TW307747B - - Google Patents

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methyl
phenyl
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amine
spermine
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TW083100622A
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Wieland Heike-Andrea
Willim Klaus-Dieter
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Thomae Gmbh Dr K
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第83 100622號專利申請栗 說明書修正頁（86年4月 A7 B7 8β Μ·^· χίΐ ,—補充 i、發明説明（） 本發明係有闞通式I之新穎胺基酸衍生物、 T-Z-HR1-(R2CR3)-CO-Y-(CH2)n-R (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其互變異體、非對掌異構物及對掌異構物、其混合物及其 锂，更特定言之為其與無櫬或有機酸或餘之生理上可接受 之鹽，及其製備方法。 通式Ϊ之化合物及其鹽（除了 T表氫原子且Z同時表一鍵 之化合物之外）係神經狀Y(NPY)之拮抗爾，故因此適合治療 會受HP Y影響之疾病，例如心血管疾病*如用以治療高血懕 *慢性心機能不全，冠狀心_病，如心姣痛》心肌梗塞與 X症候群，且亦可治療蛛網膜下的出血，慢性爾衰竭，腫 瘤病•如副神經節洩過度活桂甲I腺，肥胖$耱尿病。 於上面通式I中： κ表0、1、2、3、4戎5之數， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R表氳原子、苯基或萘基視情況由氰、氯、溴或碘原子 或由氰基、烷基、苯基、羥基、烷氧基、二烷胺烷氣基、 羥茏基、苯烷氧基、烷羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 烷磺醸胺基、烷羰胺基、烷氧羰胺基、烷氧羰氧基、羧基 、烷氬羰基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基、烷羰氣基 、烷碕醢氣基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、三氟 甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺基、胺烷基、烷胺烷基、胺 羰胺烷基、苯醢胺基、烷醢胺烷基、烷氣羰胺烷基、苄氣 羰胺烷基、胺磺醯基、烷胺磺醢基、二烷胺磺釀基、胺磺 藹胺基、烷胺磺醢胺基、二烷胺璜醢胺基、氰胺基、胺羰 胺基、烷胺羰胺基、二烷胺羰胺基、胺磺皤胺烷基、烷胺 磺醢胺烷基、羧烷基、烷氣羰烷基、胺羰烷基、烷胺羰烷 基、胺磺醜烷基、烷胺磺皤烷基、烷磺醯基、胺磺醯氧基 、烷胺磺醢氧基、二烷胺磺醢氧基或氰飆基軍或二取代， 其中取代基可為相同或不同， 另由氛或澳原子二取代之胺苯基或胺赛基，其中取代基 可為相同或不同 *_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐) 307747 A6 B6_ 五、發明説明（2 ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另由氯或渙原子或烷基或烷氧基二取代之羥苯基或羥萘 基，其中取代基可為相同或不同， 二苯甲基、胺羰烷基，其中烷基部分由羥苯烷基或 (2,2·二苯乙基）胺羰胺苯基取代》 經由碳或氮原子鍵结之5員雜芳基，其含一或二個各視 情況由垸基或由苯基或苯烷基取代之亞胺基，或含 氧或硫原子•或含視情況由匕·^-烷基或由苯烷基及氧、 硫或氮原子取代之亞胺基，或纆由碳原子鐽结之含1或2 個氮原子之6員雜芳基， 其中1,4 -丁二烯基可連接於上述5員及6 i雑芳環之兩 相鄰碳原子，且如此形成之二環系雑芳環可經由1,4 -丁二 烯基之碳原子之鐽結及 另外地，所有上述單一或二瓖糸雑芳基可在碳骨架上由 鐶、氮或澳原子或由烷基、烷氧基、羥基、苯基、硝基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醣胺基、氰基、狻基、烷氧 羰基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基、氣甲基、二氟甲 基、三氟甲基、烷醣基、胺磺醢基、烷胺磺醢基或二烷胺 磺醸基單取代，或由氟、溴或氣原子或由甲基、甲氧基或 羥基二取代，而取代基可為相同或不同’ 經濟部+央標準局貝工消费合作社印製 苯基由[1,5-二氫-2,4(3H)_二氧咪唑-3-基]烷基或 [1,2-二氫-3,5(4H)-二氧-3Η-1，2·4-三唑-4-基]烷基 取代，其中咪唑及三唑部分可另由1或2涸苯基取代， C4-a-環烷基，視情況由羥基、胺基、焼胺基或二烷胺 基取代，其中上述之取代基，若Y表氣原子時，不鐽结於 -4 - 本紙張尺度遑用中國家榣準（CNS)f 4规格（210X297公ίίΤ 307747 A6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（5 ) 環烷基之卜位* 1-[[[5,11-二氫- 6(6H) -氧-吡啶並[2,3-b]n，4-] -苯 並二氮七匾-11-基]羰基]甲基]-4 -六氫吡啶基或3 -羥基 -1-丙炔-1-基，或2,3 -二氫-1H -異吲B朵-2-基，視情況 由二苯胺羰基取代於氮原子上> 或若Y表氧原子或NR4基且η表2至5之數中之一，則 R亦可表羥基； R1表氫原子、分支或直鍵之Ci-io-烷基、C3-7-環烷基 、視情況由羥基或羥烷基取代之苯基、或視情況於苯基部 分由羥基或羥烷基取代之苯甲基* R2表未分支之Ci-s-烷基，其可在ω -位上由胺基或烷 胺基（視情況由胺基之保護基保護）、由二烷胺基、Ν -烷 基-苄胺基、胺羰基、胺羰胺基、胺甲亞胺基、胺亞胺甲 基、[胺基（羥亞胺基）甲基]、[胺基（烷氧亞胺基） 甲基]、胍基、肼亞胺甲基、[胺基（磓亞胺基）甲基] 、[胺基（礴亞胺基）甲基]胺基、[胺基（氰亞胺基） 甲基]、[胺基（氰亞胺基）甲基]-胺基、[(烷胺基）亞胺 甲基]胺基、[(烷胺基）-(烷亞胺基）甲基]胺基、[胺 基（烷亞胺基）甲基]-胺基、2-胺-咪唑-1-基、（ 5--4Η-1,2,4-三唑-3-基）胺基、（5-胺-4Η-1,2,4-三唑 -3-基）甲胺基、（3 -胺-1,2,4-噚二唑-5-基）胺基或 (5 -胺-1,2,4-噚二唑-3-基）-胺基或由眯唑-4-基、咪 唑-2-基、1-甲-咪唑-2-基、咪唑-2-基-胺基、咪唑 -2-基-甲胺基或（4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）胺基（視 ............................................................* ...................裝......................訂 <請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) -5- 本紙張尺度逋用t國國家樣準(CNS—) f 4规> (2ί^297公釐） 307747 經濟部中夬櫺準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 情況於碳上由一或兩個甲基取代）、或由苯基或苯甲基（ 視情況於芳環上由氟基、亞胺甲胺基、氰亞肢甲胺基、（ 甲胺基）亞甲胺基、胺亞胺甲基、[胺基（羥亞胺基）甲 基]、[胺基（烷氧亞肢基）甲基]、肼亞胺甲基、[胺基 (氰亞胺基）甲基]或胍基取代）或由咪唑-2-基、卜甲 基-咪唑-2-基或4,5 -二氫-1H -眯唑-2-基（視情況於碳 原子上由一或兩個甲基取代）取代， 其中於上述R2之定義中之胺亞胺甲基、[胺基（羥亞胺 基）甲基]及胍基中，踺結於氮原子之一或多個氫原子可 分別由烷基置換*或鍵結於不同氮原子之兩個氫原子可由 C2-4-伸烷基橘聯置換及 另外地，存在於R2基中之HN<、^ =或11：^ -基之氫原子可 另由具總共2至7個碳原子之烷氧羰基、由烷基部分具1 至6個碳原子之苯烷氧羰基、由苯氧羰基或由 Rls-C0-O-(R13CR17)-0-C0-或（Rla0)P0(0Rls)-基取代， 其中 R15表Ci-u -烷基、C3-7-環烷基、烷基部分具1至 3個碳原子之苯基或苯烷基， Rie及1?17可為相同或不同，表氫原子或Ci-e-烷基 ，及Ι?1β或！^17中之一可另外地表C3-7-環烷基或苯 基， Rla及可為相同或不同，表氫原子、〇1_Λ -烷基 、或苄基或苯基， R3表氫原子、Cz-7-烷基或C4-7-環烷基， ...........................................................^ ...................¥......................' 玎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 蛆濟部中央櫺準局貝工消费合作社印裂 307747 a6 _B6 五、發明説明（5 ) T表氫原子、苯基或纆由碳或氮原子鍵結之5員雜芳基 ，該雜芳基含視情況由烷基取代之氮原子或氧或硫原子> 或視情況由烷基取代之氮原子以及另外之氧、硫或氮原子 * 或若Z表鍵•則T亦可表胺基之保譎基* 或或 τ3〇-之基，其中 Τ1至Τ3可為相同或不同，表苯基或經由碳原子鐽结之 6員雑芳基*且其各含一或兩個氮原子，或經由碳或 氮原子鍵结之5員雑芳基*且其含視情況由烷基取代 之氮原子、氧原子或硫原子、或視情況由烷基取代之 氮原子及另外之氧、硫或氮原子， S外地，1,4-丁二烯基橋賺可連接於上述Τ、Τ1、Τ2 及Τ3基之定義中之5-及6-員雑芳基之兩相鄰碳原子* 及如此形成之二環糸芳環或雜芳環亦可經由1,4 -丁二 烯基之碳原子鏈结，及另外地苯基、5-及6員雜芳基 及二環糸之芳環及雜芳環於碳#架上亦可氣、氯、漠 或碘原子或由氰基、羥基、胺基、二甲胺基、二乙胺 基、Ν -乙-甲胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氣甲 硫*、乙醢胺基、丙醣胺基、甲磺醢胺基、甲磺醢氧 基、苯基、苯甲氧基、2-苯乙氧基、烷基或垸氧基軍 或二取代，或由胺基或羥基與兩氯或溴原子一起或由 羥基與兩烷基或烷氧基一起三取代》且取代基可為相 同或不同*及上述烷基與烷氧基部分可各含1至4個 碳原子， {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -7- 夂紙張尺度遴用中ββ家櫺準（CUS>甲4规格（210X297公釐} 307747 - 307747 - 經濟部中央檁準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) 或Τι至T3表氧原子、匕-1·2-焼基、Cn〇_環院基或各 其6至12個碳原子之二環或三摄焼基， T1與T 2可一起表直鍵之C 3 - 7 -伸烷基， (J表〉CH-基，其中氫原子可由烷基、苯基、羟基、焼 氧基、烷醣氧基、烷氧羰基或烷醣胺基置換，而上述 之烷基及烷氧基部分可各含1至3個碳原子及上述之 烷醢基部分可含2或3儷硬原子，或u表>CHCH2-基 或氮原子*及 m表〇、1、2或3之數， 或 T 表（ΉΤ2^) - (ch2) »-基，其中 T1、T2、U及m如上文所定義，其眼制條件為上面對 T·1及T2所述之單或二環条芳壤或雜芳環係經由—鍵结 或經由- CH2-、-C(CH3)2-、'CHaCHs!-、-CH = CH-或 -NHCO -橘聯連在一起； Y表氧原子或- NR4-基*其中卜具上面對（^所指定之意 義，且R1及R4為相同或不同，及 Z 表單鍵、或-CO-、-ch2-、-S〇、或_$〇2_ 基， 且除非另有特定，上述之焼基及烷氧基部分可各含1至 3個碳原子。 作為上文對各基所指定之定義之#@: T1及T2可為相同或不同，可表苯基.、2_吡啶基、3-吡啶 基、4 -吡啶基、2 -噻吩基、3 -嗶呀基、2_呋哺基、3_呋喃 基、1H-耻塔-2-基、1H-啦略、基、卜甲耻塔 -2-基、1-甲-1H -耻略-3-基、赛基、蔡基、1H-賊 本紙張尺度遑用中國鼸家檫率（CNS)T4规格（210X297公釐） .....................................-................^ ...................装......................訂 <諳先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 307747 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（7 ) Π朵-2 _基、1 Η -时丨II朵-3 -基、笨並[b ]呋喃-2 -基、苯並 [b]呋喃-3-基、苯並[b]嗶吩-2-基、苯並[b]噻吩 -3-基、2-D1啉基、3 -喹啉基、4-BS啉基、苯並[c]噻吩 -1-基、1-異喹啉基、3 -異喹啉基、4 -異喹啉基、吡哄基 、2 -嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-嗒哄基、4-嗒哄基 、2 -咪唑基、4 -眯唑基、3 -吡唑基、4 -吡唑基、1,3 -聘唾 -2-基、1,3-啤唑-4-基、1,3-嗶唑-5-基、3-吡唑基、 4 -吡唑基、3 -異啤唑基、4 -異啤唑基、5 -異噚唑基、2-ΪΙ 唑啉基、4-喹唑啉基、或2 -晻喏啉基，而這些可另由上文 所述之基取代· T1及T2可一起表1,3 -丙二基、1,4 -丁二基、1,5 -戊二基 或1，6-己二基， (Τ^ΤΜ)-基可表 9H-荛-9-基、5, 11-二氫-6 (6H)-氧 -二苯並[b,e] —氮七圚-U-基、5Η-二苯並[a,d]環庚 烯-5 -基、1 0 Η -啡噻畊-1 0 -基、2 -氛-1 0 Η -啡噻畊-1 0 -基、5Η-二苯並[d,f] —氮七園-5-基、10,1卜二氫 -5H-二苯並[d,f] —氮七團-5-基、10H-啡噚唑-10 -基、 10H -吡啶並[3,2-b][l,4]苯並唾哄-10 -基、9H-咕噸- 9-基、9H-噻咕噸-9-基、5,11-二氫- 6(H) -氧-吡啶並 -[2,3 - b ] [ 1 , 4 ]苯並二氮七園-；Π -基、5 , 1 0 -二氫 -11(11Η)-氧-二苯並[b,e][l,4]二氮七匯-5-基、 4,9-二氫-3-甲-10(101〇-氧-嗶吩並[3,4-1)][1，5-]苯 並二氮七園-4-基、1,3 -二甲-10 -氧-1,4,9,10 -四氫吡咯 並[3,2-1>][1,5]苯並二氮七園-4-基或6,11-二氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂 -9- 本紙張尺度遑用令國國家搮準（CNS)乎4规格（210x297公釐） 經濟部中央搮準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（8 ) -5(5H)-氧-吡啶並[2,3-b][l，5]_苯並二氮七匾-11-基 及 R可表苯基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、2 -噻呀 基、3 -噻吩基、2 -呋喃基、3 -呋喃基、1H-吡咯-2-基、 1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1-甲-1H-吡胳 -3 -基、；1 -萘基、2 -萘基、1 Η - 11¾哚-2 -基、1 Η -吲哚 -3-基、2,3 -二氫-1Η -異吲Π朵-2-基、2,3 -二氫-1Η -異师 哚-3-基、2,3 -二氫-1Η-異吲哚-4-基、2,3 -二氫-1Η-異 吲哚-5-基、1Η-苯並眯唑-2-基、1Η-苯並眯唑-4-基 、1 Η -苯並咪唑-5 -基、苯並[b ]呋喃-2 -基、苯並[b ] 呋喃-3 -基、苯並[b ]呋喃-5 -基、苯並[b ]噻吩-2 -基 、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基、2-喹啉基 、3 -喹啉基、4 -喹啉基、6 -暗啉基、苯並[c]噻吩-1-基 、1-異晻啉基、3 -異喹啉基、4 -異喹啉基、吡哄基、2 -嗯 啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧啶基、3 -嗒畊基、4 -嗒畊基、2 -味 唑基、4 -咪唑基、3 -吡唑基、4 -吡唑基、1,3 -啤唑-2-基 、1,3 -噚唑-4-基、1,3 -噚唑-5-基、3 -吡唑基、4 -吡唾 基、3 -異噚唑基、4 -異啤唑基、5 -異晖唑基、2 -喹唑啉基 、4 -喹唑啉基或2 -晻喏啉基，而這些可另由上文所提之基 取代， 於T及R2基之定義中所提之胺基或亞胺基之保護基可為 通常供胺基或亞胺基用之保護基（參見例如Houben-V e y 1 , * Methoden der organ ischen Chemie* V o1. 15/1)如對甲苯磺醢基、苯甲氧羰基、第三丁氧羰基、（ ................................................................../ ...................¥......................ΤΓ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -10- 本紙張尺度逋用尹國國家揲準（CNS)甲4規格（210x297公*) A6 B6 經濟部"央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) 4 -甲氧苯基）甲氧羰基、金剛烷氧羰基、聯苯異丙氧羰基 、異菸狳醯氧羰基、鄰硝苯-次磺醢基、甲醯基、鄰硝苯 次磺醢基、聯苯異丙氧羰基、9 -轉甲氧羰基、乙醢基、三 氣乙醯基、（2-氯苯基）甲氧羰基、（4-氯苯基）甲氧羰 基、（4-硝苯基）甲氧羰基或呔醣基。 若於通式I化合物 > 本發明係有關外潸旋混合物，中央 胺基酸之不對稱碳原子為主要對掌性元素。然而，本申請 案亦包括®別之非對掌異檐物或其混合物（其當由通式I 所涵蓋之化合物含兩涸以上對掌性元素時則存在）。特佳 者為靥於通式I之化合物且有闞下面之部分之胺基酸結 構為D-或（R)-組態者 -ΝΙΤ-(Κ2Π?3)-(：〇-。 通式I化合物具有價值之性質。因此，通式I中Τ表氫 原子且同時Ζ表一鍵结之化合物，為製備具有用之藥理性 質，特定言之基於其ΝΡΥ -拮抗性質而具降血壓之作用之其 他通式I化合物之有價值之中間產物。本發明另有關含此 等化合物之醫藥組合物、其用途及其製備。 較佳之上面通式I化合物為那些其中 R-(CH2)«-基表可由2個苯基取代於ω-位之Ci-3-烷 基， 末端由羥基取代之直鏈之C2-s-伸烷基， 苯基或烷基部分具1至4個碳原子之苯烷基，其中於各 情形中之苯基視情況由氟、氯或溴原子*由烷基部分具1 至4個碳原子之烷胺羰基、由乙肢羰胺基（其中乙基部分 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -11- 本紙張尺度適用中圔國家揉準（CNS) f 4規格（210 X 297公釐） 第8 3 1 Ο Ο 6 2 2號專利申請案 m 修正頁（84年10月卢7 B7五、發明説明（/⑺
經濟部中央標準局員工消費合作社印褽J一i. 由一或二個苯基取代），或由甲基、羥甲基、苯基、羥苯 基、羥基、甲氧基、乙氧基、二甲胺磺醯氧基、氰基、菝 基、甲氧羰基、乙醢基、胺羰基、二甲胺羰基、胺基、甲 胺基、二甲胺基、乙醢胺基、甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、 胺羰胺基、甲胺羰胺基、二甲胺羰胺基、甲磺醯胺基、胺 磺醯基、[胺基（亞胺基）甲基]-、[胺基（亞胺基）甲 基]-胺基、[1,2-二氫，3,5-(4H)-二氧-1,2-二苯基 -3}1-1，2,4-二唑-4-基]甲基、[4,5-二氫-2,4(31〇-二 氧-5,5-二苯基-眯唑-3-基]甲基、肢甲基、胺磺醢胺 基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、3-(二甲胺基）-丙氧基或 乙氧羰氧基取代， 甲基*由羥環己基，4-羥基-3-甲-苯基、3,4-二甲氧 苯基、3-羥基-4-甲氧苯基、3-甲氧基-4-羥苯基、4-胺 基-3,5-二溴苯基、4-胺-3,5-二氯笨基、4-羥-3,5-二 溴苯基、4 -羥-3 ,5 -二氯苯基、4 -胺-3-氟苯基、4 -羥 -3,5-二甲苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯並眯唑基 、喹啉基或2-(二苯胺羰基）-2,3 -二氫-1H-異吲哚基取代 乙基，由吲B朵基、5 -甲氧基吲哚基、1，2 -二苯基 -3,5(4H)-二氧棊-1,2,4-三唑-4-基或眯唑基取代* 於α -位上由胺羰基取代之2- (2 -羥苯基）乙基， 3-[1-[2-[5,11_二氫 _6(6Η)_ 氧％ 陡並[2,3-b][l,4]-苯並二氮七團-5-基]-2 -氧乙基]-4-六氫吡啶基]丙基或 3-羥基-1-丙炔-1-基， :: -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3 10,000 (請先閱請背面之注意事項再填巧本頁) .裝
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幼竹讲622號專 中文# 6書修IE 利申謫案 頁U4年10月产7 B7 五、發明説明（丨丨 經濟部中夬標羋局員工消費合作社印裝 τ-ζ-基表氩原子， 羰基，其可由Ci-4-烷基（其本身可在α -或 由Ci-3-烷基或由一或二涸苯基（視情況由甲氧 或氯或溴原子單或二取代）取代）取代， 羰基*其由吲哚基（其本身由苄氧基或苯乙氧 ，或由甲基、三環[3 . 3 . 1 , 1 3 - 7 ]-癸-1 -基、苄 茏基）甲基、（甲苯基）甲基、（聯笨基）甲基 基）甲基、苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氛苯基 萘甲基、ct -環戊基-苄基、二苯胺基、萘胺基 亞胺基、5 -苯乙氧-吲哚基、1,2,3,4 -四氫-2-2-¾啉基、1,2,3,4 -四氫-3- 1¾啉基、（二氯苯 基、9-蒹基、三苯甲基、1-六氫吡啶基、（二苯 基或5,10-二氫-11(11“-氧-二苯並[)5,6][1， 園-5 -基取代*或 4-胺-3,5-二氯-苯磺皤基或萘磺醯基， R1表氫原子* R2表未分支之（^-5-烷基，其在ω -位上由呱 於氮原子上之氫原子各可由Ci-3-烷基置換）、 第三丁氧羰胺基、二甲胺基、N -甲苄胺基、甲胺 基、胺羰胺基、胺亞甲亞胺基、甲胺亞甲亞胺基 (硝亞胺基）甲基]胺基、1H-咪唑-2-基-胺 4,5 β 基 位上 羥基 基取代） 基、（羥 (二氯苯 、萘基、 、六亞甲 晻啉基、 氧基）甲 甲基）胺 4]二氮七 基（其中 由胺基、 基、胺羰 、[胺基 基、 氫-1Η-咪唑-2-基·胺基、（5-胺-4Η-1,2,4-三唑 -3-基）胺基、（3 -胺-1,2,4-啤二唑-5-基）胺基或（ 5 -胺-1,2,4-晖二唑-3-基）胺基取代， -13 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X2W公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 丁 Γ 線 2 1 Ο Ο 6 2 2號專利申請案 書修正頁（8 4年10月户7 B7
五、發明説明（丨>) 經濟部中夬標車局員工消費合作社印製 甲基*其由苯 亞甲亞胺苯基、 4 , 5 -二氫-1 Η -咪 R3表氫原子或 Υ表視情況由 其互變異體、 其鹽。」 特佳之通式I R- (CH2)η-基 基取代， 末端由羥基取 苯基或烷基部 情形中之苯基由 乙基、羥丙基、 、乙醢基、甲氧 胺磺醯基、二甲 二苯基-3Η , 1 ,2, -2,4(3Η)-二氧 氧基取代， 甲基*其由3, 氧-4 -羥苯基、 基、氰苯基、胺甲苯基、甲脒苯基、甲胺 氰亞胺甲胺苯基、甲亞胺甲胺苯基、（ 唑-2-基）苯基或眯唑基取代， 甲基及 甲基或乙基取代之亞胺基， 非對掌異構物及對掌異構物、其混合物及 化合物為那些其中 表Ci-3-烧基，其在ω 位上可由二個苯 代之直鍵C2-5-伸烷基， 分具1至3個碳原子之笨烷基，其中於各 類、氯或溴原子，或由甲基、羥甲基、羥 羥基、甲氧基、乙氧基、二甲胺磺醯氧基 羰基、胺羰基、胺羰胺基、甲胺羰胺基、 胺基、[1,2-二氫-3,5(41〇-二氧-1,2-4 -三啤-4-基]甲基、[4, 5-二氫 -5,5-二苯-咪唑-3-基]甲基或乙氧羰 4 -二甲氣苯基、3 -羥-4-甲氧苯基、3 -甲 4 -胺-3,5-二溴苯基、4 -胺-3,5-二氯苯 基、4 -羥-3 ,5-二甲苯基、4’-羥-4-聯苯基、唾吩基、 吡啶基、苯並眯唑基或1-[2-[5,11-二氫-6(6H)-氧-吡 啶並[2,3-b][l,4]-苯並二氮七画-5-基]-2-氧乙基]-4- -14 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝 訂 Γ 線 第83100622號專利申請案 中文說明軎修正頁（8 4年10月产7 _B7五、發明説明（丨^>) 經濟部中央標準局員工消費合作社印衮 六氫吡啶基]或4 -胺-3-氟苯基取代， T-Z -基表二苯乙醯基，其中苯核可由氯或溴原子取代， 羰基，其由吲哚荃（本身由苄氧基或苯乙氧基取代）或 由苄基、（二氛苯基）甲苯、二氯笨基、萘基、萘甲基、 α -環戊苄基、9 -荛基或（二苯甲基）胺基取代， R1表氫原子， R2表直鐽C2-5-伸烷基鏈其末端由胺基、甲脒基、胍基 、胺羰基、胺羰胺基或（1H -咪唑-2-基）肢基取代，或 甲基其由（胺甲基）笨基、甲胖苯基或（4,5-二氫 -1H-眯唑-2-基）苯基取代， R3表氫原子或甲基及 Y表亞胺基，視情況由甲基取代， 其互變異體、非對掌異構物及對掌異構物、其混合物及 其鹽。 最佳之上面通式I化合物為那些其中 r-(ch2)„-基表苯甲基*其中笨基由氟、氯或溴原子， 或由甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基、甲氧基、乙 氧基、二甲胺磺醢氧基、乙氧羰氧基、乙醯基、甲氧羰基 、胺羰基、胺羰胺基、甲胺羰胺基、胺磺醯基、二甲胺基 、[1,2-二氫-3,5( 4H)-二氧-1,2-二苯-3H,1,2,4-三唑 -4-基]甲基或[4,5-二氫-2,4(3[〇-二氧-5,5-二苯-咪唑-3-基]甲基取代， 甲基，其由3,4-二甲氧苯基、3-羥-4-甲氧笨基、3-甲 氣-4-羥苯基、4 -胺-3,5-二溴苯基、4 -胺-3,5-二氯苯 (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) .裝 丁 、\:° Γ 線 _ -1 r _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 I 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 __ B6 _ 五、發明説明（U ) 基、4 -羥-3 , 5 -二甲苯基、4 ’ -羥-4 -賺苯基、嗶吩基、 吡啶基、苯並眯唑基、l-[2-[5,U-二氫- 6(6H)-氧吡啶 並[2,3-b][l,4]-苯並二氮七圚-5-基]-2 -氧乙基]-4-六 氫吡啶基或4-胺-3-氟苯基取代， T-Z-基表二苯乙鼸基，其中苯環可由氯或溴原子取代， 羰基，其由吲哚基（本身由苄氧基或苯乙氧基取代）或 由笮基、（二氣苯基）甲基、二氣苯基、葵基、萘甲基、 ct -環戊笮基、9-蕹基或（二笨甲基）胺基取代， R1表氫原子， R2表直鐽之C2-s-伸烷基鍵，其末端由胺基、甲胖基、 胍基、胺羰基、胺羰胺基或（1H -咪唑-2-基）胺基取代， 或 甲基，其由（胺甲基）苯基、甲胖苯基或（4,5 -二氫 -1H -咪唑-2-基）苯基取代， R3表氫原子或甲基及 Y表視情況經甲基取代之亞胺基， 其互變異體、非對掌異構物及對掌異構物，其混合物及 其鹽。 特別闞注的為那些上面通式I化合物*其中R (CH 2) „基 為苯甲基*其中苯基由氟、氣或溴原子，或由甲基、羥甲 基、羥乙基、羥丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、二甲胺磺 醢氧基、乙氧羰氧基、乙醢基、甲氧羰基、胺羰基、胺羰 胺基、甲胺羰胺基、胺磺醢基、二甲胺基、[1,2 -二氫 -3,5(4H) -二氧-1,2-二苯- 3H，1，2,4-三唑-4-基]甲 ............................................................^....................^...............玎 <請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁~ -16" 本紙張尺度逋用中8 »家樣筚（CNS)甲4规格（210x297公釐> 第83100622號專利申請案3ϋΓ與 明書修正頁（84年10月卢7 Β7 η * <-丨::充 五、發明説明（ 基或[4,5-二氫-2,4(3Η)-二氧-5,5-二苯-咪唑-3-基 ]甲基取代， 甲基，其由3, 4-二 氧-4 -羥苯基、4 -胺 基、4-羥-3 , 5-二甲 吡啶基、苯並咪唑基 並[2,3J- b ] [ 1，4 ]-苯 氫吡啶基或4 -胺-3 -T-Z-基表二苯乙醣 甲氧苯基、3-羥-4-甲氧笨基、3 -甲 羰基， 由苄基、 α -環戊 R1表氫 R2表直 胍基、胺 或 甲基 其由吲a朵基 (二氯苯基 苄基、9-蘋 原子， 鏈之c2-s-羰基、胺羰
-3 , 5 -二溴 苯基、4’-' 1 - [ 2 - [ 5 , 並二氮七圈 氟苯基取代 基，其中苯 (本身由苄 )甲基、二 基或（二苯 伸烷基鏈， 胺基或（1H 其由（胺甲基）苯基 -1H-蹄唑-2-基）苯基取代， 笨基、4-胺-3 , 5-二氯苯 羥-4-聯苯基、唾吩基、 11-二氫-6 (6H)-氧吡啶 -5-基]-2 -氧乙基]-4-六 1 環可由氣或溴原子取代， 氧基或苯乙氧基取代）或 氯苯基、萘基、萘甲基、 甲基）胺基取代， 其末端由胺基、甲脒基、 咪唑-2 -基）胺基取代， 甲眯苯基或（4, 5-二氫 --------'·— 裝-- Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜印褽 R3表氫 Y表視 其互變 其鹽。 原子及 情況經甲基 異體、非對 基 取代之亞胺 掌異構物及對掌異構物、其混合物及 下列為特佳化合物之實例： (R)-N2-(二笼乙_基）-N-(苯甲基）-精胺醯胺 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（16 ) (R)-N2-(二苯乙醢基）-N-[(4 -甲苯基）甲基]-精胺醢胺 > (R)-N-[2-(4-羥苯基）乙基]-N2-[[5-(2-苯乙氧基） -1 Η -吲哚-2 -基]羰基]-精胺醢胺， Ν-[(4-胺羰胺苯基）甲基]-Ν2-(二苯乙醢基）-精胺醢胺 (R)-N-[(4-羥苯基）甲基]-Ν2-[[5-(2-苯乙氧基） -1Η -吲哚-2-基]羰基]-精胺醸胺， (R)-N2-(二苯乙醣基）-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-精胺醯胺 > (R)-N - [ (4-溴苯基）甲基]-Ν2-(二苯乙醯基）-精胺醢 胺， (R)-N2-(二苯乙醯基）-N- (2-苯乙基）-精胺醸胺， Κ2-(α-環戊基-苯乙醣基）-N-[(4-羥苯基）甲基 ]-D-精胺醢肢之旋光性非對掌異構混合物， N-[[4-(二甲胺基）苯基]甲基]-N2-(二苯乙醯基）-精胺釀胺> (R)-N2-(二苯乙醯基）-N-[[4-(羥甲基）苯基]甲基] 精胺醸胺， (R)-N2-(二苯乙醯基）-N-[[4-(卜氧乙基）苯基]甲基 ]精胺醢胺* (R)-N-[(4 -氮苯基）甲基]-N2-(二苯乙釀基）-精胺醯胺 » (R)-N2-(二苯乙釀基）-N-[[4-(甲胺羰基）胺基]苯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 _ 1 8 - ^紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（17 ) J甲基]-精胺醢胺， (!?)-^!-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]^2-(二苯乙醢基 )-精胺醢胺* (!?)-?(-[(4-胺-3,5-二氛苯基）甲基]-?12-(3,3-二苯 -1-氧丙基）-精胺醱胺* (1〇4-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]12-(3,4-二氛苯 醢基）-精胺醢胺· N 2 -(二苯乙醢基）-N - [ 3 - [ ：1 - [2 - [ 5 , 1 1 -二氫-6 (6 Η )-氧 吡啶並[2,3-b][l,4]苯並二氮七画-5-基]-2 -氧乙基] -4-六氫吡啶基]-丙基]-精胺醢胺， N2-(二苯乙醯基）-N-[(4 -羥-3-甲氧苯基）甲基]-精胺 醢胺> N2-(二苯乙醯基）-N-[(3-羥-4-甲氧苯基）甲基]-精胺 醢胺， (!?,3)-[<-[(4-胺-3,5-二溴苯基）甲基]-?|(5-(胺亞胺甲 基）-N2-(二苯乙釀基）-離胺醢胺， N - [ (3,5 -二甲-4 -羥苯基）甲基]-N 2 -(二苯乙醢基）-精 胺豳肢， N-U1H-苯並咪唑-5-基）甲基]-N2-(二苯乙醢基）-精 胺醢胺> N2-(二苯乙豳基）-N-[(4 -羥-3-甲苯基）甲基]-精胺豳 胺， N-[[4-(胺羰基）苯基]-N2-(二苯乙醢基）-精胺醯胺， (R,S)-Ne-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙醢基）-N-[(4-羥苯 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂 -19- 本紙張尺度逋用+·國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部"央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（18) 基）甲基]-離胺醣肢， (R)-N-[(4-羥苯基）甲基]-N2-(苯乙釀基）-精肢醯胺， N2-(二苯乙醢基）-Ν-[(1Η-吲哚-5-基）甲基]-精胺醯 胺， (R)-N-[[(4-(胺磺醢）苯基]甲基]-N2-(二苯乙釀）-精 胺醢胺* (R)-N2-(二苯乙豳）-N-[[4-(甲氧羰基）苯基]甲基 ]-精胺醣胺* (R)-N2-(二苯乙醯）-N-[[4-吡啶基）甲基]-精胺醢胺， U)-H-[(4-胺-3,5-二溴苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-精胺醢胺， U)-N2-(二苯乙釀）-N-[(2-噻吩基）甲基]-精胺醯胺， (1〇1-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]12-(2-萘甲醢 )-精胺醢肢* (R,S)-N5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4-羥苯基）甲基]-鳥胺醸胺， (R，S)-H2-(二苯乙醯）-N-[(4-羥苯基）甲基]-NS-(1H-眯唑-2-基）烏胺豳胺， (R)-N-[[3-[(l，2 -二氫- 3,5(4H)-二氧-1,2-二苯基 _3?1-1，2,4-三唑-4-基）甲基]苯基]甲基]-?(2-(二苯乙 醢）-精胺醢胺* H2-(二苯乙醯）-N-[(3-羥苯基）甲基]-精胺醢胺， (R)-N-[[3-[(4,5-二 S-2,4(3H)-二氧-5,5-二苯 -1H-咪唑-3-基）甲基]苯基]甲基]-N2-(二苯乙醣）-精 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 -20- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（(2ΪΟ_χ_ϋ7公釐） 307747 A6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（19 ) 胺醯胺， (R)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4-羥苯基）甲基]-精胺醢胺， N2-(二苯乙醢）-N-[2-(4-羥苯基）乙基]-精胺醢胺， N2-(二苯乙醢）-N-[4’-羥-[1,卜聯苯基]-4-基）甲基 ]-精胺醢胺* N-[[4-[U,2-二氫- 3,5(4H)-二氧-1,2-二苯- 3H-U2, 4-三唑-4-基）甲基]-苯基]甲基]-N2-(二苯乙醯）-精胺 醢胺， H2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯基）甲基]-精胺醢胺， N2-(二苯乙醯）-N-[(4-甲氧苯基）乙基]-精肢醯胺， N2-(二苯乙醢）-N-[2-(3 -甲氧苯基）乙基]-精胺醯胺， N2-(二苯乙醯）-N-[2-(3 -甲氧苯基）甲基]-精胺醢胺， (R,S)-3-[4-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二笨乙醢） -N-[(4-羥苯基）甲基]-丙睽醢胺， (R，S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醢） -M-[(4 -甲氧苯基）甲基]-丙胺醢胺， (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-H2-(二苯乙醯） -N-[(4-羥苯基）甲基]-丙胺醢胺》 (R)-N2-[雙-(4-溴苯基）乙醯）-N-[(4-羥苯基）甲基 ]-精胺醢胺， (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -乙氧苯基）甲基]-精胺醣胺 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯基）甲基]-N -甲基]-精 胺醢胺， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂 -21 - 本紙張尺度適用令國S家#準(CNS「甲+4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（20 ) (R , S ) - N - [ ( 4 -胺-3 , 5 -二溴苯基）甲基]-3 - [ 3 -(胺亞胺 甲基）苯基]-N2-(二苯乙醯）-精胺醯胺， (R)-N-[[4-[(二甲胺基）磺醢氧基]苯基]甲基-H2-( 二苯乙醢）-精胺醯胺》 (R)-N-[(4 -羥苯基）甲基]-N2-U -萘甲釀）-精胺醢胺， (R)-N-[(4-羥笨基）甲基]-N2-(2-萘醣）-精胺醢胺， (R)-N2-(2,2-二苯-2-羥乙醢）-N-[(4-羥苯基）-甲基 ]-精胺醢胺》 (R,S)-N2-(二苯乙豳）-Ν5-(1Η-咪唑-2-基）-N-[(4-甲 氧苯基）甲基]-鳥胺醢胺* (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-[[(二苯甲基）-胺 基]羰基」- N- [(4-羥苯基）甲基]-丙胺醢胺， (R,S)-N2-(二苯乙豳）-Ν5-(1Η-咪唑-2-基）-N-(苯甲 基）-鳥胺醢胺， (队3)-1^-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]-?<2-(二苯乙醯 )-Ns-(lH-咪唑-2-基）-鳥胺醢胺， (R，S ) - N - [ (4 -羥苯基）甲基]-H s - (1 Η -咪唑-2 -基） -Ν2- ( 2-萘甲釀）-鳥胺醯胺， (R,S)-N2-[[(二苯甲基）胺基]羰基]-Ν-[(4-羥苯基） 甲基]-NS-(1H-眯唑-2-基）-鳥胺醯胺* (R，S)-N-[U -羥苯基）甲基]-N5-(1H-咪唑-2-基） -N2- [ (2-萘基）乙醢]-鳥胺醯胺* (R，S)-N-[(4-羥苯基）甲基]-NS-(1H-咪唑-2-基） -N2-[(2-萘基）胺基]羰基]-鳥胺醢胺， 本紙張尺度遑用中國國家搮準（CNS)甲4規格（21·0χ297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 A6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（21 ) (R,S)-N-[(4-羥苯基）甲基]-NS-(1H-眯唑-2-基） -N2-[(l,2, 3,4-四氫晻啉-3-基）羰基]-鳥胺醢胺， (R,S)-N-[(4 -羥苯基）甲基]-NS-(1H-眯唑-2-基） 2,3,4 -四氫喹啉-2-基）羰基]-鳥胺醢胺* (R)-N-[(4-胺磺醣胺苯基）甲基]-N?-(二苯乙醯）-精胺 醢胺， (R)-N-[(4-胺苯基）甲基]-N2-(二苯乙醣）-精胺釀胺， (R)-N-[(6-Hl_基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醢胺， U)-N2-[(3,4-二氯苯基）乙醢]-N-[(4-羥苯基）甲基 ]-精胺醯胺， (R)-N2-(二苯乙醯）-M-[[4- (2 -羥乙基）苯基）甲基 ]-精胺醢胺， (1^,5)-^0-(3-胺-1,2,4-噚二唑-5-基）12-(二苯乙醢 )-N-[(4-羥苯基）-甲基]-鳥胺醢胺， (R)-N2-[ (9 -薄基）羰基]-N-[(4 -羥苯基）-甲基j精胺 醢胺> (R,S)-6-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯基 )甲基]-正白胺醢胺， (R,S)-3-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[(4-羥苯基）甲基]-丙胺醢胺， (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-乙氧羰氧苯基）甲基]-丙胺醢胺， (R,S)-N-[2-(l,2-二氫-1,2-二苯- 3·5-(4Η)-二氧 -1,2,4-三唑-4-基）乙基]-Ν2-(二苯乙醯）-精胺醯胺， 裝......................訂 一請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) -23- 衣紙張尺度遑用中國國家揉準（CNSj^H格(2Ϊ0Χ297-45-*} A6 _^_B6 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印31 (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯基）甲基]-2-甲-精 胺酶胺> (R)-N2-(二笨乙醢）-N-[(4- (3-羥丙基）苯基]-甲基 ]-精胺醢胺， (R)-N-[[4-[(4,5-二氲-5·5-二甲-2,4(3H)-二氩 -1H-咪唑-3-基）甲基]-苯基]甲基]-N2-(二苯乙藤）-精 胺醢胺， 及其鹽。 通式I化合物係薄原理上已知之方法，使用自呔化學衍 生之特別方法製備（參見例如Houben-Weyl, *Methoden der Organischen Chemie^ Vo 1 . 1 5/2)。所用之胺基保 護基可為 Houben-Weyl 於 ''"'Methoden der Organischen CheiaU" (Vol. 15/1)中所述者，而以胺基甲酸醅-保護 基如荛甲氧羰基、苯甲氧羰基或第三丁氧羰基為佳。存在 於通式I化合物之R2基中之任何官能基可另外藉由適宜保 護基保護，以防止鼯反應（參見例如G.B. Fields等人， Int. J. Peptide Protein Res. 2_5_： 1 6 1 ( 1 99 0 ) ; T . W . Greene，>有槲合成中之保護基〃）。此種側鍵經保_之 胺基酸實例特別地包括Arg(n〇2)、Ars(Mtr)、Arg(d卜z) 、A r g (P m c) ' Lys(Boc) 、 Lys(Z) 、 Orn(Boc) .、 Orn(Z)、 Lys(C卜Z)，其一般為可得的，可能M衍生物之形式。 [(胺甲基）苯基]丙胺酸之側鍵，理論上可以如同鳥胺酸 或離胺酸者加Μ保護（亦參見：M. Bodanszlty· *肽合成 -24- 本紙張尺度遴用國家樣準（CNS)f 4观格（210X297公釐1 裝......................訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
T 307747 A6 B6 五、發明説明（23 ) 之原理〃，Sprlnser-Verlag 1984, 122-126 頁），而應 特別注意使用所諝保護基之正交姐合以保護cx -肢基及側 鏈胺基，例如： H (側嫌）之保謙_N -保嫌_ 對甲苯磺醣* 苯甲氧羰基 第三Τ氬隳某 苯甲氧羰基 (4-甲氧苯基）甲氧羰基 第三丁氧羰基 金剛烷氧羰基 聯苯異丙氧羰基 異菸狳醢氧羰基 鄱-碴笼次礓餹审醣某 第三丁氧 羰基 苯甲氧羰基 對甲苯磺釅基 鄰-硝苯次磺豳基 聯苯異丙氧羰基 9 -葙田氬锄甚 乙醣基、三氟乙醣基、甲醢基、 (2-氛苯基）-甲氧羰基、（4-氣-苯基）甲氧羰基、4-(硝苯基）甲-Μ _某、吐豳某 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 裝 .訂 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 代替於R2基中保護胺基*亦可能使用帶有前驅體官能及 在側鍵中由硝基或氰基取代之胺基酸或其衍生物，例如 6-氰-正白胺酸、2- (5-硝戊基）-甘胺酸或3- (3-氰苯基 -25- 本紙張尺度遑用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（24 ) )-丙胺酸。 存在於以例如胺亞胺甲基為特激之非商業可得之α -胺 基酸之側鍵中之鹸性官能，可Μ如同早已知對精胺酸及其 衍生物之側鍵保護之方法保護（亦參見：M. Bodanszky， * 肽化學 * ，Sprinse「-Ve「las，1 988，94-97頁）；特別 通宜作為胺亞胺甲基之保護基之基為對甲苯磺醢基、伸来 磺醣基（Mts)、甲氧三甲苯磺酾基Utr) 、2,2,5,7,8-五 甲克烷-6-磺醯基（Pmc)、五氯苯氧羰基及硝基保護基。 輿正之偶脚反應係用自肽化學已知之方法進行（參見例 如 Η 〇 u b e η - W e y 1 * * M e t h 〇 d e n d e r 0 r g a n i s c h e n C h e m i e # ，Vo 1 . 15/2)。較好使用碳化二亞胺，如二環己基碳化二 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁} .裝 亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺（DIC)或乙基-(3 -二甲 胺丙基）碳化二亞胺、六氣磷酸-或四氟硼酸0-(lH-苯 並三唑-卜*)-Ν,Ν,-Ν·,Ν’-四甲尿鎰（前者為HBTU，後 者為TBTU)、或六氟磷酸1Η-苯並三唑-卜基-氧-(二甲胺基）-鱗（Β0Ρ)。藉由加1-羥苯並三唑（HOBt)或 3-羥-4-氧-3 ,4-二氫-1,2,3-苯並三哄（HOObt)，亦可 能抑制外消旋作用（若須要）或增加反應速率。偶聯反應 正常地K等箅耳量之偶聯姐份及偶賺試劑於溶蜊如二氢甲 烷、四氫呋哺、乙臃、二甲基甲釀胺（DMF)、二甲基乙醢 胺（DMA) 、N-甲-吡咯啶嗣（NMP)或其混合液中*於 -30及+3010間之溫度（較好於-20及+20t：之間）下進行 。若須要》較好MN-乙-二異丙胺（DIEA)(胡尼（Htinig) 鐮）為另加之輔助鐮。 -26- 本纸張尺度遑用t國國家標準（CNS)甲4规格(210X297公* > 經濟部t夹樣準局貝工消费合作社印製 A6 ______ B6___ 五、發明説明（25 ) 用來合成通式I化合物之另外偶_方法為所謌*酸酐法 # (亦參見：M. Bodanszicy， * 狀化學 # »
Sprinser-Verlas 1988， 58-59 頁.；M. Bodanszky， * 肽 合成之原理 # ，Springer*-Verlag 1984, 21-27 頁）。較 佳地*使用*混合之酸酐法〃於Vaughan所提出之替代法 (J. R . Vaughan Jr., J . Amer. Chem. Soc. L3_, 3547(1951))中，於其中港合之酸酐係自視情況經N2保護 之α -胺基酸（待偶聯）及碳酸單異丁 _，使用碳酸異丁 酯於驗如4 -甲嗎啉或4 -乙碼啉存在下製得。此混合之酸酐 之製備及與胺之偶聯反應係於一次完成（one-P〇t)方法， 用上述溶劑及於-20及+20¾之間（較好為0及+20*C間 )之溫度下進行。 存在於ot -胺基酸側鐽中之任何保護基，在合成N -及 C-末端上經取代之胺基酸衍生物後》最後K文獻中已知之 通宜試蜊裂除，特定言之，芳磺醢基及雜芳磺醢基保護基 較好藉酸解方法亦即藉強酸（較好為三氟乙酸）之作用裂 除*及硝基與芳甲氧羰基保護基藉氩解例如K水於鈀黑存 在下並用冰乙酸為溶劑來裂除。若基質含對氡解敏感之官 能例如螓素原子如氱、溴或碘，或苯甲酵或雑芳甲酵官能 或一些其他之苄雜原子鍵（特別是苄-氧鐽），則硝*亦 可Μ非氫解性地，例如以鋅/2 N三氟乙酸（亦參見： A . T u r a η，A . P a 11 h y 及 S . B a j u s z，A c t a C h ί m . A c a d . Sci. Hung, Tom. SLL (3) : 327-332 [1975]; C. A. 8 3. 206526h [ 1975]) ，K氛化亞錫於60¾甲酸水溶液中（亦 -27- 本紙張尺度遑用_ B _家檫季（CHS)甲4規格（210x297公釐) ' {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .,-ϊτ A6 B6 烴濟部中央棋準局霣工消费合作社印製 五、發明説明（26 ) 參見：SUNSTAR KK, JA-A-3271 -299)，K鋅於乙酸存在下 (亦# 見：A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza 及 M. Berti, J. Antibiot. iZ. (12)： 1800 - 13 1 6 (1989))或過董20¾氯化鈦水溶液於甲酵水溶 液中及於乙酸銨水溶液存在下，级衡於24C (亦參見： R. M. Freidinser, R. Hirschmann 及 D. F. Vebe.r，J. Ors. Chem. 11 (25), 4800-4803 U978 ])裂除。 存在於胺基酸之側鐽中之任何前驅體官能亦可後績地藉 氫解作用轉化成所須之胺基官能；硝烷基於化學家所热悉 之條件下產生胺烷基*而氰基變成胺甲基。 臃官能可代替地，於其他反應性基（待別是醢胺基）存 在下以複合氫化物選擇性地堪原（亦參見：J . Sey den -Penne ，"於有櫬合成中藉由鋁-及硼氫化物之堪原# ， VCH出版公司，1991，132頁以下），例如Μ硼氫化納於 甲酵中及於氯化鈷（I)存在下，以珊氫化納於四氫呋喃中 於三氟乙酸存在下，或Κ硼氫化肆-(正丁基）銨於二氛甲 烷中；用硼氫化納於氛化亞錫或乙醣丙嗣舸存在下，亦可 能逐原脂族硝基官能成一級胺基官能而無破壊存S於式I 化合物中之羧酸胺基（亦參見：J. Seyden-Penne ，在同 書137頁以後）。 下面方法特別通宜製備根據本發明之通式I化合物： a) 為製備通式I中T具上文指定之意義（除了氫原子以 外）之化合物： 將通式K化合物 {請先«讀背面之注意»項再填窝本頁) { .裝 .訂. -28- 本紙張尺度遗用t鼴國家標準（CNS)甲4规格（210X297公*) A6 B6 307747 五、發明説明（27 ) ί請先《讀背面之注意事項再琪寫本頁) τΑ - Z - X (in (式中Z如上文所定義， TA具對T指定之意義（除了氫原子Μ外）及 X表羥基、鹵素原子如氛、溴或腆，Cko-烷磺醢氧基’ 或苯磺釀氧基或萘磺醣氧基（視情況由氣或溴原子或由甲 基或硝基單-、二-或三取代，其中取代基可為相同或不 同） 與通式BI之α -胺基酸衍生物偶聯 H-NR1-(R2eCR3)-CO-Y-(CH2)„-R (III) 式中 η、R、R1、R3及Y如上文所定義及 R2**具上文對R2指定之意義*或表由上述保護基取代之 R 2基，或為R 2基之前驅體基*例如硝烷基或氰烷基， 且若須要，依上文所述方法*後續地裂除保護基或修飾 前驅體官能。 若於通式I中，X表羥基，則使用上文詳述之偶聯方法 及自肽化學已知之方法，待別是用上述之偶聯試鎺DCC、 DIC、HBTU、TBTU或ΒΟΡ ，或用混合之酸酐法。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 若於通式I中，X為鹵原子或垸基或芳磺醢氧基，則反 應係於史可添（Schotten)-跑曼（Baumann)或埃霣 (Einhorn)條件下進行，亦即將姐份於至少一當量轤助鹼 存在下，於-50C 及+120t：間（較好為-10T：及+301 間 )之溫度下，視情況於溶劑存在下反應。較佳之補肋為 麵（金羼及醮土金羼氫氧化物，例如氳氧化納、氫氧化鉀或 -29-* . 本纸張尺度適用_國國家檫準（CNS) T4规格(210X297公釐j_ ®濟部肀夬樣準局貝工消费合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（28 ) 氫氧化鋇、鹼金靨碳酸鹽如碳酸納、碳酸鉀或碳酸鉋*鹼 金靨乙酸鹽例如乙酸納或鉀，及三級胺例如吡啶、 2,4,6 -三甲吡啶、喹啉、三乙胺、N -乙-二異丙胺、N -乙 -二環己胺、1,4 -二氮二環[2,2,2]辛烷或1,8 -二氮二環 [5,4,0] -十一 -7-烯，而所用溶爾可為例如二氛甲烷、四 氫呋喃、1,4 -二噚烷、乙脾、二甲基甲醢胺、二甲基乙醢 胺、N -甲-吡咯啶嗣或其混合液；其中所用之輔助鹼為鹹 或醸土金羼氫氧化物、驗金羼碳酸鹽或乙酸鼸，亦可將水 加至反應混合物為潛溶劑。 b) 為製備通式I中T具上文指定之意義（除氫原子以外 )之化合物： 將通式IV化合物 TA-Z-NRX- (R2aCR3)-C00H (IV) 式中 R1，R2e、R3、及2如上文所定義，與通式V化合物偶 聯 H-Y(CH2)„-R (V) 式中 η、R及Y具上文指定之意義，且若須要，用上述方法後纊 地裂除保護基或條飾前驅體官能。 偶聯反應係用自肽化學已知之方法及上述方法》更特定 言之，用DCC、DIC、HBTU、TBTU或Β0Ρ為試蜊，或用漓合 之酸酐法進行。 若所用起始化合物IV為對掌異構上純的（若Ζ表不為氧 -30- 本紙張尺度適用taa家樣準丨CNS)甲4规格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 訂 經濟部+央標準局貝工消费合作社印製 307747 a6 ____B6_ 五、發明説明（29 ) 原子側面相接之羰基時） > 則偶聯步驟必須預期包括部分 外消旋作用，若用三乙胺為輔肋錄及若用二甲基甲鏟胺、 二甲基乙醯胺或N -甲-吡咯啶嗣為溶黼•則可發生定量性 外潸旋作用。 c) 為製備通式I中Y表氧原子之化合物： 將通式VI之胺基酸酯 T-Z-NR x- (RaCR3)-CO-OR® (VI) 式中 R1及R3、T及Z如上文所定義及 『表匕-*-烷基， 以通式W之酵做_基轉移 HO- (CH2)π-R (VII) 式中 R及η如上文所定義。 酯基轉移作用可藉酸或鐮催化（亦參見：J . Ma rch · * 高等有機化學*， John Wiley & Sons ，第3版，198R ， 35 1 -352頁）。較佳之鐮性諝媒為可易於自通式W之酵或 Re0H (例如鋰、納或鉀酵鹽）製得之對應之鐮金羼酵蘧； 酸觴媒之實例包括無水蘧酸，尤其是硫酸、對甲苯磺酸、 萘-1-或-2-磺酸或新充以氫離子之酸離子交換削例如 Wo fa tit KPS Z.A.。兩醏間之平衡薄由蒸皤除去較易揮發 之酵Rs0H而向此方法中所須之方向移動。
Ki0(性催化 > 即使起始化合物VIK對掌異《上為純的形 式使用，通式I之最後產物亦Μ外潸旋混合物製得。 -31- 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CfiS)T4規格（210X297公釐) ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} *裝 :…訂 A6 B6 五、發明説明（30 ) d) 為製餚逋式I中T具上文中對T所指定之意義（除了 氫原子以外）及R2表直腱之Ci-s-烷基或苯基或苯甲 基（其中於ω-位之烷基及上述之芳基各由 RaReN-C( = NR7)-NRa -基取代（1^至！?*»可為相同或不同 ’表氫原子或Ci-a-烷基或1?7及1?8—起表C2-4-正伸 烷基）之化合物： 將通式VBI化合物 TA-Z-NRl-(Rz«»cR3)-C0-Y-(CH2)n-R (VI ) 式中 n、R、R1、τΑ、γ及Z如上文所定義且R2b表直鍵之 h-5-烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位之烷基及上述 之芳基各由ReNH-基取代，且R®表氫原子或Ci-3-烷基） 與通式IX之碳酸衍生物反應 X1 - (C = NR7) - (RaNRe) (IX ) 式中 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 {請先闥讀背面之注意事項再填窝本頁} R7、Ra&Re，可為相同或不同，表氫原子或h-3-烷基， 及1?7與Ra—起亦可表C2-4-正伸烷基，及X1表游離基如烷 氧基、烷硫基、烷亞磺醢基、或烷磺醢基（於烷基部分各 具1至10個碳原子）例如甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫 基、甲亞磺醯基、乙亞磺醢基、丙亞磺醣基、異丙亞磺酿 基、甲磺醸基或乙磺醯基*氯原子、so 2H、SO 3H或 0P0C12基或通式X之基 -32- 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 五、發明説明（51
11 A6 B6 ：x) 經濟部t夬櫺準局貝工消费合作社印製 式中R1。及R11可為相同或不同，表氫原子或Cl-3-烷基。反應用文獻中已知之方法進行（參見G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. ξ〇_： 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. LL： 297 [1884]； R. Phillips and H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 4_5_ ： 1 755 [ 1923] ； S. J. A n g y a 1 and W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 7-3.: 2492 [1951]； H. Lecher and F. Graf, Chem. Ber. IS.： 1326 [1923]; J. Wityak S.J. Gould, S.J. Hein and D.A. Keszler, J . Org. Chem. 5_2_: 2179 [1987]； T. Teraji, Y. Nakai> G.J. Durant, W0-A-81/00109, Chem. Abstr. Si., 192336z [1981]； C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin and J.E. Mills, J. Org. Chem. 5_L · 1882-1884 [1986]； A.E. Miller and J.J. Bischoff, Synthesis 1986. 777； R.A.B. Bannard, A.A. Cesselman, W.F. Cockburn and G. M. Brown , Can. J. Chem. iS_ ： 1541 [1958]； Aktieselsk abet Grea» Copenhagen » DE-C2-28 26 452； 1C. Kim. Y-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrah. Letters,狂：3183-3186 [ 1988] ; H.B. Arzeno et a 1 . » Synth . Commun . ZSL: 3433-3437 [ 1990]; H. 33- 本紙張尺度逋用t·國家樣攀（CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 .訂 經濟部t央橒準局員工消费合作社印製 A6 B6 _ 五、發明説明（52 )
Bredereck and K. Bredereck, Chem. Ber. 2J_ ： 2278 [1961J； H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder and H. Weidinger, Chem. Ber. ： 1 232 [ 1 964] ; P . Pruszy nsk i , Can. J. Chem. 15_ ： 626 [1 987]; D.F.
Gavin，W.J. Schnabel , E. Kober and M.A. Robinson, J. Org. Chem. 12.： 2511 [1967]； N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton Z2.· 2511 [1967]； N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton and R.I. Willing,
Aust. J. Chem. IX, 1679 [1970]; CIBA Ltd.,
Belgian Patent 655 403； Chem. Abstr. 6JL, 17481 [1966]； R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn and G.M. Brown, Can. J. Chem. M.: 15 41 [ 1 958 ]； J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2_: 480 [1937]; F.L. Scott and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 1A.: 4562 [1952]； W. R. Roush and A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106: 721 [1984]； M.S.
Bernatowicz, Y. W u and G.R. Matsueda, J. Org.
Chem. 5JL: 2497-2502 [ 1 992] ； and H. Tsunematsu, T. Imamura and S . Mak i sum i , J . B i o c h e m . 2_4_: 123-128 [1 9 8 3 ])於 0 C 及 + 1 0 0 t：間（較好為 + 4 0 t：及 + 8 0 t：間） 之溫度下，用惰性溶劑如二氣甲烷、四氫呋喃、U4 -二鸣 烷、乙腈、二甲基甲釀胺、二甲基乙醢胺、N -甲-吡咯啶 _或其混合液，及一般於輔肋鯓特別是金羼碳酸鼸如碳 酸納或鉀或三級胺特別是N -乙-二異丙胺或三乙胺存在下 -34- 表纸張尺度適用+>_國家樣準（CNS)甲4惹格（210X297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .訂 A6 B6 307747 五、發明説明（35 ) 為之。 e)為製備通式I中T具上文對T所指定之意義（除了氫原 子以外）及R2表直鍵之Cx-s-烷基或苯基或苯甲基，而於 ω -位之烷基及上述芳基各由RaH-C( = HH)-NRe -基取代 ，且Rs、Ra-及！?8可為相同或不同，表®原子或Ci-3-院 基之化合物： 將通式VI化合物 TA-Z-NR1-(R2bCR3)-CO-Y-(CH2)n-R (VIII) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義及R2b表直鏈之 Ct-s-烷基或苯基或苯甲基，而於ω -位中之烷基及上述 芳基各由RSNH-基取代，且Re表氫原子或Ca-3-烷基， 與通式XI之氰胺反應 RH - CN (XI) 式中
Rae及1?0可為相同或不同，各表氫原子或（^-3-烷基。 反應於周圃溫度及所用溶劑或溶萷混合液之沸點間之溫 度下進行。較佳之溶蜊為酵如甲酵、乙酵或正丙酵*越如 二啤烷或醋如乙酸乙酷。水可用為加添之潛溶蜊。雖然反 應在無加酸時亦可進行，但較好在有櫬酸如乙酸存在下， 尤其在強酸如甲磺酸、硫酸、溴化氫、氣化氫或鹽酸存在 下進行。通式I化合物則以對應鹽之形式存在（亦參見： Houben-Wey 1 , * Methoden der Organischen C h e ra i e # » 第4 版，Georg-Thieme-Verlas, Stuttgart, from 1952 -35- 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)曱4規格(210X 297公董） (請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁) .裝 ‘訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（54 ) * 第 冊· 98 及 180 頁；UlUanns Encyclopidie der Technischen C h e m i e, Verlag C h e m i e, Weinheim, 1972-1977,第 VI 冊，328 頁；E. H. Sheers, iC i r* k - 0 t h m e r E n c y c 1 . C h e m . T e c h η o 1 ·，第 2 版 ’ LQ_: 734 [1966]; A. Kampf. Chem. Ber. 1L: 1681 [1904]； 及 R.A. Corral, 0.0. Orazi及 M.F. de Pet「uccelli, Chem. Commun. 1970. 556) ° f)為製備通式I中T具上文中對T所指定之意義（除了氫 原子以外）及R2表直鍵之Ci-is-烷基或苯基或苯甲基*其 中在ω -位中之烷基及上述之芳基為HRaN-C( = NR7)-NR3-基取代，且Re、R7及！?8可為相同或不同•表氳原子或 C t - 3 -烷基之化合物： 將通式VI化合物 TA-Z-HR1-(R2bCR3)-CO-Y-(CHz)„-R (VIII) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義、R2b表直踺之 Ci-e-烷基或苯基或苯甲基*其中在ω -位中之烷基及上 述之芳基各由1ΤΝΗ-基所取代，且Re表氣原子或Ci-3-烷 基， 與通式XII之碳化二亞胺反應 R7-N=C=H-Ra (XII) 式中 R7及”如上文所定義。 反應藉文獻中已知之方法進行（參見S.J.C. SnedUr, -36- 本紙張尺度逋用_國國家檫準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 •訂 經濟部"央檁準局貝工消费合作杜印製 A6 __B6____ 五、發明説明（35 ) J. Soc. Chem. Ind. (London) 4_5_, 353T [1927];及 F. Kurzer and K. Dourgahi-Zadeh, Chem. Rev. 67 ： 119 [1967])。若通式硼之起始化合物以其鼸使用，則通 式I之狐鹽亦以對應鹽之形式製得。 S)為製備通式I中T具上文中對T所指定之意義（除了氫原 子Μ外），及R2表直鍵之Ci-s-烷基或苯基或苯甲基，其中 於ω -位中之烷基及上述之芳基各由Re«ReN-C( = NCN)-NRe -基取代，且Re、Re·及”可為相同或不同，表氫原子或 Cl-3_院基之化合物： 將通式硼化合物 TA-Z-NR1-(R2bCR3)-CO-Y-(CH2)n-R (VIII) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義，及R2b表直鐽 之烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位中之烷基及 上述之芳基各6ReNH-基所取代，且Re表氫原子或Ci-3-烷基* 與通式XIII之氰-異硫脲反應 R12S-C ( = N-CN)- (NRe«Re) (XIII) 式中
Rae及Re如上文所定義及R12表“-Β-烷基’例如甲基或 乙基。 反應用文獻中已知方法進行（參見E.L. May，J. Ors· Chem . L2u: 437 [ 1947]，及 F . Η . S . Curd，J · A .
Hendry, T.S. Kenny, A.G. Murray, and F.L. Rose, -37- 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)IU規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 ，訂. A6 B6 五、發明説明（36 ) J . C h e ra . S o c . 1 948 . 1630)於 + 20t:及 14〇t：間之溫度 下，視情況用懕熱器*且較好於所用溶萷或溶劑混合液之 沸點為之。較佳溶劑為酵，例如甲酵、乙醇、正丁醇或異 丁酵*及醚例如二噚烷。 h)為製備通式I中T具上文中對T所指定之意義（除了氫原 子K外）及R2表直踺之烷基或苯基或苯甲基，其中 於ω -位中之烷基及上述芳基各由Ra*RβN-C( = HCH)-NRβ-基取代*旦Rβ、R7、Rββ及Rβ可為相同或不同，表氫原子 或Ct-3-烷基之化合物： 將通式匾化合物 TA-Z-NR1-(R2bCR3)-CO-Y-(CH2)„-R (VIII) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義，及R2b表直鍵 之C：i-5-烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位中之烷基及 上述芳基各由R3NH-基所取代，且Ra表氫原子或-烷 基， 與等萁耳量之碳酸氰亞胺二苯醋反應，随後與通式XIV之 胺反應 Η - NR8eRfl (XIV) 式中
Ra«及上文所定義。 經濟部中夬棋準局貝工消费合作社印裂 反應依文獻中已知方法進行，反應之進行經由通式硼之 中間產物（其中R2表直鐽之（^-5-烷基或苯基或苯甲基* 其中於ω-位上之烷基及上述芳基各由苯氧 -3 8 - 本紙張尺度遴用t國B家樣準（CNS)甲4规格(210X297公教) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（57 ) -C( = N- CN)-NR3 -基取代，其中1?8表原子或Ci-3-烷基）其 在理論上可單離（亦參見：R. L. Webb and C.S. Labaw J. Het. Cheni. L2. ： 1 205 [ 1 982]； R.L. Webb, D.S. Eggleston, C.S. Labaw, J.J. Lewis and K. Wert, J. Het. Cheia. 275 [ 1 987]； P. Theobald, J.
Porter, C. Rivier, A. Corrigan, W. Hook, R. Siraganian M. Perrin, W. Vale and J. Rivier, J. Med. Cheni. 14., 2395-2402 [1991]； and J.
Hirschfeld, A. Buschauer, S. Elz. W. Schunack, M. Ruat，E. Traiffort and J. -C. Schwartz, J. Med. Chem. 2i, 223卜2238 [1992]) *反應於溶劑如二氯甲烷 、四氫呋喃、1,4-二噚烷、乙膊中但較好於二甲基甲鱅胺 、二甲基乙酿胺或N -甲吡咯啶酮中，及於01C 及60t：間之 溫度，較好於周匾溫度下進行。 i)為製備通式I中T具上文中對T所指定之意義（除了氫原 子K外），及R2表直鏈之匕-^-烷基或笨基或苯甲基，其 中於ω -位中之烷基及上述芳基各由H2N-C( = NCN)-NRe-基取代*且！?3表氫原子或（^-3-烷基之化合物： 將通式化合物 TA-Z-NRl-(R2bCR3)-CO-Y-(CH2)n-R (VIII) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義，及R2fa表直鍵 之烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位中之烷基及 上述芳基各由基所取代，且Rs表氫原子或（^-3-烷 -39- ^紙張尺度逋用中ΒΪ袁揉準（CNS) τ4规格（210X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（58 ) 基， 與齦金羼二氰胺化物反應。 反懕用文獻中已知方法進行較好與二氰胺化納、鋰或鉀 (亦參見：R.W· Turner， Synthesis 1975. 332;及 F.H.S. Curd, J.A. Hendry, T.S. Kenny, A.G. Murray and F.L. Rose, J. Chem. Soc. 1948, 1630-1636)於酵 中例如於乙酵、正丁酵、正戊酵或異戊酵中，及於+50t： 及+120t：間之提高溫度下，於無機酸例如鹽酸或氫澳酸存 在下為之。 J)為製備通式I中Τ'具上文對T所指定之意義（除了氪原 子Μ外）及R2表直鏈之L'-r烷基或苯基或苯甲基，其中 於ω-位中之烷基及上述芳基各由RaeRaN( = NH) -基取代， 且Ratt及”可為相同或不同，表氫原子或Ci-a-烷基之化 合物： 將通式XV化合物 TA-Z-NR1-(R2eCR3)-C〇-Y-(CH2)n-R (XV) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義，及R2°表直鏈 之（^-5-烷基或苯基或苯甲基•其中於ω -位中之烷基及 上述之芳基各由氰基取代， 與通式XVI之醇反應 R5 - OH (XVI) 式中 如上文所定義，及 -40- 本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 •訂·
I 307747 A6 B6 _ 五、發明説明（59 ) 後縝地以通式XIV之胺處理 H-NRa«Ra (XIV) 式中
Ra*及1?*如上文所定義。 反應之第一階段較好將通式XVI之酵於作為溶劑之甲酵 或乙酵中、於無水氣化氫存在下及無水存在下’於- 30¾ 及+40t：間之溫度（較佳於〇*〇至+20^間之溫度）進行 ，而於此酸變化法中以鹽酸Μ之形式製得之亞肢_通常不 加以純化，而於第二步嫌中»由通式XIV之胺，於- 20Ό 及溶削之沸黏間之溫度下，直接轉化成所須之通式I化合 物（亦參見：A. Pinner and F. Klein，Cheiu. Ber. 1jQ_ ：1889 [1877]； A. Pinner, *Die Iminoather und ihre Derivate'v , Oppenheiin, Berlin, 1892； R.
Roger and D.G. Neilson, Chem. Rev. £_L: 179 . [1961]； G. Wagner and J. Wunderlich, Pharmazie 2_L ：766 [1976]； G. Wagner, B. Voigt, D. Danicke and T. Lieberraann, Pharmazie 2_L: 528 [1976]ί R.R.
Tidwell, L.L. Fox and J.D.- Geratz* Biochim. Biophys. Acta 445 ： 729 [1976]; and T. Pantev and R. Georgieva, Farmatsiya (Sofia) : 1 [19 7 9]) ° 當將通式X I V之酵Μ ϋ催化添加至式X V之騎時，亞胺酷亦 可以其自由態鹼之形式製得。較佳地，將對懕於所用之醇 之鐮金羼酵鼸當作_性觴媒；特定言之，較佳者為甲酵納 及甲酵之姐合（亦參見：C. Soula, A. Marsura and C. -41- 本紙張尺度遑用令國國家揉準（CNS) T4规格(210X297公釐) " ' ~~ ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .訂 經濟部t央橾準局w工消费合作杜印製 A6 B6 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裂 五、發明説明（40 ) Lun-Duc, J. Pharm. Belg. i2.: 293 [1987]； and W.J. Haggerty and W.J. Rost, J. Pharta. Sci. 5 8 : 50 [1969])。 於通式I之甲胖合成之酸變化法中，可用其他無水酸試 蜊如溴化氫對甲苯磺酸或硫酸於第一步驟中代替無水氣化 氫。於第二步驟中，所得亞胺醋與通式XVI之胺之反應， 常用XIV之胺與弱有槲酸之嫌，例如對應之碳酸或乙酸按 代替自由態胺。 於驗性變化法中* 一般而言，將式XIV之胺以其有機酸 鹽之形式例如為醱酸鹽，用於第二步驟中；亦可有利的用 冰乙酸為第二步驟中之溶劑。 If)為製備通式I中τ具上文對T所指定之意義（除了氫原 子以外）及R2表直鍵之Ci-s-烷基或苯基或苯甲基 > 其中 於ω -位中之烷基及上述之芳基各由H2N-C( = N0H) -基取代 之化合物： 將羥胺加至通式XV之腈 TA-Z-NR1-(Ra°CR3)-C〇-Y-(CH2)„-R (XV) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義*及R2。表直鍵 之L-s-烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位中之烷基及 上述之芳基各由氣基取代。 反應於通宜溶劑中，例如於二嗶烷、二甲基甲醯胺、二 甲基乙醢胺、H -甲-吡咯啶嗣、1,3 -二甲-2-咪唑啶嗣、 甲酵、正丙酵中，但較好於乙酵中，用小霣水為潛溶劑及 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝 訂 -4 2 _ 紙張尺度遴用中國鼸家檫準（CNS) Τ4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中夬樣準局貝工消费合作社印*. 五、發明説明（41 ) 於+ 30及+100t：間（較好+ 60t：至+ 80¾)之溫度下進行。 然而，當藉由弱級，較好為鍮金羼碳酸鹽且最佳地用碳酸 納，令反應當場自羥胺之鼸（例如其鹽酸鹽或硫酸鹽）釋 放羥胺時則特刖有利。 l) 為製備通式I中Τ具上文對Τ所指定之意義（除了氫原 子以外）及R2表直鏞之烷基或苯基或苯甲基，其中 於ω-位中之烷基及上述之芳基各由甲胖基取代之化合物 將通式XVII化合物氫解 TA-Z-NR1-(R2dCR3)-CO-Y-(CHz)„-R (XVII) 式中 η、R、R 1、R3、TA、Y及Z如上文所定義，及R2d表直鍵 之Ci-S-烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位中之烷基及 上述之芳基各ΪΗ2Ν-(：( = Ν0Η)-基取代。 氫解反應用鈀或鎳觸媒，例如Pd/動物炭、鈀黑、 Pd/BaSCU或雷尼Uaney)鎳，於通宜溶劑如乙醇、甲酵、 冰乙酸、1,4 -二噚烷或乙酸乙酯中，於0及間（較 好為+ 5〇·〇及+ 70t：間）之溫度下，於0.5至200巴（較 好為1至5巴）之氫壓下進行。 m) 為製備通式I中T具上文對T所指定之意義（除7Slf 子以外）及R2表直鍵之Cx-s-烷基或苯基或苯甲® + 於ω -位中之烷基及上述之芳基各由RaH( = NH卜 ，且Re*及1?8可為相同或不同，表氫原孑或Ci-3_燒基= 化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> .装 .訂 夂纸張尺度適用+ B鼸家樣準（CNS)子4规格（210X297公釐） 307747 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（42 ) 將通式XV之腈 TA-Z-NR1-(R2=CR3)-CO-Y-(CH2)n-R (XV) 式中 η、R、R1、R3、TA、Y及乙如上文所定義，及R2。表直鍵 iCi-s-烷基或苯基或苯甲基，其中於-位中之烷基及 上述芳基各由氰基取代。 轉化成通式XV III之硫代醢胺 Ta-Z-NR1-(R2c'CR3)-CO-Y-(CH2)„-R (XVIII) 式中 n、R、R1、R3、TA、Y及Z如上文所定義，及R2°-表直 鍵之Ci-s-烷基或苯基或苯甲基，其中於ω -位中之烷基 及上述之芳基各由胺硫羰基取代* 及後纘地以通式XIX之化合物烷基化 RB-X2 (XIX) 式中 Rs如上文所定義，及X2表游離基如鹵素原子、烷磺醢氧基 、烷氧磺醢氧基或芳磺醢氧基，例如氯、溴或碘原子、甲 磺釀氧基、甲氧磺醢氧基或甲苯磺醢氧基， 或K通式XX之四鑛硼酸三烷基轉烷基化 (R5)z〇BF4 (XX) 式中 Rs如上文所定義，及 K通式XIV之化合物後續的胺基分解 H-NRaeRe (XIV) {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -44- 本紙張尺度遑用t國國家標準（CNS)T4规格（210x297公釐> 經濟部t央櫺準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（43 ) 式中
Ra*及”如上文所定義。 反應用文獻中已知方法進行（亦參見：P. Chabrier and S.H. Renard, C.R. Acad. Sci. Paris 23Q · 1673 [1950J; Y. Nii, K. Okano, S. Kobayashi, and M. Ohto, Tetrah. Lett. 1979. 2517； and Hoffmann-La Roche ，歐洲專利 EP-A-0381033) ° 為自通式XV之脯製備通式XVIII之硫代羧醯胺，較好K 硫化氫於吡啶中及於氣態氨或三乙胺存在下，視情況於加 壓之壓熱器中進行反懕。適宜之反應溫度範匾由Ot：至 + 100T：，較好由 +50 至 +60TM亦參見：Houben-Weyl, * Methoden der Organischen Chemie^ ►第4 版，Georg -Thiene Verlag, Stuttgart ，自 1952* 第IX冊 * 762 頁 )。以硫代乙醢肢於無水氯化氫胞和之二甲基甲醢胺中， 於80與lOOt：間之溫度下進行反應亦為遇當（亦參見： E.C. Taylor and J.A. Zoltewicz, J. Amer. Chem.
Soc . i2. ： 2656 [I 960 ] ) ° 為自通式XVIII之硫代醸胺製備硫代亞胺酸醋或其醱， 較好K甲基碘進行反應。通宜之溶鎺包括醑如丙嗣或環己 嗣及二甲基甲醢、二甲基乙醣胺、N-甲-吡咯啶嗣型或 1 ,3-二甲-2-咪唑啶嗣型之偶極非質子溶削或其混合液。 通宜之反應溫度範圃由- 2010 至+ ιοου，較好為周圍溫度 〇 胺基分解於Ot：及+100t：間（較好於+40TJ及+80Τ：間 -45- 衣紙張尺度遑用t H a家櫟準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 A6 B6 绝濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（44 ) )之溫度下，用惰性溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、 1.4- 二噚烷、乙睛、二甲基甲醢胺、二甲基乙豳胺、N -甲 -吡咯啶嗣或其混合液，且一般於輔助鹼尤其是驗金羼碳 酸鹽（如碳酸納或鉀）或三級胺尤其是N -乙-二異丙胺或 三乙胺存在下進行。 η)為製備通式I中T具上文對T所指定之意義（除了氫原 子以外）及R55表直鍵之Ci-B-烷基或苯基或苯甲基，其中 於ω-位中之烷基及上述芳基各由NC-f^CH-NR^5 -基取代， 且Ra表氫·原子或（^-3-烷基之化合物： 將通式V I I I之化合物 TA-Z-NR1-(R2bCR3)-C〇-Y-(CH2)n-R (VIII) 式中 η、R、R 1、R3、TA、Y及Z如上文所定義*及R2b表直鍵 之Ci-5-烷基或苯基或苯甲基，其中於ou -位中之烷基及 上述之芳基各由HNRe-基取代*且1?3表氫原子或Ci-3-烷基， 與通式XXI之N-氰-甲亞胺酸醋反應 R130-CH=N-CN (XXI) 式中 R13表Ci-αο -烷基 > 但較好為甲基或乙基。 反應較好於極性溶劑例如丙酮、乙醇、二甲基甲醢肢、 1.4- 二噚烷、二甲基乙醢胺或N -甲-吡咯啶嗣中*於0¾ 及+ 50它間之溫度，但較好於周圍溫度下進行（亦參見： C. Bazzano， C.P. Vanoni, M. Mondoni, A. Gal 1 a z z i , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 -46- 本紙張尺度逋用中ί 8束呆準（CNS)甲4规格（210χ297公*) 307747 A6 B6 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 E . C e r e d a an d A . D on e t t i » Eu r . J . Me d . Che m . 11.: 27 -33 [1986]) 〇) 為 製備 通式 I 中 T 具 上 文 對 T 所 指 定 之 意 義 ( 除 了氫原 子 外） 及R2 表 直 鍵 之 L' -e - 烷 基 或 苯 基 或 苯 甲 基 ，其中 於 ω -位 中之 烷 基 及 上 述 之 芳 基 各 由 Ra -R aN -CH = N- 基取代 » 且 Ra* 及Re 可 為 相 同 或 不 同 * 表 氫 原 子 或 Cx -3 - 烷基之 化 合 物： 將 通式 XXII 之 化 合 物 γ A -Z-NR1- (R2 d , CR 3) -CO- Y- (CHZ)π -R (XXII) 式 中 η、 • R 、R 1 、R3 丁 A Y 及 z 如 上 文 所 定 義 » 及 R2 a * 表直 鍵 之 C 1 — S -院 基 或 苯 基 或 苯 甲 基 > 其 中 於 ω - 位 中 之烷基 及 上 述之 芳基 各 由 NC -N =CH - NH -基取代ι 與 通 式XI V之 胺 反 應 H-NR a a Re (X IV ) 式 中 Raa 及Re 如上 文 所 定 義 Ο 反 應較 好用 極 性 溶 劑 例 如 酵 ( 如 甲 酵 或 乙 酵 ) '、 醚（如 四 氫 呋哺 或1 , 4- 二 噚 烷 ) 或 二 甲 基 甲 醯 胺 ·> 二 甲 基 乙醢胺 N- 甲- 吡咯 啶 酮 、 二 甲 亞 m 水 或 其 混 合 液 » 及 於0 t： 及 + 70 t： 間之 溫 度 > 較 好 於 周 圍 溫 度 下 進 行 ( 亦 參 見： C . B a z z a no, P . C . V an on i , M. Mo n d an i . A Ga 11 a z z i , E . C e r e d a an d A . D on e 11 i E u r J Med . Che m . ZL·· 27 -33 [1986]； an d A . D on e t t i > E · C e r e d a , E. -47- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> .裝 -訂 本紙張尺度遑用中國國家楳準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（46 )
Bel 1 〇 r a , A . Gal 1 a z z i . C. Bazzano, P.C. V a η ο η ί , P . del Soldato, R. Micheletti, F. Pagani and A. Giachetti, J. Med. Cheni. 2JL '· 3 8 0 [ 1 984])。 P)為製備通式I中T表TH-基之化合物： 將通式XXIII之異氰酸酷 0=C=N-(R2aCR3)-C0-NR4-(CH2)„-R (XXIII) 式中 R2*、R3、R4、R及η如上文所定義， 與通式XXIV之肢反應 THH (XXIV) 式中 T1及T2如上文所定義。 反應於010 及1501：間（較好於+201：及100T：間）之 溫度下，及視情況於無水溶劑如四氫呋喃、1,4-二噚烷、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醢胺、N -甲-2-吡咯啶嗣或 1，3 -二甲-2-眯唑啶酮存在下進行。 <?)為製備通式I中R2具上文對R2e所指定之意義》T表氫 原子及Z表一鍵結之化合物： 自通式X X V化合物 (H3C)3C-〇-C〇-NR1-(R2eCR3)-C〇-Y-(CH2)n-R (XXV) 式中 n、R、R1、R2a、R3及Y如上文所定義， Μ三氟乙酸於二氣甲烷中裂除Boc基（亦參見：M. Bodanszky, 合成之原理〃 * Springer-Verlag, _ 4 8 _ 本紙張尺度適用+«國家樣準(CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 _B6_ 五、發明説明（47 ) 1...9..8 4.,, 64 頁） 或自通式X X V I化合物 RX4-0-C0-NR1-(R2aCR3)-C0-Y-(CH2)„-R (XXVI ) 式中 n、R、R1、R2e、R3及Y如上文所定義，及R14表蕹- 9-基-甲基》 以20至50¾六氫吡啶（於二甲基甲醢胺中）裂除9-蒭甲氧 羰基（亦參見：M. Bodanszky， *肽含成之原理〃， Springer-Verlag, 1984. 66 頁）。 r)為製備通式I中存在於R2基中之HfK、1^ =或^卩-基之氫 原子由具總共2至7個碳原子之烷氧羰基或由烷基部分具 1至6個碳原子之苯烷氧羰基或由苯氧羰基、 R 1 s - C 0 - 0 - ( R 1 3 C 1? 1 7 ) - 0 - C 0 或（R 1 β 0 ) P 0 (0 R 1 s )-基置換之 化合物： 將通式I化合物 T-Z-NR1-(R2CR3)-C〇-Y-(CH2)n-R (I) 式中 R、R1至R3、T、Z、Y及η如上文所定義，其限制條件為 R2必須含至少一個自由態ΗΝ<、1^ =或1^2^ -基， 與通式XXVII化合物反應 X3-W (XXVII) 式中 W表具總共2至7個碳原子之烷氧羰基、具1至6個碳原 子於烷基部分之苯烷氧羰基、苯氧羰基或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 -訂
J -49- 本紙張尺度適用中圔國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 307747 (XXVIII) (III) A6 B6 五、發明説明（48 )
Rls-C0-0-(RieCR.17)-0-C0 或（Ria0)P0(0Rie)-基，其中 R1S至！?13如上文所定義，且X3表游離基如鹵素原子或芳 氧基例如氣或溴原子或對硝苯氧基。 反應合宜地於溶劑如四氫呋哺、二氛甲烷、氛仿、乙酸 乙酷或二甲基甲醢胺中，遇當地於鹼如碳酸納、碳酸鉀或 氫氧化納溶液存在下，或於三級有櫬鹼如三乙胺、N-乙-二異丙胺、N-甲-嗎啉或吡啶（其亦可同時使用為溶蜊） 存在下，於-30及ιοου間之溫度，但較好於-10及60C 間之溫度下進行。 s)為製備通式I中Τ表Τ’ΝΗ-基及Ζ表C0-基之化合物： 將通式XXVIII之異氰酸_ Τ，N = c = 0 式中Τ’如上文所定義， 與通式ϋ化合物反應 H-NR1 - (R2aCR3)-C0-Y-(CH2) 式中 n、R、R1、R2«、R3及Y如上文所定義。 反應於0及150¾ 間之溫度，較好於20及lOOt：間之溫 度下，及視情況於無水溶劑例如四氫呋喃、1,4 -二聘烷、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醢胺、N -甲-2-吡咯啶嗣或 1,3-二甲-2-咪唑啶豳存在下進行。 根據本發明之通式I之胺基酸衍生物含至少一個對掌性 中心。此外*若T基為對掌性，則化合物可以對映艄之二 個非對掌異樽對之形式存在。本發明包括個別之舞樽物及 -50- 本紙張尺度遴用_國·家樣準YCNS)甲4现格（210X297公釐） .................. ...........................>-...................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部t央搮準局貝工消费合作社印製 307747 A6 B6 五、發明説明（49 ) 其混合物。 基於不同之物化性質分離非對掌異構物，例如藉由自適 宜溶劑中分段结晶，躇由使用對掌性或較佳地用非對掌性 固定相之高壓液相或管柱層析法為之。 由通式I所包括之外消旋混合物，例如可藉由HP LC於適 宜之對掌性固定相.（例如Chiral AGP、Chiral pak AD)上 分離。含ft性官能之外消旋混合物亦可糴由其與旋光性酸 例如（+ )_或（_)_酒石酸、（+ )_或（_)_二乙醮酒石酸、 ( + )-或（-)-酒石酸單甲醋或（ + )-樺腿磺酸反應所形成之非 對掌性、旋光性鹽而分_。 根據異構物分離之晋用方法，將通式I化合物之外消旋 混合物與上述旋光性酸之一，以等Μ耳量於溶劑中反懕， 用其不同之溶解度分離所得之结晶性、非對掌異構性、旋 光性鹽。若有關鹽之溶解度具有充分之差異，則此反應可 於任何種類之溶劑中進行。較佳地*使用甲酵、乙酵或其 混合液（例如Μ 50: 50之體稹比）。然後•將各旋光性邇 溶於水中，於敵如碳酸納或碳酸鉀中和 > 而以此方法得 ( + )-或（-)-形式之對應之自由態化合物。 以含對應之（R)-姐態之胺基酸之試蜊進行上述之合成方 法，只得由通式I所包括之（R)-對掌異構物或兩旋光性非 對掌異構化合物之混合物。 合成通式I化合物所須之通式]I、V、VI、IX、X、XI > XII、XIII、XIV、XVI、XX、XXI > XXIV 及 XXVIII 之起始 物質及所用胺基酸，在商業上可得或賴文獻中已知方法製 -5 1 - 本紙張尺度遴用中钃家«準（CNS) Τ4规格（210x297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 雉濟部t央橒準局貝工消费合作杜印製 經濟部中央搮準局貝工消费合作杜印% A6 B6__ 五、發明説明（50) 備。式IV之酸，例如於史可添-跑曼反應條件下*自對應 之α -胺基酸及通式JI化合物製得（亦參見：M. Bodanszky及A. Bodanszky， *狀合成之實務冷， Springer-Verlag, 1 984. 9-30 頁）。通式 VI 之醮可類似 地於肽偶聯反應之條件下，亦即使用TBTU例如自對應之胺 基酸酯及通式T-Z-0H之化合物合成。通式XXIII之異氰酸 醮可容易地自通式Μ之ct -胺基酸衍生物（其中R1表氫原 子及其他之基如上文所定義），或自其鼸酸鹽，藉由與光 氣、雙光氣或三光氣於吡啶存在下反應製備（亦參見： J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen and G. Noronha, J. Org. Chem. 57. 7364-7366 [1 9 9 2]) ° 所得通式I化合物可以無機或有機酸轉化成其生理上可 接受之鹽，特別是翳藥應用。適宜酸之實Μ包括鹽酸、氫 溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、 富馬酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石 酸或馬來酸。 而且，若如此所得之新穎式I化合物含羥基，若須要可 將其後續地Κ無櫬或有機鹼轉化成其加成鹽，且更特殊地 供醫藥用途則轉化成其生理上可接受之加成邇。適宜鐮之 實例包括氫氧化納、氫氧化鉀、氛、環己胺、二環己胺、 乙酵胺、二乙酵胺及三乙酵胺。 通式I之新穎化合物（除了那些其中Τ表氳原子且同時 Ζ表一鍵結者以外）及其生理上可接受之鹽*且ΝΡΥ -拮抗 性質*且於ΚΡΥ-受體结合研究中 > 顯示良好之親和力。此 -52- 本紙張尺度遑用中國困家欉準（CNS)甲4規格(21〇x297公*) ...........................................................^ ...................裝......................訂 t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印# A6 B6 五、發明説明（51 ) 等化合物於下文所述之藥理試驗系統中，於活體内及活體 外皆顯示NPY -拮抗性筲。 為証明通式I化合物對人類NPY -受體之親和力及其拮抗 之性質，進行下列試驗： A . # SK-N-MC妞胞（表琨人類-勞W ) 少结会夕5ff究 用0.02¾ EDTA於PBS中之混合物將妞胞分離並再懸浮於 10¾ 升培養基（MEM/25 mM Hepes + 0.5¾ BSA, 50 /zM PMSF，0.1¾:桿菌肽、3.75 mM CaCl2)(約每 4000 萬個佃胞 )。5分鏟之離心（15〇xs)後，將球粒再懸浮於同一體横 中，並於10毫升培養基中進一步之洗滌步驟後，計数並稀 釋至1.25百萬個妞胞/¾升。再將200微升之1.25百萬個 細胞/奄升之懋浮液，於周圃溫度下與25微升之300 p Μ [1 2 e I ] - Β ο 1 t ο η - H u n t e r - Ν Ρ Υ溶疲培養3小時，並增加試 驗物質之濃度U0-11至10_3M)，同時維持總體積為250微 升。藉由離心（K3000XS及4C 下10分鐘）終止培菏。 似PBS洗1次後，於計數器中測量球粒之放射活性。如 此所得之放射活性代表[12SI]-Bolton-Hunter-NPY之特異 性及非特異性結合之和。非特異性结合之比例定義為於1 //Μ NPY存在下結合之放射活性。未樑記之試驗物質之 ICs〇值由圖上決定。其代表[12sI]-Bolton-Hunter-NPY特 異性结合於NPY-h受體以50¾被抑制時，所論及之試驗物 質之滬度。 通式I化合物（除了那些其中T表氫原子且同時Z表一 鏟结者以外），於所述試驗中顯示ICs〇值<10,000 nM。 -53* 夂紙張尺度遑用令磺a家樣準tCNS)甲4规格（210x297公*) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝 _ -11· ~r 307747 A6 B6 五、發明説明（52 ) 經濟部t央櫟準局貝工消费合作社印裝 B . 活艚外 NP Y- 桔 杭作 1 將雄鼠 (CHbb : ：ΤΗ0Μ * 300 至 350 克 ) 投 予 肝 素 ( 100 IU *猙脈 内 注 射 ) ，再 箱 由 傳 播 至 項 背 而 殺 死 〇 延 身 體 中 央 打開腹 邰 » 並 於 插人 導 管 於 聚 勡 脈 \ 努 靜 脈 及 m 尿 管 後 摘 除左轚 〇 分 離 之 «立 刻 Μ 具 下 列 姐 成 之 經 修 飾 之 克 雷 伯 (Krebs)- 林 格 (R in ge r) 溶 液 灌 注 ( 4 奄 升 / 分 ) Na C 1 118. 0 奄 莫 耳 / 升 KH 2 P 0 4 1 . 2 m 莫 耳 / 升 KC1 4. 8 鼍 荑 耳 / 升 HSSCU 1 . 2 m 莫 耳 / 升 Ca CU 2 . 5 奄 Μ 耳 / 升 Ha HCOa 25 . 0 奄 莫 耳 / 升 藺 萄糖 6 . 5 毫 莫 耳 / 升 將95¾ 0 2 /5¾ C0 2 之 混 合 物 通 過 維 持 於 37 lt： 之 溫 度 之 溶 液 。用壓 力 表 連 續 測量 灌 注 壓 力 〇 60分 之 穩 定 期 後 > 將 灌 注 速率調 至 使 能 得 約100 奄 米 Hg 之 灌 注 壓 力 0 於 另 30分 後 費 開始霣 驗 並 將 NPY (1 U Μ) K 15分 之 間 隔 快 速 濃 注 ( 0 . 1甭升 ) 投 蕖 直 至所 觀 察 之 m 力 增 加 達 恆 定 值 〇 將 待 测 試 之化合 物 於 5 分 嬗内 以 連 績 输 注 之 形 式 投 藥 再 注 射 NPY 〇 於30分 之 洗 出 期 間後 > 研 究 試 親 物 質 之 下 一 個 最 高 濺 度 〇 對於各 場 合 测 試 特別 化 合 物 之 3 至 5 種 不 同 漉 度 〇 藉 由 將 NPY活 性 之 抑 制 百分 比 對 化 合 物 之 薇 度 ( 莫 耳 / 升 ) 之 對 數作画 » 可 得 灕 度/ 活 性 曲 埭 〇 通式I 化 合 物 ( 除了 那 些 其 中 T 表 氫 原 子 及 同 時 地 Z 表 -54* {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 •訂 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS)T4規格（210X297公釐） 經濟部中夬搮準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（55 ) 一鍵结者外）於所述之活體外試驗模式中，於10-&及 -ΙΟ-5 Μ間之萷量範圃内•顯示NPY-拮抗性質。 c.活髁肉Npy-拮杭作用 將正常血壓之雄鼠（Chbb: THOM ，300至350克）以己 瑣巴比妥（hexobarbital)麻醉（150奄克/公斤，腹膜内 注射）。於氣管内插管後，藉由引入一鈍針穿過眼睛進入 脊皤管内而將動物除去脊酱。勖物以富於氧之周園空氣用 呼吸泵換氣（20擊/分）。將套管插入左頸動脈並用®力 表（Braun Melsungen Combitrans)連接於記錄装置测量動 脈血懕。供注射目的，將等管置於左頸靜脈内，經由此投 予肝素（ 20 0 IU /公斤，睜脈内注射）。血臛已穗定後， 將動物以15分之間隔投予2次快速滬注之HPYU0微克/公 斤》靜脈内注射）。將舒張血壓之平均增加作為參考值（ = 100¾)。試驗物質以15分之間隔* Μ增加之劑量（4至6 個劑量）注射。投予試驗物質1分鐘後，投予ΝΡΥ。 試驗物質之拮抗作用藉由將ΝΡΥ -引發之血®作用之抑制 百分比對活性物質之灌度之對數作圖而決定。 通式I化合物*除了那些其中Τ為氫原子且同時地Ζ表 一鍵结者Μ外，於所述之活體内試驗模式中》以由〇.〇1至 10毫克/公斤之劑量範匾猙脈内投蕖，顯示ΝΡΥ -拮抗性質 〇 鑑於彼等之藥理性質，通式I化合物（除了那些其中τ 表氫原子.且同時地Ζ表一鍵结之化合物外），及其生理上 可接受之鹽，通宜治療心血管病，例如治療高血壓、慢性 -55- 本紙張尺度遴用中國國家楳準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ............................................................> ....................I......................玎 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟却中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（54 ) 心機能不全、冠狀心臟病如狹心症、心肌梗塞及X症候群 ，且亦治療蜘蛛膜下出血、慢性腎衰竭、腫頫病如親絡细 胞瘤、次活性之甲狀腺及肥胖及糖尿病。 達到此活性所須之劑量，藉由靜脈内途徑•合宜地為 0.01至3奄克/公斤體重，較佳地0.1至1奄克/公斤體 重》及藉由口服為〇.1至1〇奄克/公斤體重，較佳地1至 10¾克/公斤髁重，1日投予1至3次。 為此目的，根據本發明製備之通式I化合物可視情況併 入其他活性物質如降血壓之劑、ACE-抑制劑、利尿劑及/ 或眄拮抗劑，及一或多棰悔性之晋甩載蜊及/或稀釋蜊* 例如玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶粒嫌維素、硬脂酸錢 、聚乙烯基吡咯啶飼、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙酵、 水/甘油、水/山梨酵、水/聚乙二酵、丙二酵、十六基 硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質如硬脂或其逋宜混合物 ，以習用之蓋侖氏製劑如單純或包膜之錠劑、膠囊劑、散 劑、懸浮液或栓劑。 因此，供上述之混合物，亦可用其他活性物質包括例如 苄氟噻嗪、氣噻嗪、雙氫氣唾噃、安體舒通、苄嗶嗪、環 噻嗪、利尿酸、速尿、甲氧乙心安、哌唑嗪、胺醢心胺、 心得安、邇酸肼苯_嗪、載替阿撚（di Itiazem)、非洛吡 陡（felodipine)、尼卡阳：陡（nicardipine)、硝苯阳：陡、 尼索耻陡（nisoldipine).、尼華耻陡（nitrendipin)、卡 普托普利兒（captopril)、益那拉普利兒（enalapril)、 里西喏普利兒（lisinopril)、西拉雜普利兒（cilazapril -5 6 _ 衣適)¾中Ϊ a家標準i CNS)甲Ϊ規ϋ〇χ 297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A6 B6____ 五、發明説明（55 ) )、喹哪普利兒（q u丨n a p r ί 1 )、弗西喏曾利兒 (fosinopri 1)及拉咪曾利兒（「amipril)。這些活性化合物 之劑量約為正常推薦之最低劑量之1/5高達正常推駑蜊量 之1/1 »亦即例如15至200毫克雙氫氯噻嗪，125至 20 00¾克氛噻嗪、15至200奄克利尿酸、5至80毫克速尿 、20至480奄克心得安、5至60¾克非洛吡啶、5至60蠹 克硝苯吡啶或5至60毫克尼翠吡啶。 本發明呙有關通式I化合物（除了那些其中T表氫原子 且同時Z表一鏈结之化合物外）之用為供抗體之製造及純 化（親和力層析法）之有用佐劑，及在遘當放射活性檫記 (例如M125I或1311直接檷記或藉由適宜前驅體之氚化作 用例如藉由以氚置換鹵素原子）後，用於RIA及ELISA測 定，及用為神經遞質之研究中之診断或分析輔助蝌。 下面實例意欲舉例說明本發明： 箱先備詳： ★Mp々表*熔點"，*Decomp。#表*分解^•。對所有 化合物已得令人滿意之元素分析、IR、UV、l-N MR及一般 地質譜。除非另外特定* Rf值係用琨成之TLC δ夕膠板60 F 2 s 4 ( E . M e r c !c，D a r ra s t a d t，商品編號 5 7 2 9 )測定，且 溶劑由正丁酵/冰乙酸/水=4/l/l(v/v/v)組成而無用丰 衡室飽和。若對姐態無詳细之資料，則無限制是否其為 (R) -對掌異樺物或是否已發生部分或甚至全部外潸旋作用 〇 窨例1 -57- 本紙張尺度通用中鼷a家櫺单（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> .裝 •訂 A6 ______B6_ 五、發明説明（56 ) (R)-N-[[4-(乙醯胺基）苯基]甲基]- N2-(二苯乙醢）-精 胺醢胺-乙酸鼸 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基](二苯乙醣）-鳥 胺酸 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 於 50 克（ 0.228 箅耳）H-D-Arg(N〇2)-OH 於 400 毫升四 氫呋喃中之懋浮液加9.12克（0.223荑耳）NaOH於100奄 升水中之溶液。然後，於30分内，將52.6克（0.228莫耳 )二苯乙醣氯於400毫升四氫呋喃中之溶液及9.1 2克（ 0.228莫耳）NaOH於水中之溶液同時滴加至混合物而無任 何外在之冷卻。混合物於周匯溫度下檷拌另i 2小時，再於 水注真空下蒸豳除去溶劑。將刺下之油性殘留物溶於600 華升水中，再將所得水溶液以230毫升IN HC1水溶液酸化 。將所得沈澱物溶於500毫升乙酸乙酯中，再將乙酸乙酯 溶液檄底以水洗，於Na2S04上乾燥並真空除去溶劑。自丙 醑中重结晶後，得80.0克（理論之85¾)無色晶雅，m.p. 8 0t! ° IR (KBr) ： 1710(C=0), 1655(C=0) cm'1 ESI-MS : (M-H)·=412(計算值：412)。 b) (R)-N-[ [4-(乙醢胺基）苯基]甲基]-Ns-[胺基-(硝 亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-烏胺醣胺 於0.82克（1.98毫萁耳）（R)-N5-[胺基-(硝亞胺基）甲 -58- 本紙張尺度適用t國鼷家搮準（CNS>甲4規格（210X297公釐） .裝 .訂 缦濟部中央樣準局员工消费合作社印裝 307747 五、發明説明（57) 基j-N2-(二苯乙醢）鳥胺酸於10¾升四氫呋喃中之溶液（ K碎冰及乙酵冷卻），連續地加0.202克（2.0毫莫耳） N-甲-嗎啉及0.273克（2.0奄莫耳）氛碳酸異丁醋及於 15分之攪拌並加外在冷卻後，加0.328克（2.0毫荑耳） 4-(胺甲基）·乙醢胺苯U.p. : 126-127Ό *藉由4-氰- 乙醯胺笨於氨及雷尼鎳存在下之催化性氫化作用，K 77¾ 產率製備）。令混合物回至室溫，吸濾通《除去沈澱* m 液真空下蒸乾，殘留物溶於溫乙酸乙醗/甲酵、過濂並將 所得無色晶體以甲酵徹底洗滌。 產率700毫克（理論之63%)。 IR CKBr) ： 1640, 1665, 1690 cm01 (C=0)
El-MS ： (M+H)*=560 (M+Na)-=582 c) (R)-N-[ [4-(乙釀胺基）苯基]甲基]-H2-(二苯乙醣 )-精胺醣胺-乙酸鹽 將0.59克（ 1.054荑耳）（R)-N-[[4-乙醢胺基）-苯基] 甲基]-N5-[胺基-(硝亞胺基）甲基]-H2-(二苯乙醢）-鳥胺 釀胺於150奄升80X乙酸水溶液中之溶液於0.25克鈀黑存 在下，於40t：、5巴氫懕下氫化，直至氫之吸收停止。嫌 去觭媒* «液於冥空下蒸發，與10毫升水混合2次，並再 度蒸乾。殘留物與醚煎煮、再與丙酮蒸煮，最後以95»!丙 嗣及5¾ EtOH(v/v)之混合液濟化，得無色晶髓形武之上面 化合物。 -59*· 本紙張尺度遴用中國8家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 A6 __B6_ 五、發明説明（58 ) M.p. ： 175-177 ΐ：. 產量：0.4克（理論之66¾) * Rf = 0.60. IR (KBr) ： 1 650- 1 680 cm-1 (C = 0) ESI-MS : (M+H)*=515 (R)-N2-(二苯乙醢）-H-[[4-(乙氧羰胺基）苯基]-甲基] 精肢醢胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞肢基）甲基]-N2-(二苯乙醯 )-N-[[4-(乙氧羰胺基）-苯基]甲基]-鳥胺醢胺 類似實例lb)自（R)-Hs-[肢基（硝亞胺基）甲基]-M2-(二苯乙睡）-鳥胺酸、[4-(乙氧羰胺基）苯基]甲基（
Mp . ： 96 -98 t：，自4-(乙氧羰胺基）苯並腈藉由於IN H C 1存在下、及Μ P d/動物炭為觴媒之催化性氫化*以 64¾:產率製備）及氯碳酸異丁酯，以理論之70¾之產率製 備°
Mp . : 1 54- 1 56 t：(二異丙醚）. IR (Or): 1 700，1 678 , 1 640 - 1 600 C = N) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 ESI-MS ： (M+H)*=590 (M+Na)*=612 (M+K)*=628 b) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[ [4-(乙氧羰胺基）苯基]-甲 基]精肢醢胺-乙酸鼸 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（59 ) 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(乙氧羰胺基）-苯基]甲基]-鳥 胺醢胺，藉由於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫 化作用，以理論之74¾之產率製備。無色晶體，mp. 152-154Ό 〇 Rr=0.71 ° IR (KBr): 1 640, 1 680，1710，1730 cm-MC = 0, C = N) ESI -MS ： (M + H)* = 545 窨例3 (R)-N2-(二苯乙醯）-N-(苯甲基）精胺醯胺-乙酸鹽 a) (R)-N5-[胺基（硝亞肢基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-(苯甲基）-鳥胺醢胺 類似於買例lb)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙豳）-鳥肢醣、苄胺及氯碳酸異丁酯Μ理論之 89¾產率製備。
Mp . : 1 95-197t：(乙酸乙酯）. IR (KBr) ： 1 640 cm'1 (C = 0, C = N). ESI-MS ： (M+Na)+=525 (M + iO * = 541 b) U)-H2-(二苯乙醯）-N-(苯甲基）精胺醯胺乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -61 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .............................................................- …^......................、玎 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 燈濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（60 ) -N2-(二苯乙醢）-N-(苯甲基）-鳥胺醯胺，藉由於鈀黑及 80¾乙酸水溶液之存在下催化性氫化作用，以理論之97¾ 產率製備。無色無定形物質，Rf = 〇.75。 IR (KBr) ： 1 665 cnf1 (C = 0) ESI-MS : (M+H)*=458 奮例4 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲苯基）甲基]-精胺醣胺-乙 酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4 -甲苯基）甲基]-鳥胺醯胺 類似於實例lb)自（R)-Ns-[胺基（礴亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醣）-鳥胺醢、（4 -甲苯基）甲胺及氯碳酸異 丁酯，K理論之77¾產率製備。 Mp · : 202-204t：(乙酸乙酯）。 IR (KBr) ： 1640 cm-1(C=0) ESI-MS ： (M+H)*=517 (M+Na广=539 (M+K)*=555 b) (R)-H2-(二苯乙醢）-N-[ (4-甲苯基）甲基]-精胺醢胺 -乙酸鹽 類似於霣例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞肢基）甲基] -62- 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 裝 .訂 A6 B6___ 五、發明説明（61 ) -N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲苯基）-甲基]-烏胺釀胺，藉於 鈀黑及8 0¾乙酸水溶液之存在下之氫化作用，以理論之 77J!產率製備。 無色無定形物霣，Rr = 0.76。 IR (KBr) ： 1655 cm-1 (C = 0) ESI-MS : (M+H)*=472 9 m s (R)-N-[2-(4-羥苯基）乙基]-N2-[[5-(2-苯乙氧 B3(哚-2-基]羰基]-精胺鼸胺-乙酸臁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 a) 2-硝-5-(2-苯乙氧基）-甲苯 於自15克（0.652莫耳）納及500毫升無水乙酵製備之 乙酵納溶液中，連鑲地加1 0 0克（0 . 6 5 3輿耳）5 -羥-2 · 硝甲苯及90毫升（121.95克= 0.659萁耳）2-苯基澳， 並將混合物迴流5小時。加另50奄升（0.366莫耳）2 -苯 乙基溴，再度將混合物迴流10小時。真空下蒸餾除去溶蜊 »殘留物溶於謎中並以稀NaOH溶液抽數次。將醚相蒸乾’ 殘留物以400毫升石油謎36/60徹底攪拌。將所得晶理吸 濾並以石油醚洗。 產量：95.2克（理論之57¾)淡黄色晶體 m. p . 70 -72¾ . . IR (CHzCU) ： 1 340, 1 5 1 5 ci"1 (N〇2) b) [2-硝-5-(2-苯乙氧基）苯基]丙酮酸 -63- 本紙張尺度遴用_國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） -訂 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 經濟部t央標苹局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（62 ) 於藉加43.7克（ 0.389莫耳）第三丁酵鉀至420毫升無 水醚及162奄升無水乙酵之混合液所得之澄清溶液中，加 50.6奄升（54.4克= 0.373奠耳）草酸二乙酸（因此形成 濁黄土色混合物），30分後，加95克（0 · 369奠耳）2-硝 -5-(2 -苯乙氧基）-甲苯於100毫升無水醚中之溶液。再將 混合物迴流4小時並維挎於周醑溫度36小時。《去黑/紫 色沈澱*徹底Μ無水醚洗並於空氣中乾嫌。產生[2-硝 -5-(2 -苯乙氧基）苯基]丙飼酸乙賄之鉀鹽：101.5克（ 理論之70¾)。 將98.0克（0.248箅耳）之此鉀鹽與800奄升水攫拌， 以稀NaOH水溶液調至由8-9，並於周圃溫度播拌過夜。過 濾溶液，濾液小心地溏HC1混合直至沈溅反應已終了。將 亮黃色之沈澱之酸溶於二氛甲烷，溶液Μ水洗、於 Ha2S04上乾燥並真空蒸乾。得87.0克（理論之7 4«)淡黃色 晶賭，π.ρ.ΙΟΟ-ΙΟδΤ：。 IR(CH2CU): 1738, 1790 cm-MC:。） ESI-MS ： M*=329 c) 5- (2 -苯乙氧基）-1Η-Β5ΙΠ朵-2-羧酸 將15 . 0克（0 . 0456其耳）[2-硝-5-(2-苯乙氧基）-笨基 ]丙醑酸溶於65毫升濃氨及28奄升水之溶液。將85克（ 0.306莫耳）七水合硫酸亞娥於93«升水中之溶液快速加 至其中，混合物於蒸氣浴上加熱1小時並迴流30分。趁熱 -6 4 - 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公*) .............................................................:-·....................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) A6 B6 五、發明説明（65 ) 過嫌混合物*沈澱物以75€升5¾氨水徹底洗。合併之濾液 趁熱以濃HC 1酸化（以剛果紅試）。冷卻後，彼等以乙酸 乙醋徹底抽提，並K通常之方法進一步處理。得9.0克（ 理論之70¾)之無色晶體，m.P.184-187TM乙酵水溶液中） Ο I R (K B「）： 1 6 8 5 c m - 1 (C = 0 ) MS ： Μ* = 28 1 d) (R)-N2-(第三丁氧羰基）-N-[2-(4-羥苯基）乙基] -NB-[肢基（硝亞胺基）甲基]-鳥胺醣胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 於 1.0 克（3.13莫耳）Boc-D-A「S(N〇2)-OH 、0·57克（ 3.28¾奠耳）酪胺-鹽酸驩、0.91毫升（0.66克=6.53毫 奠耳）三乙胺及20毫升無水乙膊中之混合物，加1.05克（ 3.27罨奠耳）了81'11並加攪拌且以冰水外在冷卻。令混合物 回至周圍溫度並於此情況下鐵鑛播拌過夜。濂去沈溅，濾 液真空蒸乾，將殘留物分配於水及乙酸乙酯之間。乙酸乙 醋相再賴管柱曆析法於矽膠（Macherey-Nagel, 35-70網 目ASTM)上，用二氯甲烷/甲酵/環己烷/濃氨水= 68/15/15/2 U/v/v/v)純化。得無定形泡沫形式之檷鼷化 合物，R < 0.4 9 (M a c h e r e y - H a g e 1 Ρ ο 1 y s r a m S T L G/UV2S4, TLC用之現成薄膜；溶離劑：二氱甲烷/甲酵/ 環己烷 / 濃氨水=68/15/15/2 (v/v/v/v)。 ESI-MS : (M+H)*=439 (M+Na)*=461 -65- 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 訂 竣濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（64 ) e) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[2-(4 -羥苯基 )-乙基]-鳥胺醢胺-三氟乙酸鹽 於0.8克（1.82毫箅耳）（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲 基]-M2-(第三丁氧羰基）-N-[2-(4-羥苯基）乙基]-鳥胺醯 胺於20毫升二氛甲烷中之溶液（外在地K碎冰/乙酵冷卻 )中，加2.5奄升三氟乙酸，再令混合物回至周圃溫度並 於此溫攪拌另4小時。將所得澄清溶液於水注真空中蒸乾 並與10毫升水混合2次及與10毫升甲苯混合1次並再度蒸 乾。將所得無定形（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）-甲基 ]-N-[2-(4 -羥苯基）乙基]鳥胺醢胺-三氣乙酸鹽（ 〇· 61克，理論之74¾) (Rr 0. 33 (試驗條件如買例5d))進一 步處理而無再任何纯化。 EI-MS ： (M+H)*=339; (2M+H)*=677 f ) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[2-(4-羥苯基） 乙基]-N 2 - [[ 5 - (2 -苯乙氧基）-1 Η - [1¾ B朵-2 -基]羰基 ]-鳥胺醣胺 .............................................. ,....................裝......................訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 於0.61克（1.35奄莫耳）（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲 基]-N-[2-(4 -羥苯基）乙基]-鳥胺醢胺三氟乙酸鹽、 0.52克（1.85毫莫耳）5- (2 -苯乙氧基）-1H -吲哚-2-羧 酸、0.56罨升（0.407克=4.02牽荑耳）三乙胺及9奄升 無水乙腈之混合物，加0.65克（2.024鼍莫耳）TBTU (攪 拌並於冰水中外面冰卻）。令混合物回至周溫，並在同溫 -6 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210X297公 A6 B6 S07747 五、發明説明（65 ) 度T播拌遇夜。在加少許甲醇後將其真空蒸乾，殘留物分 配於二氯甲烷及水之間，二氯甲烷相於矽膠上管柱層析（ Macherey-Nagel, 35 -70網目ASTM;二氣甲烷/乙酸乙酯 / 甲酵 / 環己烷 / 濃氨水=59/27/7.5/7.5/1 (v/v/v/v/ v ) ) ° IR (KBr) ： 1630 cm"1(C=0) ESI-MS ： (M-H)-=680 g) (R)-N-[2-(4-羥苯基）乙基]-N2[[5-(2 -苯乙氧基） -1H -吲哚-2-基]-羰基]-精胺醢胺-乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 類似於言例lc)自（R)-N&-[胺基（硝亞胺基）甲基] -M-[2-(4-羥苯基）乙基]-N2-[[5-(2 -苯乙氧基）-1Η-吲 哚-2-基]羰基]-鳥胺醢胺於鈀黑及80¾乙酸存在下之催 化性氫化作用•以理論之53¾產率製備。無色泡床，Rf· 0.73° IR (KBr)： 1 620 - 1 670 C = N) ESI-MS ： (M+H)*=557 g例fi (R)-N2-(二苯乙醢基）-N-(3-羥丙基）-精胺醢胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醯 )-N- ( 3-羥丙基）-鳥胺醢胺 類似於霣例5 d )自（R ) - N s -[胺基（硝亞胺基）甲基] -67- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐) .訂 唆濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 307747 a6 __B6_ 五、發明説明（66 ) -N 2 -(二苯乙酿）-鳥胺酸及3 -胺-丙酵於TB TU存在下，K 理論之4 6 S：產率製備。
Mp. : 178-181t：(二氯甲烷 / 甲醇 / 水）。 I R U B Η : 1 6 4 0 , 1 6 6 0 c ra - 1 (C = 0 , C = N ) EI-MS ： (Μ-Η)=649 b) (R)-N2-(二笨G酿）-N-(3-羥丙基）-精胺醢胺-乙 酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[肢基（硝亞肢基）甲基] -M2-(二苯乙醯）-N- (3 -羥丙基）-鳥胺醯胺，於鈀黑及 80%乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用》以理論之73% 產率製備。無色無定形物質，0.44 ;溶於水。 IR (KBr) ： 1 635 - 1 690 cra-MC^, C = N) ESI-MS : (M+H)*=426 啻例7 (R ) - N - [[ 4 -[[(二甲胺基）羰基]胺基]苯基]甲基] (二苯乙醯）-精胺豳胺-乙酸鹽 a) (I?)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[ [4-[[(二甲胺 基）羰基]胺基]苯基卜甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺 醢胺 類似於貫例lb)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醯）-鳥胺酸及Ν,Ν-二甲-N’-[4-(胺甲基）苯 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） » (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（67 ) 基]脲（rap. :114-11 5 T：，自 N.N -二甲-Ν’- (4 -鼠苯基） 脲*於氨及雷尼鑠存在下之催化性氫化作用以理論之83¾ 產率製備）及氯碳酸異丁醋* K理論之70%製備。無色晶 體，m. p.1 28-1 30 D。 IR UBr*) : 1630 - 1690 cm-MC:。，C = N) ESI-MS ： (M+H)*=589 (M+Na广=611 b) (R)-N-[ [4-[[(二甲胺基）羰基]胺基]苯基]甲基 ]-N2-(二苯乙醢）-精胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例1 c )自（R ) - N 5 -[胺基（硝亞胺基）甲基] -N-[[4-[[(二甲胺基）羰基]胺基]苯基]-甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺醯胺於鈀黑及80¾乙酸存在下之催化性氫化 作用，Μ理論之68%產率製備。無色晶體m.p. 162-164t： (丙嗣 / 乙醇= 10/1 (v/v))及 Rf〇.53。 IR (KBr) ： 1640, 1660 cm"1 (C=N, C=0) ESI-MS ： (M+H)*=544 奮例8 N-[(4 -胺羰胺苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醯胺·乙 酸鹽 於702毫克（ 1.698奄箅耳）（R)-Ns-[胺（硝亞胺基） 甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、280奄克（1.695毫莫耳 )[4-(胺甲基）苯基]腺（mp.: 151-153TO *自4-氰苯基 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ............................................-...............^ ...................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（68 ) -脲於氨及雷尼鎳存在下之催化性氫化作用製備）及 0.17克（1.68毫莫耳）三乙胺於20毫升無水二甲基甲醢胺 中之溶液，加〇·. 55克（1.713奄莫耳）ΤΒΤϋ，並將混合物 於周溫下攪拌1小時。於水注真空中蒸皤除去溶劑，殘留 物以水徹底洗，且最後自熱乙酸乙酷中重结晶。得0.5克 (理論之53¾)無色晶體，m.p. 182-183t：。 IR (KBr) ： 1650, 1 670 C = N) b) N-[ (4-胺羰胺苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醯胺 -乙酸鹽 類似於買例lc) gNs-[胺基（硝亞胺基）-甲基]-N-[( 4-胺羰胺苯基）甲基]-N2-(二苯乙醯）-鳥胺醯胺，於鈀 黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用* K理論之 77%產率製備。無色、無定形物質> Rf 0.57。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=516 窗例Q (R)-N-[(4-羥苯基）甲基]-H2-[[5-(2-笨乙氧基）-lH- 11¾ 哚-2-基]羰基]-精肢醢胺-乙酸鹽 ............-...............................................Υ ....................裝......................訂 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 a) (R)-N2-(第三丁氧羰基）-N-[ (4-羥苯基）甲基]-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-鳥胺醢胺 類似於霣例5d)自Boc-D-Ars(N〇2)-〇H 、 （4 -羥苯基） -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_)甲4規>(210_Χ297公釐） 307747 A6 B6 五、發明説明（69 ) 甲胺及TBTUM理論之63%產率製備。無色無定形物質》
Rr 0.54 ( Macherey-Nage1 , Polygram®* SIL G/UV254, TLC用琨成薄膜；溶離蜊：二氯甲烷/甲酵/環己烷/濃 氨水=68/15/15/2 (v/v/v/v))。 IR (KBr) ： 1620, 1640, 1690, 1725 citt-1(C=N, C=0) ESI-MS ： (M+H)"=425 (M+NH4)=442 (M+Na广=447 (2M+H广=849 (2M + Na)* = 871 . b) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[ (4-羥苯基）甲 基]鳥胺醢胺三氣乙酸鹽 類似於實例5e)自U)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(第三丁氧羰基）-N-[(4 -羥苯基）甲基j -鳥胺醯胺及 三氟乙酸，以理論之70¾產率製備。 無色無定形物質0.3 (測試條件如實例9a)。 EI-MS : (M+H)+=325 c) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[ (4-羥苯基）-甲 基]-N2-[[5-(2-笨乙氧基）-1H-吲B朵-2-基]羰基] 鳥胺醯胺 ........................-...................................-....................裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 類似於霣例5 f )自5 - ( 2 -苯乙氧基）-1 Η -吲哚-2 -狻酸、 (R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-Ν-[(4-羥苯基）甲基] -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（70 ) 鳥胺醯胺-三氟乙酸鹽及TBTU，Μ埋論之70¾產率製備。 無色無定形泡沫。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm'1 (C=N, C=0)
El-MS : (M-H)-=586 d) (R)-N-[ U-羥苯基）甲基]-N2-[ [5-(2-苯乙氧基） -1H -吲哚-2-基]羰基]-精肢醢胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N-[U-羥苯基）甲基]-N2-[[5-U-苯乙氧基）-1H-吲哚 -2-基]羰基]鳥胺豳胺於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下 之催化性氫化作用，以理論之92¾產率製備。無色晶體， m . p . 1 0 6 - 1 0 9 t：(乙酵及二異丙醚）及 R f 0 . 7 0。 I R U B r ) : 1 6 3 0 - 1 6 9 0 c πΤ 1 (C = N , C = 0〉 ESI-MS : (Μ+Η)*=543 g例1 0 (R)-N2-(二苯乙醢）-N- (4-羥丁基）-精胺醢胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醚） -N - (4-羥丁基）-鳥胺醸胺 額似於實例lb)自U)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、4 -胺-1- 丁醇及氯碳酸異丁酯 ，K理論之80¾產率製備。無色晶體，m.P. 136-138t：( 二氯甲烷）。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) .......................................................................................................^......................、玎 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B6 五、發明説明（71 ) IR (KBr) ： 1640 cm'1 (C=0. C=N) ESI-MS ： (M+H)*=485 (M+Na广=507 (M+K)*=523 (2M+Na广=991 b) (R)-N2-(二苯乙釀）-H-(4-羥丁基）-精胺醯胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）基 ]-N2-(二苯乙醯）-N- (4 -羥丁基）-鳥胺醢胺於鈀黑及80¾ 乙酵水溶液存在下之催化性氫化作用，以理論之75¾產率 製備。無色無定形物質0.47。 IR (KBr) ： 1630 - 1690 cm-MC = N, C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=440 奮例1 1 (R)-H2-(二苯乙醢）-N- (5 -羥戊基）-精胺醯胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N- ( 5-羥戊基）-鳥胺醢胺 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再璘寫本頁} 類似於霣例lb)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醯）-鳥胺酸、5-胺-1-戊酵及氯碳酸異丁醋 > K理論之67¾產率製備。無色晶體* ιαρ. 1 68 - 1 70 ¾。 IR (KBr) ： 1 6 40 cm-1 (C = N, C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=499 -73- 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 藝 藝 A6 B6 307747 五、發明説明（72 ) (M+Na)+=521 (M + iC) * = 537 b) (R)-N2-(二苯乙醢）-H- ( 5-羥戊基）精胺醯胺-乙酸 鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醸）-N- (5-羥戊基）-鳥胺醢胺，於鈀黑及 80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用，以理論之 100S：產率製備，無色無定形物質* Rf 0.52。 IR (KBr) : 1640, 1690 cnT1 (C=N, C=0) ESI-MS ： (M+H)"=454 g 例 1 ?. (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -氟苯基）-甲基]精胺醢胺-乙 酸鹽 a) U)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醯基 )-N-[(4-氟苯基）甲基]鳥胺醢胺 類似於實例lb)但用乙腌為溶蜊代替四氫呋喃，自 (R ) - N 5 -[胺基（硝亞胺基）甲基]-N 2 -(二苯乙豳）鳥胺酸 (4-氟苯基）甲胺及氮碳酸異丁酷*以理論之68¾產率製 備。無色晶體，m.p.124-1 26 t：(乙酸乙酷/第三丁基甲基 鰱）。 IR (KBr) ： 1635-1690 cm-1(C=N> C=0) 74 本紙張尺度適用t國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ........................................................................--裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毯濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（75 ) ESI-MS ： (M+H)*=521 (M+Na)*=543 (M+K)*=559 b) (R)-N2-(二笨乙醢）-N-[ (4-氟苯基）甲基]精胺醸胺 -乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-N-[(4-氟苯基）甲基]鳥胺醢胺，於鈀 黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用》K理論之 90¾產率製備。無色無定形物質，Rr 0.73。 IR(CH2C12)： 1630-1690 C=0) ESI-MS ： (M+H)^=476 g例1 3 M2-(二苯乙醯）-N-[2-(lH-吲B朵-3-基）乙基]精胺豳胺 -乙酸鹽 ............................................................' ....................裝......................訂 (請先閲讀背面之：王意事項再填寫本頁) a) N&-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醯 )-Ν-[2-(1Η -吲B朵-3-基）乙基]-烏胺醸胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於0.82克（ 1.983奄荑耳）（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基） 甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、0.39克（1.99 3奄奠耳） 色胺鹽酸鹽、0.20克（1.976鼍荑耳）三乙胺及20笔升無 水四氫呋喃之冰冷混合物中，加0.41克（1.98 7毫萁耳） Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺及0.27克（1.998毫箅耳） -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（74 ) HOBt *混合物再維持於0 10 至+ 5 t：之溫度1 4小時。以吸嫌 除去结晶性沈澱，《液真空下除去溶劑，將刺下之殘留物 分配於水及10¾升乙酸乙酯之間，乙酸乙酯相再K水洗1 次，M Na2S04乾燥再令放置周溫下8小時。將形成之結晶 性沈澱吸濾•以少許乙酸乙酷洗，再與10¾升甲醇煎煮， 最後吸濾並以少許乙醚洗。得0.40克（理論之36¾)無色晶 體> ra. P . 1 76- 1 78 t：. IR (KBr) ： 1640 cm-1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=556 (M+Na)+=578 b) K2-(二苯乙釀）-N-[2-(lH-吲哚-3-基）乙基]精胺 醢胺-乙酸鹽 B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自^-[胺基（硝亞胺基）-甲基]-N2-(二 苯乙醢）-Μ-[2-(1Η- B§1哚-3-基）乙基]鳥胺醢胺，於鈀 黑及80¾乙酸水溶液存在下催化性氫化作用，以理論之 67¾產率製備。無色無定形物質0.78。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm-1 (C=N, C=0) ESI-MS ： (M+H)*=511 奮例1 4 (i?)-N-[(4-溴苯基）甲基]-N2-(二苯乙醯）精胺醢胺-鹽 酸鹽 -76-
本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐J A6 B6 五、發明説明（75 ) a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基〗-N-[(4 -溴苯基）甲 基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺釀胺 類似於實例12a)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、4 -溴苯基-甲肢及氯碳酸異丁 賄，以理論之73¾產率製備。無色晶趙，m.P.226-228 t： Ο IR (KBr) : 1645 cm-1 (甲胖-C=0) ESI-MS ： (M+H)*=581/583 (Br) (M+Na)*=603/605 (Br) b) (R)-N-[ (4-溴苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢）精胺醱胺 -鹽酸鹽 將0.76克（ 1.307毫莫耳）（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基） 甲基]-溴苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺溶 於23毫升60¾甲酸水溶液，與2.0克（8.864牽莫耳）二 水合氛化亞錫混合並加熱至+ 歷10分。加20毫升甲酸 >混合物維持於50D 3小時，加另1.0克（4.432奄莫耳 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )二水合氯化亞錫並續加熱另5小時至+ 5 0 t：。再於浴 溫不超過+ 50t：之下，真空蒸確除去水及甲酸。刺下之黏 性殘留物小心地K水潸化，再吸濾並再以水洗1次，然後 於空氣中乾燥。所得固體物質徹底地與乙膊煎煮。蒸發後 ，合併之乙腈抽提物留下0.8克多孔性實質上無色物質， 將其溶於3毫升之丁酵/冰乙酸/水（4/1/U/v/v))之混 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（76 ) 合液。將於周溫下放置1小時所得之漿冷卻至〇1〇 ，再吸 濾並小心地首先K 1毫升冰冷丁酵/冰乙酸/水 (4/1/(ν/ν/ν))混合液，再以2毫升水洗，最後於真空下 五氧化二硫上乾煉。得0.28克（理論之37¾)無色晶體， m. p‘ 1 35- 1 38 t：及 Rf 0. 73。 I R ( KB r ) : 1 6 8 0 cm — 1 2 (甲胖-C = N ) 1 650 cnT2, 1 65 5 cur2 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=536/538 (Br) S-.M 15 (R)-N3-(二苯乙豳）-N- (2-苯乙基）-精胺醯胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N4 5-(二苯乙醯 )-N - ( 2 -苯乙基）-鳥胺醢胺 裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 類似於實例12a)自（R)-N6-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N3-(二苯乙醢）-鳥肢酸、2 -苯乙胺及氯碳酸異丁酯，Μ 理論之84¾產率製備。 無色晶體，m. p . 178-181 t：(乙酸乙醏）。 2 R (K B r ) : 1 6 7 5 (甲胖-C = N ) , 1 6 6 0 , 1 6 2 5 c m * 2 (醯胺 3 -C = 0) 4 ESI-MS ： (M+H)*=517 (M+Na)*=539 (M+K)"=555 5 b) (R)-N3-(二苯乙醢）-N- (2 -苯乙基）-精胺醱胺-乙酸 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 _B6五、發明説明（77 ) 鹽 類似於買例lc)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -M2-(二苯乙醯）-N- (2 -苯乙基）-鳥胺醢胺，於鈀黑及 80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用，Μ理論之 100¾產率製備。無色無定形物質> Rf 0.75。 IR(CH2C12) ： 1630-1690 cm'1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=472 g例1 R (R)-N2-[(l,l’-聯苯基]-4 -基-乙醯）-N-[(4 -羥苯基）甲 基]-精胺醯胺乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-Ν2-([1,1·-聯苯基 ]-4 -基-乙醢）-Ν-[(4 -羥苯基）甲基]鳥胺醯胺 .訂 經濟部t央標準局員工消费合作杜印製 類似於實例13a)自[U1’-聯笨基]-4-乙酸及（R)-N5-[胺 基（硝亞胺基）甲基]-N-[(4 -羥苯基）甲基]-鳥胺醯胺， 於Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺及HOBt存在下，以理論之 50¾之產率製備。 無色晶體，m.p. 205 -2 1 0 ¾ (分解）。 IR (KBr): 1615，1 635, 1 6 25 cnT1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=519 (M+Na)*=541 (M+K)"=557 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） r A6 B6 五、發明説明（78 ) b) (R)-N2-[(l,l’-聯苯基]-4 -基-乙醢）-N-[(4 -羥苯基 )甲基j -精胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基 ]-Ν2-([1,1·-聯苯基]-4-基-乙豳]-N-[(4-羥苯基）甲 基）-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下，Μ理論 之46¾產率製備。 無色晶體，ία . P . 1 5 9 - 1 6 3 t：(異丙酵）及 R 0 . 7 0。 IR (KBr) ： 1640 cm-1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=474 窖例1 7 N2-(二苯乙醯）-N-[(4 -甲磺醯肢苯基）甲基]-精肢醯胺-乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .、可 a) fP-[肢基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[( 4 -甲磺醢胺苯基）甲基]鳥胺醢胺 Γ 經濟部中央標準局®工消費合作社印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸及（4-甲磺醢胺苯基）甲胺（ m.P.:253 t：(分解），自4 -胺笨並腈經由4 -氰-甲磺醢 胺苯m.p. 1 95 - 1 96 TC：製備）及於TBTU存在下，K理論之 44% 產率製備。M.p. : 178-180t!(乙酵）。 IR (KBr) : 1 642 cur1 (醯胺-C = 〇) ESI-MS ： (M+H)*=596 -SO - 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐） * A6 B6 五、發明説明（79 ) (M + Na)* = 6 18 (M+K)+=534 b) N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲磺醸胺苯基）甲基]-精胺醯 胺-乙酸邇 類似於實例lc)自Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[ (4 -甲磺醢胺苯基）甲基]鳥胺釀胺，於鈀 黑及80%乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用，以理論之 54¾產率製備。 無色無定形物質* Rf 0.60。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm'1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=551 苜例18 N2- ( a -環戊基-苯乙酿）-N-[(4 -羥苯基）甲基]-D -精胺 醢胺-乙酸鹽之視情況具活性之非對掌異構物混合物 ............................................................* ....................裝......................訂 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-Ν2(<α-環戊苯乙醢 )-Η_[(4 -羥苯基）-甲基]-D -烏胺醢胺（非對掌異構物 之混合物） 沒濟部中夬標準局員工消費合作社印製 類似於實例8a)自（R)-N-[(4 -羥苯基）甲基]-Ns-[胺基 (硝亞胺基）甲基]-鳥胺豳胺及外消旋之α-環戊苯基乙 酸及於TBTU存在下* W理論之69¾產率製備。 無色無定形物質。 -8 1 - 本紙尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210x297公釐> 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（80 ) IR (KBr) ： 1630-1690 era'1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)+=511 (M + Na ” = 533 b) N2- ( a -環戊苯乙醯）-N-[ (4-羥苯基）甲基]-D-精胺 醢胺-乙酸鹽（非對掌異構物之混合物） 類似於實例lc) gNs-[胺基（硝亞肢基）甲基]-N2(ct -環戊苯乙醢）-N-[(4 -羥苯基）-甲基]-D -鳥胺醢胺（非對 掌異構物之混合物），於鈀黑及80¾乙酸之存在下，K理 論之100¾:產率製備。 無色無定形物質，0.76。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm-1 (C=0, C=N)
ESI-MS ： (M+H)*=466 奮例1 Q (R)-N-[(4-羥苯基）甲基]-N2-(三環[3.3.1.13·7]-癸 -1-基乙醢）-精胺醸胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[(4 -羥苯基）-甲 基]-N2-(三環[3.3.1.13·7]-癸-1-基乙醯）-鳥胺豳 胺 類似於霣例8a)自（R)-N-[(4-羥苯基）甲基]-N5-[胺基 (硝亞胺基）甲基]鳥胺醣胺、三環[3.3.1. I3·7]-癸 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ............................................................一....................^......................,玎.....................ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
B B A6 B6 307747 五、發明説明（81 ) -卜乙酸及TBTU，K理論之85¾產率製備。 無色晶體 >m.p. 100-106Ί：：。 IR (KBr) : 1620-1690 cm-1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+Na)*=509 (M+K广=525 b) (R)-N-[ (4-羥苯基）甲基]-N2-(三環[3 . 3 · 1 . l3 - 7]-癸-1-基乙醢）-精胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] 1-[(4-羥苯基）-甲基]12-(三環[3.3.1.13-7]-癸-1-基乙醯）-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催 化性氫化作用，以理論之90%產率製備。 無色無定形物質，0.72。 IR (KBr) ： 1620-1690 cm'1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=456 w m 2〇 N - [ [ 4 -(二甲胺基）苯基]甲基]-N 2 -(二苯乙醢）-精胺醯 胺-二乙酸鹽及 N2-(二苯乙醸）-N[(4-(甲胺基）環己基]甲基]精胺醢胺 -二乙酸臑（非對掌異樓物之混合物） ...................................................................................裝......................訂....................L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 a) Ks-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[[ 4-(二甲胺基）苯基]甲基]-鳥胺醢胺 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準T^NS_)Y4规格(210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（82 ) 類似於實例13a)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醯）-鳥胺酸、[4-(二甲胺基）苯基]甲胺、 二環己基碳化二亞胺及HOBt，以理論之76¾產率製 備° 無色晶體* m.p. 221-223¾ 。 I R ( K B r ) : 1 6 4 0 c ΠΤ 1 (醯胺-C = 0 ) ESI-MS ： (M+H)*=546 (M+Na广=568 (2M+Na)"=1113 b) N-[ [4-(二甲胺基）苯基]甲基]-N2-(二苯乙醯）-精 胺醯胺-二乙酸鹽及 N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(甲胺基）環己基]甲基]-精 胺醯胺-二乙酸鹽 類似於實例1C)自N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[[4-(二甲胺基）苯基]甲基]-鳥胺醯胺*於 鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化作用製備。 將粗產物藉管柱層析法（MH -砂膠60，Macherey-Nag：el， 70-230網目ASTM;溶雛劑：丁酵/冰乙酸/水=4/1/1 U/v/v))分類成兩曆析部分。具較高值之產物經鑑別為 N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(甲胺基）環己基]甲基]-精胺醯 胺-二乙酸鹽（非對掌異構物之琨合物），並K理論之 15¾產率製得。 無色無定形物質，0.63。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ...............................................................................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（85 ) IR (KBr) ： 1630-1690 cm-1 (C=0, C=N) EI-MS ： (M+H)*=493 M理論之22¾產率單離主產物，N-[[4-(二甲胺基）苯 基]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醢胺-二乙酸鹽。 無色無定形物霣，0.50。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm'1 (C=0, C=N)
El-MS : (M+H)*=501 g例2 1 (R)-N-([l,l’_聯苯基]-4 -基甲基）-N2-(二苯乙醢）-精胺 醢胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺基-(硝亞胺基）甲基]( [1 , 1 聯苯基 ]-4 -基甲基）-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醯胺 類似於實例12a)自（R)-Hs-[胺基（硝亞胺基）甲基] -Ν2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、[1,1· -聯苯基]-4 -甲胺（自 [1,1’-聯苯基]-4-腈於雷尼-鎳及氨存在下之催化性氫化 作用製備）及氛碳酸異丁酯，以理論之7 3¾產率製備， 無色晶體* m . P . 1 0 0 - 1 0 2 t：(乙酸乙酯/第三丁基甲基醚 )° IR (KBr) : 1640 cur1 (醢肢-C = 0) ESI-MS ： (M+H广=579 (M+Na)+=601 b) (R)-Ns-([1，1’_聯苯基]-4-基甲基）-N2-(二苯乙醣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（84 ) )-精胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例1 c )自（R ) - N s -[胺基-(硝亞胺基）甲基] -N-([U1’-聯苯基]-4-基甲基）-N2-(二苯乙醯）-鳥胺醏胺 *於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下，K理論之8 3¾產率製 備。 無色無定形產物，0.76。 I R (C H 2 C 1 2 ) : 1 6 6 0 c m - 1 (C = 0 ) ESI-MS : (M+H)+=534 g例22 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(羥甲基）笨基]甲基]-精胺 醢胺-乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝 a) U)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[[4-(羥甲基）苯基]-甲基]-鳥胺醯胺 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 類似於實例12a)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙豳）-鳥胺酸、[4-(羥甲基）苯基]甲胺（ ni.p. 75 -77 t：，自4-氰-苯醛Μ氫化鋁鋰堪原製備）及氯 碳酸異丁酯，Κ理論之77¾產率製備。 無色無定形物質。 IR (iCBr) ： 1 620 - 1 690 cm-1 (C = 0, C = N) El-MS : (M+H)+=533 (M+Na)*=555 -86- 本紙張尺度適用t國國家標身reNS)甲4規格（210χ297公釐） 307747 A6 __B6 _ 五、發明説明（85 ) b) (R)-M2-(二苯乙醢）-N-[[4-(羥甲基）苯基]甲基]-精胺醢胺-乙酸鹽 類似於14b)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二 苯乙醣）-N-[[4-(羥甲基）苯基]甲基]烏胺醣胺，以二 水合氣化亞錫於60¾甲酸水溶液存在下邐原，以理論之 1〇χ產率製備。 無色無定形物質，0.62。 IR (KBr) ： 1630-1690 era'1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=488 g......M 23 (R)-N2-(二苯乙醯）-N-[[4- (1-氧乙基）苯基]甲基]精 胺醢胺-鹽酸鹽 a) (R) -N-[ [4- ( 1 -氧乙基）苯基]甲基]-Ns-[胺基（硝 亞胺基）甲基]-N2-(第三丁氧羰基）-鳥胺醢胺 類似於實例5d)自Boc-D-ArsU〇2)-〇H 、[4-(1-氧乙基 )苯基]甲胺-醱酸 _(W. Korytnyk，N. Angelino, C. Dave and L. Caballas, J. Med. Chem. E_L: 507-5 1 3 [ 1978])及TBTU，以理論之79¾產率製備。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 無色無定形物質。 IR (CH2C12) ： 1680 cm'1 (C=N, C=0) 旖狀吸收1715 cm1 (酯-C:0) -87- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)f 4規格（210x297公釐） A6 _B6 _ 五、發明説明（86 ) b) (R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[[4-(l -氧乙基 )苯基]甲基]-鳥胺醢胺 類似於實例5e)自（R)-Ms-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(第三丁氧羰基）-N-[[4-(卜氧乙基）-苯基]甲基 ]-鳥胺醢胺以三氟乙酸於二氯甲烷處理製備。將如此所得 之鹽溶於水，於此溶液加氨*以普通鹽飽和，所須之鐮最 後自水溶液沈澱。所得產物於冥空下，於五氧化二_中乾 燦，並用於下面步驟而無任何進一步純化。 c) (R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[[4- U -氧乙基）苯基]甲基]-鳥胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再碘寫本頁) 裝 類似於實例5f)，自（R)-Ks-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N-[[4-(卜氧乙基）苯基]甲基]-鳥胺醢胺、二苯乙酸及 TBTU，Μ理論之48¾產率製備。 無色晶體，ία. p. 203-2 lOt：(分解）。 IR (KBr) ： 1640, 1660, 1680 cm'1 (C=0, C=N) d) (R)-N2-(二苯乙醯）-H-[ [4- ( 1 -氧乙基）苯基]甲基 ]精胺醢胺-鹽酸鹽 .訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實例14b)自（R)-f(s-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醯）-N-[[4-U-氧乙基）苯基]甲基]鳥胺 醣胺，以二水合氯化亞錫於60¾甲酸水溶液存在下，以理 論之23¾產率製備。 -88- 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（87 ) 無色無定形物質* Rr 0.67。 IR (KBr) ： 1630-1700 cm'1 (C=0, C=N) EI-MS : (M + H) * = 500 g例2 4 (R)-N-[(4-氯苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺豳胺-鹽 酸鹽 a) R-N-[ (4-氛苯基）甲基]-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基 ]-N2-(第三丁氧羰基）鳥胺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) .裝 緩濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例5d)自Boc-D-Ars(M02)-0H 、 （4 -氛苯基） 甲胺及TBTU，以理論之87¾產率製備。 無色無定形物質。 IR(CH2CU) : 1 630 (C = 0)，1 675 (C = 0 或 C = N) 1 7 1 5 (肩狀吸收，醋-C = 0 ) c m ~ 1 b) (R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[(4-氯苯基）-甲 基]-鳥胺醢胺 類似於實例23b)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(第三丁氧羰基）-N-[(4 -氛苯基）-甲基]-鳥胺醢胺， K三氟乙酸於二氛甲烷中處理而製備。 產率：理論之83¾。 無色無定形化合物►將其進一步處理而無全部純化。 c) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[ (4-氯苯基）-甲 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（88 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺 類似於實例5f)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N-[ (4-氯苯基）-甲基]-烏胺_胺、二苯乙酸及TBTU，以 理論之64ϋί產率製備。 無色晶體，m. ρ . 212-21510 (乙酸乙_ )。 IR (KBr) ： 1645 cm-1 (C=0) ° d) (R)-N - [ ( 4-氯苯基）甲基]-N2-(二苯乙醯）精胺醢 胺-鹽酸鹽 裝 類似於實例14b)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N-[ (4-氣苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺，Μ二 -訂 水合氯化亞錫於60¾甲酸水溶液存在下•以理論之72¾產 率製備。 無色無定形物質，Rf 0.74。 IR (KBr) ： 1 620 - 1 690 era'1 (C = 0, C = N) ESI-MS ： (M + H)* = 492/494 (Cl )
窨例2S (R)-N2-(二苯乙釀）-N-[4-(羥甲基）苯基]-精胺醢胺-鹽 酸鹽-水合 經濟部"夬標準局员工消费合作社印製 a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[4-(羥甲基）苯基]-鳥肢醢肢 -90- 本紙張尺度逋用中國a家搮本TCNS)甲4規格（210X 297公釐) 經濟部t夬標準局員工消费合作社印製 307747 五、發明説明（89 ) 類似於實例12a)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、（4 -胺苯基）甲酵及氯碳酸異 丁酯，以理論之86¾產率製備。 無色晶體，niP. 239-240 C 及！^0.32(好3(^6「〇丫-Nasel, Polysram(R>, SIL G/UV2B4，TLC用之現成薄膜； 溶離劑：二氣甲垸/甲酵/環己烷/乙醴乙酷/灑氨水 (=66/13/13/6/2, (v/v/v/v/v))。 b) (R)-N2-(二苯乙麵）-N-[4-(羥甲基）苯基]精肢醯胺 -鹽酸隳-水合 將1.2克（2.34¾輿耳）（R)-Ne-[胺基（硝亞胺基）甲 基]-N2-(二苯乙醯）-N-[4-(羥甲基）苯基]-鳥胺醢胺、 200毫升甲酵及1.6克10¾ Pd/動物炭之混合物於40t：、 5巴氫壓下氫化直至氫之吸收已停止。濾去觸媒·濾液真 空蒸乾，殘留物溶於水並吸«。將膠狀濾器殘留物再懸浮 於30毫升水中，K2N HC1酸化並於加另30奄升水後攪拌1 小時。將同時形成之沈澱收集並自乙膊中重结晶。得0.2 克（理論之1635)無色晶艘，inp. 138-141t：及0.62。 R (KBr) ： 1655 cm'1 (C=0) EI-MS : (M+H)*=474
罾M 2R (R)-N2-(二苯乙釀）-N-(4-羥-2-丁烷-1-基）-精胺醢胺-乙酸鹽-水合 -91 - 本紙張尺度適用_8國家樣準甲4規格(210X297公 .........................................................................裝......................訂....................1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（9〇 ) a) (R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-(4 -羥-2-丁炔-1-基）-鳥胺醢胺 類似於賞例12a)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸及4-胺-2- 丁炔-1-酵Up.: 1 67- 169 t：，藉由4 -氯-2- 丁炔-1-酵與滬氨水於l〇〇t： 反應製備）於氛酸異丁賭存在下》以理論之17¾產率製備 Ο 無色晶體，m P . 1 5 1 - 1 5 3 t：(乙腈）。 IR (KBr) ： 3390, 3290 (ΝΗ), 1645 (C=0) cm-1 ESI-MS ： (M+H)+=481 (M+Na).=503 (M+K广=519 b) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-(4-羥-2-丁烷-卜基）-精肢酿 胺-乙酸鹽-水合 ί i Γν .....................裝……：..，……：訂：：：..：…，：：" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部肀央標準局員工消费合作社印製 類似於實例14b)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醯）-N-(4 -羥-2-丁炔-1-基）-鳥胺醸胺，於 60¾甲酸水溶液存在下以二水合氯化亞錫堪原*以理論之 9¾產率製備。 無色無定形物質，0.54。 IR (KBr) ： 1655 era'1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)"=436 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210 X 297公釐） 307747 A6 B6 五、發明説明（91 ) (R,S)-N2-(二苯乙醢）-Ns-[乙胺基（乙亞胺基）甲基J -N-[ (4-羥苯基）甲基]-離胺醯胺-二氫碘酸鹽 a) (R , S)-N2-(二苯乙醢）-Ns-[(苯甲氧基）羰基]-離胺 酸 類似於實例la)自二苯乙醢氛及外消旋之Νβ-(苯甲氧羰 基）-離胺酸於氫氧化納溶液存在下製備。得理論之8 1¾之 無色晶體，mp. 98-lOOt：(二異丙醚）。 IR (KBr) ： 3235 (NH)，1 735 (酯-C = 0) , 1715 (酸 -C = 0 ) , 1 6 5 0 (醢胺-C = 0 ) c in - 1 b) (R，S)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4 -羥苯基）甲基]-Νβ-[( 苯甲氧基）羰基]-離胺醯胺 ..................................................................................裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唆濟部t央標準局員工消費合作社印製 類似於實例8a)自（R，S)-N2-(二苯乙釀）-Ns-[(苯甲氧 基）羰基]-離胺酸及（4-羥苯基）-甲胺於TBTU存在下，以 理論之88¾產率製備。無色晶體，mp. 86-92 TJ 。（二氯 甲烷 / 甲酵=95/5 ( v/v) ) &Rf〇.78〇(Macherey-Nasel, Polygram(R> SIL G/UV2B4， TLC 用之琨成薄膜； 溶離劑：二氛甲烷/甲酵/環己烷/濃氨水 = 68/15/15/2 (v/v/v/v)) 〇 IR (KBr) : 1695, 1645 cnT1 (C=N, C=0) c) (R,S.)-N2-(二苯乙醣）-N-[(4-羥苯基）甲基]-離胺酸 -乙酸鹽 -93- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNSj>4規格（210x297公釐） 3α.7Ζ47- 五、發明説明（92) B6 將3.0‘克（5.175奄箅耳）（R.S)-N2-(二苯乙醢） -N-[(4-羥苯基）甲基]-Νβ-[(苯甲氧基）羰基]離胺醯 胺懸浮於70毫升甲酵、30¾升冰乙酸及1〇奄升水之混合液 中*於周溫下添加0.8克10¾ Pd/動物炭後*混合物於5 巴之壓力下氫化直至氫之吸收已停止。除去觸媒及溶劑後 ，將留下之殘留物自少許二異丙醚中重结晶，得2.0克（ 理論之76¾)無色晶體，nip. 113-116¾ 及Rr 0.24(測試條 件如實例27b))。 I R ( K B r ) : 1 6 4 0 c in - 1 (醸胺-C = 0 ) MS ： Μ* =445 d) (R，S)-N2-(二苯乙醢基）-Νβ-[乙胺基（乙亞胺基）甲 基]-Ν-[(4-羥苯基）甲基]_胺醢胺-二氫碘酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 唆濟部中央標準局員工消费合作社印製 將 1.2 克（ 2.373 毫荑耳）（R，S)-N2-(二苯乙醣）-Ν-[ (4 -羥苯基）甲基]-離胺酸-乙酸藤、0.8克（3.052奄 莫耳）碘化Ν,Ν’-二乙-S-甲硫尿、0.91克（8.58¾莫耳 )無水碳酸納及12奄升二甲基甲醣胺之混合物加熱至65t： 歷12小時並攪拌，再加熱至80t：歷另2小時。混合物再K 冰水冷卻並過濉，濂胼Κ二甲基甲醮胺黴底洗。真空下將 濾液蒸乾*剌下之殘留物蕹管柱靥析法於矽膠上純化 (Macherey-Nase卜35-70網目ASTM;移動相：乙酸乙酷/ 甲酵/冰乙酸= 50/25/0.5(v/v/v))。得0.7克（理論之 37 30無色無定形物質* Rr 0.73。 -94- 本紙張尺度適用t困8家樣準(哪)甲4規格（210X297公* > 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 307747 a6 __B6_ 五、發明説明（95 ) IR (KB「） ： 1622, 1659 cm-1 (C=0, C=N) EI-MS ： (M+H)*=544 S M 28 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(羥甲基）苯基]甲基]-精胺 醢胺-水合 a) (R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(第三丁氧羰基 )-N-[[4-(羥甲基）苯基]甲基]-鳥胺醢胺 類似於貫例5d)自Boc-D-Arg(N02)-0H 、[(4 -羥甲基） 苯基]甲胺及TBTU > K理論之80¾產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) ： 1715, 1695, 1655, 1630 (C=0, C=N) ESI -MS ： (M + Na)* = 461 (M+K)+=477 (2M+Na)*=899 b) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[[4-(羥甲基 )-苯基]甲基]-鳥胺酿胺 類似於實例23b)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(第三丁氧羰基）-N-[U-(羥甲基）苯基]甲基]-鳥 胺豳胺加三氟乙酸，K理論之8 3¾產率製備。 將無色無定形物質進一步處理而無全部純化。 c) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醯 -95- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装
,tT 307747 a6 B6 五、發明説明（94 ) )-N - [ [ 4 -(羥甲基）苯基]甲基卜鳥胺醢胺 類似於實例5f)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N-[[4-(羥甲基）苯基]甲基]-鳥胺醯胺、二苯乙酸及 TBTU，Μ理論之79¾之產率製備。 無色無定形物質*自其薄層曆析法之行為之角度而言，與 根據實例22a)製備之製備物相同。 d) (R)-N2-(二苯乙醸）-N-[ [4-(羥甲基）苯基]甲基 ]-精胺醯胺-水合 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ，裝 全部類似於實例22 b製備；然而所得之物質後續地另藉 管柱層析法雜化（砂膝，Macherey-Hagel > 60型，70-230網目AS TM ;移動相：乙酸乙酯/甲酵/冰乙酸 = 70/30/1(ν/ν/ν));將適宜之溶難液真空下蒸乾，殘留物 溶於少許水並KIN NaOH使成驗性。將沈澱之晶體吸濾* K水徹底洗並於真空下*於五氧化二磷上乾燦。 產率：理論之13¾ 。 無色晶體，m p . 1 4 0 - 1 4 2 C 及 R f 0 . 6 2。 IR (KBr) ： 1641 cm'1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=488 g M 29 (R,S)-cx-[(二苯乙醢）胺基]-N-[(4-羥苯基）甲基] -1H-咪唑-4-丙醸胺 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 307747 A6 B6_ 五、發明説明（95 ) a) (R,S)-ct -胺- H- [(4-羥苯基）甲基]-1-(苯甲基） -1H -咪唑-4-丙醢胺 類似於實例23b)自（R，S)-<x-[(第三丁氧羰基）胺基] -N-[(4-羥苯基）甲基]-1-(苯甲基）-1H-咪唑-4-丙醢 胺，藉三氟乙酸之作用，Μ理論之100¾產率製備。將產物 反應而無任何進一步純化。 b) (R，S)-a -[(二苯乙醣）胺基]-N-[(4-羥苯基）-甲基 ]-1_ (苯甲基）-1H-咪唑-4-丙醢胺及 (1?，5)-«-[(二苯乙醢）胺基]1-[[(4-(二苯乙醢氧 基）-苯基）甲基]-1-(苯甲基）_1H-咪唑-4-丙醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 於買例5f)之反應條件下，自（R.S)-a-胺- Ν- [(4·羥 苯基）甲基]-1_ (苯甲基）-1Η -眯唑-4-丙醣胺’二苯乙 酸及TBTU製得之粗產物，藉管柱曆析法（矽膠ΜΝ 60， Macherey-Hagel» 70_230網目 ASTM;移動相.乙酸乙醋/ 甲醇=9/1 (v/v))分離成兩產物。 b 1) ( R，S ) - ct -[(二苯乙醣）胺基]-N - [ [ 4 -(二苯乙醢氧 基）-苯基]甲基]-1H-咪唑-4-丙醣胺 .訂 一 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 產率：理論之3 0 * ; 無色晶體，mp. 168¾ 及 Rf 0.44(Merck-現成 TLC 板* 矽膠60 F2B4 *薄層厚度〇.25奄米；溶離劑：乙酸乙醋 / 甲醇 9/1 (v/v))。 -97- 本紙張尺度適用〆國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印焚 307747 A6 ____ B6 五、發明説明（96 ) IR UBr) : 1 747 (酯-C = 0 ), 1 6 43 (醢胺-C = 0) cnT1 MS : M，=738 b 2) (R，S) -[(二苯乙醢）胺基]-N - [ (4 -羥苯基）甲基 ]-l-(苯甲基）-1Η-眯唑-4-丙醣胺 產率：理論之8S!; 無色晶拥，mp. 212-214t：及0.34 (測試條件如上文 )° I R (K B r ) : 1 6 4 3 c ra - 1 (醢胺-C = 0 ) ESI-MS ： (M + H)1 2 = 545 (M+Na广=567 c) (R , S) - α -[(二苯乙醢）胺基]-N-[ (4-羥苯基）甲基 ]-1Η-咪唑-4-丙醣胺 ............................................................> ...................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 將1.0克（1.836奄萁耳）（R，S)-ct-[(二苯乙醢）胺 基]-N-U4-羥苯基）甲基]-1-(苯甲基）-1H-眯唑-4-丙 醢胺溶於100蠹升甲酵中，並於500畢克10¾ Pd/C及2奄 升IN HC1存在下，於50C、5巴之氫饜下氮化。濉去觴媒 2 濾液蒸乾、殘留物溶於水中並以碳釀鉀使成性再以乙 酸乙_撤底抽提。將於Na2S〇4上乾嫌之合併之乙酸乙酯抽 提物真空下除去溶爾並鞴管柱曆析法純化（矽膠MN 60， Macherey-Nagel, 70-230網目 ASTM;移動相：乙酸乙酷 / 甲酵/灕氨水=90/10/l(v/v/v))。得0.2克（理論之 24¾)無色無定形物質，Rr 0.65。 -98- 本紙張尺度逋用8家楳準（CNS)甲4規格（210><297公釐> 30774 A6 B6 五、發明説明（97 ) IR (KB「）： 1647 cnT1 (醯胺- C = 0) MS ： M*=454 審例3 0 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[[4-[(甲胺羰基）胺基]苯基]甲 基]-精胺醢胺-二乙酸醱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醯 )-N-[[4-[(甲胺羰基）-胺基]苯基]甲基]-鳥胺醢胺 竣濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例5d)製備，但用Ν,Ν -二異丙基乙胺（胡尼緻 )代替三乙胺>g(R)-N2-(二苯乙醢）-Ns-[胺基（硝亞胺 基）甲基]-鳥胺酸及N-甲-N’-[4-(胺甲基）-苯基]-脲（ m.P. ·· 1 44- 1 45 10 ，自K -甲-N ’ - ( 4 -氰苯基）-脲於雷尼鎳 及氨存在下之催化性氫化製備）於TBTU存在下製備。 產率：理論之6 1!«。 無色無定形物質> Rr 0.29 (測試條件如實例29b)。 IR (KBr) : 1 639 cnT1 (羧醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=575 (M+Na)*=597 b) (R)-N2-(二苯乙醯）-Η-[ [4-[(甲胺羰基）-胺基]苯基 ]甲基]-精胺醯胺-二乙酸胺 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺基（硝亞肢基）甲基] -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印* A6 __ B6 五、發明説明（98 ) -N2-(二苯乙醢）-N-[[4-[(甲胺羰基）胺基j苯基]甲基 ]-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫 化，Μ埋論之83¾製備。 無色無定形物質，Rr 0.58。 IR (Or) : 1647 cm-1 (醣胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=530 g剜：n (R，s)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯基）甲基]-Ns-甲 -N β -(苯甲基）-烏胺醮胺 a) α-(乙醸胺基）-ot-[3-[(苯甲基）甲胺基]丙基]-丙 二酸二乙酯 將自5.8克（0.252莫耳）納及250奄升無水乙酵新製 備之乙酵納溶液，於周溫下並於約15分内，滴加至得自 49.4克（0.25其耳）3-氣咄-甲4-(苯甲基）-丙胺、60克 (0.268莫耳）9 7Χ乙醢胺丙二酸二乙酯、11.3克（ 0.0 75荑耳）碘化納及800奪升無水二嗶烷之混合物。混 合物於周溫下攪拌30分再迴流5小時。令其於周溫下放置 過夜*濾去不溶性物質，《液除去溶«並將刺下之殘留物 分配於乙酸乙酷及水之間。乙酸乙醋相於Na2S〇4上乾煉並 蒸乾，所得之油最後藉管柱曆析法纯法（矽膠MN 60， Macherey-Nasel，70-230 網目 ASTM;移動相：二氛甲烷 / 甲酵/濃氨水=90/10/0.25 (v/v/v))。得53克（理論之 -100- 本紙張尺度通用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210X297公釐） .....................................................................................> ...................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局員工消费合作社印製 307747 A6 _ B6 _ 五、發明説明（99) 56¾)無色黏性油。 IR (KBr):1741.6 (賄-C = 0)，1683.8 (醢胺-C = 0) cm·1。 b) (R，S)-NB-甲-Ns-(苯甲基）-鳥胺酸-二鹽酸鹽 將20.4克（0.0539莫耳）〇(-(乙醢胺基）-«-[3-[(苯甲 基）-甲肢基]丙基]丙二酸二乙_溶於50毫升冰乙酸中* 並於加100輋升3N HC1水溶液後，將混合物迴流6小時。 以定量性產率得高度黏性、淡黃色筲塊，旦將蒸發溶劑後 之殘留物進一步反應而不再任何純化。 c) (R,S)-N2-(二苯乙K)-Ns-甲- Ns-(笨甲基）-烏胺酸 -鹽酸鹽 將二苯乙醢氯及（R，S)-N8-甲-N5-(苯申基）—鳥胺酸-二鹽酸鹽類似於實例la)反應。所得混合物於水注真空下 蒸發直至用為溶劑之四氫呋喃已除去，再以3N HCI水溶液 使成酸性並小心以乙醚抽。水相再於減壓下、浴溫不超過 + 401C下蒸乾。無色晶體（rap. 1 25- 1 30 t!)用於下一步躲 而無純化，其產率為理論之27¾。 IR (KBr) : 1715 (羧酸-C = 0 ), 1 664 (醢肢-C = 0) cm·1。 d) (R，S)-N2-(二苯乙醣）-N-[ (4-羥苯基）甲基]甲 -N5-(苯甲基）-鳥胺釀胺 類似於實例8a)自（R.S)-N2-(二苯乙醢）·Ν5-甲- N5-( -101 - 本紙張尺度適用令國國家搮準（CNSl_甲4规格（210x297公;#> ....................................................^ ................…‘裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 A6 B6五、發明説明（100 ) 苯甲基）-鳥胺酸-鹽酸鹽、（4 -羥苯基）甲肢及TBTU.M 理論之28S：產率製備。 無色晶體，m P · 1 6 0 - 1 6 2 t：(乙酸乙酯）及R f 0 . 7 5。 IR UBr) : 1679. 9 及 1 633· 6 (醢胺-C = 0) cm-1。 g例32 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -羥環己基）甲基]-精胺醢胺-乙酸醱（非對掌異構物之混合物） a) ( 4-羥環己基）甲胺（順/反式混合物） 將1.0克（8. 12毫箅耳）（4-羥苯基）甲胺於自0.34克（ 8.50鼍莫耳）NaOH及10毫升水製備之蠊性溶液中之溶液， 於加0 . 3克5¾姥/動物炭後，於70 t：、50磅/平方英寸之 氫臛下氫化。濾去觸媒*殘留物真空下蒸乾。刺下之殘留 物溶於少許水中，此溶液Κ幾滴40¾ NaOH溶禊調至出14 * K食鹽飽和並用旋轉多孔器以乙醚抽3天。乙醚抽提物 KNa2S04乾煉並除去溶劑，得0.24克（理論之23¾)無色黏 性油。 IR (CH2CU) ： 3610 cm-1 (OH) b) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-Μ2-[(第三丁氧基 )羰基]-N-[(4-羥環己基）甲基]-鳥肢醢胺（非對掌 異構物之混合物） 類似於霣例8a)自Boc-D-ArS(N02)-0H及（4-羥環己基 -102- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ............................................................"....................^......................ΤΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（101 ) )甲胺，於TBTU存在下* Μ理論之41¾產率製備。 無色無定形物質。 I R ( O r ) : 1 6 5 0 (醢胺-C = 0 ) , 1 7 0 0 (酯-C = 0 ) c m - 1 El-MS : (M+H)*=431 (M+Na)*=453 (2M+H)*=861 (2M+Na)，=883 c) (R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基]-N-[ (4-羥環己基） 甲基]-鳥胺醢胺（非對掌異檐物之混合物） 類似於實例23b)自（R)-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(第三丁氧羰基）-N-[(4 -羥環己基）甲基]-鳥胺醢胺 (非對掌異構物），藉三氟乙酸之作甩，Μ理論之71¾產 率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) ： 1681.8 (C=0) cm'1 〇 d) (R)-NB-[肢基（硝亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4 -羥環己基）甲基]-鳥胺醢胺（非對掌異構物 之混合物） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於1.6克（4.84¾荑耳）（m-Ns-[胺基（硝亞胺基）甲 基]-N-[(4-羥環己基）-甲基]-鳥胺醢胺（非對掌異檐物之 混合物）於20毫升無水四氳呋喃中之溶液*首先滴加1.5 克（14.8奄莫耳）三乙胺，再加0.7克（3.034毫荑耳） -103- 本紙張尺度適用中國國家搮承TCNS)甲4規格（210X297公釐)~ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 307747 A6 _ B6_ 五、發明説明（102) 二苯乙醢氯（溶於5奄升無水四氫呋喃中）。於周溫播拌 20分後，真空下將混合物蒸乾，殘留物分配於水及乙酸乙 酷間*乙酸乙酯相於Na2S〇4上乾煉並蒸發。殘留物藉管柱 曆析法於砂膠上純化（Macherey-Nagel， 70-230網目 ASTM，用二氯甲烷/甲酵/漉氨水= 90/10/0·25(ν/ν/ν)) 。得0.15克（理論之9¾)無色無定形產物。 IR (KBr) : 1 649 cnr1 (釀胺-C = 〇) ESI-MS ： (M-H)-=523 e) (R)-N2-(二苯乙醢）_N-[(4 -羥環己基）甲基]-精胺鼸 胺-乙酸鹽（非對掌異構物之混合物） 類似於實例lc)自（R)-N5-[胺基（硝亞胺基）甲基] -N2-(二苯乙醢）-n-[(4 -羥環己基）-甲基]-鳥胺醯胺（非 對掌異檐物之混合物），於鈀黑及80¾:乙酸水溶液存在下 之催化性氫化製備。 產率：理論之84«。 無色無定形、水溶性物質，Rf 0.63。 IR (KBr) : 1652. 9 cnT1 (醢胺-C = 〇) ESI-MS ： (M+H)-=480
奮Μ D (R，S ) - Ν s，Ν s -二甲-H 2 -(二苯乙釀）-Η - [ (4 -羥苯基）甲基 ]-鳥肢醢胺 a) α-(乙睡胺基）-ot - [3-(二甲胺基）丙基]-丙二酸二 -10 4" 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格(210χ297ϋ~~" ............................................................-....................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（1 〇5) 乙酯 類似於霣例31a)自乙醢胺基丙二酸二乙酯及3 -氯- Ν,Ν-二甲-丙胺，於乙酵納存在下製備。 產率：理論之27¾。 無色黏性油。 IR (KBr): 1741.6 (醸-C = 0), 1679.9 (醣胺-C = 0) cm·1 b) (KS)-NS,NS-二甲-鳥胺醸-二鹽酸鹽 類似於實例31b)自a -(乙81胺基）-ct - [3-(二甲胺基） 丙基]-丙二酸二乙鹿及鹽酸，以理論之100SK產率製備。 無色高黏性物質*將其用於下一步驟而無純化。 c) (R,S)-NS,NS-二甲- N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸-鹽酸鹽 ............................................................' ....................裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例31c)自（R,S)-NS,NS -二甲-鳥胺醢-二鹽酸 鹽及二苯乙醢氯，以理論之3¾產率製備。 將無色晶體於下一步躲中反應而無純化。 d) (I?，S)-Ns, Ns-二甲-N2-(二苯乙醢）[ (4-羥苯基） 甲基]-鳥胺醸胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R,S)-Ns,NB-二甲-N2-(二苯乙醢 )-鳥胺酸-»酸驩、（4-羥苯基）-甲胺及TBTU，以理論之 33¾產率製備。 -105- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格(210X297公釐)' 307747 A6 B6 五、發明説明（104) 無色無定形物質。 MS ： M*=459 IR (KBr) : 1652.9 ca·1 (豳胺-C=0) g例：U (R,S)-N2-.(二苯乙豳）-Ns-[乙胺基（乙亞胺基）甲基 ]-N-[(4 -羥苯基）甲基]-鳥胺醢胺-乙酸鼸-氫碘酸鹽 a) U , S)-N2-(二苯乙醢）-NB-[(苯甲氧基）羰基]-鳥胺 酸 類似於實例la)自二苯乙醢氮及D,L-NS-[(苯甲氧基） 羰基]-鳥胺酸，於N a ο Η溶液存在下製備。得理論之9 6 之 無色晶體，mp. 120-122Τ：。 IR (KBr) ： 3320 (ΗΗ), 1715, 1685, 1665, 1645 cm-1 (C=0) b) (R，S)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥苯基）甲基]-N5-[( 苯甲氧基）羰基]-鳥胺藤胺 ...........................................................-....................裝：..................訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R，S)-N2-(二苯乙醢）-Ns-[(苯甲氧 基）羰基]-鳥胺酸及4-羥苄基甲胺於TBTU存在下》Μ理論 之50¾產率製備。無色晶體，mp. 118-120^ (乙酸乙醋） Ο IR UBr) : 1 740 (酷-C = 0 ) , 1 695，1 645 cm·1 (醯胺 -C = 0). -106- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公*)—~ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 ___B6 _ 五、發明説明（105) MS ： M*=565 c) (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -羥苯基）甲基]-鳥胺醢 胺-乙酸鹽 類似於實例27c)自（R,S)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4-羥苯 基）甲基]-NB-[(苯甲氧基）羰基]-鳥胺醢胺於鈀/動物 炭存在下之催化性氫化製備。 理論之95¾產率。 無色晶體，mp. 185-186T]!及 i?r 0.42 (Macher*ey-Nagel > Po〖ysram(R5 SIL G/UV254, TLC用之琨成薄膜；溶離 劑：乙酸乙酯/甲酵/冰乙酸=50/50/ 1 (v/v/v))。 IR UBr) : 1 640 cm- 1 (醯胺-C = 0) ESI-MS : (M+H)+=432 d) (RdhN2-(二苯乙醢）-Ns-[乙胺基（乙亞胺基）-甲基 ]-N-[(4 -羥笨基）甲基]-鳥胺醣胺-乙酸鹽-氫碘酸 鹽 類似於買例27d)自（R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯基 )甲基]-鳥肢酸-乙酸鹽及碘化Ν,Ν’-二乙-S-甲-硫尿 (mp . 73-74t：，自Ν,Ν’-二乙基硫脲及甲基碘製備）以 理論之47¾產率製備。 無色無定形物質Rf 0.70。 IR (KBr) ： 1654.8, 1627.8 cm-1 (C=0, C=N)
El-MS : (M+H)*=530 -107- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐） .........-...........................................................................>....................裝......................訂 s {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A6 B6 五、發明説明（106 )S-SL15. (!?)1-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]-1<2-(二苯乙醢）-精 胺醢胺 a) (R)-N-[ (4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]-Ns-[胺基（硝 亞胺基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺 類似於實例5f)但用N -乙-二異丙胺代替三乙胺，自 (1?)1-[(4-胺-3,5-二氮苯基）甲基]-『-[胺基-(硝亞胺 基）甲基]-鳥胺醢胺、二苯乙酸及TBTU，以理論之71%產 率製備。 無色晶體，rap. 224-225 t：(乙酵）。 IR (KBr) ： 1 633. 6 cm-1 (C = 0) b) (1?)-N-[ (4-胺-3, 5-二氯苯基）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-精胺醢胺 ............................................................一....................裝......................訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 類似於實例14b)自（R)-N-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基 ]-Ns-[胺基（硝亞胺基）-甲基- N2-(二苯乙醣）-鳥胺醢胺 ，於60¾甲酸水溶液存在下以水合氯化亞錫湛原製備。 產率：理論之65S；。 無色晶體，mp. 1 48 - 1 52 1C 及 Rf 0.62。 IR UBr) : 1 656.8 cnT1 (醢胺-C = 0) EI-MS： (M+H)*=541/543/545 (Cl2) 根據MS及NMR研究，此物質受（R)-N2-(二笨乙醯）-N- -108- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNSrfi^S·(2Ϊ0Χ297公釐) 307747 A6 B6_ 五、發明説明（107 )
[(3,5-二氣-4-(甲醢胺基）苯基]甲基]-精胺豳胺污染。 ^ M (尺）-?1-[(4-胺-3,5-二氛苯基）甲基卜^2-(3,3-二苯-1-氧丙基）-精胺醢胺-乙酸鼸-臑酸鼸 a) (R)-N-[ (4-胺-3,5-二氮苯基）甲基]-Ns-[胺基（硝 亞胺基）甲基]-N2-[(第三丁氧基）羰基]-烏胺醢胺 於21.7克（0.068 莫耳）8〇(：-041(^2)-(^、12.2毫 升（〇.〇7箅耳）Ν,Ν-二異丙-乙胺及13.0克（ 0.068箅耳 )(4-胺-3,5-二氛苯基）-甲胺（自4-胺-3,5-二氯苯醛及 ct-胺基異丁酸類似於G.P. Rizzi, J. On Chem.址： 1710-1711 (1971)製備））於225毫升無水二甲基甲醣胺中 之混合物，加22.4克（ 0.0698萬耳）TBTU並加攪拌且以冰 水冷卻，混合物再保持於周溫下歷2小時。將混合物播拌 於大量水中再K乙酸乙酯徹底抽。合併之乙酸乙酷抽提物 連鑛Κ10»樺樺酸水溶液、水、胞和NaHC〇3水溶获及水洗 ，於MsS(U上乾燥並蒸乾。得27.9克（理論之83X)之無色 晶應，hip . 105-107*0。 IR (KBr) ： 1630, 1660, 1700 cm'1 (C=〇) b) (R)-H-[ (4-胺-3,5-二氣苯基）甲基]-Ns-[胺（硝亞 胺基）甲基]-烏胺醢胺 ............................................................-...................f......................-玎 (請先閲讀背面之注意字項再填寫本頁) 經濟部申央標準局貝工消费合作社印製 -109- 玉k張尺度適用+·國困家揉準（CNS)甲4規格（210X297公*1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明Π〇8 ) 將27.9克（0.0567莫耳）（1〇-卜[(4-胺-3,5-二氯苯基 )甲基]-Ns-[胺（硝亞胺基）-甲基]-N2-[(第三丁氧基） 羰基]-鳥胺醢胺於20 0事升無水甲酵中之溶液，滴加至 150垂升無水氛化氫於無水甲酵中之溶液。於氣體之發生 停止後（約30分後）•將溶劑真空下除去》殘留物溶於水 中♦過《混合物並於濾液中加氨。將其以乙酸乙醋抽，合 併之抽提物於MsS(U上乾嫌並真空下蒸乾。得20.0克（理 論之90¾)無色油》其在幾天後以晶體形式固化。 IR (KBr) ： 1 624.0 cia'1 (C = 0) c) (R)-N-[ (4-胺-3, 5-二氣苯基）甲基]-Ns-[胺（硝亞 胺基）-甲基]-N2-(3,3-二苯-1-氧丙基）-鳥胺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 類似於實例353)自3,3-二苯基丙酸、（1?)1-[(4-胺 -3,5-二氯苯基）甲*]-NB-[胺（硝亞胺基）-甲基]鳥胺 醢胺及TBTU，於理論之58»[產率製備。 無色晶體，nip. 218-219¾ (乙酸乙酷） IR (KBr) ： 1631.7 cm-1 (C=0) d) (R)-N-[ (4-胺-3, 5-二菊：苯基）甲基]-N2-(3, 3-二苯 -1-氧丙基）-精胺醢胺-乙酸鹽-鹽酸鹽 類似於實例14b)自（R)-N-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基 ]-Ns-[肢-(硝亞胺基）甲基]-N2-(3,3-二苯-1-氧丙基 )-鳥胺醯胺》於60ϋί甲酸水溶液存在下K水合氣化亞錫堪 原*以理論之40 Si產率製備。 -110- 本纸張尺度適用t國國家樣準（CNS>竽4規格（210x297公釐) -訂 經濟部_央標準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（109) 無色無定形物質> Rf 0.62。 I R (KB r ) : 1 6 56 · 8 c πΤ 1 (羧醯胺-C = 0 ) ESI-MS： (M+H)*=555/556/559 (Cl2) 根據MS及NMR研究，此物質受（R)-H-[[3,5-二氯-4-(甲 醢胺基）-苯基）甲基]-N2-(3,3-二苯-1-氧丙基）-精胺醣 胺或其鹽污染。 窨例3 7 (R)-N-[(4-胺苯基）甲基]-精胺醯胺-乙酸鹽-二鹽酸鹽 類似於實例1(：)自（1?)-?{-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基 ]-N5-[胺（硝亞胺基）甲基]-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙 酸水溶液存在下之催化性氫化製備。 產率：理論之5 7 %。 無色無定形物質* Rf 0.07。 I R ( K B r ) : 1 6 6 8 . 3 c πΤ 1 (醯胺-C = 0 ) ESI-MS ： (M+H)*=279 窗例3 8 (R)_N2_[ (4_胺_3,5_二氯苯基）磺醸]_N_[(4_羥苯基） 甲基]-精胺醢胺-鹽酸鹽 a) (1〇-?12-[(4-胺-3,5-二氯苯基）磺醢]-^-[胺（硝 亞胺基）甲基]-鳥胺酸 將2.6克（10.55奄莫耳）4 -胺-3 ,5-二氯苯磺醢氛於 -111- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） I .....................................................................................y ...................^....................訂.....................一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 307747 Λ6 B6 五、發明説明（110 31毫升水中之懸浮液，連續地與2.6克NaHC03&2.02克（ 9.2毫莧耳）H-D-A「g(N02)-0H於15奄升丙酮中之溶液混 合，混合物再箱滴加40¾ NaoH溶液 。約45分後，混合物之pH已穗定， 1小時，再以稀HC1調至出3且最 合。溷合物以乙酸乙釀嫌底抽，抽 蒸乾。殘留物與乙醚研磨而得3.0 髏，mp. 196-200Ό。 IR (KBr) ： 1 728. 1 cm·1 (羧酸- -C=0), 1340及 1170 b) U) -N2- [ (4-胺-3，5-二氛苯 亞胺基）甲基]-N- [ (4-羥苯基 維捋於 pH 10.5-10.8 痗合物於周溫下攔拌另 後與3克固賭檸樺酸混 提物於Na2S(U上乾燦並 克（理論之74X)解色晶 C=0), 1625.9 (S02N) cm"1 基）磺醢]-)甲基j -鳥胺藤胺 (鋒胺 (硝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本5 装 .訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 ，0 類似於賨例8a)但用Μ,Ν-二異丙-乙胺代替三乙8^^ / gg gg 8^ (R)-N2-[(4-胺-3,5-二氯苯基）磺醢]-N5-[胺〔购 f ί 苗 基）甲基]-鳥胺酸及（4-羥苯基）甲胺及TBTU，·^# 58¾產率製衡。 無色晶體，m P . 2 4 1 - 2 4 2 t：。 IR (KBr) ： 1639.4 (釀胺-C = 0)，1 336. 6 及 II59· 2 (S02N) cm-1. )(R)-N2-[ ( 4-胺-3,5-二氣苯基）磺醢] 基）甲基]-精胺醢胺-鹽酸鹽 [(4 類似於實例14b)自（R)-N2-[ (4-胺 \磺曄 -3,5-二氣笨赛） -112 本紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明Π11 ) J-Ns-[胺（硝亞胺基）甲基]-N-[(4 -羥苯基）甲基]-鳥胺 醢胺*於60¾甲酸水溶液存在下以水合氯化亞錫堪原製備 〇 產率：理論之80¾。 無色晶體，up. 245 -249t：及 Rf 0.65。 IR (ICBr) ： 1 662.5, 1639.4 (C = 0, C = N) cm"1 1334.7, 1159.2 (S02N) era·1· ESI-MS： (M+H)*=503/505/507 (Cl2) g例3 9 (1?)-?1-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]42-苯醢精胺醢胺 -鹽酸鹽 a) 0?)"^-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]^5-[胺（硝亞 胺基）甲基]-N2-苯醯·鳥胺醢胺 裝......................訂： {請先閲讀背面之注意窖項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例381))自苯酸及（1〇-1[(4-胺-3,5-二氯苯基 )甲基]-Ns-[胺（硝亞胺基）甲基]-鳥胺醢胺及TBTU*K 理論之91¾製備。 無色晶趙》m p . 2 3 5 - 2 3 7 t：。 IR (KBr) : 1625.9 enT1 (醢胺-C = 0) b) (R) -N-[ (4-胺-3, 5-二氯苯基）甲基]-N2-苯醯-精 胺醢胺-鹽酸鹽 類似於實例141))自（1?)-1[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基 -113- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS)甲4規格（2 ΙΟϋΎ公釐_) 307747 A6 B6 五、發明説明（112) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ]-N5 -[胺-(硝亞胺基）甲基]-N2-苯醯-精胺醯胺，於 60¾甲酸水溶液存在下以水合氯化亞錫還原製備。 產率：理論之46»!。 無色晶體，mp. 212-214T：(二異丙醚）及Rr0.65。 IR (KBr) : 1652.9 cur1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M + H) * = 45 1 /453/455 (CU) g-M.,40 (1?)1-[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]-付2-(2,2-二苯-1-氧丙基）-精胺醣胺-鹽酸鹽 a) (R) -N-[ (4-胺-3, 5-二氯苯基）甲基]-Ns-[胺（硝亞 胺基）甲基]-N2-(2,2-二苯-1-氧丙基）-鳥肢釀胺 類似於實例381>)自2,2-二苯丙酸及（1?)-1[(4-胺-3,5-二氯苯基）甲基]-N5-[胺（硝亞胺基）甲基]鳥胺醢胺及 TBTU，Μ理論之75¾產率製備。 無色晶賴，mp . 221 -223 t：。 IR (KBr) ： 1624.0, 1666.4 cm'1 (C=0, C=N) b) (R)-N-[ (4-胺-3,5-二氛苯基）甲基]-N2-(2,2-二苯 -1-氧丙基）-精肢醯胺-鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 類似於實例14b)自（R)-N-[(4-胺-3,5-二氮苯基）甲基 ]-N5-[胺（硝亞胺）-甲基]-N2-(2,2-二苯-1-氧丙基）-鳥 胺醢胺於60%甲酸存在下製備。 ~ 1 1 4 - 本紙張尺度適用中國一國家揉準（CNS)甲4規格UlOx297公釐〆 A6 B6 五、發明説明（113 ) 產率：理論之95¾。 無色無定形物質，Rf 0.63。 IR UBr) : 1652.9 cm·1 (醯胺-C=0) ESI-MS ： (M + H) * = 555/557/559 (CU) 根逋MS及NMR研究，此物質受（R)-H-[ [3,5-二氯-4-(甲 醢胺）苯]甲基]-N2-(2,2-二苯-1-氧丙基）-精胺醢胺或 其醱污染。 奮例41 0〇-1[(4-胺-3,5-二氛苯基）甲基]12-(3.4-二氣苯醢 )-精胺醢胺-鹽酸鹽-水合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘裝 a) (R)-N-[ (4-胺-3,5-二氯苯）甲基]-Ns-[胺（硝亞胺 )甲基]-Hz-(3,4-二氮苯醢）-鳥胺豳胺 類似於實例381>)自3,4-二氯苯酸及（1〇-^-[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基]-N5-[胺（硝亞胺）甲基]鳥胺酸及TBTU， K理論之8 8%產率製備。 無色晶體* mp. >2601：。 IR (KBr) ·· 1668.3, 1627.8 cib'1 (C = 0) b) (R) -N-[ (4-胺-3,5-二氣苯基）甲基]-N2-(3,4-二氯 苯醢）-精胺醢胺-醱酸鹽-水合 經濟部"央標準局貝工消費合作社印製 類似於實例141>)自（!〇-}；-[(4-胺-3,5-二氣苯）甲基] -Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(3,4-二氯苯醣）-鳥肢醢胺 -115- 本紙張尺度逋用中國a家標準TONS)甲4规灰1210x297公釐） 五、發明説明（114·) A6 B6 *於60¾甲酸水溶液存在下，以二水合氯化亞親堪原製備 〇 產率：理論之90¾。 無色晶體，m p . 2 5 2 - 2 5 5 t：及 R r 0 . 6 9。 IR (KBr) ： 1691.5, 1649.0 cm"1 (C=0) ESI-MS： (M+H)*=519/521/523/525/527 (Cl4) 根據MS及NMR研究，此物質受（R)-N-[3,5-二氣_4_(甲 藤胺）苯]甲基]-N2-(3,4-二氯苯醣）精胺醢胺或 染。 g Μ 42 U,S)-Na-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙釀）-N-[[3-[(h = 氣-3,5(4H)-二氧-1，2-二苯-3H-1.2.4-三唑-4-基）_甲 基]苯]甲基]-離胺醢胺 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 a) 1,2-二氫-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑-3,5(4H)-二飼 經濟部t央樣準局貝工消费合作杜印製 將50克（ 0.378萁耳）腺基甲酸乙酯及76.6克（0.416 莫耳）1,2-二苯基肼懸浮於100奄升無水二甲苯並迴流6 小時同時攪拌，於其間釋放出氨。蒸皤除去溶劑，殘留物 與150聶升二甲苯再混合一次並迴流1小時。令混合物冷 卻，將反應物吸《並K冷二甲苯嫌底洗。於興空乾燦後， 得60.0克（理論之633ί)無色晶«，rap. 216-2171。 fa) 3-[(l,2-二氫-3,5(4H)-二氧-1，2-二苯-Μ-υ, 4-三唑-4·-基）甲基]-苄腈 -116- 本紙張尺度逋用中國B家標準（CNS)T4規格(210X297公釐) 五、發明説明（115) A6 B6 於 10.5 克（41.5 奄莫耳）1.2 -二氫-1,2-二苯- 3H-1,2 ,4-三唑-3,5(4H)-二嗣於40毫升無水二甲基甲醢胺中之 溶液，加4 . 5克（4 0 . 1毫莫耳）第三丁酵鉀並以冰在外面 冷卻，於此溫下半小時之攫拌後，加8.0克（40.8牽萁耳 )3-(溴甲基）-笮腈於10¾升無水二甲基甲醯胺中之溶液 *令混合物溫至周溫過夜。最後將其加熱至70 t： 1小時， 真空下除去溶劑*刺下之殘留物溶於水再吸《。以乙謎洗 後、風乾*得13. 6克（理論之92¾)無色晶體。 c) 3-[(1,2 -二氫- 3,5(4H) -二氧-1,2-二苯- 3H-1.2， 4 -三唑-4-基）甲基]-苯甲胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 將 12.0 克（32.6 毫莫耳）3-[(1,2-二氫-3,5(4H)-二氧 -1,2-二苯-3H-1,2,4 -三唑-4-基）甲基]苄腈溶於500 奄升氫飽和之甲醇，並於加3克雷尼鎳後，混合物於周溫 、5巴氫壓下氫化至氫之吸收停止。逐步處理後，得8.0 克（理論之66¾)無色结晶性物質。 d) (R,S)-N2-(二苯乙醢）-Νβ-[(苯甲氧基）羰基]離胺 酸 .訂 經濟部中央橒準局w工消费合作社印製 類似於實例la)自二苯乙醢氯及（R,S)-NS-[(苯甲氧基 )羰基]-離胺酸*以理論之84¾產率製備。 無色晶體，ία P . 9 9 - 1 0 0 t：。 IR (KBr) ： 1735 (醋-C = 0)，1715 (酸-C = 0 ) , 1 650 (醢 -117- 本紙張尺度逋用中國國家櫟準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 307747 a6 __B6_ 五、發明説明（116 ) 胺-c = 0) crm-i e) (R,S)-N2-(二苯乙醯）-Ν-[[3-[(1,2-二氫- 3,5(4H)-二氫-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯 ]-甲基]-Ns-[(苯甲氧基）羰基]-離胺醢胺 類似於實例5d)自（R,S)-N2-(二苯乙醢）-Na-[(苯甲氧 )羰基]離胺酸及 3-[(1,2-二氫-3,5(4H)-二氫-1,2-二 苯-3卜1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯甲胺及78丁1]，以理論 之91¾產率製備。 無色晶體。 IR (KBr) ： 1720, 1685, 1640 cm-1 (C=0). ESI-MS : (M + Na” = 851 f) (R,S)-N2-(二苯乙醯）-N-[[3-[(l,2-二氫- 3,5(4H)- 二氫-1,2-二苯- 3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯 ]甲基]-離胺醸胺 將 3.0 克（3.619 牽莫耳）（R，S)-N2-(二苯乙醢）-N-[[3-[(l,2-二氫-3,5(4H)-二氫-1,2-二苯-3H-1，2,4-三 唑-4-基）甲基]苯]甲基]-N3-[(苯甲氧）羰基]-離胺 醢胺、50毫升甲酵、40¾升四氫呋喃、0.5奄升三氣乙酸 及0.3克10¾ Pd/動物炭之混合物，於巴耳裝置中、於周 溫、50磅/平方英寸壓力下振搖。除去觸媒及溶劑後刺下 之殘留物藉管柱曆析法純化（矽膠Baker 30 -60微米；移 動相：乙酸乙醋/甲酵/環己烷/濃氨水= 8/1/1/0.1 ' -118-本紙張尺度遴用中困國家楳準(.CNS)甲4规格（210X297公*) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（117) f請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) (v/v/v/v))。得1 . 2克（理論之40¾ )無色、高黏性、 無定形物質。 g) (R,S)-Ne-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙醢）-N-[[3-[( 1,2-二氫-3.5UH)-二氧-1,2-二苯-3H-1，2,4-三哩 -4-基）甲基]苯]甲基]-離胺醢胺 將 1.1 克（ 1.583 奄莫耳）（R,S)-N2-(二苯乙醃）_N_[ [3-[(l,2-二氫-3,5(4H)-二氫-1,2-二苯-3H-1，2,4-三 唑-4-基）甲基]苯]甲基]-離胺醣胺、600奄克（ 2.982奄莫耳）3,5-二甲吡唑-1-羧酸甲眯硝酸鹽、〇8 毫升（5.74¾舆耳）三乙胺及25牽升四氫呋喃之混合物， 於周溫下播拌30小時再倒人大量水中。將水相傾去後刺τ 之油藉由管柱層析法（Baker矽膠30-60微米）最初用乙 酸乙酷，接著用甲酵，最後用甲酵/冰乙酸=95/5 (v/v) 純化。合併通宜之溶離液，輿空下蒸乾、溶於甲酵並K NaOH使成鍮性。得800奄克（理論之69¾)無色無定形物質 ，Rr 0.75° IR (KBr) ： 1 620- 1 690 cm'1 (C = 0). ESI-MS ： (M+H)*=737 窨俐4 3 N 2 -(二苯乙醢）-H - (3 , 3 -二苯丙基）-精胺醢胺 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 社 印 製 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-(3.3 苯丙基）-鳥胺醢胺 119 本紙張尺度遴用t國國家揉準（CNS>甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（118 ) A6 B6 類似於實例5 d)自（R ) - N 5 -[胺（硝亞胺）甲基]-N 2 -(二 苯乙醢）·鳥胺酸、3,3-二苯基丙胺及TBrU，以理論之52% 產率製備。 無色結晶性物質。 I R (C H 2 C 1 2 ) : 1 6 2 0 , 1 6 5 5 c m - 1 ( C = 0 , C = N ) b) N2-(二苯乙醢）-H-(3,3-二苯丙基）-精胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc) ©Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-(3,3-二苯丙基）-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙酸水 溶液存在下之催化性氫化，以理論之53¾產率製備。 無色無定形物質，0.72。 I R (C H 2 C 1 2 ) : 1 6 3 0 - 1 6 9 0 c π - 1 (C = 0，C = N) EI-MS ： (Μ+Η)*=562 窨例“ Ν2-(二苯乙醯）-Ν- (2,2-二苯乙基）-精胺醢胺 裝 .訂 1、 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醯）-N-(2,2-二 苯丙基）-鳥胺醣胺 經濟部t夬標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例5d) gNs-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-鳥肢酸、2,2-二苯-乙胺及TBTU»以理論之98¾產率 製備。 無色無定形物質。 -120- 本紙張尺度邋用中國國家揉系1^^¥_4规^5·(210X297公釐） A6 B6 五、發明説明Π 19 ) IR (KBr) : 1 635 cnT1 (C = 0) b) N2-(二苯乙醢）-N- ( 2,2-二苯乙基）-精胺醢胺 類似於實例lc)自[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-(2,2-二苯乙基）-鳥胺醢胺•於鈀黑及80¾乙酸水 溶液存在下之催化性氫化，以理論之100¾產率製備。 無色無定形物質> 0.77。 I R (C H 2 C 1 2 ) : 1 6 3 0 - 1 6 9 0 c m - 1 (C = 0 ) ESI-MS : (M+H广=548 g Μ 45 Ν2-(二苯乙醢）-Ν-[2-(5 -甲氧-1Η -吲Β朵-3-基）乙基]-精 胺醢胺 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[2-(5-甲 氧-1 Η -吲哚-3 -基）乙基]-烏胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 ..^τ. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例5d)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、5 -甲氧基色胺及ΤΒΤϋ* K理論之36S：產 率製備。 無色晶體 b) N2-(二苯乙醢）-N-[2-(5 -甲氧-1H -吲哚-3-基）乙基 ]-精胺醣胺 類似於實例lc) gNs-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 -121 - 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（2ΪΪΧ297公釐） 1' A6 B6_ 五、發明説明（120) 醢）-N - [ 2 - ( 5 -甲氣-1 Η -吲B朵-3 -基）乙基〗-鳥胺醯胺，於 鉑黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，Κ理論之 68¾產率製備。 無性無定形物質，0.70。 IR (KBr) ： 1620- 1 690 cia'1 (C = 0) EI-MS ： (M+H)*=541 g例46 N - [[ 2，3 -二氫-2 -[(二苯胺）羰基]-1 H -異吲哚-5 -基] 甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺豳胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基j-N-[ (2, 3-二氫-2-[(二苯胺 )羰基]-1H-異吲哚-5-基）甲基」- N2-(二苯乙醯 )-鳥胺醯胺 -訂 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 類似於實例5d)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、2,3 -二氫-2-[(二苯胺）羰基]-1H-異 吲哚-5-甲胺（〇1?.:129-1301：;自3,4-二甲苯酸甲醅經 由3,4-雙（溴甲基）苯酸甲酯[N-溴琥珀醢亞胺/偶氮異 丁腈];2,3-二氫-2-(苯甲基）-1Η-異吲Π朵-5-羧酸甲醋 [苯甲胺]，mp . : 72T：(第三丁基甲基醚）；2,3-二氫 -2-(苯甲基）-1Η-異吲哚-5-羧酸[NaOH之水-乙酵溶液 ];2,3-二氫-2-(苯甲基）-1H-異吲Π朵-5-羧醢氯-鹽酸 鹽[亞硫醢氛]*rap. 226 -228t：(分解）；2,3_二氫 -2-(苯甲基）-1Η-異吲B朵-5-羧醢胺[濃氨水];2,3-二 -122- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4规格（210X297公釐) i A6 B6 五、發明説明（121) 氫-2 -(苯甲基）-1 Η -異吲3朵-5 -甲胺[氫化鋁鋰]; N-[(第三丁氧）羰基]-2,3 -二氫- 2- (苯甲基）-1Η-異吲Π朵 -5-甲胺[焦碳酸二第三丁酯];np.:114-115t：; N-[(第三丁氧）羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲胺[氫 /Pd/ 動物炭]，mp. : 114-115t： ; N-[(第三丁氧）羰基 ]-2,3 -二氫-2-[(二苯胺）羰基]-1H-異吲B朵-5-甲胺[ 二苯胺甲醢氛]，及最後藉由與氣化氫甲酵溶液及再與 NaOH溶液反應而製備）及ΤΒΤϋ，Κ理論之34¾產率製備。 無色晶體。 I R (C Η 2 C 1 2 ) : 1 6 3 0 , 1 6 5 5 c m - 1 (C = 0 ) b) N-[[2,3 -二氫-2-[(二苯胺）羰基]-1H-異吲哚-5-基]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醯胺 類似於實例1 c )自N 5 -[胺（硝亞胺）甲基]-N - [(2 , 3 -二 氫-2-[(二苯胺）羰基]-1H-異吲哚-5-基）甲基 ]-N2-(二苯乙醆）-鳥胺醯胺，於鈀黑及80¾乙酸水溶液存 在下之催化性氫化，以理論之60¾製備。 無色無定形物質，0.68。 IR (KBr) ： 1630-1690 cnf1 (C=0) EI-MS ： (M+H)*=694 g CT 47 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 N2-(二苯乙醯）-N-[3-[l-[2-[5,ll-二氫- 6(6H)氧吡啶並 [2,3-b][l,4]苯並二氮七画-5-基]-2-氧乙基]-4-六氫吡 啶基]丙基]-精胺醢胺 -123- 本紙張尺度適用t國國家楳準（C*vs)甲4規格（210x297公釐> 307747 A6 B6 五、發明説明（122 ) a) Ns-[肢（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙豳）-Μ-[3-[1-[ 2 - [ 5 , U -二氫-6 (6 Η )-氧-吡啶並[2 , 3 - b ] [ 1 , 4 ]苯 並二氮七園-5-基]-2 -氧乙基]-4 -六氫吡啶基]丙基 ]-鳥胺醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、[3-[1-[2-[5,11-二氫- 6(6H)氧-吡啶 並[2,3-b][l,4]苯並二氮七園-5-基]-2 -氧乙基]-4 -六氫 吡啶基]丙胺（rap. : 232-234Ϊ：;自2 -溴[(第三丁氧 )羰基]乙胺經由[(第三丁氧）羰基]-3- (4 -吡啶基 )-丙胺-[4 -皮考啉/正丁鋰];[(第三丁氧）羰基 ]-3- (4 -六氫吡啶基）丙胺- 3- [l-[2-[5,ll-二氬 -6(6H)-氧-吡啶並[2,3-b][l,4]苯並二氮t匾-5-基 J-2 -氧乙基]-4 -六氫吡啶基]丙胺 [11-(氮乙醢）-5,1卜 二氫-6H-吡啶並-[2,3-b][l,4]苯並二氮t画-6-酮]， 並以溴化氫於冰乙酸中之溶液處理）及ΤΒΤϋ»以理論之 53¾產率製備。 無色無定形物質，將其以其粗態進一步處理。 b) N2-(二苯乙醢）-N-[3-[1-[2-[5 , U -二氫-6 (6H)-氧 吡啶並[2,3-b][l,4]苯並二氮七匾-5-基]-2-氧乙基 ]-4-六氫吡啶基]丙基]-精胺醢胺 類似於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基卜N2-(二苯乙 -124- 本紙張尺度逋用中國國家^準（CNS)甲4规格（210X297公釐）_ 裝 .訂 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（125) 醯）^-[3-[卜[2-[5,1卜二氫-6(61〇-氧-吡啶並 [2,3-b][l, 4]苯並二氮七園-5-基]-2 -氧乙基]-4 -六氫吡 啶基]丙基]鳥胺醢胺*於鈀黑及80%乙酸水溶液存在下 之催化性氫化*以理論之60¾產率製備。 無色晶體，m.p. 172-1 74T：及 Rf 0.23。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm"1 (C=0) ESI-MS : (M+H)，=744 奩例48 N-[(l,卜聯苯基）-2-基-甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醢胺 -乙酸鹽 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-( [1 , 1 ’ -聯苯基]-2-基-甲基）-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醯胺 類似於實例5d)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、[1，1'_胺苯基]-2-甲胺及TBTU，Μ理論 之42¾產率製備。 無色晶艘，m p . 2 0 5 - 2 0 7 t：。 IR (KBr) ： 1635, 1655, 1680 cm-1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=579 (M+Na)+=601 (2M+Na)*=1179 b) N-) [1 , 1 聯苯基]-2-基甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺 醯胺-乙酸鹽 -125- 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 :11 A6 _B6 五、發明説明（124 ) 類似於買例lc) gNs-[胺（硝亞胺）甲基 聯苯基]-2 -基-甲基）-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺，於鈀黑 及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之89¾產 率製備。 無色晶體，in P · 1 0 6 - 1 0 8 t：及 R r 0 . 7 5。 IR(CH2CU)： 1 630- 1 690 cm-1 (C = 0) EI-MS : (M+H)*=534 g例49 N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -羥-3-甲氧苯）甲基]精胺醢胺-乙酸鹽 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醯）-N-[ (4-羥 -3-甲氧苯）甲基]-鳥胺醢胺 類似於實例5 d )自（R ) - N 5 -[胺（硝亞胺）甲基]-N 2 -(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-羥-3-甲氧苯甲胺及TBTU*以理論之 14¾產率製備。 無色晶體，mp. 197-198 ¾ (乙酸乙酷）。 b) N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥-3-甲氧苯）甲基]-精胺醢 胺-乙酸鹽 經濟部+央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二笨乙 醯）-N-[(4 -羥-3-甲氧苯）甲基]-鳥胺醣胺，於鉑黑及 -126- 本紙張尺度逋用令國國家櫺準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（125) 80%乙酸存在下之催化性氫化，K理論之97¾產率製備。 無色無定形物筲，0.65。 EI-MS : (M+H)+=504 窖例R 0 N-[(3,4-二甲氧苯）甲基]-N2-(二苯乙豳）精胺醣胺 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (3, 4-二甲氧苯）甲基 ]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醸胺 類似於實例5d)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、3,4 -二甲氧苯甲胺及TBTU，以理論之 68%產率製備。 無色晶體，nip. 135-137C (甲醇）。 IR (KBr) ： 1640 cm-1 (C=0) ESI-MS : (M+H)*=563 (M+Na)*=585 (M+K)"=601 b) N-[(3,4-二甲氧苯）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醯胺 裝......................i {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[(3,4 -二 甲氧笨）甲基]-N2-(二苯乙豳）-烏胺醢胺 > 於鈀黑及80% 乙酸存在下之催化性氫化，以理論之58¾產率製備。 無色無定形物筲Ri· 0.62。 ESI-MS ： (M+H)*=518 -127- 本紙張尺度適用中國國家檫本1WS)甲4规格（210 χ_297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（126 ) 窗例5 1 N-(二苯乙醢）-N-[(3-羥-4-甲氧苯）甲基]精胺醯胺-乙酸鹽 a) Ns-[胺（硝亞肢）甲基](二苯乙酵[)-N-[ (3-羥 -4-甲氧苯）甲基]-鳥胺醢肢 類似於實例5d)自（R)-Me-[胺（硝亞胺）甲基]-H2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、3-羥-4-甲氧苯甲胺Up. :162-163^ [甲酵]，自3 -羥-4-甲氧苯醛於氨及雷尼-鎳存在下之 催化性氫化製備）及TBTU，以理論之66¾產率製備。 無色晶體，πιρ· 183-185 TJ (乙酸乙醋）。 IR UBr) : 1 675，1 6 5 5，1 6 30 cnT1 (C = 0, C = N) ESI-MS ： (M+H)*=549 (M+Na)*=571 (M+K)*=587 (2M+Na)*=1119 b) N2-(二苯乙豳）-N-[ (3-羥-4-甲氧苯）甲基]-精胺醢 胺-乙酸鹽 類似於實例lc) gNB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-[(3-羥-4-甲氧苯）甲基]-鳥胺醢胺》於鈀黑及 80%乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之90¾產率 製備。 -128- 本紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事项再蜞寫本頁) 装 •訂 A6 _B6_ 五、發明説明（127) 無色晶體，IBP. 1521：及 Rr 0.67。 IR UBr) : 1620-1690 cm·1 (C=0) ESI-MS : (M+H)*=504 奮例H ? (13)-1[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基]-?13-(胺亞胺甲基 )-N2-(二苯乙醢）-離胺醣胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (R,S) -N2-(二苯乙醢）-離胺酸 類似於貫例27c)自（R,S)-N2-(二苯乙醢）_Νβ-[(苯甲氧 )羰基]-離胺酸，於Pd/動物炭存在下之催化性氫化製備 Ο 產率：理論之6 8 it!。 無色晶體。 IR (KBr) ： 1660 cm-1 (C=0) b) (R，S)-Ne-[(第三丁氧）羰基]-N2-(二苯乙釀）-離胺 酸 裝 訂 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 於1.0克（2.938奄荑耳）（R,S)-H2-(二苯乙醢）離胺 酸於6奄升（6蠹萁耳）IN NaOH溶液及1〇笔升四想咲喃 中之溶液，加0.66克（3.024奄舆耳）二破酸二丁鹿’混 合物再於周溫下攪拌1小時。以20¾升水將其稀釋’以 30«升第三丁基甲基醚抽1次，水相再藉真空蒸鑌除去有 機溶劑。水相再K 20¾樺樺酸水溶液酸化·因此藉傾倒分 -129- 本紙張尺度通用中鼷国家櫟甲"4^210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 307747 A6 ___B6 五、發明説明（128) 離沈澱，殘留物溶於丙酮。丙酮溶液於硫酸納上乾燥並真 空蒸乾。於一些日子後得慢慢結晶之物質1.1克（理論之 85%) 〇 IR (CH2C12): 1715 (賄-C = 0 ), 1 675 (醢胺-C = 0) era-1 c) (R,S)-N-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基]-N3-[(第三丁 氧）羰基]-N2-(二苯乙醱）離胺醯胺 於0.75克（1.7毫莫耳）（R,S)-N3-[(第三丁氧）羰基 ]-N2-(二苯乙醣）離肢酸於10毫升四氫呋喃中之溶液，首 先加0.325克（2.0毫莫耳）Ν,Ν’-羰基二眯唑，再於 40Τ：攫拌30分後，加0.56克（2.0毫奠耳）4-胺-3,5-二 溴苄甲胺，將混合物另攪拌1小時而無外面之加熱。將反 應混合物倒入30毫升水中 > 加15奄升第三丁基甲基醚，並 將水不溶性質塊攫拌至其已形成結晶，將其吸濾，沈澱以 水及第三丁基甲基醚徹底洗，真空下乾燥，得0.8克（理 論之67¾)無色晶體，mp. 169-171 t：。 IR (KBr) : 1685, 1640 cnT1 (C=0) d) (1?,5)1-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基]-?12-(二苯乙藤 )-離胺醢胺 類似於實例361>)自（1?，5)-^1-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲_ ]-N3-[(第三丁氧）羰基]-N2-(二苯乙醢）離胺醢胺K甲 酵腥酸溶液處理，K理論之99¾產率製備。 無色晶體，mp. 162- 1 63t：。 -130- 本紙張尺度適用中國a家搮準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（129 ) IR (KBr) ： 1640 cm-1 (C=0). MS ： M*=600/602/604 (Brz) e) (R，S)-N-[ (4-胺-3, 5-二溴苯）甲基]-N3-(胺亞胺甲 基）-N2-(二苯乙醢）-離胺醢胺 類似於實例42孩）自（1?,5)-1[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基 ]-N2-(二苯乙醢）離胺醢胺及3,5-二甲吡唑-1-羧酸甲脒 硝酸鹽，以理論之78!K產率製備。 無色晶體mp. 139-140t：(丙嗣）。 IR (KBr)’ ： 1 640 cur1 ESI-MS ： (M+H)*=643/645/647 (Br2) 窨剜 N2-(二苯乙醯）-N-[2-(4-咪唑）乙#]-精胺醢胺 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醸）-N-[2-(4-眯 唑）乙基]-鳥胺醢胺 類似於實例5d)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、姐嫌胺及TBTU，以理論之45¾產率製備 Ο 無色無定形物質，0.45 (Merck現成TLC板* δ夕膠60 F2S4 ;溶離劑：乙酸乙醑）。 b) N2-(二苯乙釀）-N-[2-(4-咪唑）乙基]-精胺豳胺 本紙張尺度適用t國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 A6 B6
五、發明説明（15Q 類似於實例lc)自Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醯）-N-[2-(4 -咪唑）乙基]-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙酸 水溶液存在下之催化性氫化* Μ理論之88¾產率製備。 無色無定形物質，0.34。 IR (fCBr) ： 1 630 - 1 690 cm01 (C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=462 (M + 2H) — = 231 啻例4 (R,S)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4 -羥苯）甲基]苯基丙胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) a) (R , S)-N2-(二苯乙醯）-苯基丙胺酸 類似於實例1 a )自二苯乙醣氯及（R , S )-苯基丙胺酸以理 論之70¾製備。 無色晶體> mp . 154C (甲酵/水=4/1 (ν/ν))。 IR (KBr) : 1710 (羧酸-C=0) ， 1660 (豳胺-C=0) cnT1 b) (R，S)-N2-(二苯乙醯）-N-[ (4-羥苯）甲基]苯基丙胺 醯胺 -裝 -訂 緩濟部中央標準局員工消费合作杜印製
類似於實例8a)自U，S)-N2-(二苯乙醢）-苯基丙胺酸、 4-羥苯甲胺及TBTU，以理論之43¾製備。 無性晶體，mp. 117-119 C 及 Rf 0.95。 IR (KBr) ： 1645, 1630 cm-1(C=0) 竇例R -132- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐_)_ A6 B6 五、發明説明（151 ) N-[(3,5-二甲-4-羥苯）甲基]-N2-(二苯乙醯）-精胺醢胺 -乙酸鹽 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (3,5-二甲-4-羥苯）甲 基]-N2-(二苯乙醣）-鳥胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例8a)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、3,5 -二甲-4-羥苯甲胺（自3,5 -二甲 -4-羥苯醛及氨*於雷尼-鎳存在下之催化性氫化製備） 及ΤΒΤϋ製備。 產率：理論之50¾ 。 無色晶體，mp. 194Ό (乙酸乙酯）。 ESI-MS : (M+H)*=547 (M+Na)*=569 (2M+Na)*=1115 (M + K)* =585 b) N-[ (3, 5-二甲-4-羥苯）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺 醯胺-乙酸鹽 裝 .'ΤΓ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於霣例le) &NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[(3,5-二 甲-4-羥苯）甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醯胺，於鈀黑及 8 0¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之90¾製備 〇 無色無定形物質，0.75。 -133- 本紙張尺度適用令國困家樣本甲4规格〖210X297公釐Γ 暑 暑 SQ7747 A6 B6 五、發明説明（152) IR (KBr) ： 1 620 - 1 690 cm'1 (C = 0)
ESI-MS ： (M+H)*= 502 窨例HR 苯並眯唑-5-基）甲基]-H2-(二苯乙醢）-精胺醯 胺 a) Ns-[胺（硝亞肢）甲基]-N-[ (1H-苯並咪唑-5-基） 甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t夬標準局貝工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、1H-苯並咪唑-5-甲胺（mp. : 134t：; 自1 Η -苯並眯唑-5 -羧酸經由1 Η -苯並咪唑-.5 -羧酸胺 [碳酸銨]，mp.:266t：;lH-苯並咪唑-5-腈[磷醢氯 /六氫吡啶]，nip. :230-231 t：;再於氨及雷尼-鎳存在 下之催化性氫化製備）及TBTU製備。 產率：理論之36¾， 無色晶髏，mp. 1 58 - 1 60 t：。 IR (KBr) : 1 635 cnT1 (C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=543 (M+Na)*=565 b) N-[ (1H-苯並咪唑-5-基）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精 胺醢胺 類似於霣例lc)自Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[(1H-苯 -134- 裝 ，訂 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)〒4规格（210X297公釐） 蜃 A6 B6 五、發明説明（135) 並咪唑-1-基）甲基]-N2-(二苯乙醯）-鳥胺醢胺，於鈀黑 及80%乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之21¾產 率製備。 無色無定形物質* 0.45。 IR (KBr) ： 1620-1690 cnT1 (C=0) ESI-MS : (M+H)，=498 窨例R7 M2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥-3-甲苯）甲基]精胺醢胺-乙 酸鹽 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醯）-N-[ (4-羥 -3-甲苯）甲基]-鳥胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝 類似於實例8a)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-羥-3-甲基苯甲胺（mp.: 108t：;自 4-羥-3-甲苯醛及氨於雷尼鎳存在下之催化性氫化製備） 及TBTU *以理論之71¾產率製備《無色無定形物質。 IR (KBr) ·· 1620-1690 cm'1 (C = 0). ESI-MS ： (M+H)*=533 (M+Na)*=555 b) H2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥-3-甲苯）甲基]-精胺醣胺 -乙酸鹽 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例lc) gNs-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-.(二苯乙 醢）-N-U4-羥-3-甲苯）甲基]-烏胺醢胺，於鈀黑及80¾ -135- 本紙張尺度適用中國國家欉準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明(154 ) 乙酸水溶液存在下，以理論之83¾產率製備。 無色無定形物質* 0.72。 IR (KBr) ： 1620-1690 cm'1 (C=0) ESI-MS : (M+H广=488 窨例58 N - [ [ 4 -(胺羰基）甲基]-N 2 -(二苯乙醢）-精胺醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於實例8a)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-(胺羰基）-苯甲胺（mp.: 146t：;自 4 -氰苯醢氛經由4 -氰苯醢胺（mp. :227° )於氨及雷尼鎳 存在下之催化性氫化製備）及TBTU Μ理論之76¾產率製備 Ο 無色晶體>mp.:215-216t：(分解）（乙酸乙酯）。 IR (KB「） ： 1665， 1640 cnT1 (C=0, C=N) b) Η-[ [4-(胺羰基）苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醢 胺-乙酸鹽 .裝 .訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例lc)自N-[[4-(胺羰基）甲基]-Ns-[胺（硝 亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺，鈀黑及80¾乙酸 水溶液存在下之催化性氫化，K理論之85¾產率製備。 無色無定形物筲，Rf 〇. 60。 IR (KBr) ： 1630-1690 cm-1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)+:501 -136- 本紙張尺度適用t國國家搮準（CNS)甲4規格(ΪΪΟ χ 297公釐） A6 B6 五、發明説明（155) (R,S)-Ne-(胺亞胺甲基）-Ν-[(3,5-二漠-4-羥苯）甲基 ]-Ν2-(二苯乙醢）-離胺醢胺 a) (1?，5)18-[(第三丁氧）羰基]-?|-[(3,5-二溴-4-羥 苯）甲基]-N2-(二苯乙醢）-離胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 類似於霣例52c)自（R,S)-Ne-[(第三丁氧）羰基]-N2-(二苯乙醢）-離胺酸* Ν,Ν’-羰基二咪唑及3,5 -二溴- 4-羥苯甲胺（^(9.:179-18112;自3,5-二溴-4-羥苄腈以氫 化鋸鋰製備）Κ理論之67¾產率製備。 無色晶體。 IR UBr) : 1690 > 1635 cm-1 (C=0) b) (1?，5)-卜[(3,5-二溴-4-羥苯）甲基]12-(二苯乙醢 )-離胺醢胺 .裝 .訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於買例23b)自（R,S)-N3-[(第三丁氧）羰基]-N-[ (3,5 -二溴-4-羥苯）甲基]-N2-(二苯乙醯）-離胺醢胺藉 三氟乙酸之作用，Μ理論之73¾製備（mp. : 244-246t!) Ο IR (fCBr) ： 1 680, 1 640 cm'1 (C = 0) MS : M*=601/603/605 (Br2) c) (R,S)-Ne-(胺亞胺甲基）-N-[(3,5 -二溴-4-羥苯）甲 基]-N2-(二苯乙醢）離胺豳胺 -137- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 307747 五、發明説明（156 ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例42g)，但用二甲基甲豳胺為溶劑代替四氫呋 喃，自U,S)-H-[(3,5 -二溴-4-羥苯）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-離胺醢胺及3,5 -二甲吡唑-1-羧酸甲眯硝酸鹽，K理 論之47»!產率製備。 無色晶體，mp. 1 86 - 1 88 t：及.R, 0.72。 IR (KBr) ： 1655 cm'1 (C=0) EI-MS: (M+H)*= 644/646/648 (Br2) g M R0 裝 (R,S)-Ne-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲 基]-離胺醯胺 a) (1?，S)[(第三丁氧）羰基]-N2-(二苯乙醯）-N-[ (4-羥苯）甲基]-離胺醢胺 '類似於實例8 a )自（R , S ) - Ν β -[(第三丁氧）羰基 ]-Ν2-(二苯乙醯）-離胺酸，4-羥苯甲胺及TBTU，Κ理論之 51¾產率製備。 無色晶體 * mp. 161-162T：。 IR (KBr) ： 3280 (OH， NH) ， 1695， 1680， 1635 (C=0), 1520 (醸胺-II) cm·1 b) (R,S)-N2-(二苯乙醣）-N-[(4-羥苯）甲基]-離胺醢胺 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例23b)自（R，S)-NS-[(第三丁氧）羰基] -N2-(二苯乙醯）-Ν-[(4-羥苯）甲基]-離胺醯胺藉三氟乙 -1 3 8 - 本紙張尺度逋用令围國家搮本—(C—NS >甲4規格（210 X 297公釐）
I I 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（157 ) 酸之作用*以理論之7 8 S!製備。 無色晶體，in P · 1 9 8 - 2 0 0 t：(丙酮） IR UBr) : 1650， 1680 cm·1 (C=0) c) (R，S)-N3-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯 )甲基]-離胺醢胺 類似於實例59c)自（R,S)-H2-二苯乙醣）-N-[(4 -羥苯） 甲基]離胺醣胺及3,50二甲吡唑-1-羧酸甲眯硝酸鹽，K 理論之37¾製備。 無色晶體，mp. 1 94- 1 97t：及 Rr 0.72。 IR (KBr) ： 1640 cm"1 (C=0) EI-MS ： (M+H)^=488 g例 (R,S)-NS-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙醸）-N-[(4-甲氧苯） 甲基]-離胺醢胺 a) (R，S)-Ne-[(第三丁氧）羰基]-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-甲氧苯）甲基]-離胺醯胺 類似於實例8a)自（R，S)-Ne-[(第三丁氧）羰基]-N2-(二苯乙醯）-離胺酸、4-甲氧苯甲胺及TBTU，K理論之 54¾產率製備。 無色晶賭，iup. 130-131 t：(乙腾/乙醚） IR (CHzCU) ： 34 3 0, 3310 cm"1 (NH), 1710, 1665 -139- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210x297公St) 裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蜃 蜃 經濟部中央櫺準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（15孕 d1 (C = 0) , 1510 cm·1 (醢胺-I [ ) · b) (R , S) -N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-甲氧苯）甲基]離胺醢 胺-三氣乙酸鹽 類似於霣例5e)自（R,S)-Ne-[(第三丁氧）羰基 ]-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲氧苯）甲基]-離胺釀胺，藉三 氟乙酸之作用，K理論之8 7¾:產率製備。 無色晶趙，mp. 193t：(乙酸乙酯）。 IR (KBr) ： 3280 cm-1 (NH) 1685, 1670, 1640 cM'1 (C=0) c) (R,S)-N3-(胺亞胺甲基）-H2-(二苯乙醯）-H-[(4 -甲氧 苯）甲基]-離胺醢胺 類似於實例59c)自（R,S)-N2-二苯乙醯）-N-[(4 -甲氧苯 )甲基]離胺醢胺三氟乙酸鹽及3,5 -二甲吡唑-1-羧酸甲 銶硝酸鹽* K理論之66¾產率製備。 無色晶體，mp. 1 40- 1 43 ¾ 及 0.62 。 IR (KBr) ： 1645 cm-1 (C=0) ESI-MS : (M+H)*=502 謇M 2 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-Ν2-(苯乙醣）-精胺醯胺-乙醢鹽 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基] -N2-(苯乙醯）-鳥胺醱胺 -140- 本紙張尺度適用中圔國家«準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .....................................................................................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（159) 類似於實例5f)自（R)-Hs-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4-羥苯）甲基]-鳥胺醢胺、苯乙酸及TBTU，以理論之61：ϊ 產率製備，將其進一步處理而無純化。 b) (R)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-(苯乙醢）-精胺釀胺-21 醢鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基] 4-羥苯）甲基]-N2-(苯乙醢）-鳥肢齟胺，於鈀黑及80¾乙 酸水溶液存在下之催化性氮化，K理論之76¾產率製備。 無色無定形物質，Rf 0.65。 IR (KBr)： 1650 cm-1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=398 窨例β 3 (R ) - N 2 -乙醢-N - [ ( 4 -羥苯）甲基]-精胺鼸胺-Z«酸醣 a) (R)-N2-乙醯-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯 )甲基]-烏胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填宵本筲) -装 .訂 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 將0.3克（0.925著荑耳）（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基 ]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺溶於3¾升冰乙酸*於加 3毫升（0.032萁耳）乙酸酐後，將混合物加熱至50 t：之 反應溫度歷30分。將於揮發性姐份已蒸發除去後刺下之產 物進一步處理而無純化。 -141- 本紙張尺度遑用中國國家櫺筚（CNS)f 4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（uo) b) (R ) -N2-乙醯-N-[ ( 4-羥苯）甲基]-精胺醢胺-乙酸 鹽 類似於實例lc)自（R)-H2-乙醢- NB-[胺（硝亞胺）甲 基]-N-[ (4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺，於鈀黑及8 0¾乙酸水 溶液存在下，以理論之65«產率製備。 無色無定形物質，Rr 0.45。 IR (KBr) ： 1655 cm-1 (C=0) ESI-MS : (M+H)*=322 g例 N2-[二苯乙醢）-N-[(lH-吲哚-5-基）甲基]精胺醣胺-乙酸鹽 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醣卜吲 哚-5 -基）甲基]-鳥胺醢胺 裝......................訂 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_夹標準局貝工消费合作社印製 類似於霣例5d)自（R)-Ns-[胺（礴亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙酷）-鳥胺酸、1H- _哚-5-甲基（rap. : 1 23- 1 24¾ ; 自-吲哚-5 -腈，於雷尼鎳及氨存在下之催化性氫化製得 )及？81'11以理論之6 2：«產率製備。 無色晶體，mp . 203-2041：。 IR (KBr) ： 1 640 cm-1 (C = 0) b) N2-(二苯乙醢吲a朵-5-基）甲基]精胺醯 胺-乙酸鹽 -142- 本紙張尺度適用中國國家搮承 1CNS)甲4規格(_2Ϊ0 X 297公；ί ) 307747 A6 B6 五、發明説明（U1 ) 類IW於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醯）-N - [(1 Η -吲哚-5 -基）甲基]-鳥胺釀胺，於鈀黑及 80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之54¾產率 製備。 無色無定形物質，Rf 0.74。 ESI-MS ： (M+H)+=497 W例fi 5 (R)-N-[[4-(胺磺醯）苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醯 胺 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [4-(胺磺醯）苯] 甲基]-N2-(二苯乙釀）-鳥胺醢肢 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例lb)自（R)-H5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-(胺磺醢）苯甲胺及氯碳酸異丁酯， 以理論之30¾產率製備。 無色晶體，mp. 162t：(乙酵）。 IR (KBr) ： 1685, 1645 cm"1 (C=0) ES-MS ： (M+H)*=582 (M+Na)*=604 (M+K)*=620 b) (R)-H-[ [4-(胺磺醣）苯]甲基]-N2-(二苯乙醣卜精 胺醢胺 -143- 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（14·2) A6 B6 類似於實例lc)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν-[[ 4-(胺磺醢）苯]甲基]-Ν2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺，於鈀 黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之30¾ 產率製備。 無色無定形物質* Rr 0.60。 IR (ICBr) ： 1630- 1690 era'1 ((C = 0) ESI-MS : (M+H)*=537 奮例 N-[[4-[(二甲胺）羰]苯]甲基]-N2-(二苯乙醯）-精胺醯 胺-乙酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 裝 a) Hs-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [4-[(二甲肢）羰]苯] 甲基]-H2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺 ’訂 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 類似於實例5 d )自（R ) - N s -[胺（硝亞胺）甲基]-N 2 -(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-(二甲胺羰）苯甲胺及TBTU，K理論 之36¾產率製備。 無色晶賭* mp. 192t：。 IR (KBr) : 1680, 1640 cm·1 (C=0) b) N-[ [4-[(二甲胺）羰]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精 胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[4-[(二 -14 4- 本紙張尺度逋用中國a袁檫準（CNS)甲4規格（210X297公*)
I I 經濟部中夹搮準局貝工消费合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（145) 甲胺）羰]苯]甲基]-H2-(二苯乙醢）-鳥胺醢胺，於鈀黑 及80S：乙酸水溶液存在下之催化性氫化，Μ理論之97¾產 率製備。 無色無定形物質，Rr 0.55。 IR (KBr) ： 1660 cm-1 (C=〇) ESI-MS ： (M+H)*=529 奮例fi7 (R)-N2-(二苯乙醯）-H-[[4-(甲氧羰基）苯]甲基]-精胺 醣胺-乙酸臑 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[[ 4-(甲氧羰）苯]甲苯]-鳥胺醯胺 於2.1克（5.08奄舆耳）（R)-Ns_[胺（硝亞胺）甲基 ]-N2-(二苯乙釀）-鳥胺酸、1.61克（5.014毫莫耳） 丁81'11及0.7克（5.18奄萁耳）叼81;於50毫升無水二甲基甲 醣胺中之混合物，加2.6奪升（14.9¾ Μ耳）N，N-二異丙 基-乙胺及1.1克（5.45¾奠耳）4-(甲氧羰）苯甲胺（ 自4-(甲氧羰）苄腈，藉使用鈀/勖物炭為觸媒及於邇酸 甲酵溶液存在下之催化性氫化製備）之混合物並加攪拌及 以冰水在外面冷卻，令混合物回至周溫再於此情況下播拌 1小時。將反應混合物攫拌於500橐升冰水中，K 200奄 升第三丁基甲基醚覆蓋並攫拌過夜。將混合物吸濾，沈澱 以水徹底洗並風乾。產物趁熱溶於四氫呋喃/甲醇混合液 -14 5- 本紙張尺度逋用tai國家樣準（CNS)甲4规格（210x297公釐） ...........--......................................................................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 五、發明説明（144 ) (1/1 (v/v))中，將溶液趁溫過濾，濉液真空蒸發濃縮。 得2.1克（理論之73¾)無色結晶性物質。 IR (Or): 1724.3 (_-C = 0 ), 1639.4 (醣胺-C = 0) cm·1 b) (R)-N2-(二苯乙醢）-H-[ [4-(甲氣羰）苯]甲基]-精 胺醢胺-乙酸鹽 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[[4-(甲氧羰）苯]甲基]-島胺醢胺·於鈀黑 及80S：乙酸水溶液存在下之催化性氫化》Μ理論之67S!產 率製備。 無色無定形物質》Rr 0.68。 IR (CHzClz) ： 1720, 1665 cm-1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)^=516 窨例R8 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-吡啶）甲基]-精胺睡胺-甲酸 邇 .裝 .訂 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[( 4-吡啶）甲基]-鳥胺醢胺 經濟部_央楳準局男工消费合作社印裂 類似於實例lb)自（R)-Ms-[胺（硝亞胺）甲基](二 苯乙醢）-烏胺酸、4 -吡啶-甲胺及氣碳酸異丁醋，W理論 之70¾產率製備。 無色晶體。 -146- 本紙張尺度遴用t國國家標準（CNS)T4规格（210x297公*1 A6 B6 五、發明説明（145 ) IR (KBr) ： 1665, 1655， 1630， 1610 cm·1 (C=0, C = N) ESI-MS ： (M+H)*=504 (M+Na)*=526 b) (I?)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-吡啶）甲基]精胺豳胺-甲酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例14b)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[(4 -吡啶）甲基]-鳥胺醢胺，於60¾:甲酸水溶 液存在下以二水合氯化亞鋦堪原，Μ理論之91¾產率製備 〇 無色無定形物質，Rf 0.39。 IR (KBr) ： 1650 cm*1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=459 g例RQ (1?)1-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基]-?<2-(二苯乙醢）-精胺 醢胺-鹽酸鹽 .裝 .訂 a) (!?)-1[(4-胺-3,5-二溴笨）甲基]-«5-[胺（硝亞胺 )甲基]-H2-[(第三丁氧）羰基]-烏胺醢胺 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 類似於實例lb)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基] 第三丁氧）羰基]烏胺酸、4 -胺-3,5-二溴苯甲胺及氣碳 酸異丁醋，以理論之80¾產率製備。 -147- 本紙張尺度適用令國國家揉準（CNS)甲4ϋΓ210Χ297公釐> A6 B6 五、發明説明（U6 ) 無色無定形物質》 IR (KBr) ： 1700, 1660, 1625 cm"1 (C=0, C=N) b) (R)-N-[ (4-胺-3, 5-二溴苯）甲基j-NB-[胺（硝亞胺 )甲基]-鳥胺醢胺-鹽酸鹽 類似於實例361))自（1〇-1<-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基] -Ns[胺-(硝亞肢）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基]-鳥胺醢 胺》藉由鹽酸甲酵溶液處理 > 以定量性產率製備。 無色無定形物質*將其進一步處理而無純化。 c) (!?)-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基]-«5-[胺（硝亞胺） 甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醯肢 裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部"央標準局貝工消费合作社印製 2.518克（5毫莫耳）（1?)咄-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲 基]-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-鳥胺醢胺-鹽酸鹽及2.8毫 升（20.1毫莫耳）三乙胺於80奄升四氫呋喃及50奄升二甲 基甲醯胺之混合液中之冰冷溶液*滴加1.3克（5.64毫箅 耳）二苯乙醢氯於20¾升四氫呋喃中之溶液，然後移去冷 卻，混合物於40 -50 C 之反應溫度下攢拌2小時。於習用 之逐步處理後*得2.3克（理論之68¾)無色無定形物質。 d) (R)-N-[(4-胺-3,5-二澳苯）甲基]-N2-(二苯乙醯 )-精胺醢胺-鹽酸邇 ，訂 類似於實例141>)自（1〇-[(4-胺-3,5-二溴苯）甲基] -14 8- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS1T4规格（210x297公釐） 307747 a6 _ _B6_ 五、發明説明（147 ) -N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醯）-鳥胺醢胺，於 60¾甲酸水溶液存在下以二水合氮化亞錫湛原，以理論之 17¾產率製備。 無色晶體* Ri· 0.65。 IR (ICBr) ： 1 645 cm"1 (C = 0) EI-MS： (M+H)*=629/631/633 (Bra) 嘗例70 (R,S)-3-[4-[(胺亞胺甲基）胺基]苯基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺-嬲酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) a) (R,S)-N2-(二苯乙醸）-3- (4 -硝苯基）-丙胺酸 類似於實例la)自二苯乙醢氯及（R,S)-3- (4 -硝苯基） 丙胺酸於NaOH溶液存在下，K 100%產率製備。無色晶體， 將其反應而無任何進一步純化。 b) (R，S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲氧苯）甲基]-3-( 4-硝苯基）-丙胺醸胺 .裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於賨例52c)自（R，S)-N2-(二苯乙醢）-3- (4-硝苯基 )-丙胺酸、4 -甲氧苯甲胺及N，Ν'-羰基二眯唑，以理論之 34¾產率製備。 無色晶體，ιαρ . 220 -222T：。 IR (KBr) ： 3310 (Ν-Η), 1640 (C=0) cm'1 MS ： M*=523 -149- 未紙張尺度通用中國國家樣準（CNS>甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（148) c) (R , S)-3- ( 4-胺苯基）-N2-(二苯乙醢）[ (4-甲氧苯 )甲基]-丙胺醢胺 類似於買例25 b)自（R,S)-N2-(二苯乙醣）-N-[(4-甲氧苯 )甲基]-3-(4-硝苯基）-丙胺醣胺*於Pd/ft物炭存在下 之催化性氫化，以理論之95X製備。 無色晶體，np. 206-207T：。 IR (KBr) ： 3470, 3380, 3300 cm-1 (N-H. NH2) 1680， 1635 cm-1 (C=0) MS : M*=493 d) (R , S)-3-[4-[(胺亞胺甲）胺]苯基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4-甲氧苯）-甲基]丙胺醣胺-鹽酸鹽 經濟部^央標準局員工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 將 2.0 克（4·05 奄莫耳）（R，S)-3- (4-胺苯基）-N2-(二 苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯）甲基]-丙胺醯睽溶於50奄升甲酵 及50毫升二噚烷之混合液中》並與4毫升IN HC1水溶液 混合。真空蒸乾所得混合物，將刺下之殘留物藉使用甲苯 為夾帶劑進行兩次共沸蒸餹，除去仍含於其中之任何水。 將如此所得之鹽酸邇懸浮於50¾升二噚烷中，因此將充分 之甲酵（約50奄升）加入使物質於溫（約60¾)中完全成 溶液。加0.42克（10奄萁耳）氰胺，並將混合物迴流3小 時。於再加1.0克（23.8¾舆耳）氰胺後，混合物迴流另 15小時。反應绲合物於真空下除去溶劑，殘留物懸浮於少 許水，並與四氫呋喃混合直至完全溶解。再將其以食鹽飽 -150- 本紙張尺度適用中Η Η家揉準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（U9 ) 和，分離四氫呋喃相並真空蒸乾，殘留物藉層析法於矽膠 (200-500微米）上，最功用二氯甲烷/甲酵= 9/1 (v/v)，接著用二氯甲烷/甲酵/濃氨水= 8/2/0.3 (▽、、）純化。得100橐克（理論之4.3^：)無色晶體* mp. 149- 1 50 t：及 Rr 0. 77 ° IR (KBr) ： 1660, 1640 cm'1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)+=536 g M 71 (R，S)-3-[4-[[(氰亞胺）甲）胺]苯基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺 將 10.0 克（ 20.25 奄莫耳）（R，S)-3-(4-胺苯基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺溶於50毫升 甲酵及250毫升四氫呋喃之混合液中並加熱。加4克（ 40.77奄莫耳）N -氰甲亞胺酸乙酯，混合物於周溫下攪拌 15小時。於蒸餾除去溶劑後刺下之殘留物藉層析法於矽膠 (200 -500微米；移動相：二氛甲烷/甲酵=9/1 (v/v)) 上純化。得6.6克（理論之60¾)無色晶邇，Rf= 0.9。 IR (KBr) ： 1685, 1665, 1645 cm'1 (C=0, C=N) ESI-MS ： (M+H)*=546 審例7 2 (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯）甲基]-3-[4-[[(甲 胺）亞甲基]胺基]苯]-丙胺醢胺 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（15〇) 將1.0克（ 1.834毫莫耳）（R,S)-3-[4-[[(氰亞胺）甲 基]胺基]苯基]-H1-(二苯乙醢）-H-[(4 -甲氧苯基）甲基 ]丙胺醯胺溶於20毫升二甲基甲醢胺，與1.7奄升（0.6 克=18毫萁耳）40X甲胺水溶液混合並於周溫攫拌2天。 將反應混合物攫拌於大量水中*將所得固體吸濾並薙層析 法於矽膠（200-500微米；移動相：二氣甲烷/甲酵 = 9/1 (v/v))上纯化。得25¾克（理論之2.5X)無色晶體 ，R f 0.9° IR (KBr) ： 1690, 1660, 1640 cm-2 (C=0. C=N) ESI-MS ： (M+H)*=535 窗例7 ：? (R)-N1-(二苯乙醢）-N-[(2-噻吩基）甲基]精胺醯胺-乙 酸鹽 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (2-噻吩基）甲基 ]-鳥胺醢胺 ...........................................................> .....................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 1 -噻吩基）甲基]-鳥胺®胺 -152- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 2 首先將Boc-Ars(N02)-0H與唾吩-2-甲胺及TBTU如S例 8a)反應。再將所得之（R)-Hs-[胺（硝亞胺）甲基 ]-N1-[(第三丁氧）羰基]-N-[(2 -噻吩）甲基]-鳥胺醣胺 與三氟乙酸如實例23 b)反應而無純化。將以定量性產率所 得之粗產物進一步處理而無純化。 b) (R)[胺（硝亞肢）甲基]-N1-(二苯乙醣）-N-[( 五、發明説明（151) A6 B6 類似於實例69c)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基- N- [( 2-噻吩基）甲基]-鳥胺醢胺及二苯乙醢氯K理論之50¾產 率製備。 無色晶體* mp . 192t：。 IR (KBr) : 3430， 3300 cnT1 (NH) 1640 cm'1 (C=0) c) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (2-噻吩基）甲基J精胺醢胺 -乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醯）-N-[(2 -噻呀基）甲基]鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾ 乙酸水溶液存在下之催化性氫化*以理論之12%產率製備 〇 無色無定形物質，Rf 0.72。 IR (KBr) ： 1660 cm-1 (C=0) El-MS ： (M+H)*=464 窗例74 (R)-N-[(4 -羥苯）甲基]-N2-(l -氧-2-丙基戊基）-精胺醸 胺-乙酸鹽 .................................................................................装......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再璘寫本頁) 經濟部申央標準局員工消‘費合作社印製 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[(4 -羥苯基）甲基 ]-Ν2-(1-氧-2-丙基戊基）-鳥胺醯胺 -153- 本紙張尺度逋用中國國家«HCNS)甲4规格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（152 ) 類似於實例5 d )，但使甩四氫呋哺代替乙腈，自（R )-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[(4 -羥苯基）甲基]-鳥胺醯胺 、2-丙-戊酸及ΤΒΤϋ，以理論之65¾產率製備。無色晶體 物質，將其進一步反應而無純化。 b) (R)-N-[(4 -羥苯基）甲基]-N2-U -氧-2-丙基戊基 )-精胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4 -羥苯基）甲基]-H 2 -(卜氧-2 -丙基戊基）-鳥肢醢胺，於 鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之 1 0 35產率製備。 無色無定形物質，0.7。 IR (KBr) ： 1650 cm-1 (C=0)
El-MS ： (M+H)*=406 g例7 5 (R,S)-Na-(亞胺甲基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯基） 甲基]-離胺醢胺-鹽酸鹽 將 0.69 克（1.2 毫莫耳）（R，S)-N2-(二苯乙醢）-N-[( 4-甲氧苯）甲基]-離胺醢胺-三氟乙酸醣、40¾升乙腾及 0.2克（1.826毫莫耳）甲亞胺酸乙酯-鹽酸鹽於周溫下 攪拌3天。濾去未溶部分，濾液真空蒸乾，殘留物鞴曆析 法於矽膠上純化（J.T. Baker，快速層析法用矽膠， 30-60微米》移動相：乙酸乙醋/甲醇/冰乙酸 -154- 衣紙張尺度適用中困國家―¥準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) ............................................................一.....................裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 ___B6_ 五、發明説明（155 ) = 7/3/0.3 (v/v/v))。得0.15克（理論之24¾)無色無定形 物質 * Rf 0.68 。 IR (KBr) ： 1 640 cnT1 (C = 0) g例 (R，S)-3-[3-[(胺亞胺甲）胺基]苯基]-N2-(二苯乙醯 )-N-[(4-甲氧苯基）甲基]丙胺K胺-腹酸鹽 a) (R,S) -N2-(二苯乙醢）-3- ( 3-硝苯基）-丙胺酸 類似於實例la)自二苯乙醯氛及（R,S)-3- (3 -硝苯基） 丙胺酸-鹽酸鹽 Up.: 251-252¾ ;自3-硝苄基氯經由α -乙醯胺基- ct - (3 -硝苄基）丙二酸二乙醋[乙醢胺基丙 二酸醅/乙酵納]，mp . : 1 5 3 - 1 54 *最後與冰乙酸及 6N HC1水溶液之混合液煮沸製得），於NaOH溶液存在下， 以理論之58«產率製備。 無色晶體 *mp. 157-158C。 IR (Or): 1650，1715，1740 cm·1 (C = 0) b) (R，S)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-甲氧）甲基]-3- ( 3-硝 苯基）丙胺醢胺 ...........................................................-.....................裝.....................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實例lb)自（R，S)-N2-(二苯乙釀）-3- (3-硝苯基 )-丙胺酸、4-甲氧基苯甲胺及氯碳酸異丁醋，以理論之 93¾產率製備。 無色晶體，mp. 220-222t：。 -15 5- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（154) IR (KBr) ： 1676, 1637.5 cm-1 (C=0) 1352, 1527.5 cm·1 (N02) c) (R，S)-3- (3 -胺苯基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯 基）甲基]-丙胺醢胺 類似實例25b)自（R,S)-N2-(二苯乙酵E)-N-[(4 -甲氧苯） 甲基]-3-(3-硝苯基）丙胺醢胺，於M/動物炭存在下之 催化性氫化> K理論之8 2¾製備。 無色晶體，mp . 1 84- 1 85 t：。 IR (KBr) ： 1641.3 cm-1 (C=0) d) (R,S)-3-[3-[(胺亞胺甲基）胺基]-苯基]-N2-(二苯 乙豳）-N-[(4-甲氧苯基）甲基]-丙胺醣胺-鹽酸鹽-二水合 ^.......................玎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例70d)自（R,S)-3- (3-胺苯基）-N2-(二苯乙醯 )-N-[(4-甲氧苯基）甲基]-丙胺醢胺及氰胺，以理論之 84¾產率製備。 無色晶體，mp. 127- 1 28 T：(分解）及Rf 0.8。 IR (ICBr) ： 1 660.6 cm'1 (C = 0) EI-MS ： (M+H)*=536 窨例77 (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲氧苯）甲基]-3-[3-[[(甲 胺）亞甲基]胺]苯基]-丙胺醢胺 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(_CNS)甲4規格（210x297公釐) I307747 A6 B6 五、發明説明（155) a) (R,S)-3-[3-[[(氰胺基）甲基]胺]苯基]-N2-(. 乙睡）-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺 苯 經濟部+央標準局員工消费合作杜印製 類似於實例71自（R，S)-3- (3 -胺苯基）-N2-(二苯乙醯 )-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺_胺及N-氰-甲亞胺酸乙醋 ，以理論之86¾產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 b) (R , S)-N2-(二苯乙醯）-N-[ (4-甲氧苯）甲基]-3-[3-[[(甲胺基）亞甲基]-胺基]苯基]-丙胺醢胺 類似於實例72自（R，S)-3-[3-[[(氰胺基）-甲基]胺基] 苯基]-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺及 甲胺，以理論之26¾產率製備。 無色無定形物質，0.95。 I R (O r) : 1 6 4 3 . 3 c m - 1 (C = 0 ) MS ： M*=534 W Μ 78 (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N5-(亞胺甲基）-N-[(4-甲氧苯）甲 基]-鳥胺醯肢-鹽酸鹽 a) (R，S)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-甲氧笨）甲基]-Ns-[( 苯甲氧）羰基]-鳥胺醢胺 類似於實例5d)自（R,S)-N2-(二苯乙皤）-Ns-[(苯甲氧 -157 本紙張尺度適用t國國家椹準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ............................................................〕.....................^......................-玎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（156 ) )羰基]-鳥胺酸及4 -甲氧基苯甲胺，於TBTU存在下Μ定量 性產率製備。 無色晶體，將其進一步處理而無純化。 b) (R，S)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4 -甲氧苯）甲基]-鳥胺醢 胺-乙酸鹽 類似於實例27c)自（R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯 )甲基]-N5-[(苯甲氧）羰基]-鳥胺醢胺，於Pd/動物炭 存在下之催化性氫化製備，產率：理論之75¾。 無色晶體 *mp. 141-143Ό。 IR (KBr) ： 1649.0 cm"1 (C=0) c) (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N5-(亞胺甲基）-N-[(4 -甲氧苯 )甲基]-鳥胺醢胺-鹽酸鹽 裝......................訂 ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 類似於實例75，自（R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯 )甲基]鳥胺醢胺-乙酸鹽及甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於 4-甲嗎啉存在下製備。無色晶賭，iap. 1 45 - 1 47 ¾ 及 0 . 65 。產率：理論之20¾ 。 IR (KBr)： 1714.6, 1652.9 cm-1 (C=N, C=0) g Μ 79 (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲）苯基]-N2-[(二苯胺）羰基 ]-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺-鹽酸鹽 a) (R,S)-3- (3-氰苯基）-丙胺酸甲酯-鹽酸鹽 -158- 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS)甲4规格（210x297^1 五、發明説明（157 ) A6 B6 將33.0克（0.146箅耳）3- (3-氰苯基）丙胺酸-鹽酸 鹽、1升無水甲酵及37.5克（0.345莫耳）氣三甲矽烷之 混合物於周溫攪拌3天。溶繭蒸皤除去後刺下之殘留物溶 於20 0牽升二氣甲烷，再以10¾ NaHC〇3水溶液徹底洗。二 氛甲垸溶液乾燦並蒸發後刺下之油性產物溶於無水乙酸乙 _中*並Μ臁酸醚溶硖轉化成鹽酸鹽。得23.0克（理論之 65*)晶髏，mp. 157- 159 t：。 IR (KBr) : 1733.9 cm·1 (酯-C=0) 2229.6 cnT1 (C = N) b) (R,S)-異氰酸-2-(3-氰笨基）-卜（甲氧羰基）-乙醏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部t夬標準局貝工消费合作社印製 於9.2克（0.0 38箅耳）（15)-3-(3-氰苯基）丙胺酸 甲酯-鹽酸鹽、150毫升無水二氯甲烷及14.7毫升（ 0.182奄莫耳）無水吡啶之液合物，於0至5Ώ 之反應溫 度下，滴加30毫升（0.0585箅耳）1.95 Μ光氣於甲苯中之 溶液並加攪拌。混合物於01C 攫拌另2小時，遇瘛除去鹽 之沈澱，濾液真空下蒸乾。刺下之油性殘留物溶於150奄 升無水二氣甲烷中。將其部分用於下面反應而無加以純化 〇 c) (R，S)-3- (3 -氰苯基）-Ν2-[(二苯胺）羰基]-丙胺酸 甲酷 將50奄升（0.0127奠耳）上述之（R，S)-異氰酸-2-(3-^ -159- 本紙》尺瓦適用中國國家檫準（CNS)甲4規格（210X297公;*1 .訂 A6 B6 307747 五、發明説明（158) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基）-卜（甲氧羰基）-乙酯於二氯甲烷中之混合物與3.0 克（0.0177莫耳）二苯胺及1.8克（0.0147莫耳）4-二甲 胺基吡啶迴流2小時。混合物以另50毫升二氯甲烷稀釋， 有機相K 5¾ HC1水溶液洗2次，以水洗1次，以MsS〇4乾 燥並真空蒸乾。油性殘留物（1.5克，亦即埋論之30S：) 用於下一步驟而無進一步純化。 MS ： M*=399 d) (R,S)-3- ( 3-氰苯基）-N1-[(二苯肢）羰基]-丙胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實例8a)自（R,S)-3- (3 -氰苯基）-N1-[(二苯胺 )羰基]-丙胺酸、4-羥苯-甲胺及TBTU，Μ理論之53¾產 -160- 本紙張尺度通用中國國家楳準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 1 4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺 307747 A6 B6 五、發明説明（159) 率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 f) (R，S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-[(二苯胺）羰 基]-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺-鹽酸鹽 將3.9克（7.95毫箅耳）（1?,5)-3-(3-氰苯基）12-[( 二苯胺）羰基]-N-U4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺溶於40奄升 無水乙醇（以無水氯化氫飽和）；並於周溫下播拌2 4小時 。於低於3 0它之浴溫下，真空蒸餾除去溶劑，殘留物溶於 30毫升無水乙醇再加5克（52毫莫耳）碳酸銨《周溫下另 24小時之攪拌後，過濾去未溶部分，濾液真空蒸乾，殘留 物分配於水與乙酸乙酯之間。水相真空蒸乾，殘留物與少 量水及甲酵且最後與乙醚研磨数次。得2.1克（理論之 49¾)無色無定形物質，0.75。 IR (KBr) ： 1652.9 cm'1 (C=0) ESI-MS : (M+H)*=508 奮例80 0?)1-[(4-胺-3,5-二氮苯）甲基]12-(2-萘甲醯）-精胺 醢胺-乙酸鹽 ............................................................'.......................¥......................-玎 ί請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 竣濟部中夬標準局員工消费合作社印製 a) (!〇-?1-[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基]-?^-[胺（硝亞胺 )甲基]-N2-(2-萘甲醢鳥胺醯胺 類似於實例381))自（1?)1-[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基] -161 - 本紙張尺度適用> 國國東標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（160) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -N5-[胺（碳亞胺）甲基]-鳥胺醯胺、2-萘甲酸及TBTU， K理論之59%產率製備。 無色晶體，rap. 232-233 1C (甲醇）。 IR (KBr) ： 1662.5, 1633.6 cm-1 (C=0) b) (R)-N-[ (4-胺-3, 5-二氛苯）甲基]-N2-(2-萘甲醯 )-精胺醢胺-乙酸腰 類似於實例141>)(1〇*^-[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基] -Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(2-萘甲釀）-鳥胺醢胺，Μ 二水合氯化亞錫於60¾甲酸水溶液中，Μ理論之62¾產率 製備。 無色無定形物質，Rf 0.65。 IR (KBr) ： 1652.9 cm'1 (C=0) ESI-MS： (M+H)*=501/503/505 (Cl2) 根據MS及NMR研究，此物質受（R)-N-[(3,5-二氯- 4-(甲 豳胺）苯]甲基]-N2-(2-萘基）-精胺醢胺-乙酸鼸污染。 窗例81 (R)-N2-(二苯乙醸）-N-[[4-[(甲胺）羰]苯]甲基]-精胺 醢胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-Η2-(二苯乙醢）-N-[[ 4-[(甲胺）羰]苯]甲基]-鳥胺豳胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於67a)，但用乙腈為溶劑代替二甲基甲馥胺，自 (R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺酸、 -162- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公 A6 B6 五、發明説明（161 ) 4-[(甲胺）羰基]苯甲胺（自4 -鼠-N-甲基苯醯胺於Pd/ 動物炭存在下之催化性氫化製備）及TBTU，K理論之22% 產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 b) (R)-N2-(二苯乙醣）-N-[[4-[(甲胺）羰]苯]甲基 ]-精胺醢胺-乙酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[[4-[(甲胺）羰]苯]甲基]-鳥胺醢胺，於鉑 黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之32% 產率製備。 無色無定形物質* Rf 0.73。 I R ( K B r ) : 1 6 5 2 . 9 c πΤ 1 (C = 0 ) ESI-MS ： (M+H)*=515 冒例82 (R) - N - [ [ 4 - [ (丁胺）羰]苯]甲基]-N 2 -二苯乙醯）-精胺 醯胺-乙酸鹽 a) (R)-KB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[4-[(丁胺）羰]苯 ]甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺釀胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例8 1 a )自（R ) - N 5 -[胺（硝亞胺）甲基-N 2 -(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4- [ (丁胺）羰基]-苯甲胺及TBTU，K理 論之62¾產率製備。 -163- 本紙張尺度適用中國國東^_準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 A6 __B6 _ 五、發明説明（162) 無色晶體，mp. 182C (分解）。 I R ( K B r ) : 3 3 7 7 ‘ 2，3 2 7 3 . 0 c πι - 1 ( N Η ) 1668.3. 1631.7 cm-1 (C=0) b) (R)-N-[ [4-[ (丁胺）羰]苯]甲基]-N2-(二苯乙醯 )-精胺醯胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[ 4-[( 丁胺）羰]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醯胺•於 鉑黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之 45%產率製備。 無色無定形物質，0.80。 IR (KBr) ： 1 649 era-1 (C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=557 g例8 3 (R，S)-NB-(4,5 -二氫-1H -眯唑-2-基）-N2-(二苯乙醯 )-N- [ (4-羥苯）甲基]-鳥胺醢胺 將 0.5 克（1.159 毫莫耳）（R，S)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4 -羥苯）甲基]-鳥胺醢胺、317.3毫克（1.3毫莫耳） 2-(甲铳基）-2-眯唑啉-氫碘酸鹽、0.43毫升（2.47毫箅 耳）Ν,Ν -二異丙-乙胺及20奄升無水乙醇之混合物迴流5 小時。反應混合物分配於乙酸乙酯及大量水中*有機相於 Na2S04上乾燥，於活性炭處理，並真空蒸乾。層析法純化 (中性氧化鋁，活性階段IV [由ICN Bio medicals製造] -164- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ....................................................................................^......................·可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 竣濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A6 _B6 _ 五、發明説明（165) ;移動相：二氯甲烷/甲醇= 9/1 (v/v)，得50奄克（理 論之6.3¾)無色無定形物質。 MS ： M*=499 g CT 8 4 (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(羥羰）苯]甲基]-精胺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[[ 4-(羥羰）苯]甲基]-鳥胺豳胺 類似於實例79d)但用甲酵為溶劑代替四氫呋喃，自 (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]- N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(甲 氧）羰]苯]甲基]-鳥胺醢胺及水合氫氧化鋰，K理論之 1 7 %產率製備。 無色晶體* mp · 1 57 - 1 5 8 T：(分解）。 IR (KBr) ： 1637.5 cm'1 (C=0) b) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[ [4-(羥羰）苯]甲基]-精胺 醢胺· 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[[4-(羥羰）苯]甲基]-精胺醣胺*於鉑黑及 80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之58¾產率 製備。 無色晶體，rap. 164-165t：。 IR (KBr) ： 1652.9 cm-1 (C=0) -165- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公*1 裝
:1T A6 B6 五、發明説明（164) ESI-MS ： (M + H” = 502 (M+Na)*=524 g例S 5 (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -羥苯）甲基]-N5-(1H-眯唑 -2-基）-鳥胺醢胺 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 將1.0克（2.317毫莫耳）（IS^N2-(二苯乙醸）-N-[ (4 -羥苯）甲基]-鳥胺醢胺、1.9克（5.685畢莫耳）碘 化[^-[(2,2-二乙氧）乙基]-5-甲基硫脲、1毫升（7.17毫 莫耳）三乙胺及20毫升乙酵之混合物迴流2小時》於其間 釋放甲硫酵。反應溻合物真空下蒸乾，殘留物溶於5毫升 甲醇，加5毫升濃H C 1 ，混合物於周溫下攪伴1小時。再 將甲酵於真空下除去，水相以乙酸乙酯（20奄升）抽1次 ，再使明顯地具有氨。將其刺烈攪拌1 5分·將形成之晶體 吸濾並自所須量之二噚烷/甲酵（9/1 (ν/ν))及四氫呋喃 /甲酵（9/1 (V/V))中重结晶1次，得430毫克（理論之 37¾)無色晶體 * inp. 244-245t：(分解）。 I R (KB r ) : 1 6 47 . 1 c m- 1 (C = 0 ) MS ： M*=497 窨例 (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-[(六氫-1H-—氮七 圓-卜基）羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]丙胺醢胺-鹽酸鹽 a) (R，S)-3- ( 3-氰苯基）-N2-[(六氫-1H-— 氮七園-1- -166- .裝 :可 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A6 __B6 五、發明説明（165) 基）羰基]-丙胺酸-甲酯 類似於實例79c)自（R,S) -異氰酸- 2- (3-¾苯基）-1-(甲 氧羰）乙酯及六亞甲基亞肢，K理論之ΙΟΟίΚ產率製備。 無色晶艟，mp_ lll-112t：(二氮甲烷）。 IR (KBr) ： 2227.5 cm"1 (C= N) 1743.5 cm·1 (醋-C=0) 1 624 . 0 cm。1.(醣胺-C = 0) b) (R , S)-3- ( 3-氰苯基）-N2-[(六氫-1H-— 氮七画-1-基）-羰基]-丙胺酸 類似於買例79d)自（R，S)-3- (3 -氰苯基）-N2-[(六氫 -1H -—氮七園-1-基）羰基]丙胺酸甲酷及水合氫氧化鋰 ，以理論之6 7 $產率製備。 無色晶體》將其進一步處理而無純化。 c) (R,S)-3- ( 3-氰苯基）-N2-[(六氫-1H-— 氮七園-1-基）羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]丙胺醢胺 類似於實例8a)自（R，S)-3- (3-氰苯基）-N2-[(六氫 -1H-—氮七匾-1-基）-羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]-丙肢酸 、4-羥苯甲胺及TBTU，Μ理論之6«產率製備。 無色晶體，mp . 1 55 - 1 57 t：。 IR UBr) : 3294.2 cnT1 (HH) 2227. 7 cm'1 (C= N) -167- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNSI甲4規格（210X297公釐） ...............................................................................裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 __B6 _ 五、發明説明（166 ) 1664 · 5 era·1 (醢胺-C = 0) d) (R , S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-[(六氫-ΙΗ- — 氮七園-卜基）羰基]-N-[(4 -羥苯）甲基]丙胺醢胺 -鹽酸鹽 類似於》例79f)自（R,S)-3- (3-氍苯基）-N2-[(六氫 -1H-—氮七圃-1-基）-羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢 胺》首先用氯化氫乙酵溶液再用碳酸銨製備。 產率：理論之11% •無色晶體，mp. 164-16610。 ESI-MS: (M^H)*=438 窗例87 (R ) - N - [ (4 -胺-3，5 -二氛苯）甲基]-N 2 - [ (4 -胺-3 , 5 -: 氯苯）磺醢]-精胺醢胺 a) U)-N-[ (4-胺-3, 5-二氯苯）甲基]-N2-[ (4-胺 -3 , 5 -二氯笨）磺醢]-N 5 -[胺（硝亞胺）甲基]-鳥胺 醢胺 類似於實例8a)但用4 -甲嗎啉代替三乙胺*自（R)-N2-[(4 -胺-3,5-二氯苯）磺醢]-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-鳥 胺酸及4-胺-3,5-二氯苯甲胺，以理論之67%產率製備。 無色晶體 * mp . 186- 188 t；。 I R ( K B r ) : 1 6 4 3 . 3 , 1 6 2 1 . 4 c m - 1 (醯胺-C = 0 , N 0 2 ) -16 8- 本紙張尺度適用t國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 307747 A6 B6 五、發明説明（167) 1 336.6, 1 1 6 1.1 cm- 1 (S02-N) b) (1〇-1[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基]12-[(4-胺 -3,5-二氯苯）磺醢]-精胺醣胺 類似於實例141>)自（1〇-«-[(4-胺-3,5-二氣苯）甲基] -Nz-[(4-胺-3,5-二氛苯）磺醢]-Ns-[胺（硝亞胺）甲基 ]-鳥胺醢胺，於60¾甲酸水溶液存在下，以三水合氯化亞 鋦堪原，以理論之6 7S：產率製備。 無色晶體，mp. 254-256 ¾ 及 Rr 0.78。 IR (KBr) ： 1672.2, 1625.9 cm-1 (C=0) 1 3 4 2 . 4 , 1 1 3 7 · 9 c m - 1 ( S 0 2 - N ) ESI-MS： (M + H) * = 570/572/574/576/578 (CU) g例88 (1?)-^[[3-[(1,2-二氫-3,5(4}1)-二氧-1，2-二苯-3^-1,2,4-二唑-4-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精 胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
.,1T a) (R)-fis-[胺（硝亞肢）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-N-[[3-[(U2-二氫- 3,5(4H)-二氧-1,2-二苯- 3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-鳥胺醢胺 竣濟部中央標準局員工消费合作杜印製 類似於實例13a)但用四氫呋喃/二甲基甲醣胺（1/1 (v / v ))之混合液為溶蜊代替四氫呋喃，自B 〇 c - D - A rs U〇2)-〇H及 3-[(l,2-二氫-3,5(4H)-二氫-1.2-二苯 -169- 本紙張尺度適用中圃國家樣準（CNS)甲4规格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（168) -3H-1,2.4 -三唑-4-基）甲基]-苯甲胺，Μ理論之28%產 率製備。 無色無定形物質。 IR UBr) : 1 785 cnT1 (五員環 C = 0) 1725 cm-1 (酯-C=0) 1 6 6 Ο , 1 6 3 0 c m - 1 (醢胺-C = Ο ) ESI-MS ： (M+H)*=674 (M+Na)+=696 (M+K)*=712 b) (R)[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [3-[ (1 , 2-二氫 -3,5-(4H) -二氧-1,2-二苯- 3H-1,2,4 -三唑-4-基） 甲基]苯]甲基]-鳥胺醢胺 類似於實例23b)但用飽和Na2C03水溶液代替氨，自 (R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-N-[[3-[(l，2-二氫- 3,5-(4H)-二氧-1,2-二苯 -3H-1 ,2,4 -三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-鳥胺醢胺，藉 三氟乙酸之作用》以理論之80¾產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 c) (R)[胺（礴亞胺）甲基]-N-[ [3-[ (1 , 2-二氫 -3,5-(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑-4-基） 甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醯胺 類似於實例69c)但用4-甲嗎啉代替三乙胺及用四氫呋喃 -170- 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐)—^ .........-.................................................~ ....................裝…：：…：訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A6 _B6_ 五、發明説明（169 ) 為溶劑代替二甲基甲醢胺，自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基 ]-Ν-[[3-[(1,2 -二氫- 3,5-(4H) -二氧- K2-二苯- 3H-1.2 ,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-鳥胺酿胺及二苯乙醢 氛，K理論之40¾產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 IR (Or) : 1785 cur1 (三唑啶二酮） 1725 cnT1 (三唑啶二酮 1650 cm·1 (醢胺-C=0) ESI-MS ： (K+H)+=768 (M+Na广=790 (M+K)十=806 d) (R)-N-[[3-[(1，2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯 -31"1-1，2,4-三唑-4-基）甲]苯]甲基]12-(二苯乙 醢）-精胺醢胺 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭 類似於實例lc)，自（R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [3-[(1,2_ 二氫-3,5-(4(0-二氧-1，2-二苯-3Η-1,2,4-三 唑-4-基）甲基]苯]甲基]-Ν2-(二苯乙豳）-鳥胺豳胺， 於鈀黑及8 0¾乙酸水溶液存在下之催化性氫性，以理論之 48¾:產率製備。 無色無定形物質，Rf 0.78。 窗例89 (1?，5)-?1-[[3-[(1,2-二氫-3,5(4}〇-二氧-1,2-二苯-3^ 1，2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙豳） -171- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（17〇) -2 -甲基-精胺醢胺 a) (R , S)-2- (2-氰乙基）-N2-(苯亞甲基）丙胺酸甲酯 於10.0克（0.052箅耳）（R,S)-N2-(苯亞甲基）-丙胺酸 甲酯（自苯醛及D,L-丙胺酸甲賄製備）於20 0奄升乙腈中 之溶液* 一份接一份地加14克（0.101箅耳）碳酸鉀、 1.1克（0.00483莫耳）氯化苄基-三乙銨及3.3毫升（ 0 . 0 5莫耳）丙烯腈，混合物再於周溫下攪拌4小時。混合 物除去溶劑，殘留物分佈於水及石油醚/乙酸乙酯（1/1 (v / v ))之間•乾煉有櫬相*以活性炭處理並蒸發· K 10.0克（理論之82¾)產量所得之無色油進一步處理而無純 化0 1 R (C H 2 C U ) : 1 7 3 5 c m - 1 (醋-C = 0 ) 2240 cra-x (C=) MS ： M*=244 b) (R , S)-2-(2-氰乙基）-丙胺酸甲醋-鹽酸鹽 裝..................丨·玎 ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將 10.0 克（0.041 莫耳）（R,S)-2- (2-氰乙基）-M2-(苯 亞甲基）-丙胺酸甲醋、25奄升甲酵及30奄升IN HCL水溶液 之混合物於周溫攢拌1小時。加1 5奄升4 Μ H C 1並K 1 0 0 毫升乙醚覆蓋後，混合物攪拌另14小時。醚相再Κ 20毫升 1 N H C L抽1次，合併水相並真空蒸發。將刺下之黏性漿溶 於50毫升甲醇並再度蒸乾，再重覆此程序1次。得6.5克 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公爱·) A6 B6 五、發明説明（171 ) (理論之82%)無色結晶性產物，將其進一步處理而無純化 〇 c) (R,S)-2- (2 -氰乙基）-N2-(二苯乙醢）-丙胺酸甲酯 類似於實例69c)，但用4-甲嗎啉代替三乙胺及用乙腈為 溶劑代替二甲基甲醢胺》自二苯乙醢氯及（r，S)-2- (2-氰 乙基）-丙胺酸甲醏-鹽酸邇，以理論之42¾產率製備。 無色晶體，mp . 1 77- 1 79 t：。 IR (CH2C U) ： 2240 era'1 (C= N) 1740 cm-1 (醱-C=0) 1 6 8 0 c m — 1 (醢胺-C = 0 ) MS : M*=350 d) (R , S)-2- ( 2-氰乙基）-N2-(二苯乙醢）-丙胺酸 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例79d)自（R,S)-2- (2 -氰乙基）-N2-(二苯乙醯 )-丙胺酸甲酯及水合氫氧化鋰，K理論之73¾產率製備。 無色晶體，mp. 167-169t：(丙嗣）。 IR (KBr) ： 2250 era-1 (C^ N) 1 750，1715 cm·1 (狻酸-C = 0) 1 6 4 5 c ηΤ 1 (醢胺-C = 0 ) e) (R，S) -2- ( 2-氰乙基）-N-[ [3-[ (1，2-二氫-3,5 (4H)-二氧-1,2-二苯- 3H-1,2,4 -三唑-4-基）甲基]苯] 甲基]-N2-(二苯乙醢）-丙胺醯胺 -173- 本紙張尺度適用中國國家標本（CNS)甲4規格（21〇x297〃m I307747 A6 B6 經濟邾+-央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（172 ) 類似於實例lb)自（R,S)-2- (2 -氰乙基）-N2-(二笨乙酿 )-丙胺酸、3-[(1,2-二氫-3.5UH)-二氧-U2-二苯 -3H-1, 2,4 -三唑-4-基）甲基]苯甲胺及氛碳酸異丁酯， K理論之48%產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無纯化。 IR (KBr) : 3440， 3270 cm-1 (NH,部分締合） 2250 cm"1 (C* N) 1 780, 1 720 cur1 (三唑啶二嗣-C = 〇) 1630 era·1 (豳胺-C=0) MS ： M*=690 f) (1?，3)-択-[[3-[(1,2-二氫-3,5(4”，二氧_12 -3卜1，2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]12_(二 乙醢）-2-甲基-鳥胺醢胺 ： - ' ----- 將0‘69克（1 mMol) (R，S)-2-(2-氰乙基）-n_[[3_[( 1，2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三啤 _ 基）甲基]苯]甲基]-Nz-(二苯乙醢）丙胺醻胺溶Ki| 升四氫呋喃及50亳升以氨飽和之甲醇之瘸合液中 > 於如 0.6克雷尼鎳後，混合物於5巴睡力下及闽溫下氣化g 氫之吸收停止。以通常方法逐步處理後，得〇 5克（理 之72«)無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 IR (CH2CU): 1680, 1630 cm·1 (醣胺-C = 〇) MS ： M*=694 s) (!?，5)-1[[3-[(1,2-二氫-3,5(41〇-二氧_1,2_二： 174 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)f 4規格（210X297公釐
t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 笨 二笨 .裝 .ΤΓ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（173) -3 Η - 1 , 2，4 -三唑-4 -基）甲基]苯]甲基]-N 1 -(二苯 乙醯）-2-甲基-精胺醢胺 類似於實例 42s)自（R，S)-N-[[3-[(l,2 -二氫- 3,5(4H)-二氧-1,2-二苯三唑-4-基）甲基]苯]甲基 ]-N2 3-(二苯乙醢）-2 -甲基-鳥胺醢胺及硝酸3,5 -二甲吡唑 -1-羧酸甲脒，Μ理論之41¾產率製備。 無色無定形物質，0.75。 IR (KBr) : 1685, 1630 cm·4 5 (醢胺-C=0) EI-MS ： (M+H)*=737 富例90
Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N1-(二苯乙醢）-N-[(4 -羥苯）甲 基]-鳥胺醢胺 -175- 本紙張尺度適用中國國家檫準（CNS)甲4規格（210χ297/Γϋ 裝......................·玎 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1550, 1275 cm-5 (N-N0z) 2 ESI-MS ： (M+H)*=519 3 (M+Na)*=541 4 類似於實例8 a )自（R ) - N 6 -[胺（硝亞胺）甲基]-N 2 -(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4 -羥苯甲胺及TB TU，K理論之45 ίΚ產率 製備。 無色晶體，mp. 172- 175 t：(丙酮/乙醚）。 IR (KBr) ： 3600 cm'5 (0-H) 5 6 4 5 c m - 1 (醢胺-C = 0 ) 6 窖例 ®濟部t央標準局員工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（174) N2-(二苯乙醢）-N-[(3 -羥苯）甲基]精胺醯胺-乙酸鹽 a) [肢（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醯）-N-[(3 -羥苯 )甲基]-鳥胺醯胺 類似於實例3a)自（R)-Ms-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、3-羥苯甲胺及TBTU，Μ理論之38¾產率 製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) : 1654 cm-1 (醯胺-C=0) 1550, 1275 cm-1 (Ν-Ν02) ESI-MS : (M+H)*=519 (M+NH4)*=536 (M十Na广=541 (M+K)*=557 b) N2-(二苯乙醢）-N-[(3 -羥苯）甲基]精胺醢胺-乙酸 鹽 類似於實例lc)自Ns-[胺（硝亞胺）甲基]二苯乙 醢）-N-[(3-羥苯）甲基]-鳥肢醢胺，於鈀黑及80¾乙酸水 溶液存在下之催化性氫化，以理論79¾產率·製備。 無色無定形物質，0.75。 IR (Or) : 1635 - 1 670 cnT1 (C = 0) ESI-MS : (M+H)+=474 -176- 本紙張尺度適用令國國家欉準（CMS)甲4规格（210X297公釐） ............................................................~ ....................¥......................•玎 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明(175 ) 曹例92 (R)-N-[[3-[(4,5-二氫-2,4(3H)-二氫-5,5-二苯-1H-咪 唑-3-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙皤）-精胺醱胺-乙酸鹽 a) 3-[(3-氰苯）甲基]-4,5-二氫-5,5-二苯-1[1-眯唑 -2, 4(3H)-二嗣 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由將25.5克（0.101莫耳）5,5-二苯基乙内醯脲與 21.15克（0.108箅耳）3-(溴甲基）-苄腈於12.0克（ 0.107箅耳）第三丁醇鉀及200毫升無水二甲基甲醱胺存 在下反應製備。於晋用之逐步處理後，得34.0克（理論之 92%)無色晶體，mp. 160-164¾。 IR (CH2CU) : 3330 era·1 (M-H) 2220 era-1 (C= N) 1780, 1720 cnT1 (唑唑啶二嗣- C = 0) MS : M*=367 b) 3-[(4,5 -二氫- 2,4(3H)-二氫- 5,5-二苯-1H -眯唑 -3 -基）甲基]苯甲胺 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 類似於實例89"，自3-[(3-氰苯）甲基]-4,5-二氫 -5,5-二苯-1H -眯唑- 2,4(3H)_二酮，於雷尼鎳及氨存在 下，以理論之100¾產率製備。 無色晶體。 -177- 本紙張尺度逋用中國國家诔準（CNS)甲4規格（210x297公«) 307747 A6 B6 五、發明説明(176 ) IR (CH2C“）： 3430 cm-1 (NH) 1780，1720 cm-1 (唑唑啶二嗣-C = 0) MS ： M*=371 c) (R)-K5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-卜[[3-[(4,5-二氫-2,4(31〇-二氧-5,5-二苯 -1H-眯唑-3-基）甲基]苯]甲基]-鳥胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例 8a)自 Boc-D-Ars(N〇2)-〇H 、3-[(4,5 -二氫 -2,4(3H)-二氧-5,5-二苯-1H-咪唑-3-基）甲基]-苯甲 胺及TBTU»以理論之65¾產率製備。 無色晶體*將其進一步處理而無純化。 d) (R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[3-[(4,5 -二氫 -2,4(3H)-二氧- 5,5-二苯-1H -咪唑-3-基）甲基] 苯]甲基]-鳥胺醯胺-三氟乙酸鹽 裝 .訂 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 類似於實例5 e )自（R ) - N 5 -[胺（硝亞胺）甲基]-N 2 -[( 第三 丁氧）羰基]-N-[[3-[(4,5-二氫-2,4(3H)-二氧 -5,5-二苯-1H -眯唑-3-基）甲基]苯]甲基]-鳥胺釀胺 *藉三氟乙酸之作用，以100¾產率製備。 無色無定形物質》將其進一步處理而無純化。 e) (R)[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [3-[ (4, 5-二氫 -2,4(3H)_ 二氧-5,5-二苯-1H-咪唑-3-基）甲基] 苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醯胺 -178- 本紙張尺度遑用中國國家檫豕TiNS)甲4規格（2ΪΪΧ297公 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（177 ) 類似於實例6 9 c )自（R ) - N 5 -[胺（硝亞胺）甲基]-N -[[ 3-[(4,5-二氫-2,4(31^)-二氧-5,5-二苯-1卜咪唑-3-基 )甲基]苯]甲基]-鳥胺醯胺-三氟乙酸鹽及二苯乙醢氯 ，以理論之55¾產率製備。 無色晶體，mp. 218 -220 t：(二異丙醚/乙酸乙醏：1 / 1 V / V ) ) ° IR (KBr) : 3430， 3310, 3240 era·1 (NH) 1770，1710 enT1 (眯唑啶二酮-C = 0) 1 670, 1 660 , 1 6 1 5 cm-1 (C = 0, C = N) ESI-MS ： (M + H) * = 767 (M-H)-=765 f) (R) -N-[[3-[ (4,5-二氫-2,4 (3H)-二氧-5，5 -二苯 -1H -咪唑-3-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢 )-精胺釀胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[ 3-[(4,5 -二氫- 2,4(3H)-二氧- 5,5-二苯-1H -咪唑-3-基 )甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醯）-精胺醛胺*於鈀黑及 80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之93%產率 製備。 無色無定形物質。 IR (CH2C12) : 1770, 1715 cm·1 (咪唑啶二 _-C=0) 1660 cm—1 (醯胺-C = 0) ESI-MS ·· (M + H) * = 722 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297〃^! 裝......................訂 ί請先閱讀背面之注意事項再璜窝本頁) A6 B6 五、發明説明（178) g例93 (R)-N2-(二苯乙醸）-N-[(4 -羥苯）甲基]精胺醢胺-乙酸 鹽 類似於霣例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲基]鳥胺醢胺，於鉑黑及80¾乙 酸水溶硖存在下之催化性氫化，以理論之81¾產率製備。 無色晶體，mp. 223-225 1C (乙酸甲酯/甲醇=98/2 (v/v))，Rf· 0.73。 I R ( K B r ) : 1 6 8 Ο , 1 6 5 5 c m - 1 (醢胺-C = 0 ) ESI-MS ： (M+H)*=474 此鹸熔化於 mp . : 1 52- 1 54 t：(丙_ )。 g例94 (R,S)-3-(3-氰苯基）-N-[[3-[(4,5-二氫-2,4(3H)_ 二氧 -5,5-二苯-1H -咪唑-3-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯 乙醢）丙胺豳胺 {請先閲讀背面之注意丰項再填寫本頁) -裝 *^ a) (R，S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3- (3 -氰苯基）丙肢 酸 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於霣例52b)自3- (3-氰苯基）-丙胺酸鹽酸鹽，二碳 酸二第三丁酯及NaOH溶液，K理論之28¾產率製備。 無色晶體。 -180- 本紙張尺度適用令國國家搮準（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（179 ) iR(CH2Cl2) ·· 3430 cnT1 (NH,部份締合） 2230 era'1 (Cs N) ESI-MS ： (M-H) _1 =289 b) (R，S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3- ( 3-氰苯基）-N-[[ 3-[(4,5 -二氫- 2,4(3H)-二氧- 5,5-二苯-1H -咪唑 -3-基）甲基]苯]甲基]丙胺醢胺 類似於實例8a)自（R,S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3-( 3-氰苯基）-丙胺酸、3-[(4,5-二氫- 2,4(3H) -二氧- 5,5-二苯-1H-咪唑-3-基）甲基]-苯甲肢及TBTU，以理論之 49¾產率製備。 無色晶體，rap. 135-187t：(分解）。 IR (ICBr) ： 2235 cm"1 (C= N) 1 7 8 0 , 1 7 2 5 , 1 71 5 c πΤ 1 (醋-C = 0， 眯唑啶二萌-C = 〇) 1 6 5 5 c in - 1 (醢胺-C = 0 ) c) (R,S)-3-(3-氰苯基）-N-[[3-[(4,5-二氫-2,4(3H)- 二氧-5,5-二苯-1H -咪唑-3-基）甲基j苯]甲基 ]-丙胺醢胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例5e)自（R，S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3- i 3-氰苯基）-N-[[3-[(4,5-二氫-2,4(3H)-二氧-5,5-二苯 -1H -眯唑-3-基）甲基]-苯甲胺*藉三氟乙酸之作用，以 100¾產率製備。 -181~ 本紙張尺度適用中画國家樣準（CNS)曱4規格（21〇Χ297/Γϋ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（180 ) 將無色晶體進一步處理而無純化。 I R (CHZC 1 2) ： 2230 era- 1 2 (C= N ) 1775, 1715 era — 1 (咪唑啶二嗣-C = 0) 1675 cm-2 (豳胺-C=0) d) (R , S)-3-(3-氰苯基）-N-[ [3-[ (4, 5-二氫-2,4 (3H)-二氧-5,5-二苯-1H-眯唑-3-基）甲基]苯]甲基 ]-N3-(二苯乙醢.）丙胺醢胺 ............................................................^.....................裝......................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N3-(二苯乙醯）-N-[2-(4-羥 苯）乙基]-鳥胺醯胺 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4規格（210x297公釐) 1 類似於實例 69c)自（R，S)-3-(3 -氰苯基）-N-[[3-[(4,5-二氫- 2,4(3H)·二氧- 5,5-二苯-1H -咪唑-3-基）甲基] 苯]甲基]-丙胺醢胺-三氣乙酸鹽及二苯乙醢氮* Μ理論 之45¾:產率製備。 無色晶體，mp. 211-213Π (乙酸乙酯）。 IR (KBr) ： 3290 cm-2 (NH) 2230 cm-2 (C= N) 1770，1715 enT2 (眯唑啶二酮-C = 0) 2 645 cm·2 (醢胺-〇0)
MS ： M*=737 奮例9 S 3 N3-(二苯乙醢）-N-[2-(4 -羥苯）乙基]精胺醸胺-乙酸鹽 A6 B6 五、發明説明（181) 類似於實例5d)自N5-[胺（硝亞肢）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-鳥胺酸、2- (4 -羥苯基）乙胺及TBTU，以理論之44¾ 產率製備。 無色晶體》m P . 1 4 4 - 1 4 5 t：。 IR (KBr) : 1 645 era·1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H广=533 (M+Na)*=555 b) N2-(二苯乙醢）-N-[2-(4-羥苯）乙基]精胺醢胺-乙 酸鹽 類似於實例lc)自Ns-[胺（硝亞胺）甲基卜N2-(二苯乙 醢）-N-[2-(4 -羥苯）乙基]-鳥胺醣胺，於鈀黑及80¾乙酸 水溶液存在下之催化性氫化，以理論之51¾產率製備。 無色無定形物質，0.75。 IR (KBr) : 1 6 5 5 cnT1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M + H) * =488 奮例9R H2-(二苯乙醢）-H-[(4’-羥基）-[l,l’-聯苯基]-4-基）甲 基]精胺醸胺-乙酸鹽 ......................................................一.....................裝…：：.：…：：：：訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4 ’ -羥 聯苯基]-4 -基）甲基]鳥胺醢胺 類似於實例5d)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準"「CNS)甲4規格（210x197公釐) 307747 A6 B6 五、發明説明（182) 苯乙醢）-鳥胺酸、4’-羥聯苯基]-4-甲胺及TBTU> K理論之48¾產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 IR (KBr) : 1640 cm·1 (醢胺-C=0) 1575， 1265 cm·1 (Ν-Ν02) 1 5 0 5 c nr 1 (醯胺-I I) ESI-MS ： (M-H)-=593 (M+Na)*=617 b) N2-(二苯乙醯）-H-[ (4 ’ -羥）-[1 , 1 *-聯苯基]-4-基 )甲基]精胺醢胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-[(4’-羥-[1，1’-聯苯基]-4 -基）甲基]鳥胺醢胺 ，於鈀黑及8 0 乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論 之4 8 %產率製備。 無色無定形物質* Rf 0.76。 I R (O r ) : 1 6 5 5 c in - 1 (醢胺-C = 0 ) 1 50 5 cm·1 (醢胺-11) ESI-MS ： (M + H) * = 550 窨例97 N-[[4-[(l,2-二氫- 3,5(4H)_二氧-1,2-二苯- 3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醯）精胺醢胺 -乙酸鹽 -18 4- 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ...........................................................^.....................裝......................訂 ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 τ 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（183) a) ^-[胺（硝亞胺）甲基]-?{-[[4-[(1,2-二氫-3,5 (4H)-二氧-1,2-二苯- 3H-1,2,4-三唑-4-基）甲 基J苯]甲基]-N1 2-(二苯乙醢）鳥胺豳胺 類似於實例5d)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N3-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-[(1,2 -二氫- 3,5(4H)-二氧-1,2-二 苯- 3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]-苯甲胺及TBTU，K理論 之28¾產率製備， 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 IR UBr) : 1755， 1725 cm-1 (噻唑啶二嗣-C=0) 1 6 4 5 c m _ 1 (醢胺-C = 0 ) 1 5 0 5 c πΤ 1 (醢胺-I I ) ESI-MS : (Μ+Η)+=768 (Μ+Η)*=790 b) [[4-[(1,2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H- 1,2,4 -三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢 )-精胺醯胺-乙酸鹽 -185- 本紙張尺度適用中國國家#本（cns)甲4規格（210χ297石 ............................................................W 裝……………：：：訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 類似於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[4-[( 1，2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1，2,4-三唑 -4-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醱胺，於 鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之 2 1 %產率製備。 3 無色無定形物質，0.73。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（184 ) IR UBr) : 1780, 1730 cnT1 (三唑啶二酮- C = 0) 1 6 6 0 c m - 1 (醢胺-C = ϋ ) ESI-MS ： (M+H)*=723 窨例 (R,S)-N5-(胺羰基）-N2-(二苯乙醢）-H-[(4-羥笨）甲基 ]-鳥胺醢胺 類似於實例5d)自（R,S)-NS-(胺羰基）-M2-(二苯乙醯 )-鳥胺酸（依實例la)自二苯乙醢氛及（R,S) -瓜胺酸製備 )及4-羥苯甲胺及TBTU似理論之34¾產率製備。 無色晶體，mp·. 217-220T：及 Rr 0.89。 IR (KBr) : 1640 cur1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)♦=475 (M + Na) * =497 (M-H)-=473 審例 99 N2-(二苯乙醢）-N-[(4 -甲氧苯）甲基]精胺醢胺-乙酸鹽 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[(甲氧苯 )甲基]-鳥胺醸胺 類似於實例8a) gNs-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-鳥胺酸、4-甲氧苯甲胺及TBTU，以理論之37¾產率製 備。 -18 6- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNSI甲4规格（210X297公*) ..................................................................................裝……………訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 307747 A6 B6 五、發明説明（185 ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR UBr) : 1635 cm·1 (醯胺- C = 0) 1515 cnr1 (醢胺-II) ESI-MS ： (M + H)* = 533 (M+Na)*=555 (Μ + Κ；) * = 571 b) N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-甲氧苯）甲基]精胺醸胺-乙 酸鹽 類似於實例lc) [胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-[(4 -甲氧苯）甲基]-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙酸 存在下之催化性氫化，以理論之85¾產率製備。 無色無定形物質> 0.72。 IR (KBr) : 1660 cm·1 (醢胺-C=0)
El-MS : (M + H) * = 488 (.2M + H) * = 975 窨例1 Ο Ο Μ2-(二苯乙醢）-Κ-[2-(4-甲氧苯）乙基]-精胺醯胺-乙酸 鹽 a) Ne-[肢（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醯）[2-(4-甲 氧苯）乙基]-鳥胺醢胺 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 類似於實例8a)自0O-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-H2-(二 苯乙醣）-鳥胺酸、4-甲氧苯乙胺及ΤΒΤϋ* Μ理論之47¾產 -187- 本紙張尺度適用tiir家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（186 ) 率製備。 無色晶體，將其進一步處理而無純化。 IR (KBr) ： 1670, 1655, 1630 cm'1 (C=0, C=N) El-MS ： (M+H)*=547 (M+Na)*=569 b) N2-(二苯乙醢）-N-[2-(4-甲氧苯）乙基]-精胺醢胺-乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-[2-(4 -甲氧苯）乙基]-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙 酸水溶液存在下之催化性氫化，Μ理論之4 3 %產率製備。 無色無定形物質* Rr 0.72。 I R (K B r ) : 1 6 5 5，1 6 3 0 c ία — 1 (醢肢-C = 0 ) EI-MS : (Μ+Η广=502 奮例1 0 1 Ν2-(二苯乙醯）-Ν-[(2 -甲氧苯）甲基]精胺醢胺-乙酸鹽 a) NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙豳）[ (2-甲氧 苯）甲基]-鳥胺醢胺 類似於實例8a)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、2-甲氧苯甲胺及TBTU，以理論之29%產 率製備。 -18 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 裝 307747 A6 B6 五、發明説明（187) 無色晶體 *inp. 182-185¾。 EI-MS ： (M+H)*=533 (M + Ha 广= 555 (M + n * = 571 b) N2-(二苯乙醢）-N-[ (2-甲氧苯）甲基]精胺醢胺-乙 酸鹽 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醯）-N-[(2 -甲氧苯）甲基]-鳥胺醯胺，於鈀黑及80¾乙酸 存在下之催化性氫化，K理論之65¾產率製備。 無色無定形物質，0.70。 IR (KBr) : 1 6 50 cnT1 (醸胺-C = 0) EI-MS ： (M+H)*=488 啻例1 0 2 N2-(二苯乙釀）-N-[2-(3 -甲氧苯）乙基]-精胺醯胺-乙酸 鹽 a) N5-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-N-[2-(3-甲 氧苯）乙基]-鳥胺酵[胺 經濟部中夬標準局員工消费合作杜印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、3 -甲氧苯乙胺及TBTU，Μ理論之28¾產 率製備。 無色晶體，rap. 200-2031C (乙酸乙酷）° 18 9* 本紙張尺度適用t國國家搮準(CNS)甲4規格（210X297^1 A6 B6 五、發明説明（188) IR (KBr) ： 1 670, 1 655, 1 635 c ία'1 (C = 0, C = N) ESI-MS ： (M+H广=547 (M+Na)+=569 (M+K)*=585 b) N2-(二苯乙醢）-N-[2-(3-甲氧苯）乙基]-精胺醯胺-乙酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 醢）-N-[2-(3 -甲氧苯）乙基]-鳥胺醢胺，於鈀黑及80¾乙 酸水溶液存在下之催化性氫化，Μ埋論之63¾產率製備。 無色無定形物質，Rr 0.76» I R (C H 2 C 1 2 ) : 1 6 6 0 c m - 1 (醯胺-C = 0 ) ESI-MS : (M+H)*=502 官例1 0 3 N2-[N2-(二苯乙醸）-D -精胺醢]-L-酪胺酿胺 .裝 a) N2-[Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢）-D-精胺 醢]-L-酪胺醢胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醯）-鳥胺酸、L-酪胺豳胺及TBTU，以理論之47¾產率 製備。 無色無定形物質。 -190- 木紙張尺度逋用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公釐) A6 B6 五、發明説明（189 ) IR (KBr) : 1 660 cnT1 (鼸胺-C = 0) 1515 cm·1 (醢胺-II) b) N2-[N2-(二苯乙鏟）-D-精胺醣]-L-酪胺釀胺 類似於實例lc)自H2-[NS-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醣）-D-烏胺醢]-L-酪胺醢胺*於鈀黑及80X乙酸水溶 液存在下之催化性氫化製備。 無色無定形物質》0.70。 IR (Or) : 1 660 cnT1 (醢胺-C = 0) 1515 cnr 1 (醣胺-I I) ESI-MS ： (M+H)*=531 窨例1 0 4 N2-(二苯乙醢）-N-[(3-甲氧苯）甲基]精胺鼸胺-乙酸鹽 裝......................訂 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) a) fiB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醣）]-N-[ (3-甲 氧苯）甲基]-烏胺醢胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醣）-烏胺酸、3-甲氧苯甲胺及TBTU，以理論之55SK產 率製備。 IR (Or): 1670, 1 655, 1635 cm-1 (醣胺-C = 0, C = N) 1495 cnT1 (醸胺-I I) ESI-MS ： (M>H)*=533 (M+Na)*=555 -191- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（21〇x297¥i1 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（190) b) N2-(二苯乙鼸）-N-[ (3-甲氧苯）甲基]精胺鼸胺-乙 酸臞 類似於實钶lc) gNe-[胺（礴亞肢）甲基]-N2-(二苯乙 釀）]-H-[(3-甲氣苯）甲基]烏胺釀胺*於鈀黑及80X乙 酸水溶液存在下之催化性氬化•以理論之93X產率製備。 無色無定形物質· Rr 0.73。 IR (CH2CU) : 1660 cm·1 (C = 0) 1495 cnT 1 (臁胺-I I) ESI-MS : (M+H)*=488 奮例1 0 5 (R,S)-3-[4_(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙釀）-N-[( 4-甲氧苯）甲*]-丙胺釀胺-«酸鼸 a) (R,S)-3-(4-氰苯基）-丙胺酸-»酸Μ 將235克（ 0.707莫耳）α-(乙》胺基）-α-[(4-氣苯 )甲基]丙二酸二乙釀（》Ρ·: 163-1651：;自α -乙»胺 基丙二酸二乙醮及4-(澳甲基）·苄_於乙酵納存在下製備 )、1.28升（3.84奠耳）3»«“1水溶液及0.64升冰乙酸之 混合物埋流7小時。將冷卻至+5X3之滔合物遇濉* «液輿 空下蒸發。殘留物徽底Μ興丙酵洗再興空乾燦。得92. 9克 (理諭之58Χ)無色晶e，mp. 219t：(分解）。 b) (R,S)-3- ( 4-氰苯基）-N2-(二笨乙醢）-丙胺酸 -192- 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)T4规格（210X297公«)
……丨.............................................>..................裝.....................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 307747 A6 B6 五、發明説明（191 ) 類似於實例la)自（R,S)-3-(4-氰苯基）丙胺酸-醱酸 鹽及二苯乙醯氯於NaOH溶液存在下* K理論之8 2X產率製 備° 無色晶β，ip. llOt：(分解）。 IR (CH2CU) : 2225 cn-1 (C· N) 1655 c··1 (醢胺-C = 0) c) (R，S)-3- U-氰苯基）-π-(二苯乙釀）-N-[ (4-甲氧苯 )甲基]-丙胺釀胺 經濟部中央標準局員工消费合作杜印*. 類似於實例8a)自（R,S)-3- (4-氰苯基）-N2-(二苯乙釀 )-丙胺醴、4-甲氧苯甲胺及TBTU· 理論之61S!產率製備 Ο 無色晶體，mp. 213-125t!(異丙酵）° IR OCBr) : 1645 cnT1 (醢胺-C = 0) 2230 cm-1 (C· N) 3270 cbT1 (M-H) 2840 cn·1 (OCHs) 1515 ciT1 (釀胺-II) ESI-MS ： H*=503 d) (R,S)-3-[4-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙釀 )-Ν-[(4·甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺-贿酸鼸 類似於霄例79f) *但用甲酵代替乙酵，自（R，S)-3-( -193- 本紙張尺度逋用+·國8家揉準（CNS)甲4规格（210X297公*) ............................................................Z.....................装......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（192 ) 4-氰苯基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-甲氧苯）甲基]丙胺醢 胺及HC1 ，»後碳酸銨，以理論之8 2X產率製備。 無色晶體，mp. 161-166¾ 及 0.77。 IR (Or) : 1665，1645 cm·1 (C = 0, C = N) ESI-MS ： (M+H)*=521 謇 0 ft (R,S)-3-[4-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙釀）-N-[( 4 -羥苯）甲基]-丙胺醢胺-匾酸鼸 a) (R,S)-3- ( 4-氰苯基）-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥苯） 甲基]-丙胺醢胺 類似於實例8a)自（R,S)-3- (4-氣苯基）-N2-(二苯乙釀 )丙胺酸、4-羥苯甲胺及TBTU ♦ K理論之58«產率製備。 無色晶體，mp. 190-1 94它（分解）。 IR (KBr) ： 2230 cm'1 (C* N) 1 645 cur1 (醣胺-C = 0) 1515 cnT1 (醣胺-II) MS : M*=489 b) (R , S)-3-[4-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醢 )-N-[(4-羥苯）甲基]丙胺釀胺-鹽酸鹽 類似於實例105d)自（R，S)-3- ( 4-氰苯基）-N2-(二苯乙 醢）-N-[(4-羥苯）甲基]丙胺釀胺，用HC1再用磺酸铵》 -194- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)f 4規格（210X297公釐） ........................................................................................................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（193 ) 以理論之67S!產率製備。 無色晶體*mp. 136T：(分解）及Rr0.78。 IR (KBr) : 1655 cm-1 (鼸胺-C=0) 1515 cm·1 (釀胺-I I) ESI-MS ： (M+H)*=507 蓄俐1 07 (R,S)-3- (3-氪苯基）-N2-(二苯乙鼸）-N-[(4-羥苯）甲基 ]-丙胺醢胺 a) (R，S)-3- ( 3-氰苯基）-丙胺酸-醱酸鼸 類似於實例105a)自ct-(乙鼸胺基）-«-[(3-氰苯）甲 基]丙二酸二乙_(mp.:139-141t：)、蘧酸及冰乙酸* K理論之6 9S!產率製備。 無色晶體》m p . 2 0 6 Ό (分解）。 b) (R,S)-3- ( 3-氰苯基）-N2-(二苯乙鏟）-丙胺酸 .........................................................>"......................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例la)'自（R,S)-3- ( 3-氣笨基）丙胺酸-鹽酸 II及二苯乙醃氯於NaOH溶液存在下•以理論之58X產率製 儀。 無色晶«·πιρ. 1 45- 147P (乙酸乙醮）。 IR (KBr) ： 3380 cm-1 (N-H) Λ 2230 cm'1 (C- N) 1725 cnr1 (羧酸-C = 0) -195- 本紙張尺度逋用中國國家诔準(CNS)甲4规格（210 X 297^*1—^ 307747 A6 B6 五、發明説明（194) 1 665 cnr1 (» 胺-C = 0) 1515 cnT1 (酿胺-II) c) (R,S)-3- ( 3-氰苯基）-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥苯） 甲基]-丙胺蘧胺 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例8a)自（R,S)-3- (3-氣苯基）-N2-(二苯乙鼸 )-丙胺酸、4-羥苯甲胺及TBTU> Μ理論之58JJ產率製備。 無色晶Μ，mp.ll5-118t：(分解）（異丙酵）及Rr 0.96。 IR (KBr) ： 2230 cm"1 (C- N) 1645 cm·1 (釀胺- C = 0) MS : M*=489 審俐1 0 8 (R)-N,N-二乙-N2-(二苯乙»)-精胺醢胺-乙酸鹽 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν,Ν-二乙-N2-(二苯乙 _ )-烏胺醣肢 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 類似於實例lb)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙鼸）-烏胺酸、N，N-二乙胺及氯碳酸異丁醏·以理論之 37»:產率製備。 無色晶髓*fflP.141-144t：(乙酸乙異丙酵=1/1 (V / V ))。 IR (CH2C 1 2) : 1 635, 1 660 cm·1 (釀胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H).=469 -196- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公*)""" 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 Α6 Β6 五、發明説明（195 ) (M+Na).=491 (M>K)*=507 (M+NH*)*=486 b) (R)-N,N-二乙-N2-(二苯Z薩）-精肢釀胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν,Ν-二 乙- Ν2-(二苯乙釀）-烏胺釀胺•於鈀黑及80Χ乙酸水溶液 存在下之催化性氬化》以理論之6 4Χ產宰製儔。 無色無定形物質· Rr 0.63。 IR (KBr): 1 680, 1620 car1 (醢胺-C = 0) ESI -MS ： (M + H)* = 424 窨 M 1 0 9 (R)-N2-(二苯乙釀）-Ν-[[4-[[[(2·2-二苯乙基）胺]漦] 胺]苯]甲基]-精胺釀胺-乙酸臞 a) (R)-Ne-[胺（硝S 胺）甲基]-N2-(二苯乙鼸）-N-[[ 4-[[[(2,2-二苯乙基）胺]羰]胺]苯]甲基]-烏胺 鼸胺 類似於實例13a)但用二氯甲烷為溶繭代替四氳呋哺且無 使用三乙胺，自4-[[[ (2,2-二苯2基）胺]激]胺]苯甲 胺（np. 16 1-163 t：;自異氣酸4-氰苯_及2,2-二苯乙胺經 由 N- (4-氰苯-Ν·-(2,2·二苯乙基）-腺（mp. :235-237*C )及最後於雷尼嫌及氛存在下之催化性氬化製得）、 -197- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210X297公») ................................................................> .....................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 五、發明説明（196 ) (R ) - H β -[胺（硝亞胺）甲基]-N 2 -(二苯乙醢）-烏胺酸、 DCC及HOBt，Κ理論之48Χ產率製備。 無色晶M，mp.274-276 t：(異丙酵）。 IR (KBr): 1 640 cm·1 (羧釀胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=741 (M+Na)*=763 (M-H)-=739 b) (R)-N2-(二苯乙醣）-N-[ [4-[ [ (2,2-二苯乙基）胺] 羰]胺]苯]甲*]-精胺醢胺-乙酸ffl 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙鼸）-N-[[4-[[(2,2-二苯乙基）胺]羰]胺]苯]甲 基]-烏胺醢胺，於鈀黑及80X乙酸水溶液存在下之催化性 氫化，以理論之90X產率製備。 無色晶 «，mp.l 25-128 t：及 0.80。 IR (ΚΒγ) ： 1655 cm'1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=696 (2M+H)*=1391 董..锂1,10 (R)-N-(二苯甲基）-N2-[(4-甲氧苯）乙釀）-精胺釀胺-乙酸81 ........................................................._ 裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 a) (R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-H-(二苯甲基）烏胺難胺 -198- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS)f4规格（210X297公釐) 五、發明説明（197 ) A6 B6 類似於實例5d)但用二氯甲烷為溶爾代替乙臃，自 Boc-D-Ars(N〇2)-〇H 、1,1-二苯甲胺及 TBTU. Μ 理論之 83Χ產率製備。 無色晶β·ιαρ,125-1 27¾ (乙黢乙醮/二異丙醚=1/9 (v / v ) ) 〇 b) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N-(二苯甲基）-Λ胺釀 胺-三氣乙酸鹽 類似於實例5e)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν2-[( 第三丁氧）羰基]-Ν-(二苯甲基）-烏胺醢胺》鞴三氣乙酸 之作用* Κ理論之95¾產率製備。 無色晶 Μ » mp. 130- 133t：。 c) (R)[胺（硝亞胺）甲基]-N-(二苯甲基）-N2-( 4-甲氧苯）乙鼸]-烏胺醢胺 ...........................................................-.....................裝.....................訂 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例ll〇a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-( 二笨甲基）-鳥胺釀胺-三飆乙酸鹽、4-甲氧苄基乙酸及 TBTU，以理論之47X產率製備。 無色晶 M，mp.185- 187¾ (甲酵）。 IR (KBr) : 1675, 1655, 1630 cm·1 (C=0, C=N) 1515 cm·1 (醣胺-II) ESI-MS ： (M+H)*=533 (M+Na)*=555 -199- 本紙張尺度逋用中國國準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 307747 A6 B6 五、發明説明（198) d) (R)-N-(二苯甲基）-N2-[ (4-甲氧苯）乙醢]-精胺釀 胺-乙酸臁 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N-(二 苯甲基）-Ν2-[(4-甲氧苯）乙醢]-烏胺釀胺，於Pd/動物 炭及80X乙酸水溶液存在下之催化性氧化製備。 無色晶體》mp.150-160¾ (分解）及0.71。 IR(CH2CU): 1 660 cm·1 (醣胺-C = 0) 1 5 1 5 c ηΤ 1 (醢胺-I I) ESI-MS ： (M+H)*=488 窨 M 1 1 1 (R)-N-(二苯甲基）-N2-(苯乙醢）-精胺醢胺-乙酸蘧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 a) (R)-Ns-[胺（硝亞肢）甲基]-N-(二苯甲基 )-N 2 - (2 -苯乙醢）-烏胺釀胺 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 類似於實例110a)自苄基乙酸、R-Ns-[胺（硝亞胺）甲 基]-N-(二苯甲基）-烏胺酸-醢胺-三氣乙酸臁及TBTU， 以理論之45»產率製備。 無色晶體，mp.207-209t：(甲酵）。 IR (KBr) : 1640 cm-1 (釀胺-C=0) 3430, 3290 cm'1 (NH) ESI-MS ： (M+H)*=503 (M+Na)十=525 -200- 衣紙張尺度適用令國困家櫟承—(CN—幻甲4规格（210 X 297公釐_>一· A6 _B6 五、發明説明（199) (M>K)*=541 b) (R)-N-(二苯甲基）-N2-(苯乙_)-精胺醣胺-乙酸臁 類似於霣钶lc)自（R)-Hs-[胺（硝亞胺）甲基]-N-(二 苯甲基）-N2-(苯乙黼）-烏胺醢胺，於鈀黑及80X乙酸水溶 液存在下之催化性氫化製備。 無色晶《 · πιρ.150-16〇υ (分解）及 Rr 0.71。 IR (KBr) ： 1645 cm"1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=458 窨例1 1 2 (R)-N-(二苯甲基）-N2-[(4-羥苯）乙醢]-精胺醣胺-乙 酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝 a) (R)-Ne-[胺（礴亞胺）甲基]-N-(二苯甲基 )-N2- [ (4-(羥苯）乙釀]-烏胺釀胺 -訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例110a)自4-羥苄基乙酸及（R)-Ns-[胺（硝亞 胺）甲基](二苯甲基）-烏胺醢胺-三氣乙酸及TBTU* 以理論之48 S；產率製備。 無色 fi«*mp.253-255 t：(甲酵）。 IR (KBr) ： 1675, 1635, 1615 cm'1 (C=0, C=N) 1515 cm·1 (鼸胺-I I) ESI-MS ： (M+Na)*=541 (M+K)中=557 -201- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（200) b) (R)-N-(二苯甲基）-N2-[ (4-羥苯）乙醣]-精胺釀胺 -乙酸鼸 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-(二 苯甲基）-N2-[(4-(羥苯）乙鼸]-烏胺醢胺》於鈀黑及80X 乙酸水溶液之存在下之催化性蕹化> Μ理論之75X產率製 備。 無色晶嫌》mp.l50-160 t：(分解）及 Rr 0.72。 IR (KBr) : 1 650 cm·1 (釀胺-C = 0) 1515 cuT1 (釀胺-I I) ESI-MS ： (H+H).=474 窨例1 1 3 N2-(二苯乙麵）-N-[4-(4-甲氣苯）丁基]精胺釀胺-乙酸 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 _訂 a) Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-H2-(二苯乙釀）-N-[ (4-甲氧 苯）丁基]烏胺釀肢 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 類似於實例8a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙鼸）-烏胺酸、4-(4-甲氧苯基）丁胺及TBTU，M理論 之343{產率製備。 無色晶體* mp. 1621-164t!(甲酵）。 IR (KBr) ： 1670, 1655, 1635 cb*1 (C=0, C=N) 1515 cM·1 (醜胺-I I) -202- 本紙張尺度遑用t圔國家標準（CNS)甲4規格（210X297公*) 307747 A6 B6 五、發明説明（201) ESI-MS ： (M+H)*=575 (M+Na)，=597 (M+K)*=613 b) N2-(二苯乙鼸）-N-[4-(4-甲氣苯）丁基]精胺醣胺-乙酸醱 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙 酿）-N-[4- (4-甲氧苯）丁基]胺醢胺•於鈀黑及80X 乙酸水溶液存在下之催化性氫化製備。 無色無定形物質· Rr 0.74。 IR (CH2C12): 1660 cm-1 (酸胺-C=0) ESI-MS ： (M+H)*=530 奮 M 1 1 4 (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯二苯乙 K)-N-[( 4-甲氧苯）甲基]-丙胺鼸胺-鼸酸鹽 a) (R , S)-3- ( 3-氰笨基）-N58-(二苯乙釀）-N-[ (4-甲氧苯 )甲* ]-丙胺醣胺 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 類似於實例8a)自（R,S)-3- (3-氰苯基）-N2-(二苯乙酶 )-丙胺酸、4-甲氧苯甲胺及TBTU，JK理綸之46JK產率製 備。 無色晶_，mp.208-210t：(異丙酵）。 IR (KBr) ： 3270 cm'1 (NH) -203- 本紙張尺度適用中國國家檫準飞CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6307747__B6_ 五、發明説明（202 ) 2830 cm-1 (C- N) 1 675» 1655, 1640 cm·1 (C = 0, ON) ESI-MS ： M*=503 b) (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲* )苯基]-N2-(二苯乙鼸） -N-[(4-甲氧苯）甲基]丙胺釀胺-臁_鼸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •類似於實例105d)自（R，S)-3· (3-氰苯基）-N2-(二苯乙 釀）-N-[(4-甲氣苯）甲基]-丙胺醮胺，首先藉氣化氫再磺 酸按之作用•以理蹌之98X產率製儔。 無色無定形物霣· Rr 0.78。 IR (KBr) ： 1655 cm-1 (C=0) ESI-MS ： M*=521 g CT 1 1 R (R，S)-3-[3-(胺亞胺甲*)苯基]-N2-(二苯乙釀） -N-[(4-羥苯）甲基]丙胺醢胺-臁酸臁 a) (R，S)-3- ( 3-撅苯基）-N2-(二苯乙醢）-H-[(4-羥苯） 甲基]-丙胺釀胺 類似於實例8a)自（R,S)-3- (3-*苯基）-Na -(二苯乙醢 )-丙肢酸、4-羥苯甲胺及TBTU，以理論之58Χ產率製備。 無.色晶M，mP.115-118t：(分解）（興丙酵）。 IR (KBr) : 2230 cm·1 (C· N) -204- 本紙張尺度適用t國國家楳準·（CNS)甲4規格（210X297公釐> 裝 訂 307747 A6 B6 五、發明説明（205) 1645 car1 (醣胺-C = 0) 1520 cm·1 (醢胺-II) =489 b) (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲# )苯基]-N2-(二苯乙醃） -N-[(4_羥苯）甲基]丙胺«胺-腹酸》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例105d)自（R,S)-3- (3-氣苯基）-N2-(二苯乙 »)-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醣胺，首《I氣化氢再碘酸銨 之作用，K理論之97¾[產率製備。 無色晶M，mp. 205 Ό (分解）（乙酵/二異丙鰱=1/9 (v / v ))。 IR UBr) : 1655 cm·1 (C=0) 1518 enr1 (醢胺-II) ESI-MS ： (M+H)*=507 窨剜1 1 R (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醣）-N-[[ 3-[(l,2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑 -4-基）甲基]苯]甲基]-丙胺醣胺-Μ酸蘧 裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 a) (R,S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3-(3-氰苯基）-N-[[ 3-[(1,2-二氳-3,5(4{〇-二氧-1,2-二苯-3}1-1，2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]丙胺醣胺 類似於實例8a)自（R,S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3-( -205- 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS1Y_4>«：格(210 X 297公釐)一- B6 五、發明説明（204 ) 3-氰苯基）丙胺酸、3-[(1,2-二氳- 3,5(4H)-二氡-1,2-二苯- 3H-1，2,4-三唑-4-基）甲基]-苯甲胺及TBTU.以理 論之70JK產率製備。 無色晶體，up. 148-1511：(甲酵）。 IR (CH2C12) : 3430 cm-1 2 (NH) 2230 cm'2 (C- N) 1 780, 1730 cm-2(三唑啶二覼-C = 0) 1 685 cuT2 (釀胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=645 (M+NH4)=662 (M>Na)"=667 (M+K)*=683 (M-H)-=643 (2M+H)*=1289 b) (R，S)-3- ( 3-氰苯基）-N-[[3-[(l,2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1，2,4-三唑-4-基）甲基]苯] 甲基]-丙胺醢胺-三氟乙酸嬲 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 類似於實例5e)自（R，S)-N3-[(第三丁氧）羰基]-3-( 3-氰苯基）-Ν-[[3-[(1,2-二氩- 3,5(4H)-二氧-1,2-二苯 -3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-丙胺醢胺，嫌 三氣乙酸之作用，K定量性產率製備。 IR (CH2CU) : 2230 cm-2 (C· N) 2 780，1 725 cnr2(三唑啶二嗣-C = 0) 3 -206- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（205) 1685 cm·1 (酺胺-C=0) MS ： M*=544 c) (R ,S)-3- ( 3-氰苯基）-N2-(二苯乙釀）-N-[ [3-[( 1，2-二 fi-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑 -4-基）甲基]苯]甲基]-丙胺釀胺 類似於實例69c)但只用二甲基甲釀胺為溶爾，自 (R,S)-3- (3-氣苯基）-Ν-[[3-[(1，2-二氯-3.5(4H)-二氧 -1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基-丙 胺釀胺-三氣乙酸鑒及二苯乙黼氣•以理論之78¾產率製 備° 無色晶體》mp.186-1 90 ¾ (乙酸乙醮/二異丙醚=1/1 (v / v ))。 IR (CH2C12) ： 3420 cm"1 (NH) 2230 cm-1 (C* N) 1780，1 725 cm·1 (三唑啶二嗣-C = 0) 1675 cnT1 (醢胺-C = 0) MS ： M*=738 d) (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙釀 )-Ν-[[3-[(1,2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯 -3Η-1，2,4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-丙胺酿胺 -鹽酸鹽 類似於貢例105d)自（R，S)-3- (3-氰苯基）-Ν2-(二苯乙 -207- 本紙張尺度適用中國國家楳準（CiS)甲4规格（210 X 297公釐) ...........................................................-....................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 307747 五、發明説明(206 ) 醢）-N-[[3-[(l，2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯 -3Η-1，2·4-三唑-4-基）甲基]苯]-甲基]-丙胺醢胺，首 箱氯化氣再磺黢銨之作用，以理論之98Χ產率製備。 無色晶體，mp. 225¾ (分解）及R, 0.85» IR (CH2C 1 2) : 1780，1 725 cm-1 (三唑啶二釅-C = 0) 1675 caT1 (甲妹 * 醢胺-C = 0) ESI-MS : (M+H)，=756 W Μ 11 7 (R)-He-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν2-[[雙-(4-澳苯基）]乙醣 ]-N- [ (4-羥苯）甲基]-烏胺醯胺 於0.9克（ 2.775 «萁耳）（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基 卜N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺於50«升四氩呋哺中之溶 液，首先加0.8克（7.55«與耳）磺酸钠於1〇鼍升水中之 溶液，再滴加1.259克（3.32奠耳）[雙-(4-澳苯基）]乙醮 氣於50«升四氫呋哺中之溶液*所得灌合物再於30它之反 應溫度下攪拌60分。真空下蒸緬去溶削，殘留物溶於水中 並以乙酸使成微馥性。將其Κ乙醸乙醮檄底油搮·合併之 乙酸乙酸抽提物於Na2S04上乾燥並蒸乾。殘留物》管柱曆 析法於矽膠（Baker ，快速曆析法用矽醪，30-60微米） 上用乙酸乙醋為移»相銪化。得1.0克（理諭之53X)無色 晶 « * mp.l63-167t：(丙酮 / 乙醚）及 Rr 0.96。 IR UBr) : 1660，1630 cm-1 (鼸胺-C = 0) EI-MS： (M-H)-=673/675/677 (Βγ2) .............................................................一......................装......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局員工消费合作社印製 "208- 本紙張尺度適用中S3家搮準（OS)甲4規格（210x297公釐)""" 307747 A6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明(207 ) 奮例1 1 8 (R)-N2-[[雙-(4-澳苯基）]乙鼸]-N-[(4-羥苯）甲基卜精胺 醢胺-甲酸鹽 類似於實例14b)，鞴由（R)-Ne-[胺（礴亞胺）甲基 ]-N2-[[雙-(4-澳苯基）]乙釀]-N-[(4-羥苯）甲基]烏胺 鼸胺以二水合《[化亞網於60X甲酸水溶廉存在下堪原製備 〇 無色無定形物質· Rf 0.80。 IR (KBr) ： 1655 cm'1 2 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=630/632/634 (Br2)
謇俐1 1 Q (R,S)-3-[[(胺亞胺甲基）胺]甲基]-N58-(二苯乙鼸 )-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺黼胺-Μ酸鼸 a) (R,S)-N2-(二苯乙醸）-躲胺酸-甲醣 ..........................................................^ ....................裝......................訂 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 1 類似於賞例la)但用磺酸納代替氫氧化納•自二苯乙鼸 氱及絲胺酸-甲酸鼸酸》，以理鎗之85X產宰製備。 無色晶»，mp. 156-158 ¾。 IR (KBr) ： 1745 cm*2 (H-C=0) 2 655 cn_1 (釀肢-C = 0) 2850 cm-1 (0CH3) b) (R，S)-N2-(二苯乙釀）-0-(甲磺醢）鎳胺酸-甲醣 -209-
本紙張尺度適用中國國家搮準^CNS)甲4规格（210x297公釐I S07747 A6 B6 五、發明説明(208 ) 於12.11克（0.0 38 6莫耳）（1?,5)12-(二苯乙醣）-絲胺 酸甲醮、3.32«升（ 0.0429莫耳）甲磺醢氯及250 «升無 水四氫呋哺之混合物•滴加6.0毫升（0.043莫耳）三乙 胺於50«升無水四氩呋喃中之瘩液，小心不令反應潘度超 通+40 t： »混合物於周溫下攪拌另1小時並邊《，濾液真 空下蒸乾。残留物鞴與二興丙鼸研褰而结晶•並自热乙酸 乙釀/二異丙醚（3/7 (v/v))中再盧结晶1次。
Mp . : 117-119t：。 產董：11 . 87克（理論之79¾)。 c) (R , S)-3-氰-H2-(二苯乙釀）-丙胺酸-甲醋 於1.91克（ 0.039箅耳）氰化納於150奄升二甲亞》中 之溶液，分批加15.5克（0.0396輿耳）（1?,5)-1<2-(二苯乙 釀）-0-(甲磺鼸）-絲胺酸甲_ ;混合物再加熱至60T：歷 90分。冷卻後，將混合物攪拌於1升水中並以鏞共1升之 乙酸乙醮/石油醚（1/1 (v/v))之涠合液檄底抽搛。合併 有檐抽攆物，於Na2S〇4上乾嫌並除去溶爾。殘留物與二異 丙醚研酹並使结晶。得10 . 11克（理諭之8 0 X)無色晶》。 bp . 126-129Ό ° d) (R，S)-3-氰-N2-(二苯乙釀）-丙胺醸 ...........................................................^ ....................g......................,玎 <請先閱讀背面之注意事项再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例79d)自（R,S)-3_氰- N2-(二苯乙醢）-丙胺酸 甲_及水合氫氧化娌，Μ理論之8 3X產率製備。 -210- 本紙張尺度適用中國Β家搮準（CNSI甲4规格（210x297公 3〇7747 A6 B6 五、發明説明（) 無色晶體，mp.149-154¾ (乙酸乙賄及二異丙醚）。 e) (R，S)-3-M-N2·(二苯乙釀）-N-[(4-甲氧苯）甲基 ]-丙胺曲胺 類似於實例8a)自（R，S)-3-氰-N2-(二苯乙醸）-丙胺酸 及4-甲氧苯胺及TBTll· K理論之5 9X產率製備。 無色晶 M，mp.183-187*0 (乙酵）。 IR (KBr) ： 3310. 3210 cm"1 (NH) 2840 cm'1 (OCHa) 2250 car1 (C· H,弱吸收） 1675，1670 , 1660，1645 CH-1 (醯胺-C = 〇) 1515 cb·1 (釀胺-II) MS ： M*=427 f) (R，S)-3-(肢甲基）-N2-(二苯乙釀）-N-[ (4-甲氧苯） 甲基]-丙胺酿胺-IK酸邇 【請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> .裝 .訂 經濟部中夹樣準局W工消费合作社印製 類似於 * 例 29c)自（R,S)-3-m-N*-(二苯乙醢）-N-[( 4-甲氧苯）甲基]丙胺醢胺，於Pd/勖物庚及臁酸之存在 下之催化性氳化，以理論之30 ίί產率製備。 IR(CH2CU): 1 680, 1 655 car1 (釀胺-C = 0) 2840 cm'1 (OCHa) 1515 cm-1 (醅胺 II) S) (R，S)-3-[[(胺亞胺甲）胺]甲基]-Na-(二苯乙麵 )-N-[(4-甲氧苯）甲基]-丙胺釀胺-鼸酸腰 -211- 本紙張尺度適用令國國家揉準（CNS)甲4規格（210x297公*) 307747 A6 B6 五、發明説明（210) 類似於實例4 2W自（R,S)-3-(胺甲基）-N2-(二苯乙醣 )-N - [ (4 -甲氧苯）甲基]-丙胺醢胺-鼸酸邇、碴酸3，5 -二 甲吡唑-卜羧酸甲眯及三乙胺，以理論之20!«產率製鍔。 無色無定形物質，Rr 0.73。 IR (KBr) ： 2840 cm-1 (0CHa) 1695, 1675, 1655， 1630 cnT1 (C=0,甲脒） 1515 cM·1 (酿胺 II) EI-MS ： (M+H)*=474 (2 M + H ) · = 9 4 7 IF M 1 20 (R)-H2-(二苯乙釀）-H-[(4-乙氧苯）甲基]-精胺醣胺-乙 酸鹽 .................................................... -.....................^......................訂 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) a) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-Ν-[(4-乙氣苯）甲基卜烏胺酸胺 經濟部中夬櫺準局貝工消费合作社印製 類似於實例8a)自Boc-D-Arg-(N〇z)-〇H、4 -乙氧苯甲肢 -鹽酸臁、（mp. : 26 2-264*0 ;自4-乙氣苄觭於Pd/酚物 炎及HC1水溶液存在下之催化性氬化製備）、三乙胺及 TBTU，以理論之77S!產率製備。 IR (CH2C 1 2) : 1730 cm·1 (酷-00) 1675 cm·1 (釀胺 C = 0) 1510 cnT 1 (醢胺 11) -212- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4戒¥(2Τ〇χΤ97^*) 307747 A6 B6 五、發明説明（211 ) b) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-乙氧苯）甲基 ]-烏胺醯胺-三氟乙酸鹽 類似於實例5e)自（R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-Na-[( 第三丁氧）羰基]-N-[(4-乙氧苯）甲基]-烏胺鼸胺鞴三軀 乙酸之作用，以理論之70X產率製備。自«鞴IN NaOH溶 液«理所釋放之鑣於182-1841熔化（乙酸乙_)。 ESI-MS : (M+H)*=547 (M+Na)*=509 (M+K)♦=585 c) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙鼸 )-N- [ (4-乙氧苯）甲基]-烏胺醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 緩濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 類似於實例69c)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基 ]-N - [ (4 -乙氧苯）甲基；1 -烏胺醢胺及二苯乙醢氣►以理論 之62¾產率製備。 無色晶 H，ap.l82- 1 84t：(乙 _乙_/ 甲酵=1/1 (v/v)) Ο ESI-MS : (M+H)*=547 (M + Na” =569 (M+K广=585 d) (R)-N2-(二苯乙鼸）-N-[ (4-乙氣苯）甲#]精胺K胺 -乙酸鹽 -213- 本紙張尺度適用t國國家標準—(饳耵歹4规格（210κ297公釐~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（212) 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[(4-乙氧苯）甲基]-烏胺醢胺，於鈀黑及80¾ 乙酸水溶液存在下之催化性氫化•以理論之9 7¾產率製備 〇 無色晶體，mp. 97-100 t：及 Rf 0.75。 IR (CH2CU) ： 1 655 cm'1 (C = 0) 1515 cm·1 (醢胺-I I) ESI-MS ： (M+H)·=502 g M 1 21 (R)-N2-(二苯乙醢羥苯）甲基]-N-甲基-精胺醢 胺 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-N-[(4-羥余）甲基]-N-甲基-鳥胺醢胺 類似於實例8a)自Boc-D-Ars(H02)-0H、 N -甲-4-羥苯 甲胺（鹽酸鹽於1 90- 192t：熔化[乙酵])及TBTU，JW理論 之80¾產率製備。 無色晶體，mp . 78-811。 IR UBr) : 1705 cm—1 (酯（C = 0) 1635 cm"1 (C=0, C=N) 1520 cm·1 (釀胺-I I) ESI-MS : (M+Na)"=461 (M+K)*=477 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210x297公*) ............................................................y ....................裝......................訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 307747 A6 B6 五、發明説明（215) (2M+Na)，=899 b) (R)-NB-[胺（礴亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基 ]-N-甲基-烏胺醢胺-三氣乙酸腰 類似於實例5e)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[( 第三丁氧）羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]-N-甲基-烏胺醢胺 «三氟乙醸之作用》K理論之93X產率製備。 無色晶》，mp . 114t：。 IR (KBr) : 1650 cm·1 (C=0) ESI-MS ： (M + H) ♦ =339 (M+Na)，=361 (2M+H)’=677 c) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醣 )-N-[(4-羥苯）甲基]-N-甲基-烏胺酿胺 類似於實例69c)自（R)-Hs-[胺（硝亞胺）甲基 ]-N-[(4-羥苯）甲基]-N-甲基-精胺醃胺及二苯乙醢氣Μ 理输之85!«產率製備。 無色無定形物質，將其進一步處理而無純化。 d) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥苯）甲基；1-N-甲基-精 胺醣胺 ............................................................y ....................¥.......................玎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 類似於貢例lc)自（R)-Ne-[肢（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲基]-N-甲基-鳥胺麵胺，於鈀黑 -215- 本紙張尺度適用t國國家橾準（CNS)甲4规格（210x297公*)"""" A6 B6 S07747 五、發明説明（2U ) 及80X乙酸存在下之催化性fi化· K理論之84X產率製備 Ο 無色無定形物質，Rf 0.73。 IR (KBr): 1635.5 cm-1 (醢肢-C = 0) ESI-MS : (M+H)*=488 V m 122 (R，S)-3-[3-(胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-翔苯 )甲基]-丙胺臁胺 將 0.43 克（0.98 毫莫耳）（R，S)-3-(3-氣苯基）-H2-(二 苯乙釀）-f<-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺溶於200毫升甲酵 及5 «升冰乙酸之混合液，並於加2.0克10Ji Pd/動物庚 後*將混合物於周溫、5巴壓力下氪化直至氫之吸收已停 止。分難觸媒，濉液真空下除去·溶覿•殘留物溶於50¾升 二氯甲烷並連績地K水、鉋和碾酸納溶液及水洗。自二氣 甲烷溶液蒸發溶爾後剌下之殘留物，鞴由乙醚/二異丙醚 /甲酵（49/49/2 (v/v/v))之混合液研磨而结晶。 無色晶«JW0.47克（理論之97JK)產量得到，BP.2〇8t：及 Rr 0.78 〇 IR (KBr) : 1643.3 cm·1 (鼸胺-C = 0) MS ： M+=493 奮 Μ 1 2 3 (1?,5)-!<-[(4-胺-3,5-二澳苯）甲基]-3-[3-(胺55胺甲基 )苯基]-Ν2-(二苯乙釀）-丙胺釀胺-鹽酸鱷 ............................................................~ ....................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部中央楳準局員工消費合作社印製 -216- _本紙張尺度適a國東ϊί準TONS)甲4規格（210X297公*)~~ 307747 A6 B6 五、發明説明（215 ) a) (R,S)-3- ( 3-氰苯基）-N5*-(二苯乙釀）-丙胺酸 類似於實例la)自二苯乙醢氱、3-(3-氰苯基）-精胺酸 -腰酸》及NaOH溶液，以理論之58!ί產率製備。 無色晶»，ιαρ·1 45-1 47Ό (乙酸乙醮）。 b) (R ,S)-N-[ (4-胺-3,5-二澳苯）甲 * ]-3- ( 3-氰苯基 )-N2-(二苯乙醢）-丙胺醢胺 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例5d)自（R,S)-3- (3-氰苯基）-N2-(二苯乙醢 )-丙肢酸、4-胺-3,5-二溴苯甲胺及TBTU，以理論之38¾ 產率製備。 無色無定形物》。 IR (KBr) ： 2230 cl'1 (C« N) 1640 cm·1 (醣胺-C=0) c) (R,S)-N-[ (4-胺-3,5-二溴苯）甲基]-3-[3-(胺亞胺 甲基）笨基]-N2-(二苯乙醢）-丙胺醢胺-鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 類似於實例105d)自（R,S)-N-[(4-胺-3,5-二澳苯）甲 基]-3- (3-氰苯基）-N2-(二苯乙鼸）-丙胺醯胺》首»氣化 氫再碳酸銨之作用，以理論之5 735產率製備。 無色無定形物質* Rr 0.84。 IR UBr) : 1654.8 cnT1 (甲眯· II 胺-C = 0) 1520 cm·1 (麵胺-II). -217- 本紙張尺度適用中國國家樣承rfNSj甲4規格（210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（216 ) ESI-MS: (M+H)，=662/664/666 (Br2) 奮俐1 ?. 4 (1〇-只2-[(潸旋-5,11-二氫-6-氧-6^二苯並[1),6]—氮 七圚_1卜*)羰基]-N-[(4-乙氧苯）甲基]-精胺醢胺-乙 酸》 a) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(消旋-5, 11-二氫 -6-氧-6Η-二苯並[b,e] —氮七匾-11-基）羰* ]-N-[(4-乙氧苯）甲基]-烏胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例6 9c)使用N,H-二異丙基乙胺代替三乙胺•自 消旋11-(氣羰基）-5,11-二氫-6H-二苯並[b,e] —氮七匾 -6-嗣及（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[(4-乙氧苯）甲 基]烏胺醢胺-三氣乙酸鹽，K理論之8 5 X產率製備。 無色结晶性物質，於約140 t：分解。 IR (KBr) ： 1654.8 cnT1 (C=0) ESI-MS ： (M+H)*=588 (M+Na广=610 (M+NH4)*=605 (M+K)*=626 b) (R)-N2-[(潸旋-5, 11-二氫-6-氧-6H-二苯並[b,e] 一氮七Βί-11-基）羰基]-N-[(4-乙氧苯）甲基]-精胺 釀胺-乙酸鱷 -218" 本紙張尺度適用中國國家樣承"T0SS)甲4規格（210X297公釐)~ 經濟部申央標準局貝工消费合作杜印製 A6 _B6_ 五、發明説明（217 ) 類似於賨例lc)自0Π-Ν5-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν2·[( 潸旋-5，1卜二氫-6-氣-6Η-二苯並[b,e] —氯七臞-1卜基 )羰基]-N-[(4-乙氧苯）甲基]-烏胺醢胺，於鈀黑及80*； 乙酸水溶液存在下之催化性鏟化*以理論之90S；產率製備 〇 無色晶M，mp.l35t!(二異丙醚/異丙酵95/5 (v/v))及 Rr 0.66« IR (KBr*) : 1654.8 cb-1 (甲眯，鼸胺-C = 0) 1510 cm—1 (醢胺-II)
ESI-MS : (M+H)*=543 窗例1 ?. S (R)-H-[[4-[(二甲胺）磺釀氧]，苯]甲基]-N2-(二苯乙醣 )-精胺醱胺-乙酸鹽 a) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-H2-[(第三丁氧）-羰基 ]-Ν-[[4-[(二甲胺）磺釀氣]苯]甲基]-鳥胺醢胺 類似於 * 例 8a)自 Boc-D-Arg(N02)-0H 、4-[(二甲胺） 磺醢氧]苯甲胺-蘑酸M (mp.: 215-218TC：;自商用 4-[(二甲胺）磺醢氧]苄臃於Pd/動物炎及1H HC1水溶液 存在下之催化性氬化製得）、三乙胺及TBTU，K理論之 489ί產率製備。 無色晶嫌，up. 82-84 (分解）。 IR (CH2C12) : 1715 cm·1 (醮-C = 0) -219- 本紙張尺度逋用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ...................................................................^......................1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 307747 五、發明説明（218) 1675, 1630 car1 (釀胺-C = 0; C = N) 1505 cnT1 (釀胺-I I) 1370, 1150 cm'1 (S0a) ESI-MS ： (M+H)*=532 (M+Na)*=554 (M+K)+=570 b) (R)-Ne-[胺（碴亞胺）甲基]-N-[ [4-[(二甲胺）-磺釀 氧]苯]甲基]-烏胺醢胺-三氟乙酸tt 類似於實例5e)但用四氩呋哺為溶繭代替二氣甲烷，自 (R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[(第三丁氧）羰基 ]-N-[[4-[(二甲胺）磺醮氧]苯]甲基]-烏胺醣胺•鞴三 氟乙酸之作用，以理論之9 2S；產率製備，無色晶_，BP. 150-160t： ° IR (KBr) ： 1678 cm'1 (C=0, C=N) 1369.4， 1149.5 cnT1 (S02) c) (R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醸）-H-[[ 4-[(二甲胺）磺醢氧]苯]甲基]-烏胺醢胺 類似於實例5f)但用二氢甲烷為溶覿代替乙臃，自 (R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[U-[(二甲肢）磺醯氧] 苯]甲*]-烏胺釀胺-三氟乙酸鹽、二苯乙酸及TBTU，以 理論之80X產率製備。 無色晶體，mp. 1 50 - 1 60 t!。 -220- 本紙張尺度遄用中困國家標準（CNS)甲4规格（210X297公*) ............................................................> ...................裝......................訂....................{ <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（219) IR (KBr) ： 1651.0 cm-1 (C = 0. C = N) 1510 car1 (釀胺-II) 1371.3, 1 1 49.5 cm·1 (S〇2) d) (R)-N-[ [4-[(二甲胺）磺醢氧]苯]甲基]-N2-(二苯 乙醢）-精胺醢胺-乙酸籩 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醣）-H-[[4-[(二甲胺）-磺醢氧]苯]甲*]-烏胺鼸胺 於鈀黑及80¾乙酸水溶液之存在下之催化性氫化·以理論 之66»產率製備。 無色晶體，mp.97-105t：及 Rr 0.67。 IR UBr) : 1656.8 cnT1 (甲眯，醢胺-C = 0) 1369.4, 1149.5 cm'1 (S〇2) ESI-MS : (M+H)*=581 窨例1 2 (R)-N2-(二苯乙釀）-N-[(2-羥苯）甲基]精胺K胺-乙酸 鼸 …......................................................^......................¥......................·玎 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) a) (R)-Ns-[胺（硝亞肢）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N- [ (2-羥苯）甲基]-烏胺》胺 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 類似於*例12a)自（R)-Hs-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二笨 乙醢）-烏胺酸、2-羥苯甲胺及氯碳酸異丁酯，以理論之 40X產率製備。 -22卜 本紙張尺度適用+國國家揉準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 S07747 A6 B6 五、發明説明（220 ) 無色晶體。 IR (KBr) ： 1635 cm-1 (C=0, C=N) EI-MS: (M-H)_=517 b) (R)-N2-(二苯乙醣）-H-[ (2-羥苯）甲基]精胺鼸胺-乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2 -二 苯乙鼸- N- [(2 -羥苯）甲基]-烏胺醢胺，於鈀黑及80!|{乙_ 水溶液存在下之催化性氩化，以理输之77X產率製備。 無色無定形物》，Rf 0.78。 IR (Or): 1652.9 cm·1 (釀胺-C = 0)
El-MS ： (M+H)*=474 奮 M 1 2 7 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[(2-萊）磺釀基]-精胺釀肢 -乙酸鹽 a) (R)[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基 ]-N2-[ (2-萊）磺釀基]-鳥胺醢胺 類似於實例88c)但用N,H -二異丙基乙胺代替4 -甲基曬啉 ►自2-萘磺醢氱及（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]羥 笨）甲基]-烏胺醢胺，以理論之26X產率製備。無色、高 黏性油，Rf 0.19 (P〇lysram(R) SIL G/UV2B4 · TLC 用 現成薄瞬；Macherey-Nasel, Art. 805021;溶離劑：二 -222- 本纸張尺度適用中圔國家樣準（CNS)甲4規格（210父297公«> .........-................................................../ ....................#.......................玎 ~請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明(221 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯甲烷/乙_乙酯/甲酵/環己烷/濃氰水 =59/25/7.5/7.5/1 (v/v/v/v/v))。 IR UBr) : 1639.4 cnT1 (釀胺-C:0, N-H〇2) 1 3 3 Ο . 8 , 11 5 9.2 c πΤ 1 (N - S Ο 2) b) (R)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-[ ( 2-萘）磺藤基]-精胺 釀胺-乙酸鼸 類似於買例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( -裝 4-羥苯）甲基]-N2-[(2-萘）磺醃基]烏胺釀胺》催化性 氩化，以理論之6 3X產率製備。 無色無定形物質》Rr 0.70。 IR UBr) : 1663.2 cm·1 (醢胺-C = 0,甲銶） :11 1323.1, 1159.2 (N-S〇2) ESI-MS : (M+H)*=470 窨例1 28 (R)-N-[[4-(胺甲基）苯]甲基]-N2-(二苯乙醮）-精胺豳 胺-雙-(三氟乙酸臁） a) (R)-N2-(9-薄甲氧羰基）-?(*»-[[(2,2,5,7,8-五甲畹 -6-磺醢）胺基](亞胺*)-甲基]-H-[[4-[[(苯甲氧 羰）胺]甲基]苯]甲基]-烏胺醣胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例109a)但用四氫呋哺代替二氣甲烷，自 Fmoc-D-Ar*s(Pmc)-OH及4-[[(苯甲氣羰）胺]甲基]苯甲 -223- 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 307747 A6 B6___ 五、發明説明（222> 肢（R. Epton等人，Polymer 2i: 481-482 (1980); C.A. 168654k (1980))以理論之 88X 產率製備。 無色晶體，up. 132-136*C。 IR (KBr) ： 3323.2 cm'1 (N-H) 1693,4 cuT1 (羧*-C = 0,醮 C = 0) ESI-MS : (M+H)♦ =915 (M+Na)* =937 b) (1?)-1»1*-[[(2,2,5,7,8-五甲咦-6-磺酸）胺*](亞胺 基）甲基]-N-[[4-[[(苯甲氧嫌）胺]甲基]苯]甲 基]-烏胺醣胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央樣準局貝工消费合作社印製 將14.41克（15.75«其耳）0〇42-(9-獬甲氣羰基 )-?15-[[(2,2,5,7,8-五甲畹-6-磺鼸）胺基](亞胺基）-甲 基]-N-[[4-[[(苯甲氧羰）肢]甲基]苯]甲基]-鳥胺釀 胺於86毫升二甲基甲醣胺中之溶液，與19«升（13.5克； 184.6著莫耳）二乙胺混合並於周溫下攫拌《夜。真空下 蒸緬除去溶爾，剌下之殘留物於200 «升乙酸乙_並經由 玻璃織維濾器第8號（Schleicher & Schiill)邊譫。濾液 以50毫升水洗，於Na2S〇4上乾嫌並真空蒸乾。將如此所得 之埋明相，鞲曆析法於矽膠上纯化（Macherey-NaseK 70-230網目六3丁科；二氮甲焼/甲》/罐《水 (90/10/0.25))，得9.8克（理論之90X)均勻、高黏性、 非结晶物質。 IR (KBr): 1714.6, 1620.1 cur1 (C=0) -224- 本纸張尺度適用家檫举（CNS)〒4规格(210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（225) c) (R)-N2-(二苯乙醣）-N5-[[(2,2,5,7,8-五甲魄-6-磺 醣）胺基](亞胺基）甲基]-N-[[4-[[(苯甲氧羰）胺 ]甲基]苯]甲基]-烏胺醢胺 頫似於實例128a)自二苯乙酸、（R)-Ns-[[(2,2,5,7, 8-五甲畹-6-磺醢）胺基](亞胺基）甲基]-N-[[4-[[(苯 甲氧羰）胺]甲基]苯]甲基]-烏胺醢胺及二瓖己基碳化 二亞胺，以理論之96 X產率製镅。 無色晶嫌· mp. 118-121 t：。 IR (KBr) ： 3442.7, 3307.7 cm'1 (N-H) 1693.4, 1643.3 cm·1 (C=0) d) (R)-N-[ [4-(胺甲基）苯]甲基]-N2-(二笨乙釀） -Ns-[[ (2,2,5,7,8-五甲a克-6-磺醢）胺基](亞胺基 )甲* ]-烏胺醣胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装 ‘"° 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印鼓 類似於實例27 c)但用甲酵為溶蜊，箱由（R)-N2-(二苯乙 醢）-料8-[[(2,2,5,7,8-五甲〇克-6-硪釀）胺基](亞胺基） 甲基]-H-[[4-[[(苯甲氧羰）胺]甲基]苯]甲基]-烏胺 釀胺於10X Pd/動物炭存在下之催化性氫化，以理論之 79»；產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr): 1652.9 cm-1 (_ 胺-C=0) 1298.Ο，1166.9 cm·1 (N-SOz) e) (R) - [ [4-(胺甲基）苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺 -225 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐)~ 307747 A6 B6 五、發明説明(224 ) 鼸胺-雙（三軀乙酸81) 用碎冰及甲酵之混合物做外部冷卻•將1.0克（ 1.328奄 篥耳）（R)-H-[[4-(胺甲基）苯]甲基]-N2-(二苯乙醸 )-Ns-[[(2,2,5,7,8-五甲暁-6-磺醢）胺基](亞胺基）甲 基]_烏胺醣胺加至由9.3毫升三氟乙酸、0.3 «升茴香謎 及0.2 «升1,2-乙二硫酵所姐成之溶液並加攫拌*於去除 冷卻後混合物維持於周溫下14小時。濾去形成之沈«•並 於加5奄升乙醚後*再過濾濾液。所得濾液於周溫輿空下 蒸乾·剌下之黏性殘留物與50毫升乙鍵研酹。將其吸濾得 0.50 克（理論之 53X)無色晶 Μ，np.98-103t：及 Rr 0.32 ，其易溶於水、甲酵、二甲亞《、及二氯甲烷。 IR (Or) : 1 670.3 era·1 (釀胺-C = 0,鼴） ESI-MS : (M+H)· =487 (2M+H)* =973 奮俐1 9 (R,S)-N2-(二苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲基]-Νβ-甲基-烏 胺酸胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 植濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例128d)自（R,S)-N2-(二苯乙Κ)-Ν·[(4-羥苯 )甲基]-ΝΒ-甲-Ns-(苯甲基）-鳥胺釀胺，於氫氧化鈀/ 活性庚（皮耳曼觸媒）存在下之催化性氫化，以理論之 75X產率製備。 無色晶《 * ιηρ.118-13〇·Ό (二氯甲烷）及 0.52。 -226- 本紙張尺度逍用_团國家橒準（CNS)«f4规格（210X297公*) A6 B6 五、發明説明（225) IR (KBr) ： 3290 cm'1 (N-H, 0-H) 1635 . 5 cnT 1 (藤胺-C = 0) MS : M*=445 謇俐1 (R)-N-[[4-(胺磺鼸胺）苯]甲基]-N2-(二苯乙鼸）-精胺 醢胺 a) (R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [4-(胺磺醢胺）苯 ]甲基]-N2-(二苯乙釀）-烏胺醮胺 t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> ，裝 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例36 a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-H2-(二 苯乙醢）-鳥胺酸、4-(胺磺醢胺基）-苯甲胺（nip . >250 t： ;自4-胺基苄腈纆由N-(第三丁基）-N’-(4-氣苯基）-磺醢 胺Up.1 62- 163O)[N-(第三丁基）-胺磺醮氯];4-(胺 磺醢胺*)-苄腈mp.l63-165t：[三觏乙酸]及最後於雷尼 鍊及氛存在下之催化性氫化製備）及TBTU，以理論之29¾ 產率製備。無色晶體。 IR (KBr) ： 3379.1, 3307.9, 3263.4 cm'1 (N-H； NHZ) 1641 . 3 cnr 1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+Na)*=619 (M-H)- =595 b) (R)-N-[ [4-(胺磺醣胺）苯]甲* ]-N2-(二苯乙醢 )-稍胺醣胺 訂 -227- 本纸張尺度遑用tliT東St準（CNS)甲4規格（210X297公釐> R 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（226) 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（¾亞胺）甲#]-N-[[ 4-(胺磺醢胺）苯]甲基]-N2-(二苯乙醢）-烏胺醢胺，於 鈀黑及8 0¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理論之 83ϋί產率製備。 無色晶鱷 * ηρ, 1 65- 167*0 及 Rx· 0.62。 IR UBr) : 1639.4 cm·1 (酶胺-C = 0) ES-MS ： (M+H)*=552 窨俐1 ：Π (R)-N-[(4-胺苯）甲基]-N58-(二苯乙醣）-精胺釀胺-二臑 酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 (a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-N- [ (4-硝苯）甲基]-烏胺藤胺 類似於實例74a)但用Ν,Ν-二異丙基乙胺為_(代替三乙胺 *自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基](二苯乙醢）-烏胺酸 、4-硝苯甲胺-鹽酸腰及TBTU，以理論之61X產率製備。 無色晶體，mp. 110-112*0。 IR (KBr) ： 3290.4 cm"1 (N-H) 1641 .3 cm·1 (釀胺-C = 0) 1517.9， 1346.2 cm-1 (N02) ESI-MS ： (M+Na)* =570 (2M+Na)*=1117 b) (R)-N-[ (4-胺苯）甲* ]-N2-(二苯乙醣）-精胺醢胺- -228- 本紙張尺度適用令國國家櫟準（CNS)甲4规格（210x297公釐）
.，1T 307747 A6 B6 五、發明説明（227 ) 二鹽酸鼸 類似於實例29c)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醢）-N-[ (4-硝苯）甲基]-烏胺醢胺，於鈀黑存在下之 催化性氬化 > 以理論之81X產率製備。 無色無定形物質* Rf 0.48。 IR (KB「）： 1649.0 cnT1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)· =473 (2M+H)*=945 奮例1 3 ?. (R)-N-[(6-®啉）甲基]-K2-(二苯乙餹）-精胺醢胺-乙酸 臑 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (6-晴啉）甲基 ]-N2-(二苯乙釀）-烏胺釀胺 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 類似於實例87a)自）-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯 乙醢）-烏胺酸、6 -晻啉-甲胺（自6 -甲喹啉烴由6 -晻啉-羧酸[二氧化晒]及其迅原性胺化[乙酸按/氰硼氫化納 ]製備）及TBTU，Μ理論之40»[產率製備。 無色晶體：mp . 222-224t：。 IR (KBr) : 1637.5 cnT1 (醢胺-C = 0) b) ( (R)-N-[ (6-睫啉）甲基]-N2-(二苯乙醢）-精胺醢胺 -乙酸蓮 -229- 本紙張尺度Λ用中國承TiNS) T4规格（210X297公釐)~ 五、發明説明（228 ) A6 B6 類似於實例14b)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 6 -暗啉）甲基]-N2-(二苯乙釀）-烏睽醢胺，鞴於60¾甲酸 水溶液存在下，以二水合氢化亞鋦堪原，以理論之29% 產率製備。 無色無定形物質· Rr 0.42。 IR (KBr): 1645.2 cm-1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =509 (M+2H)**=255 謇 fflM (R,S)-Ne-(5-胺-1H-1,2,4-三唑-3-基）-Na-(二苯乙醣 )-N- [ (4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 a) (R,S)-N2-(二苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲基]-He-[苯氧 (Λ亞胺）甲*]-烏胺醢胺 訂 經濟部中央櫟準局貝工消费合作杜印製 將 0.75 克（1.74«萁耳）（R，S)-N2-(二苯乙釀）-H-[( 4-羥苯）甲*]-烏胺釀胺、0.41克（1.74¾莫耳）磺酸 N-氣二苯氧亞胺醋及36«升異丙酵之混合物於周瀣下攫拌 15小時。將所得之晶«漿吸濂，K5蠹升興丙酵洗2次並 真乾燥。得0.7克（理論之70¾)無色晶《，βρ·140-142Τ： Ο IR (KBr) ： 2189.1 cm'1 (C=N-CN) 1639.4 cnT1 (釀胺-C = 0) -230- 本紙張尺度逋用t國國家榣筚（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（229) b) (R , S)-Ne-(5-胺-1H-1,2,4-三唑-3-碁）-N2-(二苯乙 醮）-N- [ (4-羥苯）甲基]胺醱胺 於 0.4 克（0.S95 毫其耳）（R,S)-K2-(二笨乙醣）-H-[ (4-羥苯）甲基]-Νβ-[苯氧（氰亞胺）甲基]-鳥胺醢胺於 16«升甲酵中之懸浮液，加0.19«升（3.13«莫耳）80Χ 水合肼，痗合物再於馬溫下攫拌3小時。所得灌合物真空 下蒸乾，殘留物溶於無水乙酵並貯於冰箱（約+7t：)過夜 。將所得無色晶《吸濾，K3毫升冰冷乙酵«底洗’並真 空乾嫌。得0.2克（理論之56X)無色晶» · mP.133- 136 t 及 Rr 0.83。 IR UBr): 1641.3 car1 (醮胺-C = 0) MS ： M*=513 窨期M ：U 0?)18!-[2-(3,4-二氛苯基）-1-氧乙基]-1[(4-羥苯）甲 基]-精胺釀胺-乙酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[2- ( 3,4-二氯苯基 )-1-氧乙基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺鼸胺 經濟部令央櫺準局貝工消费合作社印裝 類似於實例12a)自3,4-二氲苯乙酸、（R)-Ns-[胺（硝亞 胺）甲基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺釀胺及TBTU，W理綸 之39»產率製備。 無色無定形物質，0.59 (P〇lysrara(R> SIL G/UV2S4 -231- 本紙張尺度遑用_ ♦國―—政豕灰準（CNS)甲4规格（210x297公#)— 經濟部申央樣準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（25°) » 現成 TLC 顏；Macherey-Nagel， Art. 805021 ;溶離爾 :二氯甲烷/甲酵/環己烷/滬氨水= 68/15/15/2 (v/v/v/v))。 IR OCBr) 1652.9 c·*1 (醣胺-C = 0) b) U)-N2-[2- ( 3,4-二氢苯基）-卜氧乙基]-N-[U-羥苯 )甲基]-精胺醢胺-乙酸臑 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於買例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[ 2-(3,4-二氢苯基）-卜氧乙基]-«-[(4-羥苯）甲基]-烏胺 K胺*於Pd/酏物炎及30X乙酸水溶液存在下之催化性氫 化*以理論之8 8 Ϊ產率製備。 無色無定形物質，Rr 0.65。 IR (ICBrO : 1652.9 C··1 (釀胺-C = 0) ESI-MS: (M+H)"=466/468/470 (Cl2) y Μ 1 R (ΙΟ-Ν2-(二苯乙醢）-Ν-[[4-(2-羥乙基）苯]甲基]-精胺 醢胺 a) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙鼸）-N-[[ 4-(2-羥乙基）苯]甲基]-烏胺釀胺 類似於實例87a)自（R)-Hs-[胺（《亞胺）甲基]-H2·(二 苯乙醣）-烏胺醣胺、4-(2-羥乙基）-苯甲胺（自4-氰苯乙 醣經由4-氰苯S酸ap.l52-154t：[瀟HC1]及最後以氲化組 -232- 本纸張尺度遑用+國國袁櫺準（CNS)T4婕格（210x297公爱） 裝 •訂 " 307747 A6 B6 五、發明説明（251 ) 鋰堪原製備）及TBTU，M理論之5 25K產率製備。 無色晶》，up. 168- 170 t：(丙酮）。 IR (KBr) : 1641 . 3 era·1 (醢胺-C = 0) b) (R)-H2-(二苯乙醣）-N-[ [4- ( 2-羥乙基）苯]甲基 卜精胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（碴亞肢）甲基]-Nz-(二 苯乙醸）-N-[[4-(2-羥乙基）苯]甲基]-烏胺_胺》於鈀 黑及80S!乙酸水溶液存在下之催化性氳化製備。 無色無定形物質，Rr 0.65。 ESI-MS : (M+H)*=502 窨俐1 3 R (1?，3)-»15-(3-胺-1，2,4-嗶二唑-5-基）-1<2-(二苯乙_ )-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺釀胺及（R,S)-Ne-(5-胺 -1,2,4-嗶二唑-3-基）-N2-(二苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲 基]-烏胺醣胺 裝 訂 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 於0.3 克（0.521 毫萁耳）（R，S)-N2-(二苯乙醢）-N_[ (4-羥苯）甲基]-Νβ-[苯氧（氰亞胺）甲基]-烏胺K胺於 14«升甲酵中之懸浮液，加46. 2«克（1.4毫其耳）羥胺 於0.5 *升水中之溶液，所得港合物於周灌攪拌24小時。 濾去形成之沈» *濾液輿空下蒸乾，賤留物與15毫升無水 乙酵攪拌並再過«1次。如此所得濾液鞴靥析法分離（矽 膠Baker ，30-60撖米；二氯甲烷/乙酸乙醮/甲酵/環 己烷 / 灕«水=59/25/7.5/7.5/1 (v/v/v/v/v)成兩结檐 -253- 本紙張尺度適用中國國家標¥(0N_si_T_i规格（210X297公釐)"""' 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 A6 __B6__ 五、發明説明（252) 上異樺產物： A:無色晶體，mp.92-96t：及Rr分別為0.95及0.20 ( Polysram<R> SIL G/UV2e4 ，現成 TLC 膜； Macherey-Nagel，Art. 805021 ί 溶離削：二氩甲焼 / 乙 酸乙釀/甲酵/環己烷/濃«水=59/25/7.5/7.5/1 (ν/ν/ν/ν/ν)) 0 豪ft : 30«克（理論之lix)。 ESI-MS : (M + H)，=515 (M+Na)·=537 (M+Na)*=1051 B:無色晶》，mp.70-73t：及Rr分刖為0.95及0.17’ （試 驗條件如A中）。 產量：30«克（理論之11X)。 ESI-MS : (M+H)♦ =515 (M+Ha)* =537 (2M+H)· =1029 (2M+Na).=1051 吾等已暫時指定化合物為為（1?,5)-?1&-(5-胺-1,2,4-嗶 二唑-3- *)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺釀 胺之结«，及8為（1?,3)18-(3-胺-1,2,4-噚二唑-5-基 )-N2-(二苯乙鼸）-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺酿胺之结構； 按照目前可用之光譜數據，不能確定地敘述是否此分類於 某些階段不必相反。 窨期Μ 37 <請先閲讀背面之注意窬項再填寫本頁) .裝 -訂 -234- 本紙張尺度遑用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210X297公*> A6 . B6 五、發明説明（255) (R ) - N - [ (4 -羥苯）甲基]-N 2 - (1 -苯甲醣）-精胺鼸胺-乙酸 鼸 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基] -N2-(卜蔡甲釀）-烏胺醵胺 類似於實例116c)自1-萘甲醣氯及（R)-Ns-[胺（硝亞胺 )甲基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醣胺-腹酸鹽理論 之49S：產率製備。 無色晶級。 IR (KBr) ： 1668.3, 1622.0 cm"1 (C=0, C=N) b) (R)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-U-苯甲醢）-精胺醣胺-乙酸鹽 .............................................................' ...................裝......................訂 (請先1¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央搮準局貝工消费合作杜印製 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4 -羥苯）甲基]-Ν2-Π -萘甲醢）-鳥胺醯胺，於鈀黑及80S! 乙酸水溶液存在下之催化性氫化，Μ理論之30!K產率製備 Ο 無色無定形物質* Rr 0.70。 IR (KBr) : 1637.5 cm·1 (醢胺-C=0) ESI-MS ： (M+H)*=434 (2M>H)*=867 W 例 1 3 8 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-(2-萘甲鼸）-精胺釀胺-乙酸 -235- 本紙張尺度遴用十國國家揉準（CNS)T4规格（210X297公釐） 307747 A6 B6 五、發明説明（254 ) 鹽 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基] -N2- ( 2-萘甲酿）-烏胺醸胺 類似於實例36a)自（R)-N5-[胺（硝亞胺）甲基-N2-(2-萘甲醢）-烏胺酸（類似於實例la)自2-莱甲釀氣及 H-D-Ars(N02)-0H製得）、4-羥苯甲胺及TBTU，W理論之 36«產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) ： 1639.4, 1626.7 cm'1 (C=0, C=N) ESI-MS : (M+Na)*=501 (M-H)- =477 b) (R)-H-[ (4-羥苯）甲* ]-H2-(2-萘甲釀）-精胺醣胺- 乙酸鹽 {請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁) 裝 .訂 缦濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4-羥苯）甲基]-N2-(2-萘甲釀）-烏胺醢胺，箱於鈀黑及 80«乙酸水溶液存在下之催化性氲化，以理論之63S!產率 製備。 無色無定形物質，0.68。 IR (KB「）： 1652.9 cnT1 (醣胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =434 (2M+H)*=867 -236- 本紙張尺度適用令國國家橾準（CNS)甲4規格（210X297公釐)―" A6 _B6_ 五、發明説明（255) 奮例1 3 9 (R)-N2-(2,2-二苯-2-羥-1-氧乙基）-N-[U-羥苯）甲基 卜精胺醢胺-乙酸鼸 a) (1?)115-[胺（硝亞胺）甲基]-«2-(2,2-二苯-2-淫 -1-氧乙基）-N-[(4-羥苯）甲基]-烏肢醯胺 將類似於買例124a)自2-氯-2,2-二笨-乙醵氯及（R)_ Ns-[胺（碴亞胺）甲*]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺釀胺_ 鹽酸鹽製得之粗反應產物〇.〇1其耳溶於50罨升80X乙酸水 溶液•於加5克乙酸納後加熱至80t：歷30分。將反應產物 分配於水及乙酸乙釀之間，將乙酸乙酯抽搌物於MsSiU上 乾燦並真空蒸發。刺下之殘留物》曆析法於氧化鋁（活性 階段IV)上用乙酸乙醮/甲酵= 99/1 (ν/ν)為溶離繭純化 。將遘當部分逐步處理後，得2.4克（理論之45¾)無定形 物質•將其用於下一步《而無進一步純化。 IR (KBr): 1649.0 cnT1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)♦ =535 (M+Na)*=557 (2M+Na)*=1091 經濟部中夬檁準局貝工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁} .装 b) ((〇-«2-(2,2-二苯-2-羥-1-氧乙基）-«-[(4-翔苯） 甲基]-精胺醢胺-乙酸臁 類似於贾例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲 -237- ^^張疋度遑用中國鼸家#準（CNS)甲4规格（210x297公*) ~' 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（256) 2,2-二苯-2-羥-：1-氧乙基）-許[(4-羥苯）甲基]-爲胺醣 胺，於鈀黑及80«乙酸水溶液存在下之催化性氫化，以理 論之80S!產率製備。 無色無定形物質· 0.60。 IR (KBr): 1652.9 cnT1 (酸胺-C = 0,规） ESI-MS ： (M+H)* =490 (2M+H).=979 IP Μ 1 4 Ο (R,S)-NZ-(二苯乙酶）-Ns-(lH-眯唑-2-基）-H-[(4-甲氣 苯）甲基]-烏胺醢胺 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 類似於實例85自（R,S)-N2-(二苯乙醯）-N-[(4-甲氧苯） 甲基]-烏胺醢胺及碘化N-[(2,2-二乙氧）乙基]-S-甲基-硫尿鎰，以理論之12¾產率製備。 無色晶體，m.p. 200t：(分解）及Rf 0.74。 MS ： M* = 511 窨期Μ 4 1 (R，S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-Ν2-[[(二苯甲基）-胺] 羰*]-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醣胺-乙酸臁 a) (R,S)-3-(3-氰苯基）-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基 -]丙胺酸甲酷 類似於實例79c)自（R，S)-異氰酸2- (3-氰苯基）-1-(甲 -238- 本紙張尺度適用中國國家檫準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -訂 A6 B6 五、發明説明（257) 氧羰基）-乙酯及ot -苯基-苯甲胺，以理論之61!«產率製 備。 無色晶體· mp . 1 92-1 93¾。 IR (KBr) ： 2229.6 cm"1 (C- N) 1732.0 cm·1 (酯-C=0) 1624.6 cnT1 (腺-C = 0) b) (R，S)-3-(3-氰苯 * )-N2-[[(二苯甲基）胺]锇基-丙胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例79d)自（R,S)-3-(3-観苯基）-N2-[[(二苯甲 基）胺]羰基]-丙胺酸甲釀及水合氩氧化鋰，K理論之 41¾產率製備。 無色晶體。 IR (KBr) : 3377.2 cm·1 U-H) 2229.6 cm'1 (C* N) 1714. 6 cnT 1 (羧酸-C = 0) 1 633 . 6 cm-1 (腺-C = 0 ) ESI-MS ： (M+H)♦ =400 (2M+H)"=799 (M+Na)*=422 (2M+Na)*=821 c) (R，S)-3- ( 3-氰苯基）-K55-[[(二苯甲基）胺]羰基 ]-N- [ (4-羥苯）甲基]-丙胺釀胺 -裝 .訂 -239- 本紙張尺度適用令國國家櫺準（fNS)甲4規β(2飞0乂297公釐)― 307747 A6 B6 五、發明説明（258) 類似於實例36a)自（R,S)-3- (3 -氰笨基）-N2-[[(二苯甲 基）胺]羰基]-丙胺酸、4-羥苯甲胺及TBTU，K理論之 82：«產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) ： 1629.8 cm'1 (C=0) d) (R，S)-3-[3-(胺（羥亞胺）甲基]苯基]-N2-[[(二苯 甲基）胺]嫌基]-N-[(羥苯）甲基]-丙胺釀胺 ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 將2.6克（5.15毫其耳）（1?，5)-3-(3-氣苯基）12-[[ (二苯甲基）胺]羰基]-fj-[(4-羥苯）甲基]-丙胺«胺、 1.0克（14. 4«其耳）羥胺-腥酸籩、1.53克（14.4毫莫 耳）碳酸納、30¾升甲酵及5奄升水之混合物迴流1.5小 時。冷卻後，混合物K100毫升水稀釋•再以100奄升乙 醚覆蓋，最後將形成之無色沈澱吸濾。產物連續地K 5奄 升甲酵、乙臃及乙醚洗並真空乾嫌。 無色晶體* ιβρ.175-177Ό及0.41 ，以0.7克（理論之 25¾)之產最製得（TLC用矽腰60 F2S4, Merck (Darmstadt);二氣甲烷/環己烷/甲酵/灕氨水 68/15/15/2 (v/v/v/v)。 e) (R，S)-3-[3-((胺亞胺甲基）苯基]-N2-[[(二苯甲基 )胺]羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺-乙酸鹽 -裝 .訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例27c)自（R,S)-3-[3-(胺（羥亞胺）甲基]苯 -240- 本紙張尺度適用t國國東It準（CNS) T4規格（210X297公釐)―" I A6 B6 五、發明説明（259) 基]-N2-[[(二苯甲基）胺]ϋ*]-Ν-[(4-羥苯）甲基]-丙 胺醣胺於Pd/勖物庚及冰乙酸存在下之催化性氫化，以理 論之20X產率製備》 無色無定形物質，Rr 0.80。 IR (KBr): 1658.8 car1 (醣肢-C = 0,甲眯） ESI-MS ： (M+H)♦ =522 (2K+H)*=1043 謇 M 1 42 (R,S)-N2-(二苯乙釀卜Ne-(1H-咪唑-2-基）-N-(苯甲基 )-烏胺釀胺 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 a) (R,S)-Ne-(苯甲氧嫌基）-N-(苯甲基）-烏胺釀胺 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 於外部冷卻並維捋反應溫度於5-lOt：下*將12.2¾升（ 11.99克；0.112莫耳）苯甲胺於50«升四氲呋哺中之溶 液》滴加至5.0克（17.1¾其耳）N2 -羥基- N8-(苯甲氧羰 *)-烏胺酸酐（M. Bodanszky， *肽合成之原理〃， Sprinser-Verlas· 1984, 1 24頁）於 100 « 升四氫呋哺中 之溶液。混合物維持於特定潘度瀝另1小時*再將所得懸 浮硖於浴溫+50Ό 、真空下蒸發。所得產物與1〇«升二異 丙醚於+40t：下攪拌。將所得晶艚嫌完全冷卻並吸澹•晶 «以1 0毫升二異丙醚再洗1次並於6 0 t：真空下乾嫌。 產董：4. 90克（理論之8U)。 無色晶 » · i〇P.87tJ。 .訂 -241- 本紙張尺度迷用_困《家«準（CNS) T4规格（210x297公釐)~ I A6 B6 五、發明説明（240) IR (KBr) : 3330.9 cm·1 (N-H) 1693.4 cnT1 (胺基甲 _醸·c = 〇) 1 6 4 3 . 3 c m - 1 (ϋ 胺-c = 〇 ) HS ： M*=355 b) (R，S)-N2-(二笨乙醢）-NB-(苯甲氣禊基）-Ν-(苯甲基 )-烏胺鼸肢 {請先閲讀背面之法意事項再壜窝本頁) 類似於實例32d)自（R，S)-N8-(苯甲氧羧基）-η-(苯甲基 )-鳥胺醮胺及二苯Z醢氯’以理綸之75!|[產率製儷。 無色晶 Μ，mp . 1 67- 1 70*C。 c) (R，S)-Na-(二苯乙釀）-N-(苯甲基）-鳥胺酿胺-乙酸 鹽 裝 類似於實例27c)但用甲酵/水/冰乙_ = 7/3/1 (v/v/v)為溶爾，薄由（R，S)-N2_(二苯乙釀）_Νβ_(苯甲氣 嫌*)-Ν-(苯甲*)-鳥胺釀胺於Pd/勖物庚為觸媒存在下 ，之催化性氲化* K理論之70¾產率製備。 無色晶 β * mp. 1 59-160T：。 d) (R，S)-N2-(二苯乙醣）-Ne-(1H-咪唑-2-基）-N-(苯 甲基）-鳥胺醣胺 .訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例85)自（R,S)-K2-(二苯乙鼸）-N-(苯甲基 )-鳥胺醢胺-乙酸蘧及碘化N-[(2,2-二乙氧基）乙基 ]-S-甲基硫尿鰌，Μ理输之25X產率製備。 -242- 本紙張尺度連用中國國家揲準（CNS) Τ4规格（210X297公釐_i~~ 3 瞻 27 Λ6 B6 五、發明説明(241 ) 無色晶磨，HP.195T!(分解）及R*· 0.74° IR (KBr) ： 3309.7, 3240.2 cm'1 (N-H) 1639.4 , 1666.4 cnT1 (醣胺-C = 0) MS : M*=481 W M 1 A ? (R)-N2-(2,2-二苯乙基）-N-[ (4-羥苯）甲基]-精胺臁胺-蘧酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> a) (1〇48-[胺（硝亞胺）甲基]-«2-(2,2-二苯乙基 )-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺》胺-鹽酸臁 經濟部中央櫟準局貝工消费合作杜印製 將1.8克（5.0毫莫耳）（R)_Ne-[胺（硝亞胺）甲基 ]-N-[(4 -羥苯）甲基]-烏胺釀胺-蘧酸鹽、1.0克（ 5.096奄其耳）二苯乙醛、0.75克（11.94奄莫耳）氟珊 氫化納及100毫升無水甲酵之混合物•於周溫下攫拌24小 時。稟空下蒸皤除去溶繭，殘留物分K於水及乙酸乙醣之 間，乙酸乙醏相與5毫升IN HC1港合，將形成之沈澱吸》 並邃績地以水及乙酸乙釀洗再興空乾嫌。 產1 : 1.4克（理論之52!8)。無色晶髓，mP.244-247t：。 IR (KBr) ： 3394.5 cm-1 (N-H) 1081.8, 1672.2, 1639.4 cm"1 (C=〇, C=N) ESI-MS ： (M+H)* =505 (M+Na)*=527 (2H+H)*=1009 -243- 本紙張尺度適用中國鼸家揉準（CNS)T4规格（210x297公*) A6 B6 五、發明説明（242 ) b) (1?)-Ν2-(2,2 -二苯乙基）-N-[(4-羥苯）甲基]-精胺纒 胺-鹽醭釅 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺甲*]-N2-( 2,2-二笨乙*)-N-[ (4-羥苯）甲基]-烏胺醣胺-鹽酸鹽， 於鈀黑及80X乙酸存在下之催化性氫化，K理論之78S!產 率製備。 無色無定形物質· Rr 0.55。 IR (Or) : 1 852. 9 cnT1 (釀胺-C = 0,縝） ESI-MS ： (M+H).=460 窨例1 44 (!?,5)-^-[(4-胺-3,5-二氣苯）甲基]-^2-(二苯乙釀 )-Ns-(lH-咪唑-2-基）-烏胺醢胺 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 a) (R,S)-N2-(二苯乙酾）-NB-(苯甲氧羰基）-烏胺酸 類似於實例la)自二苯乙醢氣及（R,S)-Ns-(苯甲氧羰基 )-烏胺醢於NaOH溶液存在下，以理論之ΙΟΟίϊ產率製備。 無色晶艤 * mp. 128-130 t：。 b) (R ,S) -N2-(二苯乙 ® )-烏胺酸 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例142c)自（R,S)-H2-(二苯乙醢）-Ns-(苯甲氧 羰基）-烏胺酸於Pd/勖物庚存在下之催化性氩化* K理論 之81X產率製備。 -244- 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS)甲4规格（210x297公釐)~ A6 B6 五、發明説明（245) 無色晶體，in P . 1 7 0 - 1 7 2 t：。 c) (R,S)-Ns-(第三丁氧羰基）-N2-(二苯乙醣）-烏胺酸 類似於實例5 2b)自（R,S)-N2-(二苯乙釀）-烏胺酸及二硬 酸二第三丁酯於NaOH溶液存在下，K理論之9 9J!產率製備 〇 無色结晶性物質，將其進一步«理而無純化。 d) (Rfs)-N-[ (4-胺-3,5-二氣苯）甲基]-Νβ-(第三丁氣 羰基）-Ν2-(二苯乙釀）-烏胺釀胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝 類似於實例67a)自（R,S)-Ns-(第三丁氣羰基）-Η2-(二苯 乙醢）-鳥胺酸、4-胺-3,5-二氣苯甲胺及了81'11，以理論之 97%產率製備。 無色晶賭，mp . 123t：。 IR (KBr) : 3444.7 ， 3280.7 cnT1 (H-H) 1 685 . 7 cnT1 (胺基甲酸釀-C = 0) 1639.4 cm·1 (醣胺-C = 0) e) (R，S)-N-[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基]-N2-(二苯乙釀 )-N 8 - (1 Η -咪唑-2 - * )-烏肢鼸胺 .訂 經濟部中央樣準局员工消费合作社印製 (只，5)-«-[(4-胺-3,5-二氯苯）甲基]42-(二苯乙酿 )-烏胺醣胺係類似於實例36b)自（R,S)-N-[(4-胺- 3,5-二 氣苯）甲基]-Ns-(第三丁氣嫌基）-N2 -(二苯乙醢）-烏胺鏟 胺《由鹽酸甲酵溶寐處理製得，將其直接以粗產物依霄例 -245- 本紙張尺度逍用.中國a家檫準刊NS)甲格(210X 297TF) A6 B6 五、發明説明（244 ) 85*與碘化N-[(2,2-二乙氧基）乙基]-S-甲基硫尿嫌、再 與鹽酸反應。 產率··理論之4 ίϊ。 無色晶體 * mp.l84-186 t：及 Rr 0.78。 IR UBr) : 3384.9， 3307.7 cm·1 (N-H) 1651.0, 1635.5 cur1 (釀胺-C = 0) MS : Μ· = 564/566 (CU) 富俐1 4 fi (R,S)-N-[(4-胺-3-飆苯）甲基]-N2-(二苯乙酸）-Hs-( 1H-咪唑-2-基）-烏胺醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 a) (R >S)[ (4-胺-3-氣苯）甲基]-Ns-(第三丁氧羰基 )-N2-(二苯乙醢）-鳥胺醣胺 .訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 類似於霣例67a)自（R,S)-Ns-(第三丁氧羰基）-N2-(二苯 乙醣）-鳥胺酸、4-胺-3-氣苯甲胺及TBTU，K理論之60¾ 產率製備。 無色晶體，mp. 168-170 t：。 IR (Or) : 3446.3555.9, 3261.4 cm-1 (Ν-Η) 1 695. 3 cm·1 (胺基甲酸 _ -C = 0) 1645.2 cm-1 (鼸胺-C=0) b) (R,S)-H-[(4-胺-3-氟苯）甲基]-N2-(二苯乙醢 )-Ns-(lH-咪唑-2-基）-烏胺酿胺 -246- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)〒4規格（210X297公釐)~ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（245 ) 類似於貫例144e)自（R，S)-H-[(4 -胺-3-氣苯）甲基 ]-Ns-(第三丁氧羰基）-N2-(二苯乙釀）-烏胺醢胺，鵝由連 續地以氛化氣甲酵溶液、再以碘化N-[(2,2-二乙氧基）乙 基]-S-甲基-硫尿雉、且最後以鼸酸處理，以理論之2 3S； 產率製備。 無色晶 »，mp. 162t：及 Rr 0. 69。 IR (KBr): 1639.4 cm·1 (酸胺-C=0) MS ： M*=514 奮期M 4： (R，S)-N-[(4-羥苯）甲基]-Ne-(1H-咪唑-2-基 )-N2-(2-萘甲酿）-烏胺酿胺-»酸鹽 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 a) (R , S)-N-[ (4-羥苯）甲基]-Ns-(苯甲氧羰基）-烏胺鼸 胺 類似於霄例142a)自（R,S)-4-[3-[(苯甲氧羰）胺基] 丙基]-4,5-二氫-1,3-嗶唑-2,5-二酮及4-羥苯甲胺，K 理論之86¾產率製備。 無色晶體，mp. 162t：(乙酸乙釀）。 IR (KBr*) : 1689.5 cm·1 (胺基甲酸醮-C = 0) ESI-MS ： (M+H)♦ =372 (2M+H)* =743 (M>Na)* =394 (2M+Na)*=765 -247- 本紙張尺度適用+圔國家檫準（CNS)甲4规格（210x297公釐)~ •訂 A6 B6 五、發明説明（246) b) (R，S)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-(2-萘甲醢）-NB-(苯甲 氧羰基）-烏胺醮胺 類似於實例36a)自2-萘甲酸、（R，S)-N-[(4-羥苯）甲基 ]-Νβ-(苯甲氧锇基）-烏胺醣胺及TBTU» JM理論之100X產率 製備。 無色晶 «，mp. 168-1 70 t：。 IR (KBr) : 1687.6 cnT1 (胺基甲酸 _-C = 0) c) (R , S)-N-[ U-羥笨）甲基]-N2-(2-桊甲釀）-烏胺醢胺 -乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 類似於實例142c)自（R,S)-K-[(4-羥苯）甲*]-N2-( 2-萘甲醢）-NB-(苯甲氧羰基）-鳥胺醢胺•於Pd/動物炭 (10«)存在下之催化性氲化，Μ理論之100X產率製備。 無色晶體。 IR (Or) : 1 635. 5 cm-1 (醢胺-00) 1517. 9 cnT1 (醢胺-II) d) (R，S)-N-[ (4-羥苯）甲基]-Ns-(1H-咪唑-2- * )-N2-(2-蔡甲酿）_烏胺釀胺-鼸酸Η •訂 經濟部t央櫟準局員工消費合作杜印製 類似於實例85，自（R,S)-N-[(4-羥苯）甲*]-Ν2-(2-萊 甲釀）-烏胺釀胺乙酸II及氣化Ν-[(2,2-二乙氣基）乙基 ]-S-甲基疏尿嫌，Μ理綸之44Χ產率製備。 無色晶》，mp. 197t：及 Rr 0.76。 -248 · 本紙張尺度逋用+曠國家標準（CNS >甲4規格(2Ϊ0 X 297ϋ~ A6 B6 五、發明説明（247) IR (KBr) : 1670.3 car1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)+=458 奮 Μ 1 47 (R,S)-N2-[[(二苯甲基）胺]學基]-Ν-[(4-羥苯）甲基 ]-Νβ-(1Η-咪唑-2-基）-烏胺釀胺 {請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) a) (R,S)-2-異氰氧基-5-[[(苯甲氧）羰]胺基]-戊酸甲 酷 類似於實例79b)自Νβ-[(苯甲氧）欲基]-烏胺酸甲酯-邇酸鱺及光氣製備為二氣甲烷溶液。將其部分用於下面反 應而無純化。 b) (R>S)-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基；)-Ns-[(苯甲氧） 羰* ] _烏胺酸甲醮 .裝 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 類似於實例79c)自（R，S)-2-異第氧基-4-[[(苯甲氧）羰 ]胺基]-戊酸甲酷及α -苯基-苯甲胺•以理論之6 9¾產 率製備。 無色晶體》mp . 104-105 t：。 IR (KBr) ： 3398.4 cm'1 (N-H) 1749.3 cm-1 (» -C=0) 1689. 5 cm·1 (胺基甲酸 W -C = 0) 1627.8 cm·1 (脲-C=0) c) (R,S)-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基]-Ns-[(苯甲氧） -249- 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐}―- A6 B6 五、發明説明（248) 羰基]-烏胺酸 類似於實例79d)自（R，S)-H2-[[(二苯甲基）胺]羰基 ]-Νβ-[(苯甲氧）羰基]-烏胺酸甲酯，鵝由水合氫氧化鍾 之皂化，以理論之5 4Χ產率製備。 無色晶 Μ · mp . 172- 173*C。 IR (KBr) : 1718.5 cnT1 (羧基-C = 0) 1674. 1 cm·1 (胺基甲酸釀-C = 0) ESI-MS ： (M+Na)*=498 (M-H)-=474 d) (R，S)-H2-[[(二苯甲基）胺]羰基]-M-[ (4-羥苯）甲 基]-N15,[(苯甲氣）羰基]-烏胺豳胺 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 類似於實例67a)自（R,S)-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基 ]-Ns-[(苯甲氧）羰基]-鳥胺酸、4-羥苯甲胺及ΤΒΤυ·Κ 理論之54«產率製備。 無色晶體，ra p . 1 2 8 - 1 3 0 t：。 IR (KBr) : 1687.6 c®·1 (胺基甲酸酯-C = 0) 1625·9 cm-1 (脲-C=0) ESI-MS : (M+H)* =581 (M + W =603 (2M+Na)*=1183 e) (R，S)-N2-[[(二苯甲綦）胺]羰 * ]-N-[ (4-羥苯）甲 基]-烏胺醣胺-乙酸蘧 訂 -250- 本纸張尺度遑用尹圔國家搮攀规格（210Χ297^*1 一" A6 B6 五、發明説明（249 ) 類似於實例142c)自（R,S)-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基 ]-N-[(4-羥苯）甲基]-1T-[(苯甲氧）羰基]-烏胺鼸胺， 於10¾ Pd/»物庚（1(U)存在下之催化性S化》以定量性 產率製備。 無色晶》。 IR (ICBr) ： 1649.0. 1 554.5 cm'1 (C = 0) f) (R，S)-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基]-N-[ U-羥苯）甲 基]咪唑-1-基）-烏胺醸胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 類似於實例85*自（R,S)-N2-[[(二苯甲基）胺]羰基 ]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺-乙酸鹽及氛化 N-[(2,2-二乙氧基）乙基]-S-甲基硫尿鎰，K理論之8SJ產 率製備。 無色晶體* Rf 0 . 77。 ESI-MS ： (M + H)，=513 窨剜1 4 8 (R,S)-N-[(4-羥苯）甲基]-Νβ-(1Η-咪唑-2-基）-N2-[ 2- (2-莱基）-1-氧乙基]-鳥胺釀胺 a) (R,S)-K-[(4-羥苯）甲基]-Hs-[(苯甲氧）-羰基]-鳥 胺醢胺 類似於實例14 23)自（1?,3)-3,4-二氫-4-[3-[[(苯甲氧 -251 - 本紙張尺度適用中國國家《準（CNS)甲4规格（210x297公釐） .訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（25〇 ) )羰胺]丙基]-1,3-嗶唑-2,5-二嗣及4-羥苯甲胺，以理 論之87¾產率製備。 無色晶體》m P . 1 6 2 - 1 6 3 t：。 IR (KBr) :1691.5 (胺基甲酸 _-C = 0) b) (R，S)-H-[(4-羥苯）甲基]-N2-[2- ( 2-莱基）-：!-« 乙 *]-Νβ-[(苯甲氧）羰基]-鳥胺醢胺 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於買例6 7a)但用三乙胺為鐮代替Ν，Ν-二異丙基-乙 胺及四氫呋哺/二甲基甲醢胺= 5/2 U/v)為溶劑代替二 甲基甲醯胺，自（R,S)-H-[(4-羥苯）甲基]-Νβ-[(苯甲氧 )羰基]-烏胺釀胺、4-羥苯甲胺及TBTU* Μ理論之75!«產 率製備。 無色晶體 * m ρ . 1 2 0 - 1 2 5 t： MS ： M*=539 c) (R , S)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-[2- ( 2-萘基）-1 -氧乙 基]-烏胺醢胺-乙酸邇 裝 .訂 經濟部t央標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例142c)自（R,S)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[ 2- (2-萘基）-1-氧乙基]-NB-[(苯甲氧）羰基]-鳥胺醢胺 •於10» Pd/活性庚存在下之催化性氫化，以理論之86ίΚ 產率製備。 無色晶鰱，mp . 160-162t!。 MS ： M*=405 d) (R,S)-N-[(4-羥笨）甲基]-Ne-(1H-咪唑-2-基 -252- 本紙張尺度遑用中國國家櫺準(CNSΓτ4规卷―(210X297公" A6 B6 五、發明説明（251) )-N 2 - [ 2 - ( 2 -萘基）-1 -氧乙基]-烏胺醣胺 類似於買例85自（R,S)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[2-( 2-萘基）-卜氧乙基]-烏胺醢胺-乙酸鼸及氣化N-[(2,2-二 乙氧基）乙*]-S-甲基硫尿鰌，以理論之33S；產率製備。 無色晶嫌，Rr 0. 70。 IR (KBr) : 1645.2 cm-1 (醣胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=472 竇例1 4 9 (R,S)-N-[(4-羥苯）甲基](1H-咪唑-2-基）-N2-[[(2 -莱基）胺]羰基]-鳥胺鼸胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 a) (R，S)-N2-[ [ (2-萘基）胺]羰基][(苯甲氧）羰基 ]-鳥胺酸甲酿 類似於實例79c)自（R,S)-2-異氰氧基-5-[(苯甲氧）羰 ]胺基]-戊酸甲_及2-萘胺* Μ理論之93ϋί產率製備。 無色晶體。 IR (KBr) : 1720.4 cm·1 (醋-C=0) b) (R,S)-N2-[[(2-桊基）胺]羰基]-NB-[(莱甲氧）羰 基]-烏胺酸 經濟部t央櫺準局貝工消费合作杜印製 將4.7克（10.46«其耳）（1?，5)-?12-[[(2-莱基）-胺] 羰基]-Ns-[(苯甲氧）羰基]-烏胺酸甲_、0.42克（ -253- 本紙張尺度適用taa家櫺¥_(CNS)甲4规格（210 X 297公釐)—~ A6 B6 五、發明説明（252) 10.5¾其耳）NaOH、50毫升乙酵及10毫升水之港合物迴流 1小時。冷卻後·混合物K200亳升水稀釋並以5SK HC1水 溶液醸化至出3。Μ乙酸乙酯將其嫌底抽提•合併之乙酸 乙_抽提物於NaaSOt上乾嫌，以活性庚淨化》興空蒸發。 所得晶«進一步反應而無任何進一步姹化。 產量：3.8克（理論之83X)。 IR (KBr) : 1687.6 cm·1 (胺基甲酸醮-C = 0) 1677.1 cm-1 (C=0) c) (R,S)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-[ [ (2-萊基）胺]羰基 ]-Νβ-[(苯甲氧）羰基]-鳥胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 類似於實例67a)自（R,S卜Η2-[[(2-萘基）胺]嫌基 ]-Ns-[(萊甲氧）羰基]-烏胺酸、4-羥基苯甲胺及TBTU· Μ定量性產率製備》 無色晶體》np.l45-1 46 t：(乙酸乙_)。 IR (Or) : 1685.7 cnT1 (胺基甲酸醏-C = 0) 1635.5 cm-1 (C=0) d) (R,S)-Ν· [ (4-羥苯）甲基]-N2-[ [ (2-萘基）胺]羰基 ]-烏胺鼸胺-乙酸鼸 .訂 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例142c)自（R，S)-N-[(4-羥苯）甲* ]-N2-[[(2-菜基）胺]羰基]-Ns-[(苯甲氧）撕基]-烏胺 醢胺，於710¾) Pd/活性庚存在下之催化性氫化，以理論 之70¾產率製備。 -25 4 - ^紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS)甲4規格Ϊ210Χ297公釐)~ A6 B6 五、發明説明（255) 無色晶體。 IR (KBr) ： 1637.5 cm*1 (C=0) e) (R，S)-N-[ (4-羥苯）甲基]-Ns- ( 1H-咪唑-2-基 )-N2-[[(2-萘基）胺]羰基]-烏胺醢胺 類似於實例85，自（R，S)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[[( 2-萘基）胺]羰基]-烏胺醢胺-乙酸鹽及嫌化N-[(2,2-二 乙氧基）乙基]-S-甲基硫尿鰌》以理論之6X產率製備。 無色晶饅，Rr 0 . 75。 IR (KBr) ： 1670 · 3 cnT1 (釀胺-C = 0) ESI-MS : (M+H)*=473 g 例 1 5 Ο (R,S)-N2-(二苯乙鼸）-Ν-[(4-羥苯）甲基]-3-[(4-六氫吡 啶）甲基]-丙胺醣胺-腰醱鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 •訂 a) U,S)-2-(乙醢胺基）-4- ( 4-吡啶基）丁酸乙_ 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 類似於寊例31a)，但用乙酵鉀代替乙酵納及無水乙酵為 溶萷代替二啤烷，自乙釀胺基丙二酸二乙醏及4-乙烯基-吡啶，K理論之39¾產率製備。 無色黏性油。 IR (KBr) ： 1741.6 cm"1 (Si -C = 0) 1658 . 7 cnT1 (醢釀-C = 0) MS ： M*=250 -255- 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS) ψ4^Γϋ210χ297公釐1 _ A6 B6 五、發明説明（254 ) b) (R，S)-3-[ (4-吡啶）甲基]-丙胺酸-腹酸臁 將9.0克（ 0.036荑耳）（R，S)-2-(乙釀胺基）-4-( 4-吡啶基）丁酸乙醮及50*升灕HC1之港合物邇流5小時 °反應混合物輿空下蒸乾，殘留物溶於甲酵並再真空蒸發 。經與異丙酵研麝則開始形成结晶。將晶體吸濂►臁器内 容物Μ乙醚檄底洗再風乾。得7.5克（理输之96 X)無色晶 «。 Μρ. 208-21 0*0 IR OCBr) ： 1741.6 cf1 MS ： m/e=135, m/e=118, m/e=93 c) (R，S)-N2-(二苯乙醣>-3-[ (4-吡啶）甲基]-丙胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁} -裝 經濟部t夹標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例la)自（R,S)-3-[(4-吡啶）甲基]-丙胺酸-腹酸鹽及二苯乙醢氣，於NaOH溶液存在下，以理論之62X 產率製備。 無色晶《I。 IR (KBr) : 3300.0 cm·1 (N-H, 0-H) 1703.0 cm·1 (羧基-C = 0> 1 6 3 5.5 c 道-1 (醣胺-C = 0 ) MS ： M*=374 d) (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4-羥苯）甲基]-3-[ (4-吡 啶）甲基]-丙胺蘿胺-»_鼸 -256- 本紙張尺度遴用t國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ’訂 307747 A6 B6 五、發明説明（255 ) 類似於實例87a)，自（R,S)-N2-(二苯Z醢）-3-[(4-吡唾 )甲基]-丙胺酸、4-羥笨甲胺及TBTU，以理输之26X產率 製備。 無色晶 SI，mp· >250*0 及 Rr G.55 (TLC 用砂，應 60 F2S4， Merck Darnstadt ί二氣甲焼/甲酵/環己焼/灌氧水= 68/15/15/2 (ν/ν/ν/ν)) ° IR (KBr) : 1645.2 c·-1 (鼸胺-C = 0) MS : M*=479 e) (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲基]-3-[(4-六 氫吡啶）甲基]-丙胺醣胺-鹽酸鹽 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 將 1.4 克（2.713 蠹其耳）（R,S)-N2-(二苯乙釀）-N-[ (4-羥苯）甲基]-3-[(4-吡啶）甲基]-丙胺_胺-臁酸藤 於50毫升甲酵中之溶液，與0.2克氧化鉑（IV)及1〇著升 IN HC1混合，再於周溫、3巴氩颳下氩化直至氪之吸收停 止。濾去觸媒，《液真空蒸發、殘留物自異丙醇中结晶。 以第三丁基甲基醚洗並與空乾燥後，K0.7克（理論之 49¾)產量得無色晶體，HP.234-235¾及Rf 0.57。 IR (KBr) : 1643.3 cm-1 (醢胺-C = 0) MS ： M*=485 冒俐1 5 1 (R,S)-N2-[(2-暗啉）羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]-NB-( 1H-咪唑-2- *)-烏胺鼸胺及N-[(4-羥苯）甲*-Νβ-( 1H-咪唑-2- *)-Ν2-[(1,2,3,4-四氣-2-晻啉）羰基 -257- .訂 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)f 4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 A6 __B6 五、發明説明（256 ) ]-烏胺醢胺 a) (R,S)-N2-[ ( 2-喹啉）羰基]-N-[ (4-羥苯）甲基] -Νβ-[(苯甲氣）羰基]-烏胺醢胺 類似於實例148b)自睛啉-2-羧酸、（R,S)-N-[(4-羥苯 )甲基]-NB-[(苯甲氧）羰*]-烏胺酿胺及TBTU*K理餘 之88X產率製備。 無色晶體，mp . 1 89-192*0。 ESI-MS : (M+Na)*=549 (M+K广=565 b) (R，S)-N2-[ (2-晻啉）羰基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏 胺醢胺及N-[(4-羥苯）甲基-N2-[(l,2,3,4-四氫晻 啉）羰基]_鳥胺醢胺之非對掌異溝物之混合物 類似於實例142c)自（R，S)-N2-[(2-瞎啉）羰基]-N-[ (4-羥苯）甲基]-Νβ-[(苯甲氧）羰基]-烏胺醣胺，於 10SK Pd/活性炎存在下之催化性氳化· Κ理論之74SK產率 製備。 IR (ICBr) : 1643 cm·1 (鼸胺-C = 0) ESI-MS ： (Μχ+Η)* =393 (Μ2+Η)， =397 使用混合物（未經分離）於下面步驟。 c) (R, S)-H2-[ ( 2-晻啉）羰基]-H-[ (4-羥苯）甲基 -258- 本紙張尺度適用中圖a家搮準（CNS)r 4規格（210X297公釐） ^.....................裝......................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 _B6 _ 五、發明説明（257) ]-Ns-(lH-眯唑-2-基）-烏胺鼸胺及N-[(4-羥苯）甲 基-H B - (1 Η -咪唑-2 -基）-N 2 - [ (1 , 2,3,4 -四氫-2 - ® 啉）羰基]-烏胺醣胺之非對箪興構物 將類似於實例85自（R,S)-N2-[ (2-»啉）羰基]-N-[( 4-羥苯）甲基]-烏胺鼸胺及N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[( U2,3,4-四氫-2- «啉）羰基]-烏胺醣胺之兩非對箪異構 物之混合物首先與碘化N-[(2,2-二乙氧）乙基]-S -甲基硫 尿«，再與鹽酸反應所得之產物混合物，播靥析法於砂應 (Baker, 30 -60嫌米）上用乙酸乙醮/琢己烷/甲酵/瀟 氰水=10/2/1/0.1 (v/v/v/v)為移齡相分離*再自一異丙 鰱中结晶。得下面： I. N2-[(2-喹啉）羰基]-N-[(4-羥苯）甲 *]_Νβ-ΠΗ-畔 唑-2-基）-烏胺醢胺· 產率：理論之IX。 無色晶體，0.70 ESI-MS ： (M+H)*=459 E . N - [ (4 -羥苯）甲基]-Ν β - (1 Η -咪唑-2 -基）-N 2 -[( 1,2,3,4 -四氩-2- β«啉）-羰基]-烏胺醢胺（非對箪興檐物 Α)， 麈率：理諭之3¾。 無色晶體* Rr 0 . 69 ESI-MS ： (M+H)*=463 I . N-[(4-羥苯）甲基]-Νβ-(1Η-眯唑-2- -259- 本紙張尺度逋用中圔國家«毕（CNS)甲4規格（210x297公釐） ............... .....................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再埸窝本頁} A6 B6 五、發明説明（258 ) 1,2,3,4-四氫-2-睡啉）-羰基]-烏胺醣胺（非對掌異構物 B) » 產率：理論之1S：。 無色晶雅，Rr 0 . 62 ESI-MS ： (M+H)*=463 竇俐1 5 N-[(4-羥苯）甲基]-Ns- (1H-咪唑-2-基）-N2-[(l,2,3, 4 -四氫-3- 〇S啉）-羰基]-烏胺醢胺之非對掌異_物 a) (R , S)-N2-[ (3- » 啉）羰基]-N-[ (4-羥苯）甲基 ]-Ns-[(苯甲氧）羰基]-烏胺醢胺 類似於實例148b)自晻啉-3-羧酸、（R,S)-N-[(4-羥苯 )甲基]-Ns-[(苯甲氧）羰基]-烏胺醢胺及TBTU*以理論 之60¾產率製備。 無色晶體，m p . 1 8 1 - 1 8 3 t：。 ESI-MS : (M+H)♦ =527 (M+Na)*=549 (M+K)* =565 b) N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[ (1 ,2,3,4-四氫-3-晻啉 )-羰基]-烏胺醣胺-乙酸鼸之混合物 .....................................................^ ...............裝：.：：：.：：：：：.玎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實钶142c)自0?,S)-N2-[(3- W啉）羰基]-N-[ (4-羥苯）甲基]-Ns-[(苯甲氧）羰基卜鳥胺釀胺•於 -260- 本紙張.尺度適用中困國家橒準（CNiiiT规格（210X297公釐) 307747 A6 B6 五、發明説明（259) 10X Pd/活性庚存在下之催化性氣化，以理論之70 3!產率 製備。 無色無定形產物，將其使用（無分織）於下一步驟。 IR (KBr) : 1649.0 cm-1 (醣胺-Cs〇) c) N-[ (4-羥苯）甲 * ]-Νβ- ( 1H-眯唑-2-基）-N2-[( U2,3,4 -四氫-3- *»啉）-漦*卜烏胺醣胺之非對掌興 構物 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部+央樣準局員工消费合作杜印製 將類似於實例85自N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-"1，2,3,4-四氪-3-睡啉）-嫌基]-烏胺鼸胺-乙酸痛之兩非對掌異籌 物之混合物，首先與礦化N-[ (2,2-二乙氧基）乙基]-S-甲 基疏尿《再與鼸酸反應所得之產物混合物’嫌管柱層析法 於矽膠（Baker, 15-25微米）上用乙酸乙環己焼/甲 酵/濡氛水分離，再自二異丙醚中滬结晶°得下面·· I. N-[(4-羥苯）甲基]-NS-(1H-咪唑 _2_ 基卜 N2-[( 1.2.3.4 -四氫-3-晻啉）羰基卜鳥胺釀胺（非對掌異姆物 A卜 產率：理論之25K。 無色晶髓，Rf 0. 62 ESI-M’S : (M.H) * = 463 I . N-[(4-羥苯）甲 *]-Ns-(lH-眯唑-2_ 基卜N2_[( 1.2.3.4 -四氫-3-陳啉）-漦基卜烏胺醣胺（非對掌異檷物 B) » 產率：理論之3X。 裝 .訂 -26卜 本纸張尺度適用+國β家榣準（CNS)甲4规格(210X297公*> 307747 B6 五、發明説明（260 ) 無色晶體，0 . 60 ESI-MS : (M+H广=463 (M+Na)*=485 (M + n* =501 奮例1 5 3 (R,S)-N-[2-[(胺亞胺甲）胺]苯基]-N2-(二苯乙釀 )-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺釀胺·鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁) a) α -(乙K胺基）-cc - [ ( 2-礎苯）甲基]丙二酸二乙醮 類似於實例31a)自乙釀胺基丙二酸二乙醸及2 -硝笮基氣 ，K理論之86%產率製備。 無色晶艘，mp. 108t：。 IR (KBr) : 1745.5 cm·1 (賭-C=0) 1 643. 3 cnr1 (醢胺-C = 0) 1 527. 5 cnT1 (醣胺-I I，M02) 1 355.9 cnr1 (N02) b) (R,S)-3- ( 2-硝苯基）-丙胺酸-鼸酸鼸 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於*例31b)自α-(乙醢胺基）-α-[(2-硝苯）甲基 ]-丙二醭二乙鹿及鹽酸水溶液，以理論之47«產率製備。 無色晶應。 IR (Or·): 1 730.0 cm·1 (羧酸-C = 0) 1523. 7 cnT1 (釀胺-I I , N02) -262- 本紙張尺度逋用中a a家櫺準（CNS)甲4规格（210X297公釐1 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 • A6 _B6_ 五、發明説明（261 ) 1 336.6. car1 (N02) ESI-MS ： (M+H)♦ =211 (M-H)- =209 (M+Na)* =233 (2M+Na) =443 (2M-2H>Na)=441 c) (R,S)-N2-(二苯乙釀）-3- ( 2-¾苯基）丙胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於實例la)自二苯乙鼸氯及（R,S)-3-(2 -硝苯基） -丙胺醢-鹽酸臁，於NaOH溶液存在下，以理論之97X產 率製備。 無色晶體，mp . 150-1511：。 IR (KBr) ： 3320 cm-1 (N-H, 0-H) 1710 . 8 cm·1 (羧酸-C = 0) 1 6 5 2 . 9 c nT 1 (醢胺-C = 0 ) 1 528 . 5 cm·1 (醣胺-I I , N02) 1344.3 cnT1 (M〇2) d) (R,S)-N2-(二苯乙酿）-N-[(4-羥苯）甲基]-3- ( 2-硝 苯基）-丙胺鼸胺 類似於實例67a)自（R，S)-N2-(二苯乙鼸）-3- (2-硝笨基 )丙胺酸、4-羥苯甲胺及TBTU* K理論之100!«產率製備 Ο 無色晶體。 -263- 本紙張尺度遴用中國8家標準（CNS1甲4规格（210X297公* ) .裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（262 ) IR (KBr) ： 3280 cm-1 (N-H, OH) 1639.4 cnT 1 (醢胺-C = 0) ESI-MS : (M+H)* =510 (M+Na)*=532 (M+K)* =548 e) (R , S)-3- (2-胺苯基）-N2-(二苯乙釀）-N-[ (4-羥苯） 甲基]-丙胺》胺 類似於買例251>)但用甲酵/四氫呋哺=1/5 (v/v)為溶 劑，自（R,S)-N2-(二苯乙醣）-N-[(4-羥苯）甲基]-3-( 2 -硝苯基）-丙胺醣胺，於10X Pd/活性炭存在下之催化性 氫化，K理論之83¾產率製備。 無色晶體，mp . 1 94- 1 95 T：。 IR (KBr): 3450.4， 3359.8， 3265.3 cm·1 (0-H; H-H) 1 649. 0 cm-1 (釀胺-C = 0) 1616 . 3 cnT1 (醣胺-I I) MS ： M*=479 f) (R , S)-3-[2-[(胺亞胺甲基）胺]苯基]-N2-(二苯乙 醣）-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺-鹽酸鼸 ............................................................> ....................裝…訂 <請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁一 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例70d)自（R,S)-3- (2-胺苯基）-N2-(二苯乙醣 )-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醣胺及氰胺，以理論之9S!產率 製備。 無色晶 »，rap.l75-1 76 t：及 Rr 0.80。 -264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4规格（210χ297>Γϋ 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（263 ) I R (O r) : 1 6 7 8 · 0 c m - 1 (姐） 1643. 3 cm-1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =522 (2M+H)+ =1043 (2M+Na)*=1065
奮 ffiM FU (R)-N2-[2- (2,4-二氯苯氧基）-；1-氣乙基]-}1-[(4-羥苯） 甲基]-精胺酿胺 a) (104|5-[胺（硝亞胺）甲基]^2-[2-(2,4-二氮苯氧 基）-卜氧乙基]-烏胺酸 類似於實例la)自2- (2,4 -二氣苯氧基）-乙醢氯及 H-D-Ars(N02)-0H於NaOH溶液存在下，Μ理論之56!«產率 製備。 無色晶體，1^.235-2371 (甲酵 / 水= 1/1 (ν/ν))。 IR (KBr) ： 3386.8 cm"1 (N-H , 0-H) 1732 cm·1 (羧酸-C=0) 1629.8 cnT1 (鼸胺-C = 0) . b) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[2- ( 2,4-二氯苯氧 基）-1-氧乙基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺酸胺 ...........................................................一.............裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再墣寫本頁} 1 類似於*例67a)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[ 2 (2,4-二氣苯氧基）-卜氧乙*]-鳥胺醱、4-羥苯甲胺及 -265- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 307747 • A6 _B6 五、發明説明（264) TBT11，W理論之66X產率製備。無色晶體，®Ρ.205-21〇υ 及Rr 0.50(薄層層析法用矽膠60 F2S<1,
Merclc-Darrastadt ;溶難劑：乙酸乙醋/甲酵/冰乙酸 100/10/5 = (v/v/v)) 〇 IR (Or): 1 645.2 cm—1 (醣胺-C = 0) c) (R)-N2-[2- ( 2,4-二氣苯氣基）-卜氧 Z 基]-N-[ (4-經 苯）甲基]-精胺釀胺 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[ 2-(2,4-二氣苯氧基）-1-氧乙基]-1[(4-羥苯）甲*]-烏 胺醸胺*於鈀黑及80 X乙酸水溶液存在下之催化性氬化， Μ理論之87«產率製備。 無色無定形物質》Rf 0.51。 IR (KBr) : 1652.9 cm·1 (醯胺-C = 0) ESI-MS ： (M + H)*= 482/484/486 (CU) 窨例1 5 5 (R)-N2-[ (9-第）祭基]-N-[(4 -淫苯）甲基]-精胺钃i胺_ 乙酸鹽 .........................................................~ .....................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) a) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-[ ( 9-|ϋ )薄基 ]-Ν-[(4-羥苯）甲基]-鳥胺醮胺 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例67a)自9 -薄幾酸、（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲 基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺-鼸酸臞及TBTU,wffi -266- 本紙張尺度適用t國國家櫺毕（CNS)f 4规格（210X297公釐) -- A6 B6 五、發明説明（265 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 論之9¾產率製備。 無色晶 Μ * mp.230-234t：及 Rf 0.36 (TLC 用矽膠 60 F2s4，Merck-Darmstadt ;溶離爾：乙_乙酷/甲酵/冰 乙酸=100/2/1 (v/v/v))。 IR (KBr): 1637.5 cm-1 (臁胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =517 (M+Na)·=539 (Μ+Κ)* =555 (Μ-Η)- =515 裝 b) (I?)-H2-[ ( 9-薄）羰基]-Ν-[ (4-羥苯）甲基]-精胺醢 胺-乙酸鑒 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（礴亞胺）甲基]-Ν2-[( 9 -第）羰基]-Ν-[(4 -羥苯）甲*]-烏胺釀胺，於鈀黑及 80¾乙酸水溶液存在下之催化性氳化* Μ理論之40ίΚ產率 製備。 無色晶體 * mp.93-96*0 及 Rf 0.52。
ESI-MS ： (M+H)*=472 窨俐1 5 R (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-(2,2,2-三苯-1-氧乙基）-精 胺醢胺 經濟部t央樣準局员工消费合作社印製 a) (R)-He-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基 ]-H 2 - (2，2,2 -三苯-1 -氧乙基）-烏胺臁肢 -267- 未_紙張尺度逋用令準:(Ciis—)甲4规格（210X 297公釐) A6 B6 五、發明説明（266 ) 類似於實例8a)自2,2,2-三苯乙酸、（R)-Ns-[胺（礴亞 胺）甲基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醢胺及TBTU，M理論 之28S!產率製備。 無色晶《。 IR (KBr) : 1645 cm-1 (釀胺-C = 0) b) (R)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-(2,2,2-三苯-1-氧乙基 )-精胺醯胺 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4-羥苯）甲基]-N2-(2,2,2-三苯-1-氧乙基）-烏胺釀胺> 於鈀黑及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化•以理論之 50SK產率製備。 無色晶體，R f 0 . 5 4。 IR (Or): 1 664.5 cm·1 (随胺-C = 0,甲脒） ESI-MS ： (M+H)*=550 奮例1 5 7 (R,S)-3- (4-胺丁基）-N2-(二苯乙醮）-H-[(4-羥苯）甲基 ]-丙胺醣胺-II酸鹽 裝 訂 a) (R,S)-N-(二苯亞甲基）-2- ( 4-氣丁基）-甘胺酸甲» 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 於35克（0.138其耳）N-(二苯亞甲*)-甘胺酸甲醋於 300砸升乙臍中之溶液*連鑛地加26.9克（0.166萁耳） -268- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 307747 A6 B6 五、發明説明(267 ) 5-澳戊臃、4. 45克（0. 0138莫耳）澳化四丁按及76. 2克( 0.551莫耳）磺酸鲆，混合物迴流3小時。於加另5.0克 (0.031莫耳）5-渙戊臃後·混合物娌流另5小時。濾去 不溶性物，«液真空蒸發。K46.1克（理論之100SK)產率 得黏性、油性殘留物•將其用於下一步»而無純化。 b) (R,S)-2- (4-氣丁基）-甘胺酸甲酯-«酸鹽 將46.1克（0.138莫耳）N-(二苯亞甲基）-2- (4-氪丁 基）-甘胺酸甲II及179.5毫升IN HC1水溶液之混合物·於 周溫攪拌4小時。以100奄升醚將其抽2次，水相再於滅 K下蒸發。殘留物以甲酵浸煮•並於真空下再除去溶爾。 再重復此遇程2次。再將所得固《與四氫呋哺研磨並吸朦 。蒸皤濾液後*得23.5克（理論之100¾)無定形物質，將 其K精產物谁一步處理。 IR (KB「） ： 2246.9 cm·1 (C· N) 1749.3 (_-C=0) ESI-MS ： (M+H广=171 (2M + H)、341 c) (R,S)-2- ( 4-氰丁基）-N2-(二苯 Z* 釀）-甘胺酸甲 _ ............................................................~ ....................裝......................訂 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁~ 經濟部t央櫺準局員工消费合作社印製 類似於實例la) *但用《酸納代替氫氧化纳*自二苯乙 釀氯及（R，S)-2- (4-氰丁基）-甘胺酸甲_鹽酸蘧，以理論 之42X產率製備。 無色晶謄，mp. 95 -99*0。 -269- 本紙張尺度逋用申國國家揲準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（268) IR (KBr) ： 3284.6 cm-1 (N-H) 2246.9 cm-1 (C=N) 1749.3 cm·1 (酯-C=0) 1643.3 cnT1 (醢胺-C = 0) d) (R,S)-2- ( 4-氰丁基）-N2-(二苯乙醣）-甘胺酸 將3.0克（8.23毫莫耳）（1?,3)-2-(4-氰丁基）42-(二 苯乙醢）-甘胺酸甲_溶於50奪升丙蹰，於加7.5奄升（ 3〇毫其耳）4N NaOH溶液後，混合物於周溫下攫拌過夜。 真空除去丙嗣後剌下之水相KIN HC1酸化，並K乙酸乙醮 徽底抽提。合併之乙酸乙賄抽提物於Na2S04上乾嫌並真空 蒸發。殘留物與二異丙醚研曆。將其吸濉，得2.7克（理 論之94¾)無色晶艘，mP.131-133t：。 IR (KBr) : 3305.8 cm—1 (N-H) 2245 .0 car1 (C- N) 1716.5 cnT 1 (羧酸-C = 0) 1 649. 0 cnT1 (醃胺-C = 0) e) (R，S)-2- ( 4-氣丁基）-N2-(二苯乙鼸）-N-[ (4-羥苯） 甲基]-甘胺酶胺 ............................................................_ ..................装......................" {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例67a) >但用四氫呋哺/二甲基甲醢胺=3/1 (v/v)為溶瓤代替純二甲基甲釀胺，自（R，S)-2- (4-氰丁 基）-N2 -(二苯乙肇）-甘胺酸、4-羥苯甲胺-蘧酸鼸及 丁8冗，以理論之91!1：產率製備。 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準1CNS)甲4規格（210x297公；¢) A6 B6 五、發明説明（269 ) 無色晶體，mp.l 58 - 1 60 t：(二異丙醚）。 IR (KBr) : 3388.7; 3253.7 cm，1 (N-H; 0-H) 2254.7 cm-1 (C* N) 1643 . 3 car 1 (醢胺-C = 0) f) (R，S)-3- ( 4-胺丁 * )-N2-(二苯乙釀）-N-[ (4-羥苯） 甲基]-丙胺鼸胺·藤酸鼸 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 將 0.7 克（ 1.537 毫莫耳）（R,S)-2- (4-R 丁基）-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲*]-甘胺醸胺於200 ¾升甲 酵中之溶液，於加1亳升濃HC1及1.0克Pd/活性炭觸媒 後，於周溫、3巴fit®下，氩化2.5小時。加另0.5克騰 媒，於同一條件下氫化繼績另2.5小時。_蒸發瀟鏞除去 觸媒之溶液*殘留物與冰冷乙酸乙醱研賻。得0.58克（理 論之 7655)無色晶 « · mp.210-2llt：及 Rf 0.52。 IR (KBr) ： 3300 era"1 (N-H, 0-H) 1 6 3 9 . 4 c πΤ 1 (鼸胺-C = 0 ) MS : M*=459 » ffli 1 R « (R,S)-6-(胺亞胺甲(二苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲 基]-正白胺醢胺-鹽酸膻 -裝 短濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 類似於實例79f)自（R,S)-2- (4-氰丁基）-N2-(二苯乙鼸 )-N-[(4-羥苯）甲基]-甘胺B[胺，«首先以氯化氩於無水 乙酵中再以磺醸銨反應製備。得理論之60X產率之無色晶 -271 - 本紙張尺度遑用taa家«準（CNS) τ 4規格（210 X297公釐)"" S07747 A6 B6_ 五、發明説明(270 > 體，mp. 107t：及 Rr 0.54。 IR (KBr) : 1687.6 era-1 (甲眯） 1651.0 cbT1 (釀胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)*=473 奮 Ml 59 (R,S)-3-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯*]-N2-(二苯 乙釀）-N-[(4-羥苯甲基]-丙胺釀胺-籩酸醱 (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部"夬樣準局典工消费合作社印51 於以無水氣化氫胳和並覆MK30*升無水石油醚之無水 乙酵60«升中，分成小部分同時維持反應溫度於〇至+ 5t： ，加《共5.2克（10.62毫莫耳）（15)-3-(4-氰苯基） -H2-(二苯乙鏟）-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺黼胺*混合物 再於同-溫度攪拌14小時。將蒸發溶劑剌下之殘留物再溶 於50奄升無水乙酵兩次•然後於不超《+40t：之浴溫下輿 空蒸乾。將瓶内殘留物懸浮於50奄升無水乙酵，並於周通 下加3.18克（52.9«莫耳）1,2-乙二胺並擭拌。20小時後 ，稟空除去溶爾，殘留物小心地Μ水浸薰並吸濾。真空乾 嫌後，得4.6克（理論之76Χ)無色晶鱷，mp.227-229t：及 Rr 0.41 〇 IR (KBr) ： 3533.4, 3274.9 cm-1 (N-H； 0-H； N*-H) 1622.0 cur1 (醣胺-C = 0) MS : M*=532 W M 1 fiO (R)-N-[[4-[3-(二甲胺）丙氧基]苯]甲基]-N2-(二苯乙 -272- 本紙張尺度通用f國B家櫺舉（CUS)f 4规格（210X297公釐） 裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（271) 醢）-精胺醢胺 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ [4-[3-(二甲胺）丙 氧]苯]甲基]-N2-(二苯乙藤）-烏胺醢胺 類似於實例67a)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二 苯乙醣）-烏胺酸、4-[3-(二甲胺）丙氧基）-苯甲胺及 TBTU，以理論之62J{產率製備。 無色無定形物》。 IR (KBr) ： 3363.7. 3298.1 cm'1 (N-H) 2815.9; 2767.7 cnr1 (酚»; NCH3) 1639.4 cnT1 (醢胺-I) ESI-MS ： (M + H) * =604 (M+Na)* =626 (M + fO * =642 (2M+Na)"=1229 b) (R)-N-[[4-[3-(二甲胺）丙氧]苯]甲基]-N2-(二苯 乙釀）-精胺鼸胺 ...................................................................................裝......................訂 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[ 4-[3-(二甲胺）丙氧]笨]甲基]-N2-(二苯乙鐮）-烏胺鼸 胺，於鈀黑及80X乙酸存在下之催化性氳化，K理論之 54X產率製備。 無色無定形物質，Rt· 0.21。 -273- 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 經濟部t央櫺準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（272 ) IR (KBr) : 1 649 cm·1 2 (醣胺-C = 0) ESI-MS : (M + H) ♦ =559 (2M+H广=1117 啻 Μ 1 R1 (R,S)-3-[3-(胺（羥亞胺）甲基]苯基]-H3-(二苯乙鐮 )-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺 {請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝 :可 1 於 0.5 克（1.0213¾ 荑耳）（R,S)-3- (3-Λ 苯基）-N3-(二苯乙酸）-丙胺醣胺於10¾升热乙酵中之溶液•加 0.09克（ 1.295毫莫耳）羥胺-腹酸蘧及0.08克（0.755 毫荑耳）磺酸納1.5蠹升水中之溶液•混合物迴流2小時 。將其趁熱過《，濉液除去溶劑，殘留物溶於20*升甲酵 。再加水直至沈澱已終止。將形成之晶《吸濾並於氣化眄 上真空乾嫌。 產董：0.41克（理論之77¾)。 無色晶體，mp.l 57-160t：及 Rr 0.82。 IR (KBr) : 1641 .3 cm-2 (醣胺-I) 2 5 1 4 · 0 c nr 1 (藤胺-11) ESI-MS ： (M+H)* =523 3 (M+Na)*=545 (M+K广 561 g Μ 1 R 2 (R,S)-3-[3-(胺羰）苯基]-N3-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯） 甲基]-丙胺醢胺 -274- 本紙張尺度適用中困國家«準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 _B6 五、發明説明（275) 將 0.5 克（1.0213 毫萁耳）U，S)-3- (3-氰苯基）-N2-(二苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺、30奄升甲酵 (K氛化氫鉋和）及2亳升水之港合物於周邋攪拌12小時 。溜合物輿空蒸發•殘留物藕曆析法於砂膠（Baker ， 30-60微米）上用二氯甲烷/環己烷/甲酵/獾«水= 350/75/75/10 (v/v/v/v)為溶離購純化。得56奪克（理論 之11X)無色晶»，I 〇 . 8 7。 MS ： m/e =461 窨锎1 B 3 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-[3- (1-六氫吡啶基）-1-氧丙 *]-精胺醢胺-二籩酸Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 )(R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν-[ (4-羥苯）甲基] -N2-[3-(l-六氲吡啶基）-卜氧丙基]-烏胺酶胺-播酸 鹽 訂 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製 類似於寶例6 7a)自3-(卜六氳吡啶基）丙酸、〇〇-Νβ-[胺（硝亞睽）甲基]-Ν-[(4-羥苯）甲基]-烏胺釀胺-鹽 酸》及TBTU，Μ理論之14Χ產率製備。無色無定形物質： Rr 0.79(薄曆曆析法用矽膠板60 F2e4, Merck-Darmstadt » 溶離繭：二氣甲烷/甲酵/漉氛水= 30/10/1 (v/v/v))。 IR (KBr) : 1649 cm·1 (釀胺-C = 0) -275- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)T4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 _-__B6_ 五、發明説明（274·) ESI-MS : (M+H)， =464 (M+Na)* =486 (2M+H)* =949 (2M+Na)十=971 b) U) ·Ν-[ (4-羥苯）甲基]-N2-[3- ( 1-六氫吡啶基 )_卜氧丙基]-精胺釀胺-二臁酸臁 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於寶钶lc)，自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基]-n2-[3- (1-六氩吡啶基）-1-氧丙基]-烏 胺醮胺-鼸酸邇於鈀黑及80X乙酸水溶液存在下，以理論 之78X產率製儷。 無色無定形晶體，Rf 0.87。 IR (KBr) : 1 653.7 cur1 (醢胺-C = 0) ESI-MS : (M+H)♦ =419 (M+2H)" =210 (M+HC1+H)*=455/457 (Cl) 審俐1 R4 (R，S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙釀 4-(乙氧羰氧）苯]甲基]-丙胺鼸胺 將0.38克（0.7 «蓂耳）（R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯 基]-N2-(二苯乙醣）-N-[[4-(羥苯）甲基]-丙胺釀胺-鼸 酸醱懸浮於500毫升二氯甲烷，並在攫拌下將0,2奄升（ 2.1毫其耳）三乙胺加至其中，接著滴加0.078毫升（ -276- 本紙張尺度逋用中國國家椹率（CNS)甲4規格（210x297公釐） 装 .訂 SQ7747 A6 B6 五、發明説明（275 ) 0.082毫莫耳）氯碳酸乙醏於10毫升二氯甲烷中之溶液。 2小時後，再加相同量之氯碳酸乙贈及三乙胺，潖合物於 用溫下攪拌另2小時。溶液逋鑕地以水、雎和NaHC03水溶 液、5¾檸攆酸水溶液及鉋和腹水溶液洗，於MsS〇4上乾嫌 並興空除去港爾。殘留物與二興丙醚、石油《及異丙酵= 50/50/1 (v/v/v)之混合液研酹，於吸濾及真空乾嫌後* 其得390毫克（理論之96*)無色晶艤》mp.117-120*0及 Rr 0.47 〇 IR (KBr) : 1 760.9 cm—1 (胺基甲酸釀-C = 〇) 1652.0 cnT1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M + H) ♦ =651 (M+Na)*=673 g ffli IRS (R，S)-H-[2-(l，2-二氳-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑-4-基）-乙基]-N2-(二苯乙釀）-精胺釀胺-ϋ 酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 a) (R，S)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[2-(l,2-二氫 -3，5 (4 Η )-二氧-1,2 -二苯-3 Η - U 2,4 -三唑-4 -基 )-乙基]-Ν2-(二苯乙醢）-烏胺醢胺 經濟部中夹標準局貝工消费合作社印製 類似於實例157e)自（R,S)-NS-[胺（硝亞胺）甲基] -N2-(二苯乙醢）-ft 胺酸、2- (1,2-二氤 _3,5(4H)_ 二氧 -1,2-二苯-3H-U2.4-三唑-4-基）-乙胺及TBTU，K理論 -277- 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（276) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之23¾產率製備。 無色物質，mp . 188-1 89t：。 IR (KBr) : 3342.4 cnT1 (N-H) 1 780.2; 1724.3 cur1 (三唑啶二酮） 1652. 9 cm·1 (釀胺-C = 0) b) (R，S)-N-[2-(1，2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯 -3H- 1 , 2,4-三唑-4-基）-乙基]-N2-(二苯乙醣）-鳥. 胺鼸胺-鹽酸鼸 裝 -訂 類似於實例lc)自（R,S)-NS-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ 2-(1,2-二氫-3,5(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑 -4-基）-乙基]-N2-(二苯乙釀）-烏胺醢胺，於鈀黑及80X 乙酸水溶液存在下之催化性氤化，K理論之5 2X產率製備 〇 無色晶髁，ffl P . 1 5 3 t：及 R f 0 . 5 3。 IR (KBr) : 1768.6 cm·1 (五貝琢-C = 0) 1676·0 cm·1 (醣胺-C = 0)，姐） ESI-MS ： (M+H)*=647 » Μ 166 (R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲基]-2-甲基-精胺 釀胺 經濟部中夬標準局貝工消費合作杜印製 a) (R,S)-2- ( 2-氰乙基）-N2-(苯亞甲基）-丙胺酸甲醋（ 順/反混合物） -278- 本紙張尺度適用t國國家櫺準（C_r甲4规格(210>Γ297^*) 五、發明説明（277 ) A6 B6 類似於實例157a)自N2-(苯亞甲基）丙胺酸甲醮及丙烯 臃，以理論之78X產率製備。 無色油，將其進一步廑理而無純化。 b) (R,S)-2- (2-氟乙基）-丙胺酸-甲_蘧酸痛 類似於實例157b)自（R,S)-2- (2 -氟乙基）-N2-(苯亞甲 基）-丙胺酸-甲醏（顧/反混合物）及IN HC1，K理譫之 92X產率製備。 無色無定形物霣。 IR (KBr) ： 2252.7 cm-1 (C- N) 1747.4 ca-1 (醮-C=0) ESI-MS ： (M+H)， =157 (M>Na)* =179 (2M+H)* =313 (2M+Ha)·=335 c) (R,S)-2-(2-氰乙基）-N2-(二笨乙釀）-丙胺酸-甲醸 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .訂 經濟部t央標準扃<*工消费合作社印製 類似於實例8 9c)自二苯乙釀«及（R,S)-2-(2-氰乙基）-丙胺酸-甲鼸-鹽酸aK於4-甲嚅啡，K理論之43X產率製 儀° 無色基 Μ，up. 172-1741D。 IR (KBr) ： 3269.2 cm"1 (N-H) 2248.9 cm-1 (C« N) 1743.5 cm-1 (ft-C=0) -279- 本紙張尺度遑用中a a家搮準（CHS)甲4規格（210χ2_9·7公釐) A6 B6 五、發明説明（278 ) 1643·3 cn-1 (醣胺-C=0) d) (R , S)-2-(2-氰乙基）-N2-(二苯乙酿）-丙胺酸 類似於實例79d)自（R,S)-2- (2 -氰乙基）-N2-(二苯乙醢 )-丙胺酸-甲鹿，薄由水合氫氧化鋰及水君化，以理論之 86Χ產率製備。 無色晶體，mp . 168-170 。 IR (KBr) : 3269.2 cm·1 (N-H) 2252.7 cm-1 (C* N) 1 747. 4 cnT1 (羧酸-C = 0) 1643. 3 cur1 (醢胺-C = 0) e) (R，S)-2-(2-氰乙基）-N2-(二苯乙醢）-N-[ ( 4-羥苯） 甲基]-丙胺醢胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 :^ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 類似於實例67a)自（R,S)-2-(2 -氰乙基）-H2-(二苯乙醢 )-丙胺酸、4-羥苯甲胺-鹽酸鹽及TBTU，W理論之85¾產 率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) ： 3334.7 cm"1 (N-H, 0-H) 2248.9 cm'1 (C- N) 1 654.8 cnT1 (釀酸-I) 1516.0 cm·1 (醢胺-II) f) (R,S)-N2-(二苯乙鼸）-N-[ (4-羥苯）甲基]-2-甲基-烏胺臁胺-鹽酸臁 -280- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（279) 類似於實例157f)自（R,S)-2-(2-氰乙基）-N2-(二苯乙 醢）-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺•於鼸酸及10¾ Pd/活 性庚存在下之催化性氫化· K理論之21X產率製備。 無色晶》。 IR (KBr*) : 1652.9 cm·1 (酸胺-C = 0) MS ： M*=445 g) (R,S)-N2-(二苯乙釀）-N-[(4-羥苯）甲基]-2-甲 * -精胺醮胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .訂 類似於實例42s)自（R,S)-N2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯） 甲基]-2-甲基-鳥胺醢胺-鹽酸麵及硝醸3,5-二甲吡唑 -1-羧酸甲眯，以理論之15¾[產率製備。 無色無定形物質* Rt· 0.50。 IR (KBr): 1652.9 cm-1 (醣胺-C=0) ESI-MS ： (M+H广=488 奮例1 R 7 (R)-N2-(二笨乙釀）-N-甲-N-(2-苯乙基）-精胺醢胺 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基](二苯乙釀）-N-甲 -H-(2 -苯乙基）-烏胺醢胺 經濟部t央櫺準局員工消费合作杜印製 類似於實例148b)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醣）-烏胺酸、N -甲-2-苯乙胺*於鈀黑及80»乙 -2 8 1 - 本紙張尺度適用t國國家櫟準(CNSI甲4规格（210X297_fi1 S07747 A6 B6 五、發明説明（280) 酸乙醋水溶液存在下之催化性氫化，K理論之76S；產率製 備° 無色晶膀，mp.llOTC：。 IR (KBr) : 1625.9 cm·1 (釀胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =531 (M+Na)*=553 b) (R)-N2-(二苯乙醢甲-N-(2-苯乙基）-稍胺釀胺-乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於賨例lc)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-H2-(二 苯乙醢）-N-甲- N-(2-苯乙基）-烏胺醢胺，於鈀黑及80¾:乙 酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之905ί產率製備。 無色晶體，mp. Rf 0.52 IR (ΚΒ「）： 1627. 8 cnT1 (醮胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)+ =486 (M+Na广=508 富 M 1 R 8 (R)-N-[[4-[(4,5-二氫-5,5-二甲-2,4(3H)-二氫-1H-咪 唑-3-基）甲基]苯]甲(二苯乙醣）-精胺醢胺-二乙酸鼸 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 a) 3-[ (4-氰苯）甲基]-4,5-二氫-5, 5-二甲-1H-咪唑 -2,4 (3H)-二嗣 -282- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明(281 ) 類似於實例92a)自5,5-二甲基乙内鼸脲及4-(溴甲基） -苄臃，於第三丁酵鉀存在下，以理論之98 S(產率製備。 無色晶嫌 * mp . 173-175^。 b) 4-[ (4,5-二氢-5,5-二甲·2,4 (3H)-二氬-1H-咪唑 -3-基）甲基]苯甲胺-鼸酸臑 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 類似於實例89f)自3-[(4-氰苯）甲基]-4,5-二氫-5,5-二甲-lH-咪唑-2,4(3H)-二飜，於雷尼嫌及氩存在下之催 化性氨化，及最後以氱化氳醚溶液處理，以理論之73Χ產 率製備。 無色晶級· mp. >25〇·〇。 c) 0〇-『-[胺（硝亞胺）甲基]-1[[4-[(4.5-二氬 -5,5-二甲-2,4(3Η)-二氳-1Η-咪唑-3-基）甲基] 苯]甲基]-Ν2-(二笨乙釀）-烏胺醣胺 裝 經濟部中央樣準局Λ工消費合作社印製 類似於實例81a)自（R)-Ne-[胺（礴亞胺）甲基]-Ν2-(二 苯乙醢）-烏胺酸、4-[(4,5-二氩-5,5-二甲-2,4(311)-二 氧-1H-咪唑-3-基）甲基]苯甲胺-臞酸鱷，及TBTU，以 理論之60X產率製備。 無色晶體 * mp . 224-226*0。 IR (KBr) : 1755.1，1706.9 car1 (乙内醢 §S-C = 0) 1641 . 3 cm·1 (醢胺-C = 0) d) (R)-N-[ [4· [ (4，5 -二氫-5，5 -二甲-2，4 (3H)-二氧 -1H-咪唑-3-基）甲基]苯]甲基]-N2-(二笨乙醸 -283- 本紙張尺度適用t國國袁櫺準「CNS)甲4规格（210X297公釐) A6 B6 五、發明説明（282 ) )-精胺釀胺-二乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[[ 4-[(4,5-二氫-5,5-二甲-2,4(31〇-二氣-11^-眯唑-3-基 )甲基]笨]甲基]-N2-(二苯乙醣）-烏胺釀胺•於鈀黑及 80«乙酸水溶液存在下之催化性氨化· K理論之99SK產率 製備。 無色無定形物質，Rr 0.54。 I R (K B r ) : 1 7 8 6 . 6 , 1 7 1 0 . 8 c m - 1 (乙内釀腺-C = 0 ) 1 656 . 8 cnT1 (鏟胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =598 (M+Na)*=620 g M 1 R9 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-(5-苯-1-氧戊基）-精胺醣胺 -二乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) -裝 .'11· a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基] -N2- (5-苯-1-氧戊基）-烏胺醯胺 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 類似於實例67a)自5-苯戊酸、（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲 基]-N-[ (4-羥苯）甲基]-鳥胺醢胺-鼸醸鹽及TBTU，Μ理 論之52¾產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) ： 3305.8 cm~1 (N-H, 0-H) -284- 本紙張尺度適用中困國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 307747 A6 B6 五、發明説明（285 ) 1637. 5 cur1 (醣胺-C = 0) b) (R)-N-[ (4-羥苯）甲基]-N2-(5-苯-1-氧戊基）-精胺 醢胺-二乙酸鹽 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4-羥笨）甲*]-N2-(5-苯-1-氧戊基）-烏胺醢胺·於鈀黑 及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氬化，K理論之665K產 率製備。 無色無定形物質> Rr 0.58。 IR (KBr) : 1652.9 cnT1 (醣胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =440 (2M+H)*=879 窨例1 7 Ο (R)-H2-(二苯乙醢）-Ν-[[4-(3-羥丙）苯]甲基]-精胺醢 胺-乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 a) (R)-Νβ-[胺（硝亞胺）甲基]-N2-(二苯乙醣）-N-[[ 4- ( 3-羥丙）苯]甲基]-鳥胺醢胺 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於實例157e)自（R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-Ν2-(二苯乙醢）-烏肢酸、4-(3-羥丙基）-苯甲胺（mp.79-83t：;自4-[[[(第三丁氧）羰]胺]甲基]-苯丙酸薄由連 續地與氯碳酸乙賄、硼氬化納及半濃鹽酸反應製備）及 TBTU，Μ理論之41X產率製備。 -285- 本紙張尺度適用中國國家樣本TilTS丁甲4_規格（210 X 297公釐)—- A6 B6 五、發明説明（284) 無色晶體》dip. 131-133t：。 IR (KBr) : 1641.3 cnT1 (豳胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =561 (M+Na)*=583 (M+K)* =599 b) (R)-N2-(二苯乙鼸）-N-[[4-(3-羥丙）苯]甲基]-精 胺醢胺-乙醸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似於實例lc)自（R)-Ne-[胺（硝亞胺）甲基]-M2-(二 苯乙醢）-N-[[4- (3 -羥丙）苯]甲基]-鳥胺酿胺，於鈀黑 及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之100¾:產 率製備。 無色無定形物質* 0.57。 IR (KBr) : 1 652. 9 era·1 (醢胺-C = 0) ESI-MS ： (M+H)* =516 (M + Na)、538 窨例1 71 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-N2-(4-苯-1-氧丁基）-精胺醢胺 -二乙酸鼸 裝 •訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 a) (R)-Ns-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[ (4-羥苯）甲基] -N2- (4-苯-1-氧丁基）-烏胺醢胺 類似於實例67a)自4-苯-丁酸、（R)-Hs-[胺（硝亞胺） -286- 本紙張尺度適用中困國家«本（CNS)甲4規格〖210X297公*)— A6 B6 五、發明説明（285) 甲基]-N-[(4-羥苯）甲基]-烏胺醣胺-鹽酸醱及TBTU，K 理論之36X產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) : 1639.4 cnT1 (K 胺-C = 0) ESI -MS : (M + H)* =471 (M+Na)*=493 (M + l〇* =509 b) (R)-H-[ (4-羥苯）甲#]-N2-(4-苯-1-氧丁基）-精胺 醢胺-二乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似於寶例lc)自（R)-NB-[胺（礴亞胺）甲基]-N-[( 4 -羥苯）甲基]-N2-(4 -苯-1-氧丁基）-烏胺醢胺，於鈀黑 及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氫化，K理論之8 9!«產 率製備。 無色無定形物質* Ri· 0.57。 I R (K B r ) : 1 6 5 2 . 4 c ηΤ 1 (醣胺-C = 0 ) ESI-MS ： (Μ+Η)* =426 (M+Na)* =448 (2M+H)* =851 窨例1 7 2 (R)-N-[(4-羥苯）甲基]-H2-(6-苯-1-氧己基）-精胺鐮胺 -二乙酸臁 a) U) -Ns-[胺（硝亞胺）甲基][ (4-羥苯）甲基] -287- 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公釐)—~ .訂 A6 B6 五、發明説明（286) -N2-(6-苯-卜氧己基）-烏胺釀胺 類似於實例67a)自6 -苯己酸、（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲 基]-N-[(4-羥苯）甲基]-鳥胺醢胺-臑酸臁及TBTU· Μ理 論之36«產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) : 1639.4 cm·1 (醢胺-C=0) b) (R)-N-[ (4-羥苯）甲S ]-N2-(6-苯-1-氧己基）-精胺 醢胺-二乙酸» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例lc)自（R)-NB-[胺（硝亞胺）甲基]-N-[( 4-羥笨）甲基]-H2-(6-苯-1-氧己基）-烏胺醢胺，於鈀黑 及80¾乙酸水溶液存在下之催化性氢化* Μ理論之82Si產 率製備。 無色無定形物質》0.59。 IR (KB「）： 1652.9 cm-1 (醣胺-C = 0) ESI-MS : (M+H广=454 (M+Ma)* =476 窨例1 7 3 (R,S)-3-[(3-胺亞胺甲基）苯基]-N2-(2,2-二苯乙基 )-H-[(4-羥苯）甲基]-丙胺SS胺-»酸臁 經濟部令央標準局员工消费合作社印製 a) (R，S)-N2-[(第三丁氣）羰基]-3- (3-氰苯基）-丙胺 酸 -288- 本紙張尺度逋用中國國家標(CNS)甲4规格（210X 297TF)— S07747 A6 B6 五、發明説明(287 ) 類似於實例52b)但用第三丁酵代替四氫呋哺為潛溶劑， 自3- (3 -氰苯基）-丙胺酸及二碳酸二第三丁酷，以理論之 78«產率製镅。 IR (KBr) ： 2231 .5 cnT1 (C* N) 1716. 5 cm·1 (胺基甲酸 _ -C = 0) b) (R,S)-N2-[(第三丁氣）羰基]-3- ( 3-氰苯基 )-N- [ (4-羥苯）甲基]-丙胺黼胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例67a)自（R,S)-N2-[(第三丁氧）羰基]-3-( 3-氰苯基）-丙胺酸及4-羥-苯甲胺及TBTU· K理論之77¾ 產率製備。 無色晶體> mp. 141-144t：(分解）。 IR (KBr) ： 2233.4 cia'1 (C- Η) 1685. 7 cm·1 (胺基甲酸 _ -C = 0) 1 6 3 1 . 7 c ηΤ 1 (釀胺-C = Ο ) c) (R，S)-3-(3-«苯基）-N-[ (4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺 .裝 .訂 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 類似於實例5e)自（R，S)-N2-[(第三丁氧）羰基] -3-(3-缻苯基）-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醣胺，鞴三氟乙 酸之作用，K理論之95¾產率製備。 IR (KBr) ： 2229 cm-1 (C· N) 1649.0 cm-1 (鼸胺-I) d) (R，S)-3- ( 3-氣苯基）-H2-(2,2-二苯乙基）-N-[ (4-經 -289- 本纸張尺度適用令國國家欉準（CNS)肀4规格（210x297公釐)~~ A6 B6 五、發明説明（288) 苯）甲基]-丙胺醣胺 類似於實例143a)自二苯乙醛、（R，S)-3-(3-氰苯基） -N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺觴胺及氰硼氫化納，K理論之 60S!產率製備。 無色無定形物質。 IR (KBr) : 2229 cm·1 (C· N) 1647. 1 car 1 (鼸胺-CO) e) (R，S)-3-[(3-胺亞胺甲基）苯基]-N2-(2,2-二苯乙基 )-N-[(4-羥苯）甲基]-丙胺酿胺-»酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 類似於實例105d)自（R,S)-3-(氰苯基）-N2-(2,2 -二苯 乙基）-H-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺，薄由首先與氛化氩 (於甲酵中），再與碳酸銨反應·以定董性產率製備。 無色晶賭，Rr 0 . 58。 I R (KB r ) : 1 6 7 4 . 1 c m - 1 (甲脒-C = N) 1652. 9 cnT1 (難胺-C0) ESI-MS ： (M+H)* =493 (M+Na广=515 -訂 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 -290- 本紙張尺度適用_國國家«準（CNS)甲4规格（210x297公釐)

Claims (1)

  1. 第83100622號專利申諝案 中文申諝專利範圍修正本（86年4月） 六、申請專利範圍々斗 1.—種通式（I)之胺基酸衍生物 T-Z-HR1-(R2CR3)-CO-Y-(CH2)n-R (I) 式中 R-(CH2)n-基表Ci-3-垸基，其可由2個苯基取代於 ω - 位上， 末端上由羥基取代之直鏈之C2-s-伸烷基， 經濟部中央揉牟局貝工消费合作社L裝 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基或烷基部分具1至4個碳原子之苯烷基，其中苯 基視情況由氟、氣或涣摞子一r由烷基部分具1至4個碳 原子之烷胺羰基、由乙肢羰胺基（其中乙基部分由一或 二個茏基取代），或由甲基、羥甲基、苯基、羥苯基、 羥基、甲氣基、乙氧基、二甲胺磺醯氧基、羧基、甲氣 羰基、胺羰基、二甲胺羰基、胺基、甲胺基、二甲胺基 、乙醣胺基、甲氣羰胺基、乙氧羰胺基、胺羰胺基、甲 胺羰胺基、二甲胺羰胺基、甲磺釀胺基、胺磺醯基、 [1,2-二氫-3,5-(4H)-二氧-1,2-二苯-3H-1,2,4-三唑 -4-基]甲基、[4,5-二氫-2,4(3H)-二氣-5,5-二苯 -賺畔-3-基]甲基、胺甲基、胺磺醯胺基、羥乙基、 羥丙基、羥丁基、3-(二甲胺）丙氧基或乙氧羰氣基取 代， 甲基，其由甲胺環己基，羥環己基，4-羥基-3-甲-苯基、3,4-二甲氧苯基、3-羥-4-甲氣苯基、3-甲氧 -4-羥苯基、4 -胺-3,5-二溴苯基、4 -胺-3,5-二氯笨 基、4-羥- 3,5-二溴苯基、4-羥-3,5-二氯苯基、4**胺 -3-氟茏基、4 -羥-3,5-二甲苯基、睡吩基、朵基、 本紙張尺度遑用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 δδ C8 D8々、申請專利範圍 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 茏並眯唑基、喹啉基，或2-(二苯胺羰基）-2,3 -二氫 -1 Η -異蚓哚基取代， 乙基，其由吲Β朵基、5 -甲氧吲哚基或眯唑基取代， 3- [1-[2-[5，1卜二氫- 6(6Η)-氧吡啶並[2,3-b][l,4] -苯並二氮t園-5 -基]-2 -氧乙基]-4 -六氫吡啶基]丙 基* T-Z-基表氤原子， 销基’其可由Ci-4-烧'^ 本身可在α -或召-位 上由Ca-3-烷基取代）戎由一或二偁茏基（視情況由甲 氣基、羥基或氯或漠原子單或二取代）取代， 羰基，其由吲哚基（其本身由苄氣或苯乙氣基取代） ，戎由甲基、三環[3.3.1. I3·7]-癸-1-基-甲基、苄基 、（羥苯）甲基、（聯苯）甲基、（二氛苯）甲基、苯 基、3,5-二氯茉基、3,4 -二g苯基、萘基、萘甲基、α -瑁戊苄基、二苯胺基、萘胺基、六亞甲亞胺基、5_苯 乙氣蚓fl朵基、1,2,3,4 -四氳-2-晻啉基、2 -晻啉基、 1,2,3,4-四氮-3-睹啉基、（二氛苯氧基）-甲基、9-耗 基、三苯甲基、卜六氫吡啶基-乙基、（二苯甲基）胺 基或5，11-二氪-6-氧-611-二苯並[1),6]-氮1：圜-1卜基 ，戎 4- 胺-3,5-二氯-苯磺醸基或萘磺醢基. R1表氳原子， R2表未分支之Ci-5-烷基•其在ω-位上由腿基（其中 在氮原子上之氫原子各可由Ci-3-烷基置換），由胺基 -2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 々、申請專利範圍 、二甲胺基、H-甲-苄胺基、甲胺基、胺羰基、胺羰胺 基、胺亞甲亞胺基、[胺（硝亞胺）甲基]胺基、1H- / / 眯唑-2-基-胺基、4,5-二氫- 咪唑-2-基-胺基、 (5-胺-4H-1, 2.4-三唑-3-基）胺基、（3-胺-1,2,4-晖二唑-5-基）胺基或（5-胺-1,2,4-噚二唑-3-基） 胺基取代， 甲基，其由苯基、氰苯基、胺甲苯基、甲胖苯基、甲 胺亞甲亞胺苯基、氰亞-胺甲苯基、甲亞胺甲胺苯基、 (4,5 -二氫-1H -眯唑-2-基）苯基或眯唑基取代， R3表氫原子或甲基及 Y表亞胺基，視情況由甲基或乙基取代， 及化合物 (R)-H-[[4-[(4,5-二氫-5,5-二甲基-2,4(31〇-二氧-111 -眯唑-3-基）甲基]苯基]甲基-N2-(二苯基）-乙醯基）-精胺醯胺-二乙酸鹽，- (R，S)-N2-二苯乙醢華）-N-[U-羥苯基）甲基]-3-Π4-六 氫吡啶基）甲基]-丙胺醣胺-鹽酸鹽， 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) (R,S)-3-[3-[胺基（羥亞胺基）甲基]苯基]-N2-(二苯乙 醣基）-N-[(4-羥苯基）甲基]-丙胺醮胺， (R,S)-3-[3-(胺羰基）苯基]-N2-(二苯乙醢基）-H-[ (4-羥苯基）甲基]-丙胺醢胺， (R)-N2-(2,2-二苯乙基）-N-U4-羥苯基）甲基]-精胺豔 胺-鹽酸鹽· (R,S)-3-[(3-胺亞胺甲基）苯基]-N2-(2,2-二苯乙基 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央梂準局負工消費合作社印策 )-N-[ (4-羥苯基）甲基]-丙胺皤胺-鹽酸鹽， (1〇-1<-[(4-羥苯基）甲基]-技2-(5-苯基-1-氧戊基）-精胺 醢胺-二乙酸鹽· (R)-N-[(4-羥苯基）甲基]-H2-U-苯基-1-氧戊基）-精胺 醱胺-二乙酸鹽， (R)-N-[U-羥苯基）甲基]-N2-(6-苯基-卜氣戊基）-精胺 醢胺-二乙酸锂， (R，S)-3-[3-(胺亞胺甲一基）笨-基]-N2-[(-二苯甲基）胺基 ]羰基]-H-[ (4-羥苯基）甲基]-丙胺醯胺-乙酸鹽， (R，S)-N2-[(二苯申基）胺基]羰基]-N-[(4-羥苯基）甲基 ]-ΝΒ-(1Η-眯唑-2-基）-鳥胺醢肢， (R)-N-[(4 -胺基-3.5-二氡苯基）甲基]12-(2,2-二苯基 -1-氧丙基）-精胺醯胺-鹽酸鹽· (1〇-82-(2,2-二苯基-2-羥基-1-氧乙基）-1[(4-羥苯基 )甲基]-精胺醢胺-乙酸鹽，及 N2-[H2-(二笼乙醮基）-D-精胺醢基]-L-賂胺醢胺 但規定 (i ) 當R-(CH2)„-為匕^烷基或苯基，R1為氫原子， R3為氣原子，T-Z為4 -胺基-3,5 -二氣苯基-碌 醯基或萘磺醸基且Y為亞胺基時，R2不表甲胖苯 甲基， (ii) 當R1，R3與T-Z分別代表氫原子時，R2不表3-胍 基-正-丙基，且 (iii) 當R1，R3與T-Z分別為g原子且Y表亞胺基、甲亞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4规格（210X297公釐） 々、申請專利範圍 胺基、或乙亞胺基時，R2不可為直鏈C3-4烷基· 其在ω-位上由胍基（其中在氮原子上之氫原子 各可由Ck-烷基置換），由胺基、第三丁氧羰 胺基、二甲胺基、N-甲-苄胺基、甲胺基、胺羰 胺基、胺亞甲亞胺基、甲胺亞甲亞胺基、[胺（ 硝亞胺）甲基]胺基、1H-眯唑-2-基-胺基、 4,5-二氣-1^眯唑-2-基-胺基、（5-胺 -4H-1,2, 4-三吨-3· 1)胺基、（3-胺-1,2,4-哼二唑-5-基）胺基或（5-胺-1,2,4-晖二唑 -3-基）胺基取代， 其互變異體、其非對箪異構物及對掌異構物、其混合 物及其鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之通式I之胺基酸衍生物，其 中 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r-(ch2)„-基表苯甲基，其中苯基由氟、氛或溴原子 ，或由甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基、甲氧基 、乙氧基、二甲胺磺_氧基、乙氧羰氧基、乙醢基、甲 氧羰基、胺羰荽、胺羰胺基、甲胺羰胺基、胺磺藤基、 二甲胺基、[1 , 2-二氫-3 , 5 (4H)-二氧-1 , 2-二苯 -311,2,4-三唑-4-基]甲基或[4,5-二氫-2,4(31〇-二氧-5,5-二苯-眯唑-3-基]甲基取代， 甲基由3,4-二甲氧苯基、3-羥-4-甲氧苯基、3-甲氧 -4-羥苯基、4 -胺-3,5-二溴苯基、4 -胺-3,5-二氯苯 基、4-羥-3,5-二甲苯基、4·-羥-4-聯苯基、噻吩基 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 申請專利範圍 、％啶基、苯並脒鸣基、卜[2-[5，11-二氫_6(6H)_氧 -吡啶並[2,3-b][l,4]-苯並二氮七園-5'基卜2_氧乙 基]-4-六氪吡啶基或4-胺-3-氟苯基’ T-Z-基表二苯乙醢基其中各苯基瓌可由氯或澳原子取 代， 羰基由吲哚基（其本身由苄氧基或苯乙氧基取代 > 由 或苄基、（二氯苯）甲基、二氯苯基、萘基、萘甲基、 α-環戊节基、9-薄基-或（~二苯甲基）胺基取代’ R1表氫原子， R2表直鐽之<：2-6_伸烷基鐽其末端由胺基、甲胖基、 馘基、胺羰基、胺羰胺基或（1Η-眯唑基）胺基取代 ，或 甲基由（胺甲）苯基、甲胖苯基或（4.5-二氫-1Η-眯 啤-2 -基）苯基取代， R3表氫原子或甲基及 Υ表視情況由甲基取代之亞胺基， 其互變異雅、其非對轚異構物及對掌異構物、其混合 物及其鹽。 3.根撺申請專利範圍第1項之通式I胺基酸衍生物•其中 R-(CH2)n-基表苯甲基，其中苯基由氟、氯或溴原子 ，或由甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基、甲氧基 、乙氧基、二甲胺磺釀氧基、乙氧羰氧基、乙鐘基、甲 氣羰基、肢羰基、胺羰胺基、甲胺羰胺基、胺磺醯基、 二甲胺基、[1 , 2-二氫-3，5 (4H)-二氧-1 . 2-二苯 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 订 々、申請專利範圍 ABCD -311,1，2,4-三唑-4-基]甲基或[4,5-二氫-2,4(3叼-二氧-5,5-二苯-眯唑-3-基]甲基取代， 甲基，由3,4-二甲氧苯基、3-羥-4-甲氧苯基、3 -甲 氧-4-羥苯基、4-胺-3, 5-二溴苯基、4-胺-3, 5-二® 茏基、4-羥-3,5-二甲苯基、4，-羥-4-聯苯基、噻吩 基、％喷基、本並畔吨基或1-[2-[5,11-二氮-6(6H)-氧-吡啶並[2 , 3 - b ] [ 1 , 4 ]-苯並二氮ir園-5 -基]-2 -氣 乙基]-4 -六氪吡啶基或4 -胺'--3 苯基取代* T-Z -基為二苯乙醢基*其中各苯基環可由氣或溴原子 取代， 羰基其由吲哚基（其本身由苄氧基或苯乙氧基取代） 或由苄基、（二氛苯）甲基、二氛苯基、萘基、萘甲基 、α -瑁戊苄基、9 -铕基或（二苯甲）胺基取代， R1表氫原子· R2表直鐽之（：2-5-伸烷·基鐽，其在末端由胺基、甲脒 基、腿基、胺羰基、胺黎.胺基或UH -眯唑-2-基）胺基 取代，或 甲基由（胺甲）苯基、甲胖苯基或（4,5-二氫-1Η-咪 唑-2-基）苯基取代· R3表氫原子或甲基及 Υ表視情況由甲基取代之亞胺基， 其互赛異體、其非對掌異構物及對掌異構物，其混合 物及其鹽。 4. 根據申謓專利範圍第1項之通式I胺基酸衍生物*其中 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r(ch2)„基表苯甲基，其中苯基由氟、氣或溴原子， 或由甲基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基、甲氧基、 乙氧基、二甲胺磺皤氧基、乙氧羰氧基、乙醯基、甲氧 锻基、胺羰基、胺羰胺基、甲胺羰胺基、胺磺醢基、二 甲胺基、[1,2-二想-3,5(4H) -二氧-1,2-二苯 -3队1,2,4-三唑-4-基]甲基或[4,5-二簋-2,4(3}〇-二氣-5,5-二苯眯唑-3-基]甲基取代· 甲基由3,4 -二甲氧苯基γ 3-1要-4-甲氧苯基、3 -甲氧 -4-羥苯基、4-胺- 3,5-二溴苯基、4-胺- 3,5-二氛苯 基、4 -羥-3,5-二甲苯基、4’-羥-4-聯苯基、噻吩基 、吡啶基、笼並眯吨基或l-[2-[5,U-二氳-6(6H)-氧 -吡啶並[2,3-bl[K4]-苯並二氮七圜-5-基]-2-氧乙 基]-4 -六氫吡啶基或4 -胺-3-氟苯基取代， T-Z-基為二苯乙醢基其中各苯環可於各情形由氯或溴 原子取代* · 羰基由吲哚基（其本身由苄氣基或苯乙氧基取代）或 由苄基、（二氯笼）甲基、二氛苯基、萘基、萘甲基、 α -環戊苄基、9-葬基或（二苯甲）胺基取代· R1表氫原子* R2表直鐽之（：2-5-伸烷基鐽，其末端由胺基、甲胖基 、腿基、胺羰基、胺羰胺基或（1Η -眯唑-2-基）胺基取 代•或 甲基由（胺甲）苯基、甲胖苯基或（4,5-二氫-1Η-眯 啤-2-基）苯基取代， -8 - ---------襄------1Τ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） ▼ Λ Α8 307747 Ed __ D8 六、申請專利範圍 R3表氫原子或甲基及 Y表視情況由甲基取代之亞胺基， 其互變異體、其非對掌異構物及對掌異構物、其混合 物及其鹽。 5 · 根撺申請專利範騸第1項之通式I胺基酸衍生物，如下 列： (1) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-(苯甲基）-精胺醢胺， (2) (R)-H2-(二苯乙賊(4-甲苯）甲基]-精胺醯 胺， (3) (R)-Η-[2-(4-羥苯）乙基]-Ν2-[ [5-(2-苯乙氧基 )-1Η-吲哚-2-基]羰基]-精胺醯胺， U) Ν-[ (4-胺羰胺苯）甲基]-Ν2-(二苯乙醢基）-精胺 醢胺· (5) U)-Η-[ (4-羥苯）甲基]-H2-[ [5-(2-苯乙氧基 )-1Η-吲哚-2-基]羰基]-精胺醢胺· (6) (R)-Η2-(二苯ζ醢）-Ν-[ (4-氟苯）甲基]-精胺醯 胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) (7) (R)-Ν-[ U-溴茏）甲基]-Η2-(二苯乙醯）-精胺醢 胺， (δ) (R)-Ν2-(二苯乙醮基）-Ν- ( 2-苯乙基）-精胺醯胺 (9) Η2-( α -瓌戊基-苯乙醢）[ (4-羥苯）甲基 卜D-精肢醢胺之視情況具活性之非對裳異檐混合 物， 本紙伕尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 307747 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 經濟部令央標隼局員工消費合作社印製 (10) N-[ [4-(二甲胺）苯]甲基]-N2-(二苯乙釅）-精 胺醢胺， (11) U)-N2-(二苯乙醢）[ [4-(羥甲）苯]甲基] 精胺醯胺， (12) U)-N2-(二苯乙騮）-H-[[4-(卜氧乙基）苯]-甲 基]精胺醢胺， Π3) (R)-N-[ (4-氯苯）甲基]-K2-(二苯乙醯）-精胺醢肢， ---- Π4) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[[4-(甲胺羰）胺]苯] 甲基]-精胺髓胺， 'i 5 ) (1?)-1[(4-胺-3,5-二氛苯）甲基]-1<2-(二苯乙 醯）-精胺酵[胺· Π6) (R)-N-[(4 -胺- 3,5-二氣苯）甲基]-N2-(3,3 -二 苯-1-氧丙基）-精胺醸胺， U7) (R)-N-[(4-胺-·3,5-二氯苯）甲基]-H2-(3,4-二 氯苯醢）-精胺醢胺， U8) N2-(二苯乙醢）-N-[3-U-[2-[5, 1卜二氫 -6(6Η)-氧吡啶並[2,3-b][l,4]苯並二氮t園 -5-基]-2-氧乙基]-4-六氫吡啶基]-丙基]-精 胺醸胺， (19) H2-(二苯乙皤）-N-[ (4-羥-3-甲氧苯）甲基]-精 胺醸胺· (20) N2-(二苯乙醢）-N-[(3 -羥-4-甲氧苯）甲基]-精 胺醻胺， -10 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公嫠） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (21) (R，S)-H-[ (4-胺-3, 5-二溴苯）甲基]-Νβ-(胺亞 胺甲基）-Ν2-(二苯乙醢）-離胺醢胺， (22) 1[(3,5-二甲-4-羥苯）甲基]-«2-(二苯乙醮 )-精胺醯胺， (23) Ν-[ (1Η-苯並眯唑-5-基）甲基]-Ν2-(二苯乙醢 )-精胺藤胺， (24) Ν2-(二苯乙醯）[ (4-羥-3-甲基苯基）甲基 ]-精胺醢胺， —一 (25) Ν-[[4-(胺羰）苯]甲基]-Η2-(二苯乙醯基）-精 胺醯胺， (26) (R,S)-Ne-(胺亞胺甲基）-Ν2-(二苯乙醢 )-Ν-[(4-羥苯）甲基]-離胺醢胺， (27) (R)-M-[(4-羥苯）甲基]-Ν2-(苯乙醯）-精胺醢胺 * '28) Ν2-(二苯乙醣ΠΝ-[(1Η-吲D朵-5-基）甲基]-精 胺醮胺， (29) (R)-N-[[(4-(胺磺齷）苯]甲基]-Η2-(二苯乙醯 )-精胺輸胺， (30) (R)-N2-(二苯乙醢）-M-[[4-(甲氧羰）苯]甲基 ]-精胺醯胺》 (31) (R)-N2-(二茏乙醸）-N-[[4-吡啶）甲基]-精胺鼸 胺， (32) (R)-N-[ (4-胺-3, 5-二溴苯）甲基]-H2-(二苯乙 醯）-精胺釀胺， -11 - ---------{ II (請先Η讀背面之注意事項再填寫本1) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 307747 ϋ C8 D8 六、申請專利範圍 (33) (R)-N2 -(二苯乙醣）-N-[(2-l«吩）甲基]-精胺醯 胺， (34) (R)-N-[ (4-胺-3 , 5-二氣苯）甲基]-H2-(2-萘甲 醸）-精胺醢胺* (35) U，S)-Ns-(4,5-二氫-1H-眯唑-2-基）-K2-(二苯 乙醢）-N-[ (4 -羥苯）甲基]-鳥胺醯胺， (36) U,S)-N2-(二苯乙醻）-N-[(4-羥苯）甲基]-N6- ί 1 H-咪唑-2--基）1胺醯胺， (37) (1〇1-[[3-[(1,2-二氫-3,5(410-二氧-1,2-二 茏-3Η-1，2,'4-三唑-4-基）甲基]苯]甲基]-Ν2-(二笼乙醢）-精胺醢胺， (38) Η2-(二苯乙醢）-Ν-[ (3-羥苯）甲基]-精胺醢胺， (3 9) (!01-[[3-[(4,5-二氫-2,4(310-二氣-5,5-二 苯-1Η-眯唑-3-基）甲基]苯]甲基]-Ν2-(二苯 乙醸）-精胺豔胺* (40) ΠΟ-Ν2-(二苯5醢）-Ν-[(4-羥茏）甲基]-精胺醢 胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (41) Ν2-(二苯乙醣）-Ν-[2-(4-羥苯）乙基]-精胺醢胺 * (42) Ν2-(二苯乙酿）-Ν-[4·-羥-[1,卜聯苯基]-4-基） 甲基]-精胺醯胺， (43) Η-[ [4-[ (1 , 2-二氫-3 , 5 (4Η)-二氧-1 , 2-二苯基 -3 Η - 1 , 2，4 -三 〇¥ - 4 -基）甲基]苯]甲基]-Ν 2- (二茏乙醸）-精胺醯胺， -12 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS〉Α4規格（210 X 297公釐） 307747 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (44) Μ2-(二苯乙醯）-Ν-[(4·甲氧苯）甲基]-精胺篇胺 (45) Ν2-(二苯乙睡）-Ν-[2-(4-甲氧苯）乙基]-精胺醢 胺， (46) Κ2-(二苯乙皤）-Η-[2-(3-甲氧苯）乙基]-精胺醢 胺， (47) Ν2-(二苯乙醯）-Ν-[ (3-甲氣苯）甲基]-精胺醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 隼 局 員 工 消 費 合 作 社 印- % (48) (R , S)-3-[4-(胺亞胺甲基）苯基]-Ν2-(二苯乙醢 )-Ν- [ (4-徑苯）甲基]-丙胺鱷胺· (49) (R , S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-Ν2-(二苯乙醢 )-Η-[(4-甲氧苯）甲基]丙胺豳胺， (50) (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-Μ2-(二苯乙醢 )-N- [ (4-羥苯）甲基]-丙胺醢胺， (51) (R)-N2-[雙- (4-溴苯）乙醢）-N-[(4-羥苯）甲基 卜精胺醣胺，. (52) (R)-N2-(二苯乙醢）[ (4-乙氧苯）甲基]-精胺 豳胺， (53) (R)-H2-(二苯乙醸）-N-[ (4-羥苯）甲基]-N-甲-精胺醯胺， (54) (R,S)-N-[ (4-胺-3, 5-二溴苯）甲基]-3-[3-(胺 亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醢）-丙胺醢胺， (55) (R)[ [4-[(二甲胺基）磺醢氧]苯]甲基] -N2-(二茉乙醯）-精胺醸胺， -13 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 307747 (56) (R)-N-[ (4-羥苯）甲基]-H2-(1-萘甲醮）-精胺醣 胺， (57) U)-N-[(4 -羥苯）甲基]-N2-(2 -萘甲醢）-精胲鱷 胺， (57) (10 12-(2,2-二苯-2-羥乙醯）-^-[(4-羥苯）-甲 基]-精胺醻胺* (58) (R , S)-H2-(二苯乙醯）-H5-(1H-眯唑-2-基 )-N - [ (4 -甲氧苯卞甲-鳥胺酿胺， (5 9) (R,S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-Ν2-[[(二苯甲 基）-胺]羰基]-Ν-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醯胺， (60) (R , S)-Ν2-(二苯乙醯）-Ν5-(1Η-眯唑-2-基 > -Ν- (¾甲基）-鳥胺皤胺· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (61 ) (R ,S) [(4-胺 -3,5 二 氛 苯 )甲 基 ]- K2 -(： 二苯 乙 醯） -N6 -(1H- 眯唑 -2 基 )- 鳥胲 醢 胺 % (62) (R ,S) -H- [(4-羥 苯） 甲 基 ]- H5 -(1H - 眯 -2- 基 ) -wz -( 2-萘甲 醸）- 鳥 胺 醢 胺 * (63) (R ,S) -N2 -[[(二 苯甲 基 ) 胺 ] 羰基 1- Η- [(4-羥苯 ) 甲基]- NB- (1H -眯 唑 -2 - 基 )-鳥 胺 醯 胺 > (64) (R ,S) -K- [(4-羥 苯） 甲 基 ]- N5 -(1 Η - 眯 唑 -2- 基 ) -N2 -[(2-萘） 乙醯 ]- & «TPJ 胺 醢 胺， (65) (R ,S) -N- [(4-羥 苯） 甲 基 ]- -(1Η - 眯 牲 -2- 基 ) -N2 -[(2-萘） 胺] 羰 基 ]- 鳥 胺醯 胺 t (66) (R ,S) -H- [(4-羥 苯） 甲 基 ]- H5 -(1Η - 眯 唾 -2- 基 )- N2- [(1 .2,3,4 -四氳晻啉- 3- 基） 羰基] - 胺 -14 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 -- 六、申請專利範圍 醢胺， (67) (R , S)-Ν-[ (4-羥茏）甲基]-ΝΒ-(1Η-眯唑-2-基 )-Ν2-[(1,2,3,4-四氫晻啉-2-基）羰基]-鳥胺 瀚胺， (68) (R)-H-[ (4-胺碭醢胺苯）甲基]-N2-(二苯乙醣 > -精胺醯胺· (69) (R )-N-[ (4-胺苯）甲基]-N2-(二苯乙醯）-精胺酵 胺 > —-- (70) (R)-N-[ (6-哮啉）甲基]-H2-(二苯乙釀）-精胺豳 胺， (71) (R)-N2-[ (3, 4-二氯茉）乙醢][ (4-羥苯）甲 基]-精胺醯胺， (72) (R)-N2-(二苯乙醯）[ [4- ( 2-羥乙基）苯）甲 基]-精胺醢胺， (7 3) (R,S)-Hs-(3 -胺-1·, 2,4-嗶二唑-5-基）-N2-(二 苯乙醯）-N-[(4 -羥苯）-甲基]-鳥胺瞌胺， (74) (R)-N2-[ ( 9-與）羰基][ (4-羥苯）-甲基]精 胺醢胺， (75) (R,S)-6-(胺亞胺甲基）-N2-(二苯乙皤 )-N-[(4-羥苯）甲基]-正白胺睡胺， (76) (R，S)-3-[4-(4, 5-二氫-1H-眯唑-2-基）苯基 ]-N2-(二苯乙醢）-M-[(4-羥苯）甲基]-丙胺醯胺 » (77) i'R , S)-3-[3-(胺亞胺甲基）苯基]-N2-(二苯乙醢 -15 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（QYS ) Αβί格（210X297公釐） ---------^------ΐτ------it (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 307747 A8 B8 C8 D8
    式I化合物及視情 起。 申請專利範圍 )-N-[ (4-乙氣羰氧苯）甲基]-丙胺醢胺* (78) (R，S)-N-[2-(1,2-二氫-1,2-二苯-3,5-(4H)-二氧-1,2,4-三唑-4-基）乙基]-N2-(二苯乙醮 )-精胺醢胺> (79) (R，S)-H2-(二苯乙醢）-N-[(4-羥苯）甲基]-2-甲 -精胺醢胺， (80) (R)-N2-(二苯乙醢）-N-[ (4- ( 3-羥丙）苯]-甲基 ]-精胺醢胺， (81) (R)-H-[[4-[(4,5-二氫-5,5-二甲-2,4(3H)-二 氣-1H -眯唑-3-基）甲基〗苯基]甲基]-N2-(二 茏乙醯）-精胺贐胺， 及其鹽。 6 · —種用Μ治療心血管病、慢性心機能不全、冠狀心臟病 過度活性甲狀腺、肥胖及*ϋ病之醫藥組合物，其係 含根撺申請專利範圍第1至 況與一或多種惰性載劑及/或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 第83100622號專利申請案 ^ Φ文補充説明書I修正本Γ85年4月） 年 典 η .3補充j 案件：藥理試驗報告 . 爲了證實通式I化合物對人類NPY-受體之親和性及其拮抗劑性質， 進行下列試驗： A.與SK-N-MC細胞(表現人類Yr受體)之結合試驗 使用含0.02% EDTA之PBS混合物分解細胞，再懸浮於培養基中 (MEM/25 毫升 Hepes + 0.5 % BSA、SO μΜ PMSF、0.1 % 桿菌肽、 0.375 mMCacl2)，約每400〇ϋϊ田胞使用10毫升。離心5分鐘後 (15〇xg)，沈澱塊再懸浮於相同體積中，再於10毫井培養基中洗滌 後，計數，稀釋至125萬個細胞/毫升。取200微升125萬個細胞 /毫升之懸浮液於周溫下，與25微升300pM[125 I]-波頓-亨特-NPY (Bolton-Hunter-N^Y)及濃度逐漸提高（ι〇-η至l〇_6M)之試驗物質培 養3小時，同時保持250微升之總體積。利用離心法(3000 X g及4°C 下10分鐘)終止培養。以PBS洗滌一次後，於r -計數器上測定沈澱 塊之放射活性。所得到之放射活性代表[I25 1]_波頓-亨特-NPY之專一 性與非專一性結合之總量。非專一性結合量比例之定義爲於1μΜ ΝΡΥ存在下之結合放射活性。作圖決定未標識試驗物質之I (5〇 値。此數値代表該試驗物質使[I25 波頓-亨特_ΝΡΥ對ΝΡγ·γι受 體之專一性結合受到50 %抑制時之濃度。 A=(R)-N2-[[雙(4·溴笨基）乙醯基】經苯基)甲基]精胺醯胺-甲酸 塩(實例118)， B=(R)-N2-(二苯基乙醯基)况职分羥乙基)苯基)甲基]精胺醯胺（實 LUI-H2-1.DOC 30 例135)， 羥苯基）甲基)]精胺醯胺乙酸塩 C=(R)-N2-(二苯基乙醯基)-N-[(4- (實例93)， D=(R)-N2-(二苯基乙醯基)·Ν-[(4- 甲基)苯基]甲基]精胺醯胺水合物 (實例28)， Ε=Ν2-(二苯基乙醯基)-Ν-[(4-羥基-3-甲苯基]甲基]精胺醯胺乙酸塩 (實例57)， F=(R，S)-3-[3-(胺基亞胺甲基)苯基]-Ν2 -(-二苯基乙醯基)-Ν-[(4-羥苯 基)甲基]丙胺醯胺塩酸垣：(實何115)， G=(R)-N2-(二苯基乙醯基)·Ν-[(4-羥苯基)甲基]-Ν-甲基-精胺醯胺（實 例121)， H=(R，S)-N2-(二苯基乙醯基)-Ν-[(4-羥苯基)甲基]-Ν5-(1Η-咪唑-2-基)-鳥胺醯胺(實例85)， 1=Ν-[(3·5-二甲基-4-羥苯基)曱基]-Ν2-(二苯基乙醯基)-精胺醯胺-乙 酸塩(實例55)， Κ=Ν2-(二苯基乙醯基)-Ν-[(4-甲氧苯基)甲基]精胺醯胺-乙酸塩（實例 99)， L=(R)-N-[[4-[(4.5·二氫_5.5·二甲基-2.4(3Η)-二氧-1Η-咪唑 _3·基)甲基] 苯基]曱基]-Ν2-(二苯基乙醯基)-精胺醯胺-二乙酸塩（實例168)， M=(R,S)-N-[(4-羥苯基)甲基】-Ν5-(1Η-咪唑-2-基)-N2-(l茶醯基)-鳥胺 醯胺-塩酸塩(實例146)， N=(R,S)-N-[(4-羥苯基)甲基]-Ν5-(1Η-咪唑-2-基)-Ν2-[[(2-莕基)胺基] 羰基]鳥胺醯胺（實例149)， LUI-H2-1.DOC 30 •2- ◎气尺为各㈣心-工氫-出-咪唑冬基淨基州^二苯基乙醯基).；^ [(4_經苯基)甲基]丙胺醯胺塩酸塩(實例159)，及 P=(R，S)-6_(胺基亞胺甲基)-N2·(二苯基乙醯基)_n_[(4-經苯基)甲基-正白胺醯胺-塩酸塩(實例158)。 所得數値示於表1: 物質 IC50inMl A i.8 B 7.7 C 7.5 D 】3·5 E 一 '10.0 F H.3 G 25.3 Η 18.0 I 26.0 Κ 32.0 L 26.8 Μ 80.5 Ν 85.S 0 207.0 Ρ 39.0 一^ B.活體外之NPY-拮抗作用 爲雄鼠(CHbb : THOM，300至350克)投與肝素(1〇〇瓜丨v)，重擊頭 背部殺死動物。沿著身體中心線切開腹部，將導管插入腎動派，腎 靜脈及輸尿管後’取出左腎。取出之腎臟立即灌注組成如下之克氏一 林格(Krebs-Ringer)改良溶液(4毫升/分鐘）： LUI-H2-l.DOC 30 容07747 NaCl HgSo 4 Cacj2 Na HC03 葡萄糖 118·〇毫莫耳/升 1·2毫莫耳/升 48毫莫耳/升 η毫莫耳/升 25毫莫耳/升 25.0毫莫耳/升 65亳莫耳/升 使95 % 〇2 / 5 % C〇2之混合物通過保持3”c溫度之此溶液。連續 使用壓力侧量灌力。經賴)分雜定雜，調整灌注速率， 使灌注壓力聊0毫米綠。再聊分舰，開始實驗，每間隔⑽ 鐘，以小丸劑(0，1毫升)形式投與仰丫(1_，_所觀察之壓力提高 至恒定値爲止。待測試之化合物連續灌流5分鐘後，注射NPY。經過 30分鐘清洗期後，再測試下一個最高濃度之試驗物質。每一組測試 特定化合物之3至5個不同濃度。由Νργ活性之抑制百分比對化合物 濃度(莫耳/升)之對數値作圖，作成濃度//活性曲線。 所得數値示於表2 : 物 質 pic«；n(莫耳/升） C 7.15 F 7.70 K 6.70 C.活體内NPY-拮抗作用 以己巴比妥鈉(Sodium hoxobarbitel)(150毫克/公斤，i、p、）麻醉血 壓正常之雄鼠(Chbb : THOM，300至350克）。在動物氣管内插管 後，經由眼晴插入一支純針進入脊柱骨髓管中，將腦脊髓刺毁。使 用呼吸幫浦(每分鐘鼓動20次），以富含氧氣之一般空氣爲動物通 氣。在左頸動脈内插入套管，使用與記錄器連線之壓力計(Braun Melsungen Combitrans)測量動脈血壓。爲了便於注射，在左頸靜脈 LUI-H2-1.DOC 30 -4- 置入一支導管，投與肝素(200 IU/公斤，i、v)。待血壓穩定後，每 隔15分鐘，注射2劑NPY小丸劑(10微克/公斤，i v )。取舒張壓之 平均增加値作爲參考値(=1〇〇 %)。每隔15分鐘注射試驗物質，濃度 逐次提高(4至6次劑量）。投與試驗物質丨分鐘後，投與Νργ。 由NPY-誘發々血壓效應受抑制百分比對活性物質之滚度雌値作 圖，測定試驗物質之拮抗效果。 所得數値示於表3 : ρΠ^η(莫耳^/公斤 6.73 6.82 6.48 一 系質 C F K LUI-H2-l.DOC 30 補充 < 1 υυ 05 CJ1 -Ck C0 Μ —λ 實例 Ό J IT Ο ο 工 1 〇 9 Ό rr 工 6 〇 出〜。、Wr 〇 o^ 工 6 9 X 0 9 孑 VJ 〇 工 6 9 〇 工 ό ο Τ-Ζ- X 工 工. X X X X 工 1 ^s IT jf 2： 工 〇 "ΪΓ 2 5 2： % X 6 Z X 工 VJ X ji 1 z: 工 6 *"""T -ζ. 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