BG64248B1 - Заместени 3,5-дифенил-1,2,4-триазоли и използването им като фармацевтични хелатообразуващи средства с метал - Google Patents
Заместени 3,5-дифенил-1,2,4-триазоли и използването им като фармацевтични хелатообразуващи средства с метал Download PDFInfo
- Publication number
- BG64248B1 BG64248B1 BG103003A BG10300398A BG64248B1 BG 64248 B1 BG64248 B1 BG 64248B1 BG 103003 A BG103003 A BG 103003A BG 10300398 A BG10300398 A BG 10300398A BG 64248 B1 BG64248 B1 BG 64248B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydroxyphenyl
- bis
- triazol
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
Област на техниката
Различни заболявания при топлокръвни животни са свързани с излишък на метали и по-специално на тривалентни метали, в телесните тъкани. Такъв е случаят с алуминия и диализна енцефалопатия и остеомалация, както и болестта на Алцхаймер. При други болести, по-специално при хора, се установява излишък от желязо в различните тъкани. Това се нарича желязно претоварване (по-рано хемосидероза). То се среща например след парентерално приемане на желязо (по-специално многократно кръвопреливане) или след повишено приемане на желязо от стомашно-чревния тракт. Многократни кръвопреливания се налагат при сериозни анемии, по-специално при голяма таласемия (средиземноморска анемия), острата форма на β-таласемия, но и при други видове анемии. Повишената желязна абсорбция от стомашно-чревния тракт може да бъде както първична, например за сметка на генетичен дефект (т.нар. химохроматоза), така и вторична, например след анемии, при които не се налага кръвопреливане, като междинна таласемия, по-мека форма на β -таласемия.
Нелекуваното желязно претоварване може да причини сериозно увреждане на органи, по-специално на черния дроб, на сърцето и на ендокринните органи, и може да доведе до смърт. Хелатообразуващи средства с желязо са способни да мобилизират и изхвърлят желязото, отложено в органите и по този начин да намалят риска от заболяване, свързано с желязото, както и от причиняването на смърт.
Понижаване на концентрацията на желязо (III) е също от значение за лечението на смущения, дължащи се на зависими от желязо (III) микроорганизми и паразити, което е от изключителна важност не само в хуманната медицина, например при маларията, но и във ветеринарната медицина. Комплексообразуването с друга метали, по-специално с тривалентни метали, може да се използва също за изхвърлянето им от организма.
Други приложения са описани в литературата, например от G. Kontoghiorghes,
Toxicology Lett., 80, 1-18 (1995).
Десфериоксамин В е познат отдавна и се използва терапевтично за такива цели (Н. Bickel, Н. Keberle и Е. Vischer, Helv. Chim. 5 Acta 46,1385-9 (1963)). Недостатъкът на този препарат се състои в това, че десфериоксаминът и неговите соли имат ниска, незадоволителна активност на формата за орално приложение, и изисква форма за парентерално при10 ложение при всички от гореспоменатите възможности за използване. Затова се препоръчва например като изключително ефективен метод за прилагане на активното вещество този чрез бавна (от 8 до 12-часова) инфузия, коя15 то обаче изисква използването на преносим механичен апарат, като система за инфузия, задвижвана с електрически ток. Освен затрудненията, свързани с тях, за такива разтвори е характерна висока цена на лечение, което сил20 но ограничава използването им, като по-специално масовото лечение на таласемиите в страните от средиземноморския регион, от Средния изток, Индия и югоизточна Азия, на разпространената в цял свят малария и на сърповид25 ноклетъчната анемия в африканските страни, става невъзможно. Тези болести са, освен това, сериозен проблем за безплатното медицинско обслужване в тези страни, поради което се търси по-просто и по-евтино лечение, за пред30 почитане чрез орално активна форма, което е неотложна задача в тази област.
Известни са различни 3,5-дифенил-1,2,4триазоли, като е описано и тяхното използване като хербициди, например в ЕР 0 185 401, 35 като антагонисти на рецептор на ангиотензин II в ЕР 0 480 659 или в повечето случаи като междинни съединения и като изходни съединения за получаване на чисти съединения, например в JP 06345728.
Сега е установено, че някои заместени
3,5-дифенил-1,2,4-триазоли имат ценни фармакологични свойства, когато се използват за лечение на смущения, които водят до излишък от метал в човешкия или животинския органи45 зъм или са причинени от него, преди всичко, отнасящи се до значимо свързване на тривалентни метални йони и по-специално на тези на желязо (А. Е. Martell и R. J. Motekaitis, “Determination and Use of Stability Constants”, 50 VCH Publishers, New York 1992). Те са способни например в животински модел, като се използва претоварен не с желязо плъх (R. J.
Bergeron et al., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1991)) или маймуна, претоварена c желязо, (R. J. Bergeron et al., Blood 81, 2166-2173 (1993)) в дози, приблизително 5 gmol/kg, между другото, да предотвратят отлагането на желязосъдържащи пигменти и в случай на съществуващи железни отлагания в организма да причинят изхвърляне на желязото.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до използване на съединенията с формула
в която Rj и R5 едновременно или независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилова, хало-нисш алкилова, нисша алкоксилна, хало-нисш алкоксилна, карбоксилна, карбамоилна, N-нисш алкилкарбамоилна, Ν,Ν-динисш алкилкарбамоилна или нитрилна група; R2 и R4 едновременно или независимо един от друг означават водороден атом, незаместена или заместена нисша алканоилова или ароилова група, или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия;
R3 е водороден атом, нисша алкилова, хидрокси-нисш алкилова, хало-нисш алкилова, карбокси-нисш алкилова, нисш алкоксикарбонил-нисш алкилова група, групата RJtjN-CCO-HHCin алкил, незаместена или заместена арилова или арилнисш алкилова група, или незаместена или заместена хетероарилова или хетероаралкилова група;
R6 и R? едновременно или независимо един от друг означават водороден атом или нисша алкилова, хидрокси-нисш алкилова, алкоксинисш алкилова, хидроксиалкокси-нисш алкилова, амино-нисш алкилова, N-нисш алкиламино-нисш алкилова, Ν,Ν-динисш алкиламинонисш алкилова, N-(хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкилова, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкилова група или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и техни соли;
за лечение на болести, които водят до излишък от метал в човешкия или животинския организъм ил и са причинени от такъв излишък; за предпочитане под формата на фармацевтично приемливи препарати, по-специално в метода за лечение на хора и до лечебен метод от този тип.
Халогенният атом например е хлорен, бромен или флуорен, но може да бъде и йоден.
Представката “нисш” означава радикал с не повече от 7 и по-специално не повече от 4 въглеродни атома.
Алкилът е с права или разклонена верига. Сам по себе си например нисш алкил или като съставна част от други групи, например нисш алкокси, нисш алкиламин, нисш алканоил, нисш алкиламинокарбонил, той може да бъде незаместен или заместен, например с халоген, хидроксил, нисш алкокси, трифлуорометил, цикло-нисш алкил, азаалициклил или фенил, като за предпочитане е незаместен или заместен с хидроксилна група.
Нисшият алкил е например н.-пропил, изопропил, н.-бутил, изобутил, вт.-бутил, трет,бутил, н.-пентил, неопентил, н.-хексил или н.хептил, за предпочитане метил, етил и н.-пропил. Хало-нисшалкил е нисш алкил, заместен с халоген, за предпочитане с хлор или флуор и по-специално с до три хлорни или флуорни атома.
Нисшалкокси е например н.-пропокси, изопропокси, н.-бутокси, изобутокси, вт.-бутокси, трет.-бутокси, н.-амилокси, изоамилокси, за предпочитане метокси и етокси. Хало-нисш алкокси е нисш алкокси, заместен с халоген, за предпочитане хлор или флуор и по-специално с до три хлорни или флуорни атома.
Карбамоил е радикалът H2N-C(O)-, Nнисш алкилкарбамоил е нисш алкил-НИ-С(О)и Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил е ди-нисш алкил-И-С(О).
Нисш алканоил е НС(О)- и нисш алкилС(О)- и е например ацетил, пропанол, бутаноил или пивалоил.
Нисш алкоксикарбонил означава радикалът нисш алкил-О-С(О)- и е например н.протоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н.-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вт.-бутоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, н.-амилоксикарбонил, изоамилоксикарбонил, за предпочитане метоксикарбонил и етоксикарбонил.
Арил, сам по себе си, например арил или част от други групи, например арил-нисш ал кил или ароил, е например фенил или нафтил, който е заместен или незаместен. Арилът е за предпочитане фенил, който е незаместен или заместен с един или повече, по-специално с един или два заместителя, например нисш алкил, нисш алкокси, хидроксид, нитро, амино, халоген, трифлуорометил, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, амино, N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино, аминокарбонил, нисш алкиламинокарбонил, ди-нисш алкиламинокарбонил, хетероциклоалкил, хетероарил или циано. Преди всичко арилът е незаместен фенил или нафтил, или фенил, заместен с нисш алкил, нисш алкокси, хидроксид, халоген, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино, или хетероциклоалкилкарбонил.
Ароил е радикалът арил-С(О)- и е например бензоил, толуоил, нафтоил или р-метоксибензоил.
Арил-нисш алкил е например бензил, рхлоробензил, о-флуоробензил, фенилетил, р-толилметил, р-диметиламинобензил, р-цианобензил, р-пиролиданобензил.
Хетероциклоалкил означава циклоалкилов радикал с от 3 до 8, по-специално с от 5 до не повече от 7 пръстенни атома, от които поне един е хетероатом, който за предпочитане е кислороден, азотен или серен. Азаалициклилът е наситен циклоалкилов радикал с от 3 до 8, поспециално с от 5 до 7 пръстенни атома, от които поне един е азотен атом. Азаалициклилът може също да съдържа и други пръстенни хетероатоми, например кислороден, азотен или серен; той е например пиперидинил, пиперазинил, морфалинил или пиролцдинил. Азаалициклиловите радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген или с нисш алкил. Азаалициклиловите радикали, свързани чрез пръстенен азотен атом, което е за предпочитане, се означават, както е известно като пиперидино, пиперазино, морфолино, пиролидино и др.
Хетероарилът, сам по себе си, като например хетероарил или като съставна част от други заместители, например хетероарил-нисш алкил, е ароматен радикал с от 3 до не повече от 7, по-специално от 5 до не повече от 7 пръстенни атома, от които поне един е хетероатом, например пиролил, имидазолил, триазолил, тетразолип, оксазолил, тиазолил, фуранил, тиофенил, пиридил, пиразинил, оксазинил, тиазинил, пиранил или пиримидинил. Хетероарилът може да бъде заместен или незаместен. За предпочитане е хетероарилът, който е незаместен или е заместен с един или повече, поспециално е един или с два заместителя, например нисш алкил, халоген, трифлуорометил, карбоксил или нисш алкоксикарбонил.
Хетероарил-нисш алкил означава нисш алкилов радикал, в който най-малко един от водородните атоми, за предпочитане при крайния въглероден атом, е заместен с хетероарилна група, когато алкиловата верига съдържа два или повече въглеродни атома.
N-нисш алкиламино е например н.-пропиламино, н.-бутиламино, изопропиламиио, изобутиламино, хидроксиетиламино, за предпочитане метиламино и етиламино. В Ν,Ν-динисш алкиламино, алкиловите заместители могат да бъдат еднакви или различни. Така, Ν,Νди-нисш алкиламино е например Ν,Ν-даметиламино, Ν,Ν-диетиламино, Ν,Ν-метилетиламино, И-метил-Н-морфолиноетиламино, N-метилN-хидроксиетиламино, М-метил-Н-бензиламино.
Солите на съединенията с формула I са по-специално фармацевтично приемливи соли и особено соли с основи, такива като подхо-| дящи алкалнометални соли или соли на алка-| лоземни метали, например натриеви, калиеви ;| или магнезиеви соли, фармацевтично прием- . >’ J ливи соли на преходен метал, такива като цинкови соли или соли с органични амини, такива като циклични амини, такива като моно-, диили три-нисш алкиламини, като хидрокси-нисш алкиламини, например, моно-, да- или трихидрокси-нисш алкиламини, хидрокси-нисш алкилнисш алкиламини или полихидрокси-нисш алкиламини.
Циклични амини са например морфолин, тиоморфолин, пиперидин или пиролидин.
Подходящи моно-нисш алкиламини са например етил- или трет.-бутиламин; ди-нисш алкиламини са например диетил- и диизопропиламин; и три-нисш алкиламини са например триметил- и триетиламин. Подходящи хидрокси-нисш алкиламини са например моно-, ди- и триетаноламин; хидрокси-нисш алкил нисш алкиламини са например Ν,Ν-диметиламино- и Ν,Ν-диетиламиноетанол; подходящ полихидрокси-нисш алкиламин е например глюкозамин. В други случаи е възможно да се получат и присъединителни с киселина соли, като например със силни неорганични киселини, такива като минерални киселини, като сярна киселина, фосфорна киселина или халогенводо4 родна киселина; със силни органични карбоксилни киселини, такива като нисши алканкарбоксилни киселини, като например оцетна киселина, такива като наситени или ненаситени дикарбоксилни киселини, например малонова, малеинова или фумарова киселина, или такива като хидроксикарбоксилни киселини, като например винена или лимонена киселина или със сулфонови киселини, такива като нисш алкан- или заместени, или незаместени бензенсулфонови киселини, като например метан- или р-толуенсулфонова киселина. Съединенията с формула I, които имат киселинна група, като карбоксилна и основна група, като аминогрупа, могат също да съществуват под формата на вътрешни соли, т.е. в цвитерйонна форма; или част от молекулата може да бъде като вътрешна сол, а друга част като нормална сол.
По-специално, изобретението се отнася до използването на съединение с формула I за лечение на болести, които водят до излишък от желязо в човешкия или животинския организъм или са причинени от такъв излишък, за предпочитане под формата на фармацевтично приемливи препарати. Изобретението се отнася по-специално и до метод за лечение на човешкия организъм и до лечебен метод от този тип.
Освен това, изобретението се отнася до нови препарати, съдържащи най-малко едно съединение с формула I, в която: Rt и Rs едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, хидроксид, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси, халонисш алкокси, карбоксил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил или нитрил; R2 и R4 едновременно или независимо един от друг са водород, незаместен или заместен нисш алканоил или ароил, или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия; Rj е водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, хало-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкил, R6R,N-C(O)-hhciu алкил, незаместен или заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероарил или хетероаралкил; R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкоксинисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино нисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил) аминонисш алкил, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисш алкил)амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и техни соли; и най-малко един фармацевтично приемлив носител; както и до методи за тяхното получаване. Тези фармацевтични препарати са за ентерално, по-специално за орално, и освен това за ректално приложение и за парентерално приложение при топлокръвни животни, по-специално и при хора, като фармацевтично активният ингредиент се прилага самостоятелно или заедно с обичайните фармацевтични помощни добавки. Фармацевтичните препарати съдържат в тегл.% например от 0,001 до 100, за предпочитане от 0,1 до 100 активен ингредиент.
Фармацевтичните препарати за ентерално или парентерално приложение са например в единични дозирани форми, като таблетки със захарно покритие, таблетки, диспергиращи се таблетки, ефервесцентни таблетки, капсули, суспендируеми прахове, суспензии или супозитории, или ампули. Те се приготвят по известни начини, например чрез методите за.обичайно нанасяне на покритие, смесване, гранулиране или лиофилизиране. Фармацевтичните препарати за орално приложение могат да се получат чрез смесване на активния ингредиент с твърди носители, ако е необходимо гранулиране на получената смес и следващо обработване на сместа или гранулите, по желание или по необходимост, след добавяне на подходящи спомагателни добавки, за да се получат таблетки или таблетки със захарно покритие.
Подходящи носители са по-специално, пълнители като захари, например лактоза, захароза, манитол или сорбитол, целулозни препарати и/или калциеви фосфати, например трикалциев фосфат или калциев хидрогенфосфат, освен това свързващи вещества, като нишестени пасти, като се използва например царевично, пшенично, оризово или картофено нишесте, желатин, трагант, метилцелулоза и/или поливинилпиролидон и по желание дезинтегратори, като споменатите нишестета, освен това карбоксиметилово нишесте, омрежен поливинилпиролидон, агар или алгинова киселина, или нейна сол, като натриев алгинат. Помощните добавки са преди всичко средства, регулиращи течливостта и мазилни средства, например салицилова киселина, талк, стеаринова киселина или нейни соли, като магнезиев или калциев стеарат, и/или полиетиленгликол. Таблетките със захарно покритие имат подходящо, по желание ентеросолвентно покритие, като се използват, между другото, концентрирани захарни разтвори, които по желание съдържат гума-арабика, талк, поливинилпиролидон, полиетиленгликол и/или титанов диоксид, разтвори за покритие в подходящи органични разтворители или смес от разтворители или за приготвяне на ентеросолвентни покрития, разтвори на подходящи целулозни препарати, като ацетилцелулозен фталат или хидроксипропилметилцелулозен фталат. Към таблетките или таб летките със захарно покритие могат да се до- 15 бавят оцветители или пигменти, например за идентификация или за маркиране на различни дози от активния ингредиент.
Диспергируемите таблетки са таблетки, които лесно се разпадат в сравнително малко количество течност, например вода, и които по желание съдържат вкусови добавки или вещества за маскиране на вкуса на активния ингредиент. Те могат да се използват предимно за орално приложение на големи единични дози, в 25 които количеството на активния ингредиент, което трябва да се приеме, е толкова голямо, че при приемането му под формата на таблетка, която трябва да се преглътне в неделима форма или без предварително сдъвкване, тя въоб- 30 ще не може да се преглътне лесно, по-специално от деца. Други орално приложими фармацевтични препарати са твърди желатинови капсули, както и меки, затворени желатинови капсули и омекчител, като глицерин или сорбитол. 35 Твърдите желатинови капсули могат да съдържат активния ингредиент под формата на гранули, например като смес с пълнители, като лактоза, свързващи вещества, като нишестета, и/ или глиданти (пришгьзващи вещества), като 40 талк или магнезиев стеарат и по желание стабилизатори. В меките капсули активният ингредиент е за предпочитане разтворен или суспендиран в подходящи течности, като масла, течен парафин или течни полиетиленгликоли, като сь- 45 що е възможно да се добавят стабилизатори.
Освен това, суспендируеми прахове, например такива, които се означават като “прах в бутилка”, съкратено “PIB”, или готови за пиене суспензии, са подходящи форми за орално 50 приложение. При тази форма активният ингредиент е смесен например с фармацевтично приемливи повърхностно активни вещества, например натриев лаурилсулфат или полисорбат, със суспендиращи добавки, например хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелу5 лоза или с други, известни и описани, например в “Handbook of Pharmaceutical Ecipients”, c рН-регулатори, като лимонена или винена киселина и техните соли или с USP буфер и по желание с пълнители, като лактоза и други 10 добавки. След това се дозират в подходящи съдове, главно бутилки или ампули. Непосредствено преди употреба се добавя определено количество вода и суспензията се приготвя чрез разклащане. Алтернативно, водата може да се добави преди дозирането.
Препаратите за ректално приложение са например супозитории, които съдържат смес от активния ингредиент и супозиторна основа. Подходяща супозиторна основа са напри20 мер природни или синтетични триглицериди, парафинови въглеводороди, полиетиленгликоли или висши алкохоли. Могат да се използват и желатинови ректални капсули, които съдържат комбинация от активния ингредиент и основно вещество. Подходящи основни вещества са например течни триглицериди, полиетиленгликоли или парафинови въглеводороди.
За парентерално приложение са подходящи, преди всичко, водни разтвори на активния ингредиент във водоразтворима форма, например водоразтворима сол; освен това са подходящи суспензии на активния ингредиент, като подходящи маслени инжекционни суспензии, подходящи липофилни разтворители или пълнители, като масла, например сусамено масло или синтетични естери на мастни киселини, например етилолеат или триглицериди, или водни инжекционни суспензии, които съдържат повишаващи вискозитета вещества, например натриева карбоксиметилцелулоза, сорбитол и/или декстран и по желание, стабилизатори.
Дозирането на активния ингредиент зависи от различни фактори, като активността и продължителността на действие на активното вещество, остротата на заболяването, което ще се лекува или неговите симптоми, начина на прилагане, вида на топлокръвното животно, пола, възрастта, теглото и/или индивидуални особености на топлокръвното животно. Дневните дози, които се прилагат орално, са между 10 и приблизително 120 mg/kg, по специално между 20 и приблизително 80 mg/ kg, а за топлокръвни животни с телесно тегло, приблизително 40 kg, за предпочитане между приблизително 400 и приблизително 4,800 mg, по-специално между 800 и 3,200 mg, които дози е подходящо да се разделят на 2 до 12 отделни дози.
За предпочитане изобретението се отнася до нови препарати, съдържащи най-малко едно съединение с формула I, в която R, и Rs едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, хидроксид, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или хало-нисш алкокси; R2 и R4 едновременно или независимо един от друг са водород или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия; R3 е нисш алкил, хидроксинисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, R6R7N-C(O)-HHcni алкил, заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероарил или хетероаралкил; R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкоксинисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламинонисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил)аминонисш алкил, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и негови соли; и най-малко един фармацевтично приемлив носител; както и до методи за тяхното получаване. Тези фармацевтични препарати са за ентерално, по-специално за орално, и освен това за ректално приложение и за парентерално приложение при топлокръвни животни, по-специално и при хора, като фармацевтично активният ингредиент се прилага самостоятелно или заедно с обичайните фармацевтични помощни добавки. Фармацевтичните препарати съдържат в тегл.% например от приблизително 0,001 до 100, за предпочитане от приблизително 0,1 до 50 активен ингредиент.
Изобретението се отнася и до нови съединения с обща формула
в която R, и Rj едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси, хало-нисш алкокси, карбоксил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил или нитрил; Rj и R4 едновременно или независимо един от друг са водород, незаместен или заместен нисш алканоил или ароил, или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия; R3 е R6R7N-C(O)-hhcui алкил, незаместен или заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с Nнисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероарил или хетероаралкил, при условие, че R3 е различен от фенил или фенил, заместен с халоген, нитро, нитрил, хидроксил, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или нисш алкоксикарбонил, когато Rj и R4 са водород, a R, и R5 са водород, халоген, нисш алкил, халонисш алкил, нисш алкокси или нитрил; R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкоксинисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламинонисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил) аминонисш алкил, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисш алкил)амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и техни соли.
Преди всичко, изобретението се отнася до съединения с формула II, в които R, и Rs едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, нисш алкил, халонисш алкил, нисш алкокси, или хало-нисш алкокси; R2 и R4 едновременно или независимо един от друг са водород или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия; R3 е R6R7N-C(O)-hhciii алкил, заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероаралкил, при условие, че R3 е различен от фенил, заместен с халоген, нитро, нитрил, хидроксил, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или нисш алкоксикарбонил, когато R2 и R4 са водород, a R, и R, са водород, халоген, нисш алкил, хало-нисш алкил или нисш алкокси; R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкокси-нисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-нисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил)амино-нисш алкил, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и техни соли.
По-специално изобретението се отнася до съединения с формула II, в които R, и R5 едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген или нисш алкил; R2 и R4 са водород; R3 е R^N-CiOI-HHcm алкил, заместен арил с карбоксил или с R8R5N-C(O)-, арилнисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Νди-нисш алкиламино или пиролццино, или незаместен, или заместен хетероаралкил; R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкоксинисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламинонисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил) аминонисш алкил, или N,N-flH<xHflpokcH-HHcm алкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; R, и R, едновременно или независимо един от друг означават водород или нисш алкил, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението се отнася по-специално до съединенията с формула II и техни соли, поспециално техни фармацевтично приемливи соли, описани в примерите.
Съединенията могат да се получат по известен начин например чрез:
а) взаимодействие на съединение с формула
в която Rp Rj, R4 и Rj имат дадените по-горе значения и X' е анион, със съединение с формула
Rj-NH-NH, (IV) в която Rj има дадените по-горе значения, или с негова сол;
или
б) взаимодействие на съединение с формула о
I в която R,, R4 и Rj имат дадените по-горе ' значения или на негова сол, със съединение с фор- j. мула IV, в която Rj има определените по-горе зна- / чения, или с негова сол; или
в) взаимодействие на съединение с формула
в която Rj, Rj, R4 и Rj имат дадените погоре значения, със съединение с формула IV, в която Rj е както е определено по-горе или с негова сол; и следващо превръщане на това съединение при необходимост в съединение с формула II чрез отстраняване на защитните групи и по желание превръщане на последното съединение в друго съединение с формула II и/или по желание превръщане на получената сол в свободното съединение или в друга сол, и/или по желание превръщане на полученото свободно съединение с формула II, което има солеобразуваща способност, в сол.
В следващото по-подробно описание на метода символите R,-Rs са както са определени за формули II, III, IV, V и VI, ако не е посочено друго.
Метод (а): Реакцията съгласно метод (а) съответства на реакцията на пръстенно прегрупиране на 1,2,4-дитиазолидини в 1,2,4-триазоли с хидразини, която е известна (Wagner,
G. et al., Pharmazie, 35, 48-49 (1980)). Хможе да бъде всеки желан анион, за предпочитане халогенен анион и по-специално бромен анион. Реакцията може да протече със или без разтворители, като за предпочитане тя се провежда в полярен разтворител или в смес от разтворители и в този случай съединението IV може да присъства като такова или алтернативно като солват, по-специално като хидрат. Реакцията продължава с охлаждане, при стайна или при повишена температура до тази на кипене на реакционната смес под обратен хладник. За предпочитане реакцията протича при стайна или при повишена температура.
Метод (б): Реакцията съгласно метод (б) съответства на реакцията на бензоксазинони с хидразини, която също е известна (Wagner, G. et al., Z. Chem., 21, 261 (1981) и Ryabukhin, Y. et al., Khim. Geterotsiklicheskikh Soed., 1983 (3), 406-410). Реакцията се провежда в полярен разтворител или в смес от разтворители, за предпочитане в нисш алканол и по-специално метанол или етанол, по желание с добавяне на база като третичен амин и по-специално тринисш алкиламин, ако съединението III и/или IV присъства като сол, като например хидрохалидна. Реакцията продължава с охлаждане, при стайна или при повишена температура до тази на кипене на реакционната смес под обратен хладник. Съгласно особено предпочитан вариант на изпълнение реакцията протича под обратен хладник в етанол.
Изходните съединения V са достъпни и могат да се получат например чрез взаимодействие на подходящо заместена салицилова киселина с подходящо заместен салициламид в присъствието на тионилхлорид (Brunetti, Н. et al., CH 388 252 и Brunetti, Н. и Luthi, C., Helv. Chim. Acta, 55 1566 (1972)). Освен това, изходните съединения V могат да се получат чрез нагряване на смес от подходящо заместен салицилоилхлорид с подходящо заместен салициламид.
Метод (в): Метод (в) отговаря на реакцията на диациламини с хидразини, която е известна (Einhorn, A. et al., Liebigs Ann. Chem., 343, 229 (1905), Brunner, K., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 47, 2671 (1914) и Mh. Chem., 36, 509 (1915)). Реакцията протича в полярни, протни разтворители при слабо кисела катализа, за предпочитане във водна оцетна киселина при повишена температура.
Съединенията с формула II могат да се получат и по други известни методи, например съгласно методите, описани от Temple, С. в The Chemistry of Heterocyclic Compounds, т. 37, John Wiley & Sons, New York, 1981.
Защитни групи, тяхното въвеждане и отстраняването им са описани например в J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, и в “Methoden der organischen Chemie” [Methods of Organic Chemistry], Houben-Weyl, 4-ТО издание, т. 1571, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, както и в Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981. Характерно за защитните групи е, че те могат да се отстраняват лесно, т.е. без да протичат нежелани странични реакции, например солволизно, редукционно, фотолитично или алтернативно при физиологични условия.
Хидроксилни групи могат да присъстват например под формата на лесно отцепваща се естерна или етерна група, за предпочитане алканоилова или аралаканоилова естерна група или циклохетероалкилова, аралкилова или алкоксиалкилова етерна група, но и под формата на силилова естерна или силилова етерна група, по-специално като ацетилов или бензоилов естер или като тетрахидропиранилов, бензинов или метоксиметилов етер.
Изходните вещества с формули III, IV, V и VI са нови в някои случаи и също са обект на изобретението. Ако е необходимо, подходящи защитни групи могат да се въведат или по-нататък да се осъществи получаване на производни по известни методи.
Защитните групи, които не влизат в желания краен продукт с формула II, се отстраняват по познат начин, например чрез солволиза, по-специално хидролиза, алкохолиза или ацидолиза, или чрез редукция, евентуално на етапи или едновременно.
Съединения с формула II могат да се превърнат в други съединения с формула II или с формула III.
Възможно е да се хидролизира например съединение с формула II, в което Rj е естерен радикал на арилкарбоксилна киселина, до съответната арилкарбоксилна киселина, като се получава съединение с формула II, в което R3 е радикал на карбоксилна киселина. Реакцията протича например в смес от полярни разтворители, на цикличен етер и алканол, с добавяне на алкалнометален хидроксид.
Когато изходните съединения с формула I или които и да са междинни съединения съдържат пречещи реакционни групи, например карбоксилна, хидроксилна или аминогрупи, те могат да бъдат временно защитени с лесно отстраними защитни групи.
За обработване на получените съединения с формула II или на техни соли и ако е необходимо, на междинните съединения, се използват обичайни методи, като например солволиза на излишни реагенти; прекристализация, хроматография, например разделителна, йонна или гелна хроматография, разделяне между фази на неорганичен и органичен разтворител; еднократна или многократна екстракция, по-специално след подкиселяване или повишаване на алкалността или на солевото съдържание, сушене над хигроскопични соли или при повишена температура, по желание с преминаване през или с подаване на газов поток; варене; филтруване; промиване; разтваряне; изпаряване (ако е необходимо във вакуум или във висок вакуум); дестилация; утаяване; центрофугиране; кристализация, например на съединения, получени в маслена форма или от матерен разтвор; възможно е също да се посеят кристални зародиши от крайния продукт; лиофилизация; или комбинация от два или повече от споменатите етапи на обработка, които могат да се провеждат и многократно; и други.
Изходните съединения и междинните съединения могат да се използват в чиста форма, например след обработване, както е споменато по-горе, в частично пречистена форма или алтернативно, например директно като сурови продукти.
Съединенията, включително техните соли, могат да се получат под формата на хидрати или солвати, или техни кристали могат да включват например разтворителят, използван за кристализация.
Разтворители и разредители са например вода, алкохоли, например нисши алканоли, като метанол, етанол, пропанол, бутанол или монометилов етер на етиленгликол (метилцелосолв), диоли, като етиленгликол, три- или полиоли, такива като глицерин или диетиленгликол, или арилалкохоли, такива като фенол или бензилов алкохол, киселинни амиди, например карбоксамиди, като Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, амиди на неорганични киселини, като хексаметилфосфорамид, етери, например циклични етери, като тетрахидрофуран или диоксан, или ациклични етери, като диетилетер или диметилов етер на етиленгликол, халогенирани въглеводороди, като хало-нисши алкани, например метиленхлорид или хлороформ, кетони, като ацетон, нитрили, като ацетонитрил, естери, като етилацетат, бисалкансулфоксиди, като диметилсулфоксид, азотни хетероцикли, такива като N-метилпиролидон или пиридин, въглеводороди, например, нисши алкани, като хексан или хептан, или ароматни съединения, като бензен, толуен или ксилен(и), или смеси от тези разтворители. За всеки от посочените случаи на * обработка и за всяка реакция е възможно да '' се избира съответният подходящ разтворител. В метода съгласно изобретението във ~ί всеки случай се използват, за предпочитане та- > кива изходни вещества и междинни продукти в свободна или в солева форма, които водят до ς . получаване на съединенията с формула II или х 1 на техни соли, посочени като особено ценни в началото на описанието. Новите изходни вещества и междинни продукти, във всички случаи в свободна или в солева форма, за получаване на съединенията с формула II или на техни соли, тяхното използване и методите им за получаване, също са обект на изобретението.
Изобретението се отнася и до такива изпълнения на метода, в които полученото съединение, в който и да е желан етап от синтеза, като междинно се използва като изходен продукт и се осъществяват липсващите етапи, или в които изходното вещество се получава при реакционните условия или се използва под формата на производно, например на негова сол.
Солите на съединенията с формула II се получават по известен метод. Така, присъединителни с киселина соли, например на съединения с формула II, се получават чрез обработване с подходяща киселина или с подходящ йонообменен реагент, а соли с основи се получават чрез обработване с подходяща основа или с подходящ йонообменен реагент. Соли на съединенията с формула II могат да се превърнат по познат начин в свободните съединения; присъединителни с киселина соли могат да се превърнат например чрез обработване с подходящ основен агент или подходящ йонообменен реагент; и соли с основи могат да се превърнат например чрез обработване с подходяща киселина или с подходящ йонообменен реагент.
Соли на съединения с формула II могат да се превърнат по познат начин в други соли на съединения с формула II; присъединителни с киселина соли могат да се превърнат например в други присъединителни с киселина соли, например чрез обработване на сол на неорганична киселина, като хидрохлорид, с подходяща метална сол, като натриева, бариева или сребърна сол, на друга киселина, например сребърен ацетат, в подходящ разтворител, в който получената неорганична сол, като сребърен хлорид, е неразтворима и се утаява от реакционната смес.
В зависимост от метода или реакционните условия, съединенията с формула II със солеобразуващи свойства могат да се получат в свободна форма или под формата на соли.
Поради наличието на тясна връзка между съединението с формула II в свободна форма и под формата на негови соли, както вече бе казано по-горе и както следва, свободното съединение с формула II или неговите соли трябва да се схващат аналогично, както и значението на съответните соли или на свободното съединение с формула II.
Съединенията с формула II, включително солите на солеобразуващите съединения, могат да се получат и под формата на хидратите им и/или включващи друга разтворители, например, ако е подходящо, използваните разтворители за кристализацията на съединенията в твърда форма.
Съединенията с формула II и техните соли в зависимост от избора на изходните вещества и начините за обработка могат да бъдат под формата на един от възможните изомери, например стереоизомери или тавтомери, или тяхна смес. В този контекст чисти изомери, които могат да се получат, са например чисти енантиомери, чисти диастереоизомери или чисти тавтомери. Съответно, изомерни смеси, които могат да се получат, са например рацемати или диастереоизомерни смеси. Изомерни смеси на съединения с формула II в свободна форма или в солева форма, които могат да се получат по този метод или по друг начин, могат да се разделят на съответните компоненти по общоприети методи, например въз основа на различните физикохимични отнасяния на компонентите, по известен начин, чрез фракционна кристализация, дестилация и/или хроматография. С предимство се изолира по-активният изомер.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават (използваните съкращения, ако не е посочено друго, означават: h - час (а); т.т. - точка на топене; DMSO-d6 - хексадеутеродиметилсулфоксид).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(2-хидроксиетил) -1Н- [ 1,2,4] триазол
12,0 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е]] 1,3] оксазин-4-он се суспендират в 100 ml метанол и се обработват със 7,6 g 2-хидроксиетилхидразин. Сместа кипи под обратен хладник в продължение на 1 h, охлажда се и се добавят 100 ml вода. Утаените при това кристали се отфилтруват и се промиват с метанол/вода. След сушене остава съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветни кристали с т.т. 145-147°С.
Изходното вещество може да се получи например, както следва:
а) 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он: 106,0 g салицилоилхлорид и 93,0 g салициламид се смесват и нагряват при 170°С в продължение на 30 min, докато престане отделянето на хлороводород. Сместа се охлажда и остатъкът кристализира от етанол. След сушене се получава 2-(2-хидроксифенил)бенз [е] [1,3] оксазин-4-он във вид на бледожълти кристали с т.т. 206-208°С.
Пример 2. Етил[3,5-бис(2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1 -ил] -ацетат
51,5 g 2-(2-хидроксифенил)бенз-[е] [1,3]оксазин-4-он, 30,5 ml триетиламин и 33,4 g етилхидразиноацетат хидрохлорид кипят под обратен хладник в продължение на 0,5 h в 450 ml етанол. След охлаждане, продуктът се утаява в кристална форма, филтрува се и се промива с етанол. След сушене остава етил [3,5-бис(2хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -ацетат във вид на безцветни кристали с т.т. 172-174°С.
Пример 3. 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(2,2,2-трифлуороетил) -1Н- [1,2,4] триазол
1,38 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 0,5 h с 1,6 ml 2,2,2-трифлуоретилхидразин в 20 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от метанол/вода. След сушене остава 3,5-бис(2-хидроксифенил) -1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Н- [1.2.4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 154-15б°С.
Пример 4. 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(4-нитрофенил)-1Н- [1,2,4]триазол
1,0 g 2- (2-хидроксифенил)бенз [е] [1,3] оксазин-4-он, 0,5 ml триетиламин и 0,7 g 4-нитрофенилхидразин хидрохлорид кипят под обратен хладник в продължение на 1 h в 10 ml етанол. След охлаждане продуктът се утаява в кристална форма, филтрува се и се промива с етанол. След сушене остава 3,5-бис(2-хидроксифенил) -1 - (4-нитрофенил) -1Н- [ 1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 180-183°С.
Пример 5.4-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил]-бензоена киселина
5,0 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он и 3,5 g 4-хвдразинобензоена киселина кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 75 ml етанол. Кристалите, което се утаяват след охлаждане се промиват с 30 етанол. След сушене остава 4- [3,5-бис(2-хидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-бензоена киселина във вид на безцветни кристали с т.т. 264-265°С.
Пример 6. {4-3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазал-1-ил]-фенил}морфалин-4-ил-метан<»г 35 3,00 g 4-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил] -бензоена киселина (пример 5) и 1,25 ml 1-хлоро-14,Ь1,2-триметил-1-пропен-1амин [CAS-Reg. No 26189-59-3] се разбъркват в продължение на 2 h в 50 ml тетрахидрофуран. Добавят се 2,2 ml триетиламин и 0,8 ml морфолин и сместа се разбърква при стайна температура 18 h, след което се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава {4-3,5-бис(2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1-ил]фенил}морфолин-4-ил-метанон във вид на безцветни кристали с т.т. 157-160°С. 50
Пример 7. {4-3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -фенил}- (4-метилпиперазин
1-ил)метанон
3,00 g 4-[3,5-бис(2-хидроксифенил)[1,2,4] триазол-1-ил]-бензоена киселина (пример 5) и 1,25 ml 1-хлоро-Н,Н,2-триметил-15 пропей-1-амин се разбъркват в продължение на 2 h в 50 ml тетрахидрофуран. Към сместа се добавят 2,2 ml триетиламин и 1,0 ml Nметилпиперазин и сместа се разбърква при стайна температура 48 h, след което се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава (4-3,5-бис(2-хид15 роксифенил)- [1,2,4] триазол-1-ил] -фенил}-(4метилпиперазин- 1-ил) метанол във вид на безцветни кристали с т.т. 226-229®С.
Пример 8.3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(4-метоксифенил) -1Н- [ 1,2,4] триазол
5,00 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он, 3,7 g 4-метоксифенилхидразин хидрохлорид и 3 ml триетиламин кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 75 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във t вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните« органични фази се сушат над натриев сулфат Si = и се концентрират на ротационен изпарител. ¥ ?t
Остатъкът кристализира от изопропанол. Следз сушене остава 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1-(4-I метоксифенил)-1Н [1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 179-181°С.
Пример 9. 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(2,4-дифлуорофенил)-1Н- [ 1,2,4] триазол
5,00 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3] оксазин-4-он, 3,9 g 2,4-дифлуорофенилхидразин хидрохлорид и 3 ml триетиламин кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 25 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етанол. След сушене остава 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1-(2,4дифлуорофенил)-1Н[ 1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 144-146°С.
Пример 10. 3,5-бис(2-хидроксифенил)1 -бензил-1Н- [ 1,2,4] триазол
5,00 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он, кипят под обратен хладник в продължение на 4 h с 3,4 g бензилхидразин хидрохлорид и 5,9 ml триетиламин в 50 етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 3,5-бис (2-хидроксифенил)-1-бензил-1Н[1,2,4]триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 166-168°С.
Пример 11.4-[3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1 -ил-метил] бензонитрил
5,00 g 2-(2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он, 3,9 g 4-цианобензилхидразин хидрохлорид и 6 ml триетиламин кипят под обратен хладник в продължение на 3 h в 50 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етанол/вода. След сушене остава 4-[3,5-бис(2-хидроксифенил)[ 1,2,4] триазол-1-илметил] бензонитрил във вид на безцветни кристали с т.т. 147-149°С.
Пример 12.3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(4-диетиламинобензил-1Н- [ 1,2,4] триазол
5,00 g 2- (2-хидроксифенил) бенз [е] [ 1,3] оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 18 h с 5,4 g 4-диетиламинобензилхидразин хидрохлорид и 6,7 ml триетиламин в 50 ml етанол. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 3,5-бис (2-хидроксифенил)-1-(4диетиламинобензил) -1Н- [ 1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 125-127°С.
Пример 13. 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(4-пиролидин-1 -илбензил) -1Н- [ 1,2,4] триазол
5,00 g 2-(2-хидроксифенил) бенз [е] [1,3] оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 18 h с 5,2 g (4-пиролидин-1 -илбензил) хидразин хидрохлорид и 6,7 ml триетиламин в 50 ml етанол. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етилацетат/хексан. След сушене остава 3,5-бис(2-хидроксифенил)1 - (4-пиролидин-1 -илметил) -1Н- [ 1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 153-155°С.
Изходният продукт може да се получи например, както следва:
а) (4-пиролидин- 1-ил-бензил) хидразин хидрохлорид: 7,0 g 4-пиролидинобензалдехид и 5,3 g трет.-бутилкарбазат кипят под обратен хладник в продължение на 5 h в 50 ml етанол. Сместа се охлажда, разрежда се с етанол до 250 ml, добавя се 1,0 g паладий/въглерод (10%) и сместа се хидрогенира, докато се абсорбира 1 mol водород на mol изходен продукт. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира до сухо на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 90 ml 4 М хлороводород/диоксан и се оставя да престои при стайна температура 20 h. След сублимационно сушене се получава (4-пиролидин-1-ил-бензил) хидразин хидрохлорид във вид на жълтеникаво твърдо вещество. MS: 192 (М+ + Н).
Пример 14.3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(4-пиридин-4-илметил) -1Н- [1,2,4] триазол
5,00 g 2-(2-хвдроксифенил)бенз[е] [1,3]-оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 4 h с 5,9 g (4-хидразинометилпиридин хидрохлорид в [CAS-Reg. No: 89598-56-1] и 10 ml триетиламин в 50 ml етанол. Сместа се охлажда, излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 3,5бис (2-хидроксифенил) -1 - (пиридин -4-илметил) 1Н- [1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали ст.т. 197-199°С.
Пример 15. 3,5-бис(2-хидроксифенил)-1(пиридин-3-илметил)-1Н-[ 1,2,4] триазол
5,00 g 2-(2-хидроксифенил) бенз [е] [1,3]оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 5 h с 6,2 g 3-хидразинометилпиридин хидрохлорид в [CAS-Reg. No: 57616-01-0] и 13 ml триетиламин в 50 ml етанол. Сместа се охлажда, излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 3,5бис (2-хидроксифенил) -1 - (пиридин-3-илметил)1Н- [1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали ст.т. 174-176°С.
Пример 16. 3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил) -1 - (2-хидроксиетил) -1Н- [ 1,2,4] триазол 15,0 g 6-хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 2 h с 4 ml хидроксиетилхидразин в 50 ml етанол. Кристалите, които се утаяват при охлаждане, кристали зират от етанол/вода. След сушене остава 3,5бис (5-хлоро-2-хидроксифенил)-1 - (2-хидроксиетил)-1Н-[ 1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 166-170*С.
Изходният продукт се получава, например, по следния начин:
а) 6-хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он: 40,0 g 5-хлоросалициламид и 54,0 g хлоросалицилова киселина кипят под обратен хладник в 400 ml ксилен след добавяне на 2,5 ml пиридин. В продължение на 2 h се добавят 38 ml тионилхлорид, сместа се разбърква още 1 h и разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 200 ml етанол, филтрува се и се промива с етанол. След сушене се получава 6-хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)-бенз[е] [1,3]оксазин-4-он във вид на бледожълти кристали с т.т. 246-248°С.
Пример 17.4-[3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] бензоена киселина
3,0 g 6-хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он и 1,7 g 4-хидразинобензоена киселина кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 40 ml етанол. Кристалите, които се утаяват при охлаждане, кристализират от изопропанол. След сушене остава 4- [3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1-ил] бензоена киселина във вид на безцветни кристали с т.т. 275-278°С.
Пример 18.3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил) -1 - (пиридин-2-ил-метил-1Н- [ 1,2,4] триазол
3,0 g 6-хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 5 h с 1,7 g 2хидразинометилпиридин хидрохлорид и 3 ml триетиламин в 50 ml етанол. Кристалите, които се утаяват при охлаждане, се промиват с етанол. След сушене остава 3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил)-1 -(пиридин-2-илметил)-1Н [1,2,4] триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 227-229®С.
Пример 19.3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил)-1-(4-диметиламинобензил)-1Н- [1,2,4] триазол
3,0 g 6-хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он кипят под обратен хладник в продължение на 4 h с 2,2 g 4-диметиламинобензилхидразин хидрохлорид и 3 ml триетиламин в 50 ml етанол. Кристалите, които се утаяват при охлаждане, се промиват с етанол. След сушене остава 3,5-бис(5-хлоро-2-хвдроксифенил)-
1-(4-диметиламинобензил)-1Н[1,2,4]триазол във вид на безцветни кристали с т.т. 205-207°С.
Пример 20. 4-[3,5-бис(5-флуоро-2-хцдроксифенил)-[ 1,2,4] триазол- 1-ил] бензоена киселина
2,5 g 6-флуоро-2-(5-флуоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он и 1,6 g 4-хидразинобензоена киселина кипят под обратен хладник в продължение на 3 h в 25 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етилацетат/хексан. След сушене остава 4-[3,5-бис(5-флуоро-2-хидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензоена киселина във вид на безцветни кристали с т.т. 252-255°С.
Изходният продукт се получава например по следния начин:
а) 6-флуоро-2-(5-флуоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он: 4,3 g 6-флуоросалициламид и 4,7 g флуоросалицилова киселина кипят под обратен хладник в 50 ml ксилен след добавяне на 0,3 ml пиридин. В продължение на 2 h се добавят 4,4 ml тионилхло- рид, сместа се разбърква още 1 h и разтворителят се отдестилира при понижено налягане.
Остатъкът се суспендира в 30 ml етанол, фил- -3 трува се и се промива с етанол. След сушене ' се получава 6-флуоро-2-(5-флуоро-2-хидрок- а?сифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-онвъввидна бледожълти кристали с т.т. 250-252°С. *
Пример 21. 4-[3,5-(2-хидрокси-5-метилфенил) - [1,2,4] триазол-1-ил] бензоена киселина
1,15 g 2-(6-хидрокси-т-толил)-6-метил4Н- [1,3]бензоксазин-4-он в [CAS-Reg. No: 24798-62-7] и 0,6 g 4-хидразинобензоена киселина кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 15 ml етанол. Кристалите, които се утаяват при охлаждане, кристализират от изопропанол. След сушене остава 4-[3,5бис(2-хидрокси-5-метилфенил) - [ 1,2,4] триазол1-ил] бензоена киселина във вид на безцветни кристали д т.т. 268-269®С.
Пример 22. [3,5-бис(2-хидроксифенил)[ 1,2,4] триазол-1 -ил] оцетна киселина
0,6 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)[1,2,4] триазол-1-ил] ацетат (пример 2) се разтваря в 20 ml метанол с 0,4 g натриев хидроксид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Тази смес се подкиселява с 0,1 N солна киселина и утаените кристали се филтруват. След промиване с вода и сушене, остава [3,5-бис(2-хидрокси14 фенил) - [ 1,2,4] триазол-1 -ил] оцетна киселина във вид на безцветни кристали с т.т. 231-233°С.
Пример 23. 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)[ 1,2,4] триазол-1 -ил] -N-матилацетамид
2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил] ацетат (пример 2) се разтварят в 15 ml етанол и разтворът се обработва с 0,8 ml 8М метиламин в етанол. Сместа се разбърква при 60°С в продължение на 3 h и се охлажда. Кристалите, които се утаяват през това време, се филтруват и се промиват с етанол. След сушене остава 2-[3,5-бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -N-метилацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 247-249°С.
Пример 24. 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил]-Ь1-(2-хидроксиетал) ацетамид 2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)~ [ 1,2,4] триазол-1-ил] ацетат (пример 2) се разтварят в 10 ml етаноламин и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Сместа се концентрира до сухо под вакуум и остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1 -ил] -N - (2-хидроксиетил) ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 208-211°С.
Пример 25.2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1 -ил] -N- (2-метоксиетил) ацетамид
4,0 g етил 3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) се разтварят в 30 ml 2-метоксиетиламин и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Сместа се концентрира до сухо под вакуум и остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2-метоксиетил) ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 184-186°С.
Пример 26.2-[3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1 -ил] -N- (2,3-дихидроксипропил) ацетамид
2,0 g етил [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1-ил] -ацетат (пример 2) и 2,4 g (+/-)3-амино-1,2-пропандиол се нагряват при 60°С в продължение на 2 h в 10 ml етанол. Кристалите, които се утаяват след охлаждане, се филтруват и се промиват с етанол. След сушене остава 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2,3-дихидроксипропил) ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 180-181°С.
Пример 27. 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1 -ил ] -N- (2-морфолин-4-илетил)ацетамид
5,0 g етил [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и2,9ml 4-(2-аминоетил)морфолин кипят под обратен хладник в продължение на 18 h в 50 ml тетрахидрофуран. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1 -ил ] -N - (2-морфолин-4-илетил) ацетамид във вид на безцветни кристали ст.т. 180-182’С.
Пример 28.2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1 -ил] -N- (2-хидроксиетил) -N -метилацетамид
2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и 8 ml N-метилетаноламин се нагряват при 60°С в продължение на 1 h. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2- [3,5-бис(2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -N - (2-хидроксиетил)-М-метил ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 101 -104°С.
Пример 29.2-[3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1 -ил] -N- [2- (2-хидроксиетокси)етил] ацетамид
2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)[ 1,2,4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и 10 ml
2-(2-аминоетокси) етанол се разбъркват при стайна температура в продължение на 2 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2-[3,5бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -N [2- (2-хидроксиетокси) етил] ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 173-174°С.
Пример 30. N-{2- [бис(2-хидроксиетил)амино] етил}-2- [3,5-бис- (2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1 -ил] ацетамид
2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и 1,0 g N ,Ν-бис (2-хидроксиетил) етилендиамин кипят под обратен хладник в продължение на 24 h в ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът се хроматографира върху силикагел. След концентриране и сушене, остава N-{2- [бис(2-хидроксиетил) амино] етил}-2- [3,5-бис- (2-хидроксифенил)-[1,2,4] триа зол-1-ил] ацетамид във вид на безцветна пяна. R, стойност: 0,35 (силикагел 60, метиленхлорид/метанол = 9/1).
Ή ЯМР (DMSO-dt): 2,5 (m, 6Н), 3,1 (т, 2Н), 3,4 (т, 4Н), 4,2 (bs, 2Н), 4,9 (s, 2Н), 7,0 (т, 4Н), 7,4 (т, ЗН), 7,95 (d, 1Н), 8,1 (t, 1Н), 11,0 ppm (s, 1Н).
Пример 31.2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2-хидроксиетокси-1 хидроксиметилетил) ацетамид
2,0 g етил [3,5-бис (2-хидроксифенил) [ 1,2,4] триазол- 1-ил] -ацетат (пример 2) и 2,0 g
2-амино-1,3-пропандиол кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 8 ml етанол. Кристалите, което се утаяват след охлаждане, прекристализират от изопропанол. След сушене, остават 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2-хидроксиетокси-1 хидроксиметилетил) ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 212-214°С.
Пример 32.2-[3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1 -ил] -N- (2-метилпиперазин-1 ил)етил] ацетамид
3,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и 2,5 g
2-(4-метилпиперазин-1-ил)етиламин кипят под обратен хладник в продължение на 20 h в 40 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротациоен изпарител. Остатъкът се хроматографира върху силикагел. След концентриране и сушене се получава 2- [3,5бис (2-хидроксифенил)-[1,2,4] триазол-1-ил] -N(2-метилпиперазин-1-ил)етил]ацетамид във вид на безцветна пяна. R, стойност: 0,17 (силикагел 60, метиленхлорид/метанол “ 9/ Ϊ).
Ή ЯМР (DMSO-d6): 2,1 (s, ЗН), 2,3 (m, 10Н), 3,15 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, ЗН), 8,0 (m, 2H), 11,0 ppm (s, 1H).
Пример 33.2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1 -ил] -Ν,Ν-диметилацетамид
2,0 g [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) се разтварят в 15 ml етанолен диметиламин (33%) и разтворът се разбърква при 60°С в продължение на 20 h. Кристалите, които се утаяват след охлаждане, прекристализират от изопропанол. След сушене, остава 2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)-[1,2,4] триазол-1-ил] -Ν,Ν-диметилацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 196-197’С.
Пример 34.2-[3,5-бис (2-хидроксифенил) [ 1,2,4] триазол-1 -ил] -1 -морфолин-4-илетанон
2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)[1,2,4] триазол-1-ил] -ацетат (пример 2) и 8 ml морфолин кипят под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етилацетат/хексан. След сушене остава 2-[3,5-бис(2хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -1 -морфолин-4-илетанон във вид на безцветни кристали с т.т. 149-151°С.
Пример 35.2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1 -ил] - (4-метилпиперазин-1 - ил)етанон ν?
2,0 g етил [3,5-бис(2-хидроксифенил)- * * [1.2.4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и 8 mi *;/
1-метилпиперазин се разбъркват при 80®С вI продължение на 3 h. Сместа се охлажда, из- *1 лива се във вода и се екстрахира с етилаце-;
тат. Събраните органични фази се сушат надί натриев сулфат и се концентрират на ротаци-:
онен изпарител. Остатъкът кристализира от * етанол. След сушене, остава 2- [3,5-бис(2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] - (4-метилпиперазин-1-ил)етанон във вид на безцветни кристали с т.т. 199-201вС.
Пример 36. Ν-6βΗ3ΗΠ-2- [3,5-бис(2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1 -ил] -N-метилацетамид
2,0 g етил [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1-ил] -ацетат (пример 2) и 9 ml N-метилбензила мин се разбъркват при 80°С в продължение на 16 h. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етанол/вода. След сушене остава N-бензил-г[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1ил] -N-метилацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 179-180®С.
Пример 37.2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)[1,2,4] триазол-1 -ил] -N,N-6nc(2-XHflpokcHe16 тил)ацетамид
2,0 g етил [3,5-бис (2-хидроксифенил) [ 1,2,4] триазол-1-ил] -ацетат (пример 2) и 6,5 g диетаноламин кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 5 ml етанол. Счеста се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът се хроматографира върху силикагел. След концентриране и сушене се получава 2- [3,5-бис(2-хцдроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1-ил] -Ь1,М-бис(2-хидроксиетил)ацетамид във вид на безцветна пяна. R, стойност: 0,28 (силикагел 60, метиленхлорид/метанол “ 9/1).
Ή ЯМР (DMSO-d6): 3,2-3,6 (m, 8Н), 4,4-
5,1 (b, 2Н), 5,35 (s, 2Н), 7,0 (m, 4Н), 7,4 9т ЗНО, 7,95 9d, 1Н), 10,4 (bs, 1Н), 11,05 ppm (s, 1Н).
Пример 38.2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2-диметиламиноетил) N-метилацетамид
2,0 g етил [3,5-бис (2-хидроксифенил) [ 1,2,4] триазол-1-ил]-ацетат (пример 2) и 9 ml Ν,Ν,Ν’-триметилетилендиамин се разбъркват при 80°С в продължение на 15 h. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2- [3,5бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -N(2-диметиламиноетил)-N-метилацетамид във вид на безветни кристали с т.т. 172-174®С.
Пример 39. 2- [3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2-морфолин-4-илетил)ацетамид
4,0 g етил [3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1 -ил] ацетат (пример 40) и 2,6 g 4-(2-аминоетил), морфолин кипят под обратен хладник в продължение на 18 h в 50 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от изопропанол. След сушене остава 2-[3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил)-[1,2,4] триазол-1-ил] -Ν-(2-ΜορφοπΗΗ-4илетил)ацетамид във вид на безцветни кристали с т.т. 224-226°С.
Пример 40. Етил [3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1-ил] ацетат
6,0 g хлоро-2-(5-хлоро-2-хидроксифенил)бенз[е] [1,3]оксазин-4-он (пример 16), 3,0 ml триетиламин и 3,3 g етилхидразиноацетат хидрохлорид кипят под обратен хладник в продължение на 2 h в 60 ml етанол. След като се охлади, продуктът се утаява в кристална форма. Филтрува се и се промива с етанол. След сушене остава [3,5-бис(5-хлоро-2-хидроксифенил)-[1,2,4]триазал-1-ил]ацетат във вид на безцветни кристали с т.т. 195-200°С.
Пример 41.2-[3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил] бензоена киселина
4,8 g 2- (2-хидроксифенил) бенз [е] [1,3] оксазин-4-он и 3,5 g 2-хидразинобензоена киселина кипят под обратен хладник в продължение на 4 h в 10 ml етанол. Сместа се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на ротационен изпарител. Остатъкът кристализира от етилацетат/хексан. След сушене остава 2-[3,5бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 -ил] бензоена киселина във вид на безцветни кристали с т.т. 132-138°С.
Пример 42. Етил 4-[3,5-бис (2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1 -ил] бензоат
10,0 g 4-[3,5-бис (2-хидроксифенил) [ 1,2,4] триазол-1 -ил] -бензоена киселина (пример 5) и 0,5 ml сярна киселина кипят под обратен хладник в продължение на 20 h в 200 ml етанол. Кристалите, които се получават след охлаждане, кристализират от изопропанол/вода. След сушене, остава етил 4- [3,5-бис (2-хидроксифенил)- [1.2.4] триазол-1-ил]бензоат във вид на безцветни кристали с т.т. 148-149°С.
Примери А до Г. Фармацевтични препарати Изразът “активен ингредиент”, по-долу, трябва да се разбира като съединение с формула I, в свободна форма или под формата на фармацевтично приемлива сол, по-специално съединение от типа на описаните като краен продукт в един от горните примери.
Пример А. Таблетки, всяка от които съдържа 200 mg активен ингредиент, могат да се получат, както следва:
Състав (за 10,000 таблетки) | в g: |
Активен ингредиент | 2000,0 |
Лактоза | 500,0 |
Картофено нишесте | 352,0 |
Желатин | 8,0 |
Талк | 60,0 |
Магнезиев стеарат | 10,0 |
Силициев диоксид | |
(високо дисперсен) | 20,0 |
Етанол | q.s. |
Активният ингредиент се смесва с лактозата и 292 g от картофеното нишесте и сместа се умокря с етанолен разтвор на желатин и се гранулира през сито. След сушене остатъкът от картофеното нишесте, магнезиевият стеарат, талкът и силициевият диоксид се смесват и сместа се пресова в таблетки с общо тегло 295,0 g, като всяка съдържа 200 mg активен ингредиент, като по желание на таблетките могат да бъдат нанесени делителни черти за по-фино определяне на дозата.
Пример Б. Филмтаблетки, всяка от които съдържа 400 mg активен ингредиент, могат да се получат, както следва:
Състав (за 1,000 таблетки) | 1 в g: |
Активен ингредиент | 400,0 |
Лактоза | 100,0 |
Царевично нишесте | 70,0 |
Талк | 8,5 |
Калциев стеарат | 1,5 |
Хидроксипропилметил- | |
целулоза | 2,36 |
Шеллак | 0,64 |
Вода | q.s. |
Дихлорометан | q.s. |
Активният ингредиент, лактозата и 40 g |
от царевичното нишесте се смесват, умокрят се и се гранулират с паста, приготвена от 15 g царевично нишесте и вода (със затопляне). Гранулите се сушат и се добавят остатъкът от царевичното нишесте, талкът и калциевият стеарат, като се смесват с гранулите. Сместа се пресова, като се получават таблетки.върху които се нанася покритие от разтвор на хидроксипропилметилцелулоза и шеллак в дихлорометан; крайното тегло на една филм таблетка е 583 mg.
Пример В. Твърди желатинови капсули, съдържащи 500 mg активен ингредиент, могат да се получат, например, по следния начин: Състав (за 1,000 капсули) в g:
Активен ингредиент500,0
Лактоза250,0
Микрокристална целулоза30,0
Натриев лаурилсулфат2,0
Магнезиев стеарат8,0
Натриевият лаурилсулфат се пресява в лиофилизирания активен ингредиент през сито с диаметър на отворите 0,2 mm. Двата компонента се смесват интимно. След това към тях първо лактозата се пресява през сито с диаметър на отворите 0,6 mm, а след това и микрокристалната целулоза се пресява през сито с диаметър на отворите 0,9 mm. След това ингредиентите отново се смесват интимно в продължение на 10 min. Накрая се пресява магнезиевият стеарат през сито с диаметър на отворите 0,8 mm. След З-минутно хомогенизиране на сместа по 790 mg от този състав се дозират в твърди желатинови капсули с подходящ размер.
Пример Г. Суспендируем прах за орално приложение, съдържащ 300 mg активен ингредиент, може да се получи по следващия начин:
Състав (за еднократен прием) в mg: | |
Активен ингредиент Хидроксипропилцелулоза | 300 |
(Klucel HF) | 50 |
Винена киселина | 100 |
Натриев лаурилсулфат | 100 |
Натриевият лаурилсулфат се пресява в |
лиофилизирания активен ингредиент през сито с диаметър на отворите 0,2 mm. Двата компонента се смесват интимно. След тежа микрокристалната целулоза се пресява към тях през сито с диаметър на отворите 0,9 mm и ингредиентите отново се смесват интимно в продължение на 10 min. Накрая се пресява винената киселина през сито с диаметър на отворите 0,8 mm. След З-минутно хомогенизиране сместа се дозира в опаковка с обем най-малко 10 ml. .ζ
Преди употреба сместа се довежда до 10 ml с ...
вода и интензивно се разклаща. .
Claims (12)
- Патентни претенции ι1. Използване на заместени 3,5-дифенил-1,2,4-триазоли с формула в която R, и R, едновременно или независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилова, хало-нисш алкилова, нисша алкоксилна, хало-нисш алкоксилна, карбоксилна, карбамоилна, N-нисш алкилкарбамоилна, Ν,Ν-динисш алкилкарбамоилна или нитрилна група; R2 и R4 едновременно или независимо един от друг означават водороден атом, незаместена или заместена нисша алканоилова или ароилова група, или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия;R3 е водороден атом, нисша алкилова, хидрокси-нисш алкилова, хало-нисш алкилова, карбокси-нисш алкилова, нисш алкоксикарбонил-нисш алкилова група, групата RJ^N-CiO)нисш алкил, незаместена или заместена арилова или арил нисш алкилова група, или незаместена или заместена хетероарилова или хетероаралкилова група;R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водороден атом или нисша алкилова, хидрокси-нисш алкилова, алкокси-нисш алкилова, хидроксиалкокси-нисш алкилова, амино-нисш алкилова, N-нисш алкиламино-нисш алкилова, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-нисш алкилова, N-(хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкилова, Ν,Ν-ди (хидроксинисш алкил) амино-нисш алкилова трупа или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и негови соли; за лечение на болести, които водят до излишък от метал в човешкия или животинския организъм или са причинени от такъв излишък.
- 2. Използване на съединение съгласно претенция 1 за лечение на болести, които водят до излишък от желязо в човешкия или животинския организъм или са причинени от такъв излишък.
- 3. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение с формула I, съгласно претенция 1, в коятоR, и Rf едновременно или независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкилова, хало-нисш алкилова, нисша алкоксилна, хало-нисш алкоксилна, карбоксилна, карбамоилна, N-нисш алкилкарбамоилна, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоилна или нитрилна група;R} и R4 едновременно или независимо един от друг означават водороден атом, незаместена или заместена нисша алканоилова или ароилова трупа, или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия;R3 е водороден атом, нисша алкилова, хидрокси-нисш алкилова, хало-нисш алкилова, карбокси-нисша алкилова, нисш алкоксикарбонил-нисш алкилова група, групата R6R,NС(О)-нисш алкил, незаместена или заместена арилова или арилнисш алкилова група, или незаместена или заместена хетероарилова или хетероаралкилова група;R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водороден атом или нисша алкилова, хидрокси-нисш алкилова, алкокси-нисш алкилова, хидроксиалкокси-нисш алкилова, амино-нисш алкилова, N-нисш алкиламино-нисш алкилова, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-нисш алкилова, N-(хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкилова, N,N-w(xHApokcH-HHcm алкил) амино-нисш алкилова трупа или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; или негови соли; и поне един фармацевтично приемлив носител.
- 4. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение с формула I съгласно претенция 1, в коятоR, и R5 едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, хидроксил, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или хало-нисш алкокси;Rj и R4 едновременно или независимо един от друг са водород или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия;R3 е нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкил, R6R7N-C(O)-hhcui алкил, заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероарил или хетероаралкил;R6 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкокси-нисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-нисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкил, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисшалкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; или негови соли; и най-малко един фармацевтично приемлив носител.
- 5. Заместен 3,5-дифенил-1,2,4-триазол с формула в коятоR, и Rj едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси, хало нисш алкокси, карбоксил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди-нисш алкилкарбамоил или нитрил;Rj и R, едновременно или независимо един от друг са водород, незаместен или заместен нисш алканоил или арил, или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия;Rj е RJ^N-CtOl-HHcni алкил, незаместен или заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероарил или хетероаралкил, при условие, че R3 е различен от фенил или фенил, заместен с халоген, нитро, нитрил, хидроксил, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или нисш алкоксикарбонил, когато R, и R4 са водород, a R, и R5 са водород, халоген, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или нитрил;R, и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкокси-нисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-нисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил)амино-нисш алкил, Ν,Ν-ди (хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и негови соли.
- 6. Съединение съгласно претенция 5, в коетоRt и Rj едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси, или хало-нисш алкокси;R, и R4 едновременно или независимо един от друг са водород или радикал, който може да бъде отстранен при физиологични условия;R3 е R6R7N-C(O)-hhciu алкил, заместен арил, арил-нисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен, или заместен хетероаралкил, при условие, че R3 е различен от фенил, заместен с халоген, нитро, нитрил, хидроксил, нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси или нисш алкоксикарбонил, когато R2 и R4 са водород, a R, и Rj са водород, халоген, нисш алкил, хало-нисш алкил или нисш алкокси;R4 и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хид роксиалкокси-нисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш-алкиламино-нисш алкил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-нисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил)амино-нисш алкил, Ν,Ν-диСхидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и негови соли.
- 7. Съединение съгласно претенция 5, в което R, и Rs едновременно или независимо един от друг означават водород, халоген или нисш алкил;Rj и R4 са водород;R3 е R6R,N-C(O)-hhciii алкил, заместен арил с карбоксил или с R,R,N-C(O)-, арилнисш алкил, заместен с N-нисш алкиламино, Ν,Ν-ди-нисш алкиламино или пиролидино, или незаместен , или заместен хетероаралкил;R, и R, едновременно или независимо един от друг означават водород, нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, алкокси-нисш алкил, хидроксиалкокси-нисш алкил, амино-нисш алкил, N-нисш алкиламино-нисш алкил, Ν,Νди-нисш алкиламино-нисш алкил, N-(хидрокси-нисш алкил)амино-нисш алкил, или Ν,Νди-(хидрокси-нисш алкил) амино-нисш алкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват азаалициклен пръстен;R, и R, едновременно или независимо един от друг означават водород или нисш алкил, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват азаалициклен пръстен; и негови фармацевтично приемливи соли.
- 8. Съединение от групата, включваща: {4- [3 Л-бис (2-хидроксифенил)-[1,2,4] триа- зол-1-ил]фенил}-(4-металпиперазин-1-ил) метанон;{4- [3,5-бис(2-хидроксифенил)-[1,2,4] триазол-1 -ил] фенил}-морфолин-4-илметанон;2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1 -ил] -1 - (4-метилпиперазин-1 -ил) етанон;2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -1 -морфолин-4-ил-метанон;2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -Ν,Ν-бис (2-хидроксиетил) ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1-ил] -^№диметил)ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил)- [1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2,3-дихидроксипропил)ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1,2,4]триазол-1-ил] -^(2-диметиламиноетил)^-метилацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1 -ил] -N- (2-хидрокси-1 -хидроксиметиле тил) ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1-ил] -N-(2-хидроксиетил) ацетамид;2- [3,5-бис(2-хидроксифенил)- [1,2,4]триазол-1 -ил] -N- (2-хидроксиетил) -N-метилацетамид;2- [3,5-бис (2-хцдроксифенил) -[1,2,4] триазол- 1 -ил] -N- (2-метоксиетил) ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол- 1 -ил] -N- (2-морфолин-4-ил-етил) ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил)- [1,2,4]триа3οπ-1-ηπ]-Ν- [2-(2-хидроксиетокси)етил]ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [ 1,2,4] триазол-1-ил] -Ν- [2-(4-метилпиперазин-1ил) етил] ацетамид;2- [3,5-бис (2-хидроксифенил) - [1,2,4] триазол-1 -ил] -Ν - (2-метилацетамид;2- [3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил) - [1.2.4] триазол-1 -ил] -Ν- (2-морфолин-4-илетил) ацетамид;3,5-бис (2-хидроксифенил) -1 - (4-диетиламинобензил) -1Η [ 1,2,4] -триазол;3.5- бис (2-хидроксифенил) -1 - (4-пиролидин-1 -ил бензил) -1Η [ 1,2,4] -триазол;3.5- бис(2-хидроксифенил)-1-(пиридин-3илметил) -1Η [ 1,2,4]-триазол;3.5- бис (2-хидроксифенил) -1 - (пиридин-4илметил) -1Н [1,2,4] -триазол;3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил) -1-(4диметиламинобензил) -1Н [ 1,2,4] -триазол;3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил) -1 - (пиридин-2-илметил) -1Н [1,2,4] -триазол;4- [3,5-бис (2-хидрокси-5-метилфенил) [ 1,2,4] -триазол-1 -ил] бензоена киселина;4- [3,5-бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] -триазол-1-ил] бензоена киселина;4- [3,5-бис (5-хлоро-2-хидроксифенил) - [1.2.4] -триазол-1-ил]бензоена киселина;4- [3,5-бис(5-флуоро-2-хвдроксифенил) - [1.2.4] -триазол-1-ил]бензоена киселина;N-{2- [бис (2-хидроксиетил) амино] етил}-2[3,5] -бис (2-хидроксифенил) -[1,2,4] триазол-1 ил] ацетамид;Ν-6βΗ3ΐιπ-2- [3,5-бис (2-хидроксифенил)- [1.2.4] -триазол-1-ил] -N-метилацетамид;и негови фармацевтично приемливи соли.
- 9. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 5 до 8 за получаване на фармацевтични препарати.
- 10. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 5 до 8 за получаване на фармацевтични препарати за понижаване на излишъка от желязо в човешки или жи вотински организъм.
- 11. Използване на съединения съгласно която и да е претенция от 5 до 8 за понижаване излишъка на желязо в човешки или животински организъм.
- 12. Метод за получаване на съединение с формула II съгласно претенция 5 и на негови соли, характеризиращ се с това, че включваа) взаимодействие на съединение с формула в която R,, Rj, R4 и Rj имат дадените значения в претенция 5, a X* е анион, със съединение с формулаRj-NH-NHj (IV) в която R3 има значенията, дадени в претенция 5, или с негова сол; илиб) взаимодействие на съединение с фор- в която Rj, R4 и Rj имат значенията, определени в претенция 5, или на негова сол, със съединение с формула IV, в която R3 има значенията, определени в претенция 5, или с негова сол; илив) взаимодействие на съединение с фор- в която Rp R,, R„ и Rj имат значенията, определени в претенция 5, със съединение с формула IV, в която R3 е както е определен в претенция 5, или с негова сол; и следващо превръщане на това съединение при необходи мост в съединение с формула II чрез отстраняване на защитни групи и по желание, превръщане на последното съединение в друго съединение с формула II, и/или по желание превръщане на получената сол в свободното съединение или в друга сол, и/или по желание превръщане на полученото свободно съединение с формула II, което има солеобразуваща способност, в сол.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH159396 | 1996-06-25 | ||
PCT/EP1997/003315 WO1997049395A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-06-24 | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103003A BG103003A (bg) | 1999-09-30 |
BG64248B1 true BG64248B1 (bg) | 2004-07-30 |
Family
ID=4214048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103003A BG64248B1 (bg) | 1996-06-25 | 1998-12-08 | Заместени 3,5-дифенил-1,2,4-триазоли и използването им като фармацевтични хелатообразуващи средства с метал |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6465504B1 (bg) |
EP (1) | EP0914118B1 (bg) |
JP (1) | JP3541042B2 (bg) |
KR (1) | KR100616378B1 (bg) |
CN (1) | CN1146415C (bg) |
AP (1) | AP1127A (bg) |
AR (1) | AR007479A1 (bg) |
AT (1) | ATE226435T1 (bg) |
AU (1) | AU718037B2 (bg) |
BG (1) | BG64248B1 (bg) |
BR (1) | BR9709973A (bg) |
CA (1) | CA2255951C (bg) |
CY (2) | CY2429B1 (bg) |
CZ (1) | CZ291470B6 (bg) |
DE (3) | DE69716602T2 (bg) |
DK (1) | DK0914118T3 (bg) |
ES (1) | ES2187785T3 (bg) |
FR (1) | FR06C0049I2 (bg) |
GE (1) | GEP20084355B (bg) |
HK (1) | HK1020530A1 (bg) |
HU (1) | HU226232B1 (bg) |
IL (1) | IL127212A0 (bg) |
LT (1) | LTC0914118I2 (bg) |
LU (1) | LU91291I2 (bg) |
MY (1) | MY129541A (bg) |
NL (1) | NL300248I2 (bg) |
NO (3) | NO317180B1 (bg) |
NZ (1) | NZ333308A (bg) |
OA (1) | OA10946A (bg) |
PL (1) | PL194758B1 (bg) |
PT (1) | PT914118E (bg) |
RU (1) | RU2208010C2 (bg) |
SI (1) | SI0914118T1 (bg) |
SK (1) | SK284319B6 (bg) |
TR (1) | TR199802693T2 (bg) |
TW (1) | TW533205B (bg) |
WO (1) | WO1997049395A1 (bg) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6677487B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-01-13 | Pharmacia Corporation | α-haloenamine reagents |
GB0126618D0 (en) * | 2001-11-06 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2192494B1 (es) * | 2002-03-27 | 2005-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides. |
US8829198B2 (en) * | 2007-10-31 | 2014-09-09 | Proteotech Inc | Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies |
GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
US20090227647A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Thomas Lake | Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) Accumulation in Diabetes |
US20050008699A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Fred Wehling | Effervescent glucosamine composition |
WO2005058320A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Novartis Ag | COMBINATION OF (a) N-{5-[4-(4-METHYL-PIPERAZINO-METHYL)-BENZOYLAMIDO]-2METHYLPHENYL}-4-(3-PYRIDYL)-2-PYRIMIDINE-AMINE AND (b) AT LEAST ONE HYPUSINATION INHIBITOR AND THE USE THEREOF |
GB0408078D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005115379A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | New York University | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
US9737511B2 (en) * | 2004-05-24 | 2017-08-22 | Geoffrey C. GURTNER | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
PT1843771E (pt) * | 2005-01-28 | 2011-12-02 | Novartis Ag | Uso de pirimidilaminobenzamidas para o tratamento de doenças que respondem à modulação da atividade da cinase tie-2 |
WO2006084683A1 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Methods for improving drug disposition |
EP1893198A2 (en) * | 2005-05-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Treatment of liver diseases in which iron plays a role in pathogenesis |
WO2007045445A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Dispersible tablets comprising deferasirox |
EP1945272B1 (en) * | 2005-11-01 | 2013-09-11 | Novartis AG | Method of scintigraphy |
CA2649792A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
PT2026801E (pt) * | 2006-05-23 | 2014-02-06 | Novartis Ag | Deferasorix para o tratamento da hemocromatose |
CL2007002026A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-06-06 | Los Angeles Biomed Res Inst | Composicion que comprende al menos un compuesto quelante de hierro y al menos un agente antifungico; y metodo para el tratamiento o prevencion de una condicion fungica. |
EP2191829A3 (en) * | 2006-08-04 | 2010-08-25 | Novartis AG | Treatment of endocrine dysfunction using iron chelators |
EP1927591A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-04 | Novartis AG | Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670) |
US8153672B2 (en) | 2006-11-29 | 2012-04-10 | Novartis Ag | Polymorphic forms of deferasirox (ICL670A) |
US20080262060A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-10-23 | Toth Zoltan G | Crystalline forms of Deferasirox |
JP2010526849A (ja) * | 2007-05-14 | 2010-08-05 | ノバルティス アーゲー | 心筋梗塞の治療のための鉄キレート剤の使用 |
EP1994930A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-26 | Novartis AG | Triazol compounds for treating biofilm formation |
WO2009016359A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Pliva Hrvatska D.O.O. | New forms of deferasirox |
US20090082412A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched deferasirox |
US20090142395A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-06-04 | Uri Zadok | Deferasirox pharmaceutical compositions |
CZ301873B6 (cs) * | 2008-01-30 | 2010-07-14 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové |
WO2009106824A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulations |
US20110097413A1 (en) * | 2008-04-21 | 2011-04-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of deferasirox salts and process for the preparation thereof |
US20110171138A1 (en) * | 2008-06-02 | 2011-07-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure deferasirox and processes for the preparation thereof |
WO2010032489A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 国立大学法人旭川医科大学 | 鉄キレート剤及びその製造方法、並びに鉄イオンの定量・捕捉方法 |
US10098857B2 (en) | 2008-10-10 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds |
WO2010092419A1 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Combined treatment of multiple sclerosis |
WO2010107500A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases |
IT1398770B1 (it) * | 2009-07-22 | 2013-03-18 | Bellacchio | Oligonucleotidi attivabili mediante l'appaiamento con sequenze di acidi nucleici e loro uso |
WO2011021218A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoic acid and its amine salts |
CA2781821A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Mapi Pharma Limited | Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs |
US8703203B2 (en) | 2010-07-08 | 2014-04-22 | Ratiopharm Gmbh | Oral dosage form of deferasirox |
EP2632907B1 (en) * | 2010-08-25 | 2015-10-14 | Davuluri, Ramamohan Rao | Process for preparing 2-(2-hydroxyphenyl)-benz[1,3]oxazin-4-one and its use for preparing deferasirox |
RU2589842C2 (ru) * | 2010-10-01 | 2016-07-10 | Сипла Лимитед | Фармацевтическая композиция |
US9018389B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-04-28 | Alembic Pharmaceuticals, Ltd. | Process for the preparation of Deferasirox |
EP2664333B1 (en) | 2011-01-14 | 2016-10-12 | Disease Adsorption System Technologies Co., Ltd. | Polymeric iron chelating agent |
EP2766049A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-20 | Photocure ASA | Photodynamic diagnosis of abnormalities of the epithelial lining of the oesophagus with the means of a 5-ala ester |
WO2013053904A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Photocure Asa | Stent |
US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8716277B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
JP6312718B2 (ja) * | 2013-03-06 | 2018-04-18 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | デフェラシロクスを調製するための方法 |
JO3570B1 (ar) | 2013-03-08 | 2020-07-05 | Novartis Ag | صيغ للإعطاء بالفم من ديفيرازيروكس |
CA2911671A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Cipla Limited | Low dose pharmaceutical composition |
DE102013217390A1 (de) | 2013-09-02 | 2015-03-05 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Wasch- und Reinigungsmittel mit verbesserter Leistung |
CN103454370B (zh) * | 2013-09-11 | 2014-12-24 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 一种利用hplc测定原料药中苯肼类化合物残留的方法 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
ME03558B (me) | 2014-03-14 | 2020-07-20 | Novartis Ag | Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe |
PT2946771T (pt) | 2014-05-20 | 2019-06-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Formulação de comprimido dispersível em água compreendendo deferasirox |
EP2987482A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-24 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
KR20160088965A (ko) | 2015-01-16 | 2016-07-27 | 대원제약주식회사 | 데페라시록스를 함유하는 현탁제 |
KR20170129802A (ko) | 2015-03-10 | 2017-11-27 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | "인터페론 유전자의 자극인자"-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 |
CN104817538A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-08-05 | 东南大学 | 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途 |
WO2016167729A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Öğün Yusuf Toktamiş | Dispersible tablets comprising deferasirox |
EP3095443A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
WO2016203488A1 (en) * | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Havaldar Freddy H | Preparation of novel deferasirox analogues for antimalarial activity |
SI3317301T1 (sl) | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
KR101695970B1 (ko) | 2015-07-31 | 2017-01-13 | 건일제약 주식회사 | 데페라시록스 함유 산제 및 그 제조방법 |
CN106554770B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-10-19 | 杭州杜易科技有限公司 | 一种三唑衍生物金属离子荧光探针及其制备方法和应用 |
AU2016342310B2 (en) | 2015-10-23 | 2020-08-27 | Vifor (International) Ag | Novel ferroportin inhibitors |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
WO2017158559A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Lupin Limited | Compositions of deferasirox |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
WO2018059922A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
JOP20180036A1 (ar) | 2017-04-18 | 2019-01-30 | Vifor Int Ag | أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CZ2017255A3 (cs) | 2017-05-04 | 2018-11-14 | Zentiva, K.S. | Filmem potažené tablety Deferasiroxu |
WO2018208242A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2019055490A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | PACKAGING OF IRRADIED FABRIC FOR FAT GREETING RETENTION |
EP3489692A1 (de) | 2017-11-28 | 2019-05-29 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Prothrombinzeit-reagenz enthaltend einen eisenchelator |
TR201722910A2 (tr) | 2017-12-29 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deferasi̇roks i̇çeren suda dağilabi̇len tablet formülasyonlari |
KR20190110771A (ko) | 2018-03-21 | 2019-10-01 | 주식회사 한국팜비오 | 데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제 |
CN108727287B (zh) * | 2018-05-10 | 2020-10-27 | 东南大学 | 1,2,4-三唑类化合物及其盐和应用 |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
GR1009592B (el) * | 2018-07-03 | 2019-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
KR20200113116A (ko) | 2019-03-22 | 2020-10-06 | 주식회사 한국팜비오 | 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제 |
TW202102478A (zh) | 2019-04-01 | 2021-01-16 | 瑞士商威佛(國際)股份有限公司 | 新穎的鐵螯合物 |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
IT202000000922A1 (it) | 2020-01-20 | 2021-07-20 | Cage Chemicals S R L | Complessi di ferro e relativi sali come agenti di contrasto per MRI |
EP4052698A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Film coated tablet comprising deferasirox |
CN114276305B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-11-17 | 中山大学 | 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用 |
CN114591254B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | 中山大学 | 一种3,5-二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN114478410B (zh) * | 2022-03-31 | 2022-11-29 | 中山大学 | 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH388252A (de) | 1963-01-24 | 1964-11-14 | Geigy Ag J R | Verfahren zum Schützen von Textilmaterial gegen Lichtschädigung |
DE2628152C2 (de) | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
US4528196A (en) * | 1981-02-23 | 1985-07-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chelating agents for the treatment of iron overload |
GB8429307D0 (en) | 1984-11-20 | 1984-12-27 | Shell Int Research | Heterocyclic herbicides |
IL84331A0 (en) * | 1987-11-02 | 1988-04-29 | Yissum Res Dev Co | Pyridoxyl hydrazone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US5260322A (en) | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
DE4320801A1 (de) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Fahlberg List Pharma Gmbh | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-23 TW TW086108750A patent/TW533205B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 MY MYPI97002822A patent/MY129541A/en unknown
- 1997-06-24 RU RU99101050/04A patent/RU2208010C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 JP JP50234898A patent/JP3541042B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 DE DE69716602T patent/DE69716602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 TR TR1998/02693T patent/TR199802693T2/xx unknown
- 1997-06-24 BR BR9709973A patent/BR9709973A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 DK DK97928269T patent/DK0914118T3/da active
- 1997-06-24 IL IL12721297A patent/IL127212A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 SK SK1785-98A patent/SK284319B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 AP APAP/P/1998/001407A patent/AP1127A/en active
- 1997-06-24 SI SI9730462T patent/SI0914118T1/xx unknown
- 1997-06-24 CZ CZ19984272A patent/CZ291470B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 AU AU32629/97A patent/AU718037B2/en not_active Expired
- 1997-06-24 KR KR1020057017800A patent/KR100616378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 NZ NZ333308A patent/NZ333308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 PT PT97928269T patent/PT914118E/pt unknown
- 1997-06-24 DE DE122007000020C patent/DE122007000020I2/de active Active
- 1997-06-24 AT AT97928269T patent/ATE226435T1/de active
- 1997-06-24 DE DE1997616602 patent/DE122007000020I1/de active Pending
- 1997-06-24 WO PCT/EP1997/003315 patent/WO1997049395A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-24 HU HU9903111A patent/HU226232B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 PL PL330119A patent/PL194758B1/pl unknown
- 1997-06-24 EP EP97928269A patent/EP0914118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 ES ES97928269T patent/ES2187785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 CN CNB971958319A patent/CN1146415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 CA CA002255951A patent/CA2255951C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 AR ARP970102792A patent/AR007479A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-08 BG BG103003A patent/BG64248B1/bg unknown
- 1998-12-21 NO NO19986024A patent/NO317180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 OA OA9800247A patent/OA10946A/en unknown
-
1999
- 1999-11-09 HK HK99105147A patent/HK1020530A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-30 US US09/699,765 patent/US6465504B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-23 US US10/252,899 patent/US6596750B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-29 US US10/447,922 patent/US6723742B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-27 CY CY0400016A patent/CY2429B1/xx unknown
-
2006
- 2006-11-27 NL NL300248C patent/NL300248I2/nl unknown
- 2006-11-29 LU LU91291C patent/LU91291I2/fr unknown
- 2006-11-30 NO NO2006017C patent/NO2006017I2/no unknown
- 2006-12-26 FR FR06C0049C patent/FR06C0049I2/fr active Active
-
2007
- 2007-01-16 LT LTPA2007001C patent/LTC0914118I2/lt unknown
- 2007-02-09 CY CY2007005C patent/CY2007005I2/el unknown
- 2007-09-14 GE GEAP200710266A patent/GEP20084355B/en unknown
-
2018
- 2018-04-17 NO NO2018014C patent/NO2018014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64248B1 (bg) | Заместени 3,5-дифенил-1,2,4-триазоли и използването им като фармацевтични хелатообразуващи средства с метал | |
US4683232A (en) | Heterocyclic compounds having cardiotonic use | |
US5348956A (en) | Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines | |
FR2501690A1 (fr) | Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique | |
JP2008208142A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
CA2096475A1 (fr) | Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH10506922A (ja) | 2−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
HU193277B (en) | Process for production of derivatives of 1 h-pirrolo /1,2-c/-tiasole | |
MXPA02006033A (es) | Nuevos derivados amino substituidos ramificados de 3-amino-1-fenil-1h[1,2,4]triazol, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
KR100568044B1 (ko) | 치환된3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸및제약학상금속킬레이트화제로서그의용도 | |
JPH04244083A (ja) | 三環状ピリドン誘導体 | |
CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4985427A (en) | Triazine derivatives | |
US3376306A (en) | 1-carboxamido-3-amino-1, 2, 4-triazoles and a process for their preparation | |
JPH02286663A (ja) | アゾール―1―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
FI73420C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla anilino-1,2,3-triazol-derivat. | |
MXPA97004482A (en) | 4- (phenyl replaced with (heterocicloalquilo or heteroaromatico)) - 2-azetidinonas as agents hypolipidemi |