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle vy brané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; heteroarylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části l až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou;
Rí a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)-aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový· heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení onemocnění způsobených přebytkem kovu v těle člověka nebo živočicha nebo jím vyvolaných; s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zejména při způsobu léčby člověka a způsobu léčby tohoto typu.
Atom halogenu je například atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, ale může to být také atom jodu.
Předpona „nižší“ znamená skupina, která nemá více než 7 atomů uhlíku, s výhodou nemá více, než 4 atomy uhlíku.
Alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec. Je to například nižší alkylová skupina jako taková, nebo tvoří součást jiných skupin, například nižší alkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylaminokarbonylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná, například atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, trifluotmethylovou skupinou, nižší cykloalkylovou skupinou, azaalicyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, s výhodou je nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylovou skupinou.
Nižší alkylovou skupinou je například n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo n-heptylová skupina, s výhodou methylová skupina, ethylová skupina a n-propylová skupina. Halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, s výhodou atomem chloru nebo atomem fluoru, zejména až třemi atomy chloru nebo fluoru.
Nižší alkoxyskupina je například n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc.-butoxyskupina, n-amyloxyskupina, isoamyloxyskupina, s výhodou methoxyskupina a ethoxyskupina. Halogenalkoxy skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu je nižší alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, s výhodou atomem chloru a fluoru, zejména až třemi atomy chloru nebo fluoru.
Karbamoylová skupina je zbytek H2N-C(O)-, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je nižší alkyl-HN-C(O)- skupina a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny je di-alkyl-N-C(O)- skupina obsahující nižší alkylové skupiny.
Nižší alkanoylová skupina je skupina HC(O)- a alkyl-C(O)- skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a je to například acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina nebo pivaloylová skupina.
Nižší alkoxykarbonylová skupina je alkyl-O-C(O)- skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a je to například n-propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, sek-butoxykarbanylová skupina, /erc-butoxykarbonylová skupina, n-amyloxykarbonylová skupina, isoamyloxykarbonylová skupina, s výhodou methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina.
Arylová skupina je například arylová skupina jako taková, nebo tvoří součást jiných skupin, například arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo aroylová skupina, je například fenylová skupina nebo naftyllová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná. Arylová skupina je s výhodou fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více, zejména jednou nebo dvěma, .skupinami, například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, N-alkylamino skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu N,N-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny, aminokarbonylovou skupinou, nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující nižší alkylové skupiny, heterocykloalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo kyanoskupinou. Zejména je arylová skupina nesubstituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo fenylová skupina je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, N,N-dialkylaminoskupinou, obsahující nižší alkylové skupiny nebo heterocykloalkylkarbonylovou skupinou.
Aroylová skupina je aryl-C(O)- skupina a je to například benzoylová skupina, toluoylová skupina, naftylová skupina nebo p-methoxybenzoylová skupina.
Arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například benzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina, o-fluorbenzylová skupina, fenylethylová skupina, p-tolylmethylová skupina, p-dimethylaminobenzylová skupina, p-diethylaminobenzylová skupina, p-kyanobenzylová skupina, p-pyrrolidinobenzylová skupina.
Heterocykloalkylová skupina je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8, zejména 5 až 7, atomů kruhu, ze kterých je nejméně jeden heteroatom; výhodné jsou atom kyslíku, atom dusíku a atom síra. Azaalicyklylová skupina je nasycená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8, s výhodou 5 až 7, atomů v kruhu, ve kterém je nejméně jeden z atomů kruhu atom dusíku. Azaalicyklylová skupina může také obsahovat v kruhu další heteroatomy, například atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry; je to například piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Azaalicyklylová skupiny, mohou být nesubstituované nebo substituované atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou. Azaalicyklylové skupiny vázané přes kruhový atom dusíku, které jsou výhodné, jsou, jak je známo, označeny jako piperidinoskupina, piperazinoskupina, morfolinoskupina, pyrrolidinoskupina a tak dále.
-4CZ 291470 B6
Heteroarylová skupina, například heteroarylová skupina jako taková, nebo jako složka jiných substituentů, například heteroarylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, je aromatická skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku v kruhu, kdy je nejméně jeden kruhový atom heteroatomem, například pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, furanylová skupina, thiofenylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, oxazinylová skupina, thiazinylová skupina, pyranylová skupina nebo pyrimidinylová skupina. Heteroarylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více, zvláště jedním nebo dvěma, substituenty, například nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, je výhodná.
Heteroarylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je nižší alkylová skupina, kde nejméně jeden vodíkový atom, s výhodou na koncovém atomu uhlíku, je nahrazen heteroarylovou skupinou, pokud alkylový řetězec obsahuje dva nebo více atomy uhlíku.
N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například n-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-propylaminoskupina, i-butylaminoskupina, hydroxyethylaminoskupina, s výhodou methylaminoskupina a ethylaminoskupina. V Ν,Ν-dialkylaminoskupině obsahující nižší alkylovou skupinu, mohou být alkylové substituenty stejné nebo různé. Tedy N,N-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny je například N,N-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina, Ν,Ν-methylethylaminoskupina, N-methyl-N-morfolinoethylaminoskupina, N-methyl-N-hydroxyethylaminoskupina, N-methyl-N-benzylaminoskupina.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky přijatelné soli, zvláště soli s bázemi, jako jsou soli vhodných alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například soli sodíku, draslíku nebo hořčíku, farmaceuticky přijatelné soli transitních kovů, jako jsou soli zinku nebo soli s organickými aminy, jako jsou soli s cyklickými aminy, jako jsou mono-, di- nebo trialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny, jako jsou soli s hydroxyalkylaminy obsahujícími nižší alkylové skupiny, například mono-, di- nebo trihydroxyalkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny, soli s hydroxyalkylaminy obsahujícími nižší alkylové skupiny nebo s polyhydroxyalkylaminy obsahujícími nižší alkylové skupiny. Cyklické aminy jsou například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. Vhodné monoalkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu jsou například ethylamin a tercbutylamin; dialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny jsou například diethylamin a diisopropylamin; a trialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny jsou například trimethylamin a triethylamin. Vhodné hydroxyalkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu jsou například mono-, di- a triethanolamin; hydroxyalkylalkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny jsou například Ν,Ν-dimethylaminoethanol a N,N-diethylaminoethanol; vhodné polyhydroxyalkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu je například glukosamin. V jiných případech je také možné tvořit kyselé adiční soli, například se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo hydrohalogenkyseliny, se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny, například kyselina octová, jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina malonová, maleinová nebo fumarová nebo jako jsou hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina vinná nebo kyselina citrónová nebo se sulfonovými kyselinami, jako jsou nižší alkan- nebo substituované nebo nesubstituovaná benzensulfonové kyseliny, například methansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, a bazické skupiny, například aminoskupinu, mohou být také přítomny ve formě vnitřních solí, tj. ve formě obojetného iontu, nebo může být část molekuly přítomna jako vnitřní sůl a další část ve formě normální soli.
Předkládaný vynález se zejména týká použití sloučenin obecného vzorce I pro léčbu onemocnění, která jsou způsobena přebytkem železa v těle člověka nebo živočichů nebo jsou jím vyvolána,
-5CZ 291470 B6 s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zvláště při způsobu léčby člověka a způsobu léčby tohoto typu.
Dále se předkládaný vynález tyká nových farmaceutických prostředků obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde
Rj a Rj jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina;
R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou; benzoylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku a kyanoskupina; nebo skupina, kterou lze odstranit za fyziologických podmínek;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; R^N-C/Ojalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové částí 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu, a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definována stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh je substituovaný N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; heteroarylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou;
-6CZ 291470 B6
R<5 a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoaIkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalky)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaná azalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič; a způsobu její přípravy. Tyto farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, zejména orální podávání a dále pro rektální podávání a prostředky pro parenterální podávání teplokrevným živočichům, zejména člověku, farmakologicky aktivní složka je přítomna buď samotná, nebo společně s farmaceuticky vhodnými přísadami. Farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 až 100 %, s výhodu asi 0,1 % až 100 %, aktivní složky.
Farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenterální podávání jsou například prostředky obsahující jednotlivé dávkovači formy, jako jsou tablety potažené cukrem, tablety, dispergovatelné tablety, šumivé tablety, tobolky, suspendovatelné prášky, suspenze nebo čípky nebo ampule. Tyto prostředky se připravují způsobem, který je v této oblasti známý, například pomocí potahování, míšení, granulace nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být tedy připraveny smísením aktivní složky s pevnými nosiči, pokud je to nutné, granulaci získané směsi a zpracováním směsi nebo granulí, pokud je to nutné nebo nezbytné, po přidání vhodných přísad za získání tablet nebo cukrem potažených tablet.
Vhodnými nosiči jsou zejména plniva jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako jsou škrobová pasty obsahující například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatinu, tragakant, methylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon a, pokud je to nutné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména činidla regulující tok a mazadla, například kyselina salicylová, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Tablety potažené cukrem se připraví s vhodným, pokud je to nutné enterickým povlakem za použití koncentrovaných roztoků cukru, které, pokud je to nutné, obsahující arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý. Potahovací roztoky se připraví ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaků, se připraví roztoky vhodných prostředků celulózy jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo povlaků potažených tablet se mohou přidat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo označení různých dávek aktivní složky.
Dispergovatelné tablety jsou tablety, které se rychle rozpadají v poměrně malém množství kapaliny, například vody, a které, pokud je to nutné, obsahují příchutě nebo látky pro zakrytí chuti aktivní složky. Mohou být s výhodou použity pro orální podávání velkých jednotlivých dávek, ve kterých je množství podávané aktivní složky tak velké, že při podávání ve formě tablet, které se mají polykat v nedělené formě nebo bez žvýkání, není již možné tyto tablety normálně polykat, zejména jsou tyto dispergovatelné tablety vhodné pro děti. Dále jsou farmaceutickými prostředky pro orální podávání tvrdé želatinové tobolky a také měkké, uzavřené tobolky ze
-7CZ 291470 B6 želatiny a změkčovadla, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například jako směsi s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby a/nebo látky usnadňující polykání, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a, pokud je to nutné, stabilizující činidla. V některých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpouštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, kapalný parafín nebo kapalné polyethylenglykoly, také je možné přidat stabilizátory.
Dále jsou pro orální dávkovači formu vhodné suspendovatelné prášky, například ty, které jsou popsány jako „prášek v lahvi“ zkráceno jako „PIB“ (powder in bottle), nebo suspenze připravené pro pití. V této formě je aktivní složka smísena s farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou, například laurylsulfátem sodným nebo polysorbátem, suspendujícími přísadami, například hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmethylcelulózou nebo jinými známými a již popsanými látkami, například v „Handbook of Pharmaceutical Exipients“, látkami upravujícími pH, jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná ajejich soli nebo USP pufry, pokud je to nutné, s plnivy, například laktózou a dalšími přísadami a směs se umístí do vhodné nádoby, s výhodou do jednodávkové lahvičky nebo ampule. Bezprostředně před použitím se přidá určité množství vody a protřepáním se připraví suspenze. Alternativně může být také voda přidána před plněním.
Farmaceutické prostředky pro rektální podávání jsou například čípky, které obsahují kombinaci aktivní složky s čípkovým základem. Vhodným čípkovým základem jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Mohou se také použít želatinové rektální tobolky, které obsahují kombinaci aktivní složky se základem. Mezi vhodné základní látky patří například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.
Pro parenterální podávání jsou zvláště vhodné vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, například roztoky solí rozpustných ve vodě; dále suspenze aktivní složky, jako jsou vhodné olejové suspenze pro injekční podávání, ve vhodných lipofilních rozpouštědlech nebo nosičích, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo vodné suspenze pro injekční podávání, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například karboxymethylcelulózu, sorbitol a/nebo dextran a, pokud je to vhodné, také stabilizující látky.
Dávka aktivní složky může být závislá na mnoha faktorech, jako je aktivit a doba působení aktivní složky, závažnost léčeného onemocnění nebo jeho přípravky, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha, pohlaví, věk, hmotnost a/nebo stav teplokrevného živočicha. Denní dávka se v případě orálního podávání pohybuje mezi 10 až asi 120 mg/kg, zvláště 20 až asi 80 mg/kg a pro teplokrevné živočichy, kteří mají tělesnou hmotnost asi 40 kg, s výhodou mezi 400 mg až 4800 mg, zvláště 800 až 3200 mg. Tato dávka se může nezávisle rozdělit do 2 až 12 jednotlivých podávání.
S výhodou se předkládaný vynález týká nových farmaceutických prostředků, obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde
Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina, kterou lze odstranit za fyziologických podmínek;
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující a alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7
-8CZ 291470 B6 atomů uhlíku; RfiR7N-C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 kruhových atomů, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu, a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh je substituovaný N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; heteroarylová skupina obsahující 5 až 7 kruhových atomů, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou;
Ré a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující a alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)-aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů uhlíku a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaný azaalicyklický kruh je popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič a způsobu její přípravy. Tyto farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, zejména orální a dále rektální podávání a prostředky pro parenterální podávání teplokrevným živočichům, zejména Člověku, farmakologicky aktivní složka bývá přítomna samotná nebo ve směsi s běžně používanými farmaceutickými přísadami. Farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 % až 100 %, s výhodou 0,1 % až asi 50 %, aktivní složky.
Předkládaný vynález také poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce II
-9CZ 291470 B6
R3 (II) kde
Ri a Rj jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina;
R2 a Rj jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou; nebo benzoylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N—alkylkaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až Ί atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku a kyanoskupina;
R3 je RíR7N-C(O)alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu, a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh je substituovaný N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; heteroarylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až
-10CZ 291470 B6 atomů uhlíku: nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou; s podmínkou, že
R3 není fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupino obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, pokud R2 a R4 jsou atom vodíku a Rj a R5 jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina a s další podmínkou, že R3 není fenylová skupina, pokud R, a R5 jsou atom vodíku a R2 a R4 jsou acetylová skupina;
R$ a R- jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; a jejich soli.
Především předkládaný umožňuje získat nové sloučeniny obecného vzorce II, kde
Ri a Rj jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
R2 a Rj jsou atom vodíku;
R3 je R^RvN-CfOj-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupína obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, Nalkylaminoskupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 kruhových atomů, ze kterých jsou jeden nebo dva heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definována stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenová skupina je substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-diaIkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná heteroarylovou skupinou, kde heteroarylové skupina obsahuje 5 až 7 atomů v kruhu, z nichž jeden je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná
-11 CZ 291470 B6 jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylové skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; s podmínkou, že
Rj není fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, pokud R2 a R4 jsou atom vodíku, a R] a Rs jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
R$ a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až Ί atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)-aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové částí 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a, kromě kruhového atomu dusíku, popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; ajejich soli.
Zejména se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce II, kde
Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
R2 a R4 jsou atom vodíku;
R3 je RóR7N-C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou nebo skupinou RgR9N-C(O)-; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenová skupina je substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; nebo alkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku substituovaná heteroarylovou skupinou, kde heteroarylová skupina obsahuje 5 až 7 atomů v kruhu, z nichž jeden je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylové skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku;
Rň a R7 jsou částečně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů a, kromě kruhového atomu dusíku,
-12CZ 291470 B6 popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
Rg a R9 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů a, kromě kruhového atomu dusíku, popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická kruhová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se týká zejména specifických sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, zejména jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou popsány v příkladech.
Sloučeniny mohou být připraveny pomocí známých způsobů, například
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(i) kde R], R2, R4 a R5 jsou definovány výše a X'je anion, se sloučeninou obecného vzorce IV
R3-NH-NH2 (IV) kde R3 je definováno výše, nebo její solí; nebo
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce V
kde Ri, R4 a R5 jsou definovány výše, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R je definováno výše, nebo její solí; nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
-13CZ 291470 B6
R.
kde R|, R2, Ri a R5 jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3 je definováno výše nebo její solí;
a potom převedením této sloučeniny, pokud je to nutné, na sloučeninu obecného vzorce II pomocí odstranění chránících skupin, a, pokud je to nutné, její převedení na jinou sloučeninu obecného vzorce II a/nebo, pokud je to nutné, převedení získané soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, pokud je to nutné, převedení získané volné sloučeniny obecného vzorce II, která má skupina schopnou tvořit sůl, na sůl.
V následujících podrobnějších popisech způsobů mají, pokud není uvedeno jinak, symboly Ri až Rs významy definované pro vzorce II, III, IV, V a VI.
Způsob (a): Reakce podle způsobu (a) odpovídá kruhové přesmykovací reakci 1,2,4-dithiazolidinů a 1,2,4-triazoly, s hydraziny, která je odborníkům v této oblasti známá (Wagner, G. a kol., Pharmazie, 35, 48-49 (1980)). X' může být jakýkoli vhodný anion, s výhodou halogenový anion, zejména bromový anion. Reakce se může provádět s nebo bez rozpouštědla, s výhodou se provádí v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, v tomto případě může být sloučenina vzorce IV přítomna jako taková nebo alternativně jako solvát, zejména jako hydrát. Reakce se provádí za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty do teploty varu reakční směsi. S výhodou se provádí při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.
Způsob (b): Reakce podle způsobu (b) odpovídá reakci benzoxazinonů s hydraziny, která je odborníkům v této oblasti známá (Wagner, G. a kol., Z. Chem. 21, 261 (1981) a Ryabukhin, Y. a kol, Khim. Geterotsiklicheskikh a Soed., 1983(3), 406-410). Reakce se provádí v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, s výhodou v nižších alkanolech, zejména methanolu a ethanolu, pokud je to nutné za přidání báze, jako je terciární amin, zejména trialkylamin obsahující nižší alkylové skupiny, pokud je sloučenina vzorce III a/nebo IV přítomna jako sůl, například jako halogenovodík. Reakce se provádí za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty do teploty varu reakční směsi. Ve zvláště výhodném provedení se reakce provádí za varu v ethanolu.
Výchozí sloučeniny vzorce V jsou dostupné například pomocí reakce vhodně substituované salicylové kyseliny s vhodně substituovaným salicylamidem v přítomnosti thionylchloridu (Brunetti, H. a kol., CH 388252 a Brunetti, H. a Luthi, C., Helv. Chim. Acta, 55, 1566 (1972)). Dále může být výchozí látka V připravena pomocí zahřívání směsi vhodně substituovaného salicyloylchloridu s vhodně substituovaným salicylamidem.
Způsob (c): Způsob (c) odpovídá reakci diacylaminů s hydraziny, která je odborníkům v této oblasti známá (Einhom, A., a kol., Leibigs Ann. Chem., 343,229 (1905), Brunner, K., Ber. dtsch. chem. Ges., 47, 2671 (1914) a Mh. Chem., 36, 509 (1915)). Reakce se provádí v polárním, protickém rozpouštědle za slabě kyselé katalýzy, s výhodou ve vodné kyselině octové za zvýšené teploty.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také připraveny podle dalších způsobů, které jsou odborníkům zřejmé, například podle způsobů, který popsal Temple, C. v „The Chemistry of Heterocyclic Compouds“. díl 37, John Wiley & Sons, New York 1981.
- 14CZ 291470 B6
Chrániči skupiny, jejich zavedení a odstranění je popsáno například vJ. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London, New York 1973, a v „Methoden der organischen Chemie“ [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, čtvrté vydání, díl 1571, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, a také v Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981. Pro chránící skupiny je charakteristické, že je lze snadno odstranit, tj. bez toho, aby proběhly nežádoucí vedlejší reakce, například solvolyticky, reduktivně, fotolyticky nebo alternativně za fyziologických podmínek.
Hydroxylová skupina může být přítomna například ve formě snadno štěpitelné esterové nebo etherové skupiny, s výhodou alkanoylové nebo arylalkanoylové esterové skupiny nebo cykíoheteroalkyl, arylalkyl nebo alkoxyalkyletherové skupiny, ale také ve formě silylesterové nebo silyletherové skupiny, zejména jako acetylová skupina nebo benzoylesterová skupina nebo jako tetrahydropyranyl, benzyl nebo methoxymethylether.
Výchozí látky obecného vzorce III, IV, V a VI jsou v některých případech nové a tvoří rovněž předmět předkládaného vynálezu. Pokud je to nutné, mohou být zavedeny chránící skupiny nebo může být provedena další derivatizace podle známých postupů.
Chrániči skupiny, které nejsou složkami požadovanými konečných produktů obecného vzorce II se známým způsobem odstraní, například pomocí solvolýzy, zejména hydrolýzy, alkoholýzy nebo acidolýzy, nebo pomocí redukce, popřípadě postupně nebo současně.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce I.
Je tedy možné hydrolyzovat například sloučeninu obecného vzorce II, kde R3 je zbytek esteru arylkarboxylové kyseliny na odpovídající arylkarboxylovou kyselinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, kde R3 je zbytek karboxylové kyseliny. Reakce se provádí například ve směsí polárních rozpouštědel cyklického etheru a alkanolu za přidání hydroxidu alkalického kovu.
Pokud výchozí sloučenina obecného vzorce I nebo jakýkoli meziprodukt obsahuje skupiny, které se vzájemně ruší, například karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, mohou být tyto skupiny dočasně chráněny snadno odstraněnými chránícími skupinami.
Při zpracování získaných sloučenin obecného vzorce II nebo jejich solí a, pokud je to nutné, jejich meziproduktů, se používají obvyklé postupy, například solvolýza přebytku činidla; rekrystalizace, chromatografie; například rozdělovači chromatografie, iontová nebo gelová chromatografie; dělení mezi fáze anorganického a organického rozpouštědla; jednoduchá nebo několikanásobná extrakce, zejména po okyselení nebo zvýšení bazicity nebo obsahu soli; sušení nad hygroskopickými solemi nebo za zvýšené teploty; pokud je to nutné, projití proude plynu; vyluhování; filtrace; promytí; rozpouštění; odpařování (pokud je to nutné, za vakua nebo za vysokého vakua); destilace; srážení; odstřeďování, krystalizace, například sloučenin získaných ve formě matečných louhů, také bývá možné usazování krystalů konečného produktu; Iyofilizace; nebo kombinace dvou nebo více uvedených kroků zpracování, které mohou být také použity opakovaně; atd.
Výchozí látky a meziprodukty mohou být použity v čisté formě, například po zpracování, jak je uvedeno výše, v částečně čisté formě, například přímo, jako surový produkt.
Sloučeniny, včetně jejich solí, mohou být také získány ve formě hydrátů nebo solvátů, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například rozpouštědlo použité při krystalizaci.
-15CZ 291470 B6
Rozpouštědly a ředidly jsou například voda, alkoholy, například nižší alkanoly, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol nebo ethylenglykolmonomethylether (methylcellosoly), dioly, jako je ethylenglykol, tri- nebo pólyoly, jako je glycerol nebo diethylenglykol, nebo arylalkoholy, jako je fenol nebo benzylalkohol, amidy kyselin, například karboxamidy, jako je N,N-dimethylformamid, nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, amidy anorganických kyselin, jako je hexamethylfosforamid, ethery, například cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery, jako je diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako jsou halogenalkany obsahující nižší alkylovou skupinu, například dichlormethan nebo chloroform, ketony, jako je aceton, nitrily, jako je acetonitril, estery, jako je ethylacetát, bisalkansulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako je N-methylpyrrolidon nebo pyridin, uhlovodíky, například nižší alkany, jako je hexan nebo heptan, nebo aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen(y), nebo směsi těchto rozpouštědel. Pro výše uvedené reakce a kroky zpracování se v každém případě vyberou vhodná rozpouštědla.
Ve způsobu podle předkládaného vynálezu se s výhodou používají takové výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce II nebo jejich solím, které jsou v úvodu popsány jako výhodné. Nové výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě solí, pro přípravu sloučenin obecného vzorce II nebo jejich solí, jejich použití a způsob přípravy také tvoří předmět předkládaného vynálezu.
Vynález se také týká takových provedení způsobu, kde se sloučeniny, které se získají v jakémkoli stupni postupu jako meziprodukty, použijí jako výchozí látky a provede se chybějící krok, nebo kdy se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se použije ve formě derivátu, například ve formě soli.
Soli sloučenin obecného vzorce II se připraví způsobem, který je pro odborníky v této oblasti známý. Například tedy kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce II se získají reakcí vhodné kyseliny nebo vhodného iontově výměnného činidla a soli s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo vhodným iontově výměnný činidlem. Soli sloučenin obecného vzorce II mohou být převedeny běžným způsobem na volné sloučeniny obecného vzorce II; kyselé adiční soli mohou být převedeny například pomocí reakce s vhodným bazickým činidlem nebo vhodným iontově výměnným činidlem; a soli s bázemi mohou být převedeny například reakcí s vhodnou kyselinou nebo vhodným iontově výměnným činidlem.
Soli sloučenin obecného vzorce II mohou být převedeny na jiné soli sloučenin obecného vzorce II, například na jiné kyselé adiční soli, například reakcí soli anorganické kyseliny, jako je hydrochlorid, s vhodnou kovovou solí, jako je sodná sůl, sůl baria nebo sůl stříbra, jiné kyseliny, například octan stříbrný, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém vzniká anorganická sůl, například chlorid stříbrný je nerozpustný a sráží se tedy z reakční směsi.
V závislosti na postupu nebo reakčních podmínkách mohou být získány sloučeniny obecného vzorce II s vlastnostmi vhodnými pro vznik soli ve volné formě nebo ve formě soli.
Z blízkého vztahu sloučenin obecného vzorce II ve volné formě a ve formě soli, z toho, co bylo uvedeno výše a bude uvedeno níže, vyplývá, že volná sloučenina vzorce II nebo její soli mají být, pokud je to vhodné, chápány anorganicky a účelně také ve významu odpovídajících solí nebo volné sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II včetně solí sloučenin tvořících sůl mohou být také získány ve formě hydrátů a/nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla, například, pokud je to vhodné, rozpouštědla použitá pro krystalizací sloučenin přítomných v pevné formě.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli, v závislosti na výběru výchozích látek a pracovního postupu, mohou být přítomny ve formě jednoho z možných izomerů, například stereoizomerů
-16CZ 291470 B6 nebo tautomerů, nebo jejich směsi. V této souvislosti jsou čistými izomery, které lze získat, například čisté enantiomery, čisté diastereoizomery nebo čisté tautomery. Odpovídajícím způsobem jsou izomerními směsmi, které lze získat, například racemáty nebo diastereoizomemí směsi. Izomemí směsi sloučenin obecného vzorce II ve volné formě nebo ve formě solí, které lze připravit v souladu s předkládaným vynálezem nebo jiným způsobem, mohou být rozděleny obvyklým způsobem na složky například na základě fyzikálně chemických rozdílů složek, známým způsobem pomocí frakční krystalizace, destilace a/nebo chromatografie. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou určeny pro ilustraci vynálezu popsaného výše, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. (Výše a níže jsou, pokud není uvedeno jinak, použity následující zkratky: h, hodiny; t.t., teplota tání; DMSO-d6, hexadeuterodimethylsulfoxid)
Příklad 1
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(2-hydroxyethyl)-l H-[l ,2,4]triazol
12,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu se suspenduje v 100 ml methanolu a reaguje se s 7,6 g 2-hydroxyethylhydrazinu. Směs se zahřívá 1 hodinu k varu, ochladí se a přidá se 100 ml vody. Krystaly, které se vyloučí během této operace se odfiltrují a promyjí směsí methanol/voda. Po sušení se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých kry stalů o teplotě tání 145-147 °C.
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:
a) 2-(2-Hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-on: 106,0 g salicyloylchloridu a 93,0 g salicylamidu se smísí a zahřívá se 30 minut na 170 °C dokud se nepřestane uvolňovat chlorovodík. Směs se ochladí a zbytek se krystalizuje z ethanolu. Po sušení se získá 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-on ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 206-208 °C:
Příklad 2
Ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetát
51,5 g 2-(2-hydroxyfenyl)-benz[e][l,3]oxazin-4-onu, 30,5 ml triethylaminu a 33,4 g hydrochloridu ethylhydrazinoacetátu se zahřívá 0,5 hodiny k varu v 450 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt sráží v krystalické formě. Odfiltruje se a promyje ethanolem. Po sušení se získá ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazol-l-yl]acetát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 172-174 °C.
Příklad 3
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH[l,2,4]triazol
1,38 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu se zahřívá 0,5 hodiny k varu s 1,6 ml 2,2,2-trifluorethylhydrazinu v 20 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi methanol/voda. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxy-17CZ 291470 B6 fenyl)—1—(2,2,2—trifluorethyl)—l Η—[ 1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 154-156 °C.
Příklad 4
3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-lH-[l,2.4]triazol
1,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu. 0,5 ml triethylaminu a 0,7 g hydrochloridu 4-nitrofenylhydrazinu se zahřívá 1 hodinu k varu v 10 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt srazí v krystalické formě. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hvdroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180-183 °C.
Příklad 5
Kyselina 4-[3,5-bis[2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 3,5 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se zahřívá k varu 2 hodiny v 75 ml ethanolu. Krystaly, které se vyloučí po ochlazení se promyjí ethanolem. Po sušení se získá kyselina 4-[3.5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 264-265 °C.
Příklad 6 {4-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]fenyl}morfolin-4-ylmethanon
3,0 g kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoové (příklad 5) a 1,25 ml l-chlor-N,N,2-trimethyl-l-propen-l-aminu [CAS-reg. č. 26189-59-3] se míchá 2 hodiny v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidají se 2,2 ml triethylaminu a 0,8 ml mofrolinu a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá {4-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4triazol-l-yl]fenyl}morfolin-4-ylmethanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157-160 °C.
Příklad 7 {4-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-fenyl}-4-(2-methylpiperazin-l-yl)methanon g 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl)-benzoové kyseliny (příklad 5) a 1,25 ml l-chlor-N,N,2-trimethyl-l-propen-l-aminu se míchá 2 hodiny v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 2,2 ml triethylaminu a 1 ml N-methylpiperazinu a směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po usušení se získá {4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-fenyl}-(4-methylpiperazin-l-yl)methanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 226-229 °C.
Příklad 8
3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-[ 1,2,4]triazol
-18CZ 291470 B6 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu, 3,7 g 4-hydrochloridu methylfenylhydrazinu a 3 ml triethylaminu se zahřívá 2 hodiny k varu v 75 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetát. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá
3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4methoxyfenyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 179-181 °C.
Příklad 9
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-lH-[l,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz(e)[l,3]oxazin-4-onu, 3,9 g hydrochloridu 2,4-difluorfenylhydrazinu a 3 ml triethylaminu se 2 hodiny zahřívá k varu v 25 ml ethanolu. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-lH- [1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 144-146 °C.
Příklad 10
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-benzyl-lH-[l,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [l,3]oxazin-4-onu se zahřívá 4 hodiny k varu s 3,4 g hydrochloridu benzylhydrazinu a 5,9 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá
3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-benzyl-lH[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 166-168 °C.
Příklad 11
4-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-ylmethyl]benzonitril
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu, 3,9 g hydrochloridu 4-kyanobenzylhydrazinu a 6 ml triethylaminu se zahřívá 3 hodiny k varu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanol/voda. Po sušení se získá 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-ylmethyl]benzonitril ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 147-149 °C.
Příklad 12
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-diethylaminobenzyl)-l Η—[ 1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz(e) [l,3]oxazin-4-on se zahřívá 18 hodin kvaru s 5,4 g hydrochloridu 4-diethylaminobenzylhydrazinu a 6,7 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá
3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-diethylaminobenzyl}-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 125-127 °C.
-19CZ 291470 B6
Příklad 13
3.5- Bis(2-hydroxyfenyI)-l-(4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)-lH-[l,2,4]triazol
5.0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu se zahřívá 18 hodin kvaru s 5,2 g hydrochloridu (4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)hydrazinu a 6,7 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-pynOlidin-l-ylbenzyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 153-155 °C.
Výchozí látka se může připravit například následujícím způsobem:
a) Hydrochlorid (4-pyrrolidin-l-yl-benzyl)hydrazinu: 7,0 g 4-pyrrolidinbenzaIdehydu a 5,3 g terc.butylkarbamátu se zahřívá 5 hodin k varu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, zředí se ethanolem na 250 ml, přidá se 1,0 g palladia na aktivním uhlíku (10%) s směs se hydrogenuje dokud se neabsorbuje 1 mol vodíku na mol výchozí látky. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce. Zbytek se převede do 90 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu a nechá se stát při teplotě místnosti 20 hodin. Po sušení za zmrazení se získá hydrochlorid (4-pyrrolidin-l-yl-benzyl)hydrazinu ve formě žlutavé pevné látky.
Příklad 14
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-4-ylmethyl)-l H-[ 1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu se zahřívá kvaru 4 hodiny s 5,9 g hydrochloridu 4-hydrazinomethylpyridinu [CAS-reg. č.: 89598-56-1) and 10 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 3,5-bís(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-4-ylmethyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 197-199 °C.
Příklad 15
3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-3-ylmethyl)-l H-[ 1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu se zahřívá 5 hodin kvaru s 6,2 g hydrochloridu 3-hydrazinomethylpyridinu (57616-01-0) a 13 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-3-ylmethyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 174-176 °C.
Příklad 16
3,5-Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-l-(2-hydroxyethyl)-lH-[l,2,4]triazol
15,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu se zahřívá 2 hodiny k varu se 4 ml hydroxyethylhydrazinu v 50 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se
-20CZ 291470 B6 krystalizují ze směsi ethanol/voda. Po sušení se získá 3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-l-(2hydroxyethyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 166-170 °C.
Výchozí látka se může připravit například následujícím způsobem:
a) 6-Chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-on: 40,0 g 5-chlorsalicylaminu a 54,0 g 5-chlorsalicylové kyseliny se zahřívá k varu v 400 ml xylenu po přidání 2.5 ml pyridinu. Během 2 hodin se přidá 38 ml thionylchloridu a směs se míchá další 1 hodinu a rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 200 ml ethanolu. odfiltruje se a promyje se ethanolem. Po sušení se získá 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-on ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 246-248 °C.
Příklad 17
4-[3,5-Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina
3,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 1,7 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se zahřívá 2 hodiny k varu v 40 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalizují z isopropanolu. Po sušení se získá 4-[3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1.2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 275-278 °C.
Příklad 18
3.5- Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-2-ylmethyl)-lH-[l,2,4]triazol
3,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin^4-on se zahřívá 5 hodin kvaru s 1,7 g hydrochloridu 2-hydrazinomethylpyridinu a 3 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalizují z ethanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(5-chlor-2hydroxyfenyl)-l-(pyridin-2-ylmethyl)-lH-[l,2,4]triazol ve formě bezbarvých kry stalů o teplotě tání 227-229 °C.
Příklad 19
3.5- Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-l-(4-dimethylaminobenzyl)-l H-[ 1,2,4]triazol
3,0g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-on se zahřívá 4 hodiny kvaru s 2,2 g of hydrochloridu 4-dimethylaminobenzylhydrazinu a 3 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se promyjí ethanolem. Po sušení se získá 3,5-bis(5-chlor-2hydroxyfenyl)-l-(4-dimethylaminobenzyl)-lH[l,2,4-triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 205-207 °C.
Příklad 20
4-[3,5-Bis(5-fluor-2-hydroxyfenyl]-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina
2,5 g 6-fluor-2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 1,6 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se 3 hodiny zahřívá k varu v 25 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá
-21 CZ 291470 B6
4-[3,5-bis(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 252-255 °C.
Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:
a) 6-Fluor-2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-on: 4,3 g 5-fluorsalicylamidu a 4,7 g kyseliny 5-fluorsalicylové se zahřívá k varu v 50 ml xylenu po přidání 0,3 ml pyridinu. Během 2 hodin se přidají 4,4 ml thionylchloridu a směs se míchá další i hodinu a rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 30 ml ethanolu, filtruje se a promyje ethanolem. Po sušení se získá 6-fluor-2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin4-on ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 250-252 °C.
Příklad 21
4- [3,5-Bis(2-hydroxy-5-methylfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina
1,15 g 2-(6-hydroxy-m-tolyl)-6-methyl-4H[l,3]benzoxazin-4-onu [CAS-res.: č.: 2479862-7] a 0,6 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se zahřívá 2 hodiny kvaru v 15 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se krystalizují z isopropanolu. Po sušení se získá 4-[3,5-bis(2-hydroxy-
5- methylfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 268-269 °C.
Příklad 22 [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]octová kyselina
0,6 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) se rozpustí v 20 ml methanolu s 0,4 g hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Okyselí se 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a vyloučené krystaly se odfiltrují. Po promytí vodou a sušení se získá [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-y]octová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 231-233 °C.
Příklad 23
2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-methyl-acetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl)acetátu (příklad 2) se rozpustí v 15 ml ethanolu a reaguje se s 0,8 ml 8M methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C a potom se ochladí. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 247-249 °C.
Příklad 24
2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazo!-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) se rozpustí v 10 ml ethanolaminu a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2—[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]
-22CZ 291470 B6 triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 208-211 °C.
Příklad 25
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-methoxyethyl)acetamid
4,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2.4]triazol-l-yl)acetátu (příklad 2) se rozpustí v 30 ml 2methoxyethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Odpaří se do sucha ve vakuu a zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [l,2,4]triazol-l-yl)-N-(2-methoxyethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 184-186 °C.
Příklad 26
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid
2,0g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad2) a 2,4g (+/-)-3amino-l,2-propandiolu se 2 hodiny zahřívá na 60 °C v 10 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se promyjí ethanolem. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazoll-yl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180— 181 °C.
Příklad 27
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamid
5,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 2,9 ml 4-(2aminoethyl)morfolinu se zahřívá 18 hodin kvaru v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po usušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-morfolin—4-ylethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180-182 °C.
Příklad 28
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylacetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl)acetátu (příklad 2) a 8 ml N-methylethanolaminu se zahřívá 1 hodinu na 60 °C. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 101-104 °C.
Příklad 29
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid
-23 CZ 291470 B6
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 10 ml 2-(2-aminoethoxy)ethanolu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl}- [l,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 173-174 °C.
Příklad 30
N-{2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 1,0 g N,N-bis(2hydroxyethyl)ethylendiaminu se zahřívá 24 hodin k varu v 8 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. Po odpaření a sušení se získá N-{2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetamid ve formě bezbarvé pěny. Hodnota Rf: 0,35 (silikagel 60, dichlormethan/methanol = 9/1).
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,5 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 4,2 (široký s, 2H), 4.9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, IH), 8,1 (t, IH), 11,0 ppm (s, IH).
Příklad 31
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)acetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 2,0 g 2-amino1,3-propanediolu se 3 hodiny zahřívá k varu v 8 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalizují z isopropanolu. Po usušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-lyl]-N-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 212-214 °C.
Příklad 32
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]acetamid g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 2,5 g 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylaminu se zahřívá 20 hodin k varu v 40 ml ethanolu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. Po odpaření a sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]acetamid ve formě bezbarvé pěny. Hodnota Rf: 0,17 (silikagel 60, díchlormethan/methanol =9/1).
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 1 1,0 ppm (s, 1 H).
-24CZ 291470 B6
Příklad 33
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N,N-dimethylacetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) se rozpustí v 15 ml ethanolického dimethylaminu (33 % a roztok se míchá 20 hodin při 60 °C. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekiystalizují z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [l,2,4]triazol-l-yl]-N,N-dimethylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 196-197 °C.
Příklad 34
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l-morfolin—4-ylethanon
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 8 ml morfolinu se zahřívá 1 hodinu k varu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-
1- morfolin-4-ylethanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 149-151 °C.
Příklad 35
2- [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l-(4-methylpiperazin-l-yl)ethanon
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 8 ml 1-methylpiperazinu se míchá 3 hodiny při 80 °C. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [l,2,4]triazol-l-yl]-l-(4-methylpiperazin-l-yl)ethanon v formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 199-201 °C.
Příklad 36
N-Benzyl-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 9 ml N-methylbenzylaminu se míchá 16 hodin při 80 °C. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanol/voda. Po sušení se získá N-benzyl-2[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 179-180 °C.
Příklad 37
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-bis(2-hydroxyethyl)acetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 6,5 g diethanolaminu se 2 hodiny zahřívá k varu v 5 ml ethanolu. Tato směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu. Po odpaření a sušení se
-25CZ 291470 B6 získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l -yl]-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)acetamid ve formě bezbarvé pěny. Hodnota Rf: 0,28 (silikagel 60, dichlormethan/methanol = 9/1).
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,2-3,6 (m, 8H), 4,4-5,1 (široký, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,0 (tn, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 10,4 (široký s, 1H), 11,05 ppm (s, 1H).
Příklad 38
2-[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylacetamid
2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 9 ml N,N,N'-trimethylethylendiaminu se míchá 5 hodin při 80 °C. Směs se ochladí, nalij se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se kiystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 172-174 °C.
Příklad 39
2-[3,5-Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamid
4g ethyl [3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 40) a 2,6 g 4-(2-aminoethyl)morfolinu se zahřívá 18 hodin k varu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-(3,5bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[l ,2,4]-triazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 224-226 °C.
Příklad 40
Ethyl [3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[l>2,4]triazol-l-yl]acetát
6,0 g chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin^4-onu (příklad 16), 3,0 ml triethylaminu a 3,3 g hydrochloridu ethylhydrazinoacetátu se 2 hodiny zahřívá k varu v 60 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt vyloučí ve formě krystalů. Ty se odfiltrují a promyjí ethanolem. Po sušení se získá [3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazol-l-yl]acetát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 195-200 °C.
Příklad 41
2—[3,5-Bis[2-hydroxyfenyl)-[l, 2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina
4,8 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 3,5 g 2-hydrazinobenzoové kyseliny se zahřívá 4 hodiny kvaru v 10 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 2-[3,5-bis[2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132-138 °C.
-26CZ 291470 B6
Příklad 42
Ethyl 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoát g 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyi)-[l,2,4]triazol-l-yl)benzoové kyseliny (příklad 5) a 0,5 ml kyseliny sírové se zahřívá 20 hodin k varu v 200 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalují ze směsi isopropanol/voda. Po sušení se získá ethyl 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [l,2,4]triazol-l-yl]benzoát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148-149 °C.
Příklady A až D: Farmaceutické prostředky
Výraz „aktivní složka“ níže znamená sloučeninu obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, zejména sloučeninu takového typu, který je popsán jako produkt v jednom z výše uvedených příkladů.
Příklad A
Tablety, kde každá obsahuje 200 mg aktivní složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (10 000 tablet)
Aktivní složka
Laktóza
Bramborový škrob
Želatina
Mastek
Stearát hořečnatý
Oxid křemičitý (vysoce dispergovaný) Ethanol
2000,0 g
500,0 g
352,0 g 8,0 g
60,0 g
10,0 g 20,0 g q.s.
Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbývající bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet o hmotnosti 295,0 mg (každá) a obsahuje aktivní složky 200 mg, které se mohou, pokud je to nutné, opatřit zářezy pro lámání, čímž se umožní přesnější úprava dávky.
Příklad B
Potažené tablety, kdy každá obsahuje 400 mg aktivní složky, se mohou připravit následujícím způsobem:
Složení (1 000 tablet)
Aktivní složka
Laktóza
Kukuřičný škrob
Mastek
Stearát vápenatý
Hydroxypropylmethylcelulóza
Šelak
Voda
Dichlormethan
400,0 g
100,0 g 70,0 g
8.5 g
1.5 g
2,36 g
0,64 g
q.s.
q.s.
-27CZ 291470 B6
Aktivní složka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smísí a zvlhčí a granuluje se s pastou připravenou z 15 g kukuřičného škrobu a vody (za zahřívání). Granule se suší a přidá se zbývající kukuřičný škrob, mastek a stearát vápenatý a smísí se s granulemi. Směs se stlačí do tablet a ty se potáhnou roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelak v dichlormethanu; konečná hmotnost tablety je 583 mg.
Příklad C
Tvrdé želatinové tobolky, kdy každá obsahuje 500 mg aktivní složky, mohou být připraveny například následujícím způsobem:
Složení
Aktivní složka 500,0 g
Laktóza 250,0 g
Mikrokrystalická celulóza 30,0 g
Laurylsulfát sodný 2,0 g
Stearát hořečnatý 8,0 g
Laurylsulfát sodný se prošije do lyofilizované aktivní složky přes síto o šíři oka 0,2 mm. Obě složky se dokonale promísí. Potom se prošije nejprve laktóza přes síto o velikosti ok 0,6 mm a mikrokrystalická celulóza se prošije přes síto o velkosti ok 0,9 mm. Potom se složky znovu dokonale mísí 10 minut. Nakonec se přes síto o velikosti ok 0,8 mm prošije stearát hořečnatý. Po 3 minutách dalšího míchání se vždy 790 mg prostředku rozdělí do tvrdé želatinové tobolky vhodné velikosti.
Příklad D
Orální suspendovatelný prášek, obsahující 300 mg aktivní složky, může být připraven například následujícím způsobem:
Složení (1 podávání)
Aktivní složka
Hydroxypropylcelulóza (Klucel HF)
Kyselina vinná
Laurylsulfát sodný
300,0 mg mg
100 mg
100 mg
Laurylsulfát sodný se prošije do lyofilizované aktivní složky přes síto o velikosti ok 0,2 mm. Obě složky se důkladně promísí. Potom se přes síto o velikosti ok 0,9 mm prošije mikrokrystalická celulóza. Potom se složky znovu důkladně promísí 10 minut. Nakonec se prošije kyselina vinná přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Po 3 minutách míchání se směs rozdělí do nádob o obsahu 10 ml. Při použití se směs doplní do 10 ml vodou a prudce se protřepe.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití substituovaných 3,5-difenyl-l,2,4-triazolů obecného vzorce I kde
    Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina;
    R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou; benzoylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku a kyanoskupina; nebo skupina, kterou lze odstranit za fyziologických podmínek:
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až Ί atomů uhlíku, R6R7N-C(O)alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh fenylové skupiny nebo fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými z skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až Ί atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku,
    -29CZ 291470 B6 kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou;
    Rů a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí;
    pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení onemocnění způsobených přebytkem kovu v těle člověka nebo živočicha nebojím vyvolaných.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde onemocnění, která se mají léčit, jsou způsobena přebytkem železa v těle člověka nebo živočicha nebo jsou jím vyvolána.
  3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden substituovaný 3,5-difenyl-l,2,4-triazol definovaný podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina osahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina;
    R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou; benzylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N,Ndialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku a kyanoskupina; nebo skupina, kterou lze odstranit za fyziologických podmínek.;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
    -30CZ 291470 B6 karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; RíR7N-C(0)alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N- alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze který jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu, a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh je substituovaný N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; heteroarylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou;
    Ré a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-diaIkyIaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden substituovaný 3,5-difenyl-l,2,4-triazol definovaný podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atom uhlíku;
    R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina, kterou lze odstranit za fyziologických podmínek;
    R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku;
    -31 CZ 291470 B6 alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku; R^N-QOj-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylové skupina, nitroskupina. atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů kruhových atomů, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle na sobě xybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu, a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh je substituovaný N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; heteroaiylová skupina obsahující 5 až 7 kruhových atomů, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou;
    Ré a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy v 1 až 7 atom uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaný azaalicyklický kruh je popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  5. 5. Substituované 3,5-difenyl-l ,2,4-triazoly obecného vzorce II kde
    N—N \ R3 (II),
    -32CZ 291470 B6
    Ri a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina;
    R2 a R4 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkylová část je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou; nebo benzoylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku a kyanoskupina;
    R3 je RóR7N-C(O)alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující v 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až Ί atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých jeden nebo dva jsou heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu a heterocykloaklylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenový kruh je substituovaný N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; heteroarylová skupina obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, ze kterých je jeden heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná jmenovanou heteroarylovou skupinou; s podmínkou, že
    R3 není fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, pokud R2 a R4 jsou atom vodíku aR| a R5 jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo nitrilová skupina a s další podmínkou, že R3 není fenylová skupina, pokud R] a R5 jsou atom vodíku a R2a R4 jsou acetylová skupina;
    -33CZ 291470 B6
    Ró a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku N-(hydroxyalkyl)-aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a kromě kruhového atomu dusíku popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; a jejich soli.
  6. 6. Substituované 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly podle nároku 5 obecného vzorce II, kde
    Ri a Rj jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    R2 a Rj jsou atom vodíku;
    R3 je RůR7N-C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina, kde benzenový kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, heterocykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 kruhových atomů, ze kterých jsou jeden nebo dva heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo atomem halogenu a heterocykloalkylkarbonylová skupina, kde heterocykloalkylová část je definovaná stejně, jako heterocykloalkylová skupina; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenová skupina je substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná heteroarylovou skupinou, kde heteroarylové skupina obsahuje 5 až 7 atomů v kruhu, z nichž jeden je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku; s podmínkou, že
    R3 není fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, pokud R2 a R4 jsou atom vodíku, a Ri a R5 jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    -34CZ 291470 B6
    Rň a R.7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoa!kylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a, kromě kruhového atomu dusíku, popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku; a jejich soli.
  7. 7. Substituované 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly podle nároku 5 obecného vzorce II, kde
    R] a R5 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    R2 a R| jsou atom vodíku;
    R3 je RíR7N-C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou nebo skupinou R8R9N-C(O)~; fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, kde benzenová skupina je substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo pyrrolidinoskupinou; nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituované heteroarylovou skupinou, kde heteroarylová skupina obsahuje 5 až 7 atomů v kruhu, z nichž jeden je heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku;
    I<6 a R7 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 a 7 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů a, kromě kruhového atomu dusíku, popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    Rg a R9 jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů a, kromě kruhového atomu dusíku, popřípadě obsahující další kruhový heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná azaalicyklická kruhová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -35CZ 291470 B6
  8. 8. Substituované 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly podle nároku 5 vybrané ze skupiny, kterou tvoří {4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]fenyl}-(4-methylpiperazin-l-yl)methanon; {4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]fenyl}morfolin-4-ylrnethanon;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l-(4-methylpiperazin-l-yl)ethanon;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]-l -morfolin-4-yl-ethanon;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N,N-bis(2-hydroxyethyl)acetamid: 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-~yl]-N,N-dimethylacetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazoI-l-yl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yI]-N-(2-dimethylaminoethyl}-N-methylacetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l -yl]-N-(2-hydroxy-l -hydroxymethylethyl)acetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylacetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-methoxyethyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid;
    3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-diethylaminobenzyl)-l H-[ 1,2,4]triazol;
    3.5- bis(2-hydroxyfenyI)-l-(4-pyrrolidin-l-ylbenzyl}-lH-[l,2,4]triazol;
    3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-3-ylmethyl)-lH-[l,2,4]triazol;
    3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-4-ylmethyl)-lH-[l,2,4]triazol;
    3.5- bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-l-(4-dimethylaminobenzyl)-l H-[ 1,2,4]triazol;
    3.5- bis(5-chlor-2-hydroxyfeny!)-l-(pyridin-2-ylmethyl)-l H-[ 1,2,4]triazol;
    4-[3,5-bis(2-hydroxy-5-methylfenyI)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina; 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l ,2,4]triazol-l-yl]benzoový kyselina;
    4-[3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[l, 2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina;
    4-[3,5-bis(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina;
    -36CZ 291470 B6
    N-{2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Substituovaný 3,5-difenyl-l,2,4-triazol podle nároku 5, kterým je 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina a její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Substituovaný 3,5-difenyl-l,2,4-triazol vybraný ze skupiny, kterou tvoří
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)acetamid;
    2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]acetamid;
    2—[3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l -yl]-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)acetamid;
    N-benzyl-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden substituovaný 3,5-difenyl-l,2,4-triazol vzorce II podle kteréhokoli z nároků 5 až 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Použití substituovaných 3,5-difenyl-l,2,4-triazolů obecného vzorce II podle kteréhokoli z nároků 5 až 10 pro přípravu farmaceutických kompozic.
  13. 13. Použití substituovaných 3,5-difenyl-l,2,4-triazolů obecného vzorce II podle kteréhokoli z nároků 5 až 10 pro přípravu farmaceutických kompozic pro léčení nadbytku železa v těle člověka nebo živočicha.
  14. 14. Substituované 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly obecného vzorce II podle kteréhokoli z nároků 5 až 10 pro použití při léčení člověka nebo živočicha.
  15. 15. Způsob přípravy substituovaných 3,5-difenyl-l,2,4-triazolů obecného vzorce II podle nároku 5 a jejich solí, vy zn ač u j í c í se tím, že
    a) reaguje sloučenina obecného vzorce III kde R], R2, Rj a Rs jsou definovány v nároku 5 a X je anion, se sloučeninou obecného vzorce IV
    R3-NH-NH2 (IV),
    -37CZ 291470 B6 (V), kde R3 je definovaná v nároku 5, nebo její solí; nebo
    b) reaguje sloučenina obecného vzorce V kde Rb R4 a R5 jsou definovány v nároku 5, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3 je definovaná v nároku 5, nebo její solí; nebo
    c) reaguje sloučenina obecného vzorce IV (VI), kde R|, R2, R4 a R5 jsou definovány v nároku 5, se sloučeninou vzorce IV, kde R3 je definovaná v nároku 5, nebo její solí;
    a potom se tato sloučenina převede, pokud je to nutné, na sloučeninu vzorce II pomocí odstranění chránících skupin, a, pokud je to nutné, převede se na jinou sloučeninu obecného vzorce II a/nebo, pokud je to vhodné, získaná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, pokud je to vhodné, převede se získaná volná sloučenina obecného vzorce II, která je schopna tvořit soli, na sůl.
CZ19984272A 1996-06-25 1997-06-24 Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy CZ291470B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH159396 1996-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ427298A3 CZ427298A3 (cs) 1999-03-17
CZ291470B6 true CZ291470B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=4214048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984272A CZ291470B6 (cs) 1996-06-25 1997-06-24 Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6465504B1 (cs)
EP (1) EP0914118B1 (cs)
JP (1) JP3541042B2 (cs)
KR (1) KR100616378B1 (cs)
CN (1) CN1146415C (cs)
AP (1) AP1127A (cs)
AR (1) AR007479A1 (cs)
AT (1) ATE226435T1 (cs)
AU (1) AU718037B2 (cs)
BG (1) BG64248B1 (cs)
BR (1) BR9709973A (cs)
CA (1) CA2255951C (cs)
CY (2) CY2429B1 (cs)
CZ (1) CZ291470B6 (cs)
DE (3) DE69716602T2 (cs)
DK (1) DK0914118T3 (cs)
ES (1) ES2187785T3 (cs)
FR (1) FR06C0049I2 (cs)
GE (1) GEP20084355B (cs)
HU (1) HU226232B1 (cs)
IL (1) IL127212A0 (cs)
LT (1) LTC0914118I2 (cs)
LU (1) LU91291I2 (cs)
MY (1) MY129541A (cs)
NL (1) NL300248I2 (cs)
NO (3) NO317180B1 (cs)
NZ (1) NZ333308A (cs)
OA (1) OA10946A (cs)
PL (1) PL194758B1 (cs)
PT (1) PT914118E (cs)
RU (1) RU2208010C2 (cs)
SI (1) SI0914118T1 (cs)
SK (1) SK284319B6 (cs)
TR (1) TR199802693T2 (cs)
TW (1) TW533205B (cs)
WO (1) WO1997049395A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112008003646T5 (de) 2008-01-30 2011-03-31 Farmak A.S. Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677487B2 (en) 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
GB0126618D0 (en) 2001-11-06 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
ES2192494B1 (es) * 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
US8829198B2 (en) * 2007-10-31 2014-09-09 Proteotech Inc Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies
GB0223978D0 (en) * 2002-10-15 2002-11-20 Novartis Ag Organic compound
MY142651A (en) * 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
EP1694654B1 (en) * 2003-11-10 2011-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazoles as sodium channel blockers
EP1696917A1 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Novartis AG COMBINATION OF (a) N-{5- [4-(4-METHYL-PIPERAZINO-METHYL) -BENZOYLAMIDO] -2METHYLPHENYL]-4-(3-PYRIDYL)-2-PYRIMIDINE-AMINE AND (b) AT LEAST ONE HYPUSINATION INHIBITOR AND THE USE THEREOF
GB0408078D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
WO2005115379A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 New York University Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux
US9737511B2 (en) * 2004-05-24 2017-08-22 Geoffrey C. GURTNER Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux
PT1843771E (pt) * 2005-01-28 2011-12-02 Novartis Ag Uso de pirimidilaminobenzamidas para o tratamento de doenças que respondem à modulação da atividade da cinase tie-2
WO2006084683A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Novartis Ag Methods for improving drug disposition
BRPI0610873A2 (pt) * 2005-05-31 2010-08-03 Novartis Ag tratamento de doenças hepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogênese
RU2008119410A (ru) * 2005-10-19 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Диспергируемые таблетки, включающие деферасирокс
WO2007051773A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Method of scintigraphy
US8022091B2 (en) * 2006-02-03 2011-09-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative
CN101443002B (zh) * 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
HRP20140096T1 (hr) * 2006-05-23 2014-02-28 Novartis Ag Deferaziroks za lijeäśenje nasljedne hemokromatoze
CL2007002026A1 (es) 2006-07-13 2008-06-06 Los Angeles Biomed Res Inst Composicion que comprende al menos un compuesto quelante de hierro y al menos un agente antifungico; y metodo para el tratamiento o prevencion de una condicion fungica.
CN101500561A (zh) * 2006-08-04 2009-08-05 诺瓦提斯公司 应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍
RU2339625C2 (ru) * 2006-11-02 2008-11-27 Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) ЗАМЕЩЕННЫЕ N-[ω-АЗОЛ-1-ИЛ)АЛКИЛ]БЕНЗОЛСУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP1927591A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-04 Novartis AG Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670)
MX2009005619A (es) * 2006-11-29 2009-06-08 Novartis Ag Formas poliformicas del deferasirox (icl670a).
EP2108013A2 (en) * 2007-01-29 2009-10-14 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság Crystalline forms of deferasirox
JP2010526849A (ja) * 2007-05-14 2010-08-05 ノバルティス アーゲー 心筋梗塞の治療のための鉄キレート剤の使用
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
WO2009016359A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Pliva Hrvatska D.O.O. New forms of deferasirox
US20090082412A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched deferasirox
EP2062572A1 (en) 2007-11-19 2009-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions
WO2009106824A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Cipla Limited Pharmaceutical formulations
WO2009111611A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Proteotech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of islet amyloid polypeptide (iapp) accumulation in diabetes
WO2009130604A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of deferasirox salts and process for the preparation thereof
WO2009147529A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure deferasirox and processes for the preparation thereof
TWI488624B (zh) 2008-09-22 2015-06-21 Nat University Corp Asahikawa Medical College 鐵螯合劑、其製造方法及鐵離子之定量、捕捉方法
US10098857B2 (en) 2008-10-10 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds
WO2010092419A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Combined treatment of multiple sclerosis
EP2408804A4 (en) 2009-03-19 2012-10-03 Los Angeles Biomed Res Inst VACCINE COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MUCORMYCOSIS AND OTHER FUNGAL DISEASES
IT1398770B1 (it) * 2009-07-22 2013-03-18 Bellacchio Oligonucleotidi attivabili mediante l'appaiamento con sequenze di acidi nucleici e loro uso
WO2011021218A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-24 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoic acid and its amine salts
MX2012006434A (es) 2009-12-07 2012-07-30 Mapi Pharma Ltd Procesos para la preparacion de deferasirox, y polimorfos de deferasirox.
EA201390079A1 (ru) 2010-07-08 2013-09-30 Рациофарм Гмбх Пероральная лекарственная форма деферазирокса
EP2632907B1 (en) * 2010-08-25 2015-10-14 Davuluri, Ramamohan Rao Process for preparing 2-(2-hydroxyphenyl)-benz[1,3]oxazin-4-one and its use for preparing deferasirox
CN103209687A (zh) * 2010-10-01 2013-07-17 希普拉有限公司 包含地拉罗司的药物组合物
WO2012069946A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of deferasirox
JP5900968B2 (ja) 2011-01-14 2016-04-06 株式会社ダステック 高分子鉄キレート剤
WO2013053904A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Photocure Asa Stent
WO2013053927A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Photocure Asa Photodynamic diagnosis of abnormalities of the epithelial lining of the oesophagus with the means of a 5-ala ester
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) * 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8716277B2 (en) 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) * 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
PL2964659T3 (pl) * 2013-03-06 2018-04-30 Biocon Limited Sposób wytwarzania deferazyroksu
SG11201506491RA (en) * 2013-03-08 2015-09-29 Novartis Ag Oral formulations of deferasirox
MX2015015553A (es) * 2013-05-10 2016-06-17 Cipla Ltd Composicion farmceutica de dosis baja.
DE102013217390A1 (de) 2013-09-02 2015-03-05 Henkel Ag & Co. Kgaa Wasch- und Reinigungsmittel mit verbesserter Leistung
CN103454370B (zh) * 2013-09-11 2014-12-24 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种利用hplc测定原料药中苯肼类化合物残留的方法
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
EP2946771B1 (en) 2014-05-20 2019-03-20 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Water-dispersible tablet formulation comprising deferasirox
EP2987482A1 (en) 2014-08-22 2016-02-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
ES2952717T3 (es) 2014-10-14 2023-11-03 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR20160088965A (ko) 2015-01-16 2016-07-27 대원제약주식회사 데페라시록스를 함유하는 현탁제
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
CN104817538A (zh) * 2015-03-13 2015-08-05 东南大学 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途
WO2016167729A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Öğün Yusuf Toktamiş Dispersible tablets comprising deferasirox
EP3095443A1 (en) 2015-05-21 2016-11-23 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical composition comprising deferasirox
WO2016203488A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Havaldar Freddy H Preparation of novel deferasirox analogues for antimalarial activity
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
KR101695970B1 (ko) * 2015-07-31 2017-01-13 건일제약 주식회사 데페라시록스 함유 산제 및 그 제조방법
CN106554770B (zh) * 2015-09-29 2018-10-19 杭州杜易科技有限公司 一种三唑衍生物金属离子荧光探针及其制备方法和应用
MA44474A (fr) 2015-10-23 2019-01-30 Vifor Int Ag Nouveaux inhibiteurs de la ferroportine
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
EP3429562A1 (en) 2016-03-17 2019-01-23 Lupin Limited Compositions of deferasirox
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
EP3518904A1 (en) 2016-09-30 2019-08-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising deferasirox
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CZ2017255A3 (cs) 2017-05-04 2018-11-14 Zentiva, K.S. Filmem potažené tablety Deferasiroxu
WO2018208242A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019055490A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PACKAGING OF IRRADIED FABRIC FOR FAT GREETING RETENTION
EP3489692A1 (de) 2017-11-28 2019-05-29 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Prothrombinzeit-reagenz enthaltend einen eisenchelator
TR201722910A2 (tr) 2017-12-29 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Deferasi̇roks i̇çeren suda dağilabi̇len tablet formülasyonlari
KR20190110771A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사 한국팜비오 데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제
CN108727287B (zh) * 2018-05-10 2020-10-27 东南大学 1,2,4-三唑类化合物及其盐和应用
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
GR1009592B (el) * 2018-07-03 2019-09-11 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
KR20200113116A (ko) 2019-03-22 2020-10-06 주식회사 한국팜비오 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제
TW202102478A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 新穎的鐵螯合物
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
IT202000000922A1 (it) 2020-01-20 2021-07-20 Cage Chemicals S R L Complessi di ferro e relativi sali come agenti di contrasto per MRI
US11155547B1 (en) * 2020-06-18 2021-10-26 Alterity Therapeutics Limited Compounds for and methods of treating diseases
EP4052698A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablet comprising deferasirox
CN114276305B (zh) * 2021-12-28 2023-11-17 中山大学 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用
CN114478410B (zh) * 2022-03-31 2022-11-29 中山大学 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用
CN114591254B (zh) * 2022-03-31 2023-10-13 中山大学 一种3,5-二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH388252A (de) 1963-01-24 1964-11-14 Geigy Ag J R Verfahren zum Schützen von Textilmaterial gegen Lichtschädigung
DE2628152C2 (de) 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
US4528196A (en) * 1981-02-23 1985-07-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chelating agents for the treatment of iron overload
SU1280851A1 (ru) * 1983-07-08 1996-05-27 Ростовский государственный университет 1-фенил-3-алкил-5-(o-оксифенил)-1,2,4-триазолы, обладающие транквилизирующим и антигипоксическим действием, и 1-фенил-3-н-бутил-5-(о-оксифенил)-1,2,4-триазол, обладающий транквилизирующим, антигипоксическим и анальгетическим действием
GB8429307D0 (en) 1984-11-20 1984-12-27 Shell Int Research Heterocyclic herbicides
IL84331A0 (en) * 1987-11-02 1988-04-29 Yissum Res Dev Co Pyridoxyl hydrazone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
DE4320801A1 (de) * 1993-06-23 1995-01-05 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112008003646T5 (de) 2008-01-30 2011-03-31 Farmak A.S. Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure

Also Published As

Publication number Publication date
US6596750B2 (en) 2003-07-22
SI0914118T1 (en) 2003-04-30
SK178598A3 (en) 1999-06-11
GEP20084355B (cs) 2008-04-29
CY2007005I1 (el) 2010-07-28
PL330119A1 (en) 1999-04-26
KR100616378B1 (ko) 2006-08-28
NL300248I1 (nl) 2007-02-01
NL300248I2 (nl) 2007-03-01
NZ333308A (en) 2000-05-26
HK1020530A1 (en) 2000-05-12
ES2187785T3 (es) 2003-06-16
TW533205B (en) 2003-05-21
NO2018014I1 (no) 2018-04-17
PL194758B1 (pl) 2007-07-31
US20030069273A1 (en) 2003-04-10
NO2006017I1 (no) 2006-12-18
AU3262997A (en) 1998-01-14
US6723742B2 (en) 2004-04-20
SK284319B6 (sk) 2005-01-03
LTC0914118I2 (lt) 2018-12-27
AR007479A1 (es) 1999-10-27
US6465504B1 (en) 2002-10-15
TR199802693T2 (xx) 1999-05-21
LTPA2007001I1 (lt) 2018-06-25
NO2006017I2 (no) 2011-07-04
HUP9903111A2 (hu) 2000-01-28
KR20050098029A (ko) 2005-10-10
OA10946A (en) 2003-02-27
WO1997049395A1 (en) 1997-12-31
IL127212A0 (en) 1999-09-22
CN1146415C (zh) 2004-04-21
HU226232B1 (en) 2008-07-28
JP3541042B2 (ja) 2004-07-07
ATE226435T1 (de) 2002-11-15
BG64248B1 (bg) 2004-07-30
RU2208010C2 (ru) 2003-07-10
EP0914118A1 (en) 1999-05-12
DE122007000020I1 (de) 2007-05-24
DE69716602T2 (de) 2003-06-26
EP0914118B1 (en) 2002-10-23
MY129541A (en) 2007-04-30
NO986024D0 (no) 1998-12-21
HUP9903111A3 (en) 2000-06-28
CN1223579A (zh) 1999-07-21
FR06C0049I1 (cs) 2007-03-09
CZ427298A3 (cs) 1999-03-17
AP9801407A0 (en) 1998-12-31
CY2429B1 (en) 2004-11-12
BR9709973A (pt) 1999-08-10
JP2000507601A (ja) 2000-06-20
CA2255951C (en) 2006-10-10
DE69716602D1 (de) 2002-11-28
LU91291I9 (cs) 2018-12-27
FR06C0049I2 (fr) 2007-04-27
NO317180B1 (no) 2004-09-06
BG103003A (en) 1999-09-30
NO2018014I2 (no) 2018-11-19
DK0914118T3 (da) 2003-02-24
LU91291I2 (fr) 2007-01-29
DE122007000020I2 (de) 2010-12-30
NO986024L (no) 1998-12-21
US20030203954A1 (en) 2003-10-30
PT914118E (pt) 2003-02-28
CA2255951A1 (en) 1997-12-31
CY2007005I2 (el) 2018-12-12
AU718037B2 (en) 2000-04-06
AP1127A (en) 2002-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291470B6 (cs) Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy
US4789678A (en) Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
JPS6339875A (ja) ピリミジン誘導体
CS274441B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
KR910001482B1 (ko) 1H, 3H-피롤로 [1,2-c] 티아졸유도체의 제조방법
SK143096A3 (en) Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH0135822B2 (cs)
KR100568044B1 (ko) 치환된3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸및제약학상금속킬레이트화제로서그의용도
CS227012B2 (en) Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide
NZ225312A (en) 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4415570A (en) Nicotinic acid derivatives
US4086361A (en) Aminoethyl oximes having anti-depressive activity
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
JPH069588A (ja) ピペラジン誘導体
US4505912A (en) 5-Anilino-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid compounds
HK1020530B (en) Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
US4022788A (en) Indane tetrol amines
WO1988003531A1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170624

MK4A Patent expired

Effective date: 20220228