CZ187895A3 - Amino acid derivatives, medicaments containing said derivatives and process for preparing thereof - Google Patents

Amino acid derivatives, medicaments containing said derivatives and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ187895A3
CZ187895A3 CZ951878A CZ187895A CZ187895A3 CZ 187895 A3 CZ187895 A3 CZ 187895A3 CZ 951878 A CZ951878 A CZ 951878A CZ 187895 A CZ187895 A CZ 187895A CZ 187895 A3 CZ187895 A3 CZ 187895A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
amino
group
diphenylacetyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ951878A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Gerhard Mihm
Henri Doods
Heike-Andrea Wieland
Klau-Dieter Willim
Jurgen Krause
Horst Dollinger
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Michael Entzeroth
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4301452A external-priority patent/DE4301452A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CZ187895A3 publication Critical patent/CZ187895A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(57) Řešení se týká nových aminokyselinových derivátů obecného vzorce T-Z-NR1- (R2CR3) .C0-Y-(CH2)m -R, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Tyto látky mají cenný NPY-antagonistický účinek. Popsány jsou také diastereomery a soli těchto látek, zejména fyziologicky přijatelné soli s kyselinami nebo bázemi. Řešení se týká také použití uvedených derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Uvedené deriváty je možno připravit tak, že se uvedeou do reakce sloučeniny obecného vzorce Τ'- Z - X, kde Z má význam, uvedený v hlavním nároku, Τ' a X mají význam, uvedený v nároku 11, s deriváty obecného vzorce HNR1-(R2aCR3)-CO-Y-(CH2)n -R, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 11, s případným následným odštěpením ochranných skupin.
~=r!/
Aminokyselinové deriváty, léčiva, obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy
-<
TJ r~ T
3>
Γ“’* co c·
—í Ti
z CZ) >
o o σ
_1
no
ΣΠ
O
O
CD· cn
I CT5 o
o οχ
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu jsou nové aminokyselinové deriváty obecného vzorce I
T - Z - NR1 - (R2CR3) -CO - Y -(CHO) - R /1/ z n jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery jejich směsi a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi a způsob jejich výroby.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamenají n čísla 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
R atom vodíku, popřípadě atomem fluoru, chlor!/, bromu nebo jodu, kyano-, alkyl-, fenyl-, hydroxy-, alkoxy-, dialkylaminoalkoxy-, hydroxyfenyl-, fenylalkoxy-, alkylkarbonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylsulfonylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkoxykarbonyloxy-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkylkarbonyloxy-, alkylsulfonyloxy-, hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxybutyl-, trifluormethyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, aminokarbonylaminoalkyl-, benzoylamino- alkanoylaminoalkyl-, alkoxykarbonylaminoalkyl-, benzylókykarbonylaminoálkýl-y ..áminostflfónýl-, alkylaminosulfonyl dialkylaminosulfonyl-, aminosulfonylamino-, alkylaminosulfonylamino-, dialkylaminosulfonylamino-, kyanamino-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, aminosulfonylaminoalkyl-, alkylaminosulfonylaminoalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, aminosulfonylalkyl-.
-2alkylaminosulfonylalkyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyloxy-, alkylaminosulfonyloxy-, dialkylaminosulfonyloxy- nebo kyanoguanidinovými skupinami mono- nebo disubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, aminofenyl- nebo aminonaftylskupinu, které jsou navíc disubstituovány atomem chloru nebo bromu, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo hydroxyfenyl- nebo hydroxynaftylovou skupinu, které dále jsou disubstituovány atomem chloru nebo bromu nebo alkyl-, nebo alkoxyskupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, difenylmethylovou skupinu, aminokarbonylaikylskupinu substituovanou v alkylové části hydroxyfenylalkylskupinou nebo (2,2-difenylethyl)aminokarbonylaminofenylskupinu,
5-člennou heteroarylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku nebo dusíku, která obsahuje jednu nebo dvě popřípadě vždy alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou substituovaní; iminoskupiny, kyslíkový nebo sírový atom nebo popřípadě alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinou substituovanou iminoskupinu a atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo přes atom uhlíku navázanou 6-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž jak na 5-členné tak také na 6-členné uvedené heteroaromatické kruhy může být navázána přes dva sousedící atomy uhlíku 1,4-butadienylová skupina a takto navázané-bicyklické heteroaromatické kruhy také mohou být navázány přes uhlíkový atom 1,4-butadienylové skupiny a navíc všechny uvedené vybrané mono- nebo bicyklické heteroarylové skupiny mohou být monosubstituovány v uhlovodíkovém
-5nezávisle na sobě nahrazených alkylskupinami nebo dva na různých atomech dusíku navázané atomy vodíku mohou být nahrazeny alkylenovým můstkem se 2 až 4 atomy uhlíku a
Přičemž navíc atom vodíku ve zbytku R uvedených HN ,
HN= nebo ^N-skupiny může být nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 7 atomy uhlíku, fenylaikyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykarbonylskupinou, R15-CO-O(R16CR17)-O-CO- nebo io i g (R O)PO(OR)-skupinou, kde
R15 představuje alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylaikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
17
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo také jeden ze zbytků 16 17
R nebo R navíc představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu,
19
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl- nebo fenylskupiny,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
T znamená atom vodíký, fenylovou skupinu nebo přes atom uhlíku nebo dusíku navázanou 5-člennou heteroarylovou skupinu, která popřípadě obsahuje alkylskupinou substituovaný atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovaný atom dusíku jakož i další atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo také, jestliže Z představuje vazbu, chránící skupí nu aminoskupiny,
-6nebo zbytek vzorce (1)4^17)-901,.) - nebo T30-# kde i m M 3
T až T , které mohou být stejné nebo rozdílné# znamenají fenylové skupiny nebo přes atom uhlíku navázané 6-členné heteroarylové skupiny# které vždy obsahují jeden nebo dva atomy dusíku, přes atomy uhlíku nebo dusíku navázané 5-členné heteroarylové skupiny# které popřípadě obsahují alkylovou skupinou substituovaný atom dusíku# atom kyslíku nebo atom síry nebo popřípadě alkylskupinou substituovaný atom dusíku jakož i další atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž v dříve uvedené definici zbytků T uvedené 5- a 6-členné heteroarylové skupiny mohou mít navíc zavedenou přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylovou můstkovou skupinu a takto vytvořené bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhy mohou také být navázány přes atom uhlíku 1#4-butadienylové skupiny a navíc jak fenylskupiny# 5- a 6-členné heteroarylskupiny jakož i bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhy v uhlovodíkovém zbytku mohou být mono- nebo disubstituovány atomem fluoru# chloru# bromu nebo jodu nebo kyano-, hydroxy-, amino-# dimethylamino-, diethylamino-# N-ethyl-methylamino-, trifluormethyl-# trifluormethoxy-, trifluormethylthio-# acetylamino-# propionylamino-# methansulfonylamino-# methansulfonyloxy# fenyl-, fenylmethoxy-#
2-fenylethoxy-# alkyl- nebo alkoxyskupinami nebo být trisubstituovaný amino- nebo hydroxyskupinou a navíc dvěma atomy chloru nebo bromu nebo hydroxyskupinou a navíc dvěma alkyl- nebo alkoxyskupinami# kde substituenty jsou stejné nebo rozdílné a výše uvedené alkyl- a alkoxyčásti mohou obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku#
-7atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, bieykloalkyl- nebo tricykloalkylskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku nebo ~ ,
T a T spolecne znamenají přímou alkylenovou skupinu se ϊ 3 až 7 atomy uhlíku,
U znamená >CH-skupinu, ve které atom vodíku může být nahrazen alkyl-, fenyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkanoyloxy-, alkoxykarbony1- nebo alkanoylaminoskupinou, kde uvedené alkyl- a alkoxyčásti vždy mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylové část může obsahovat 2 nebo 3 atomy uhlíku, >CHCH2-skupinu nebo atom dusíku a m znamená čísla 0,1,2 nebo 3,
2 nebo také T znamená skupinu (T ru)-(CH2) -skupinu, kde
Τ,Τ , U a m mají výše uvedený význam s podmínkou, že pro T a T uvedené mono- nebo bicyklické aromatické nebo heteroaromatické kruhy jsou spolu spojeny přes -CH2~, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH=CH- nebo -NHCO- můstky, , , 4 4
Y znamena atom kyslíku nebo -NR -skupinu, kde R má významy * uvedené dříve pro a zbytky a mohou být stejné nebo rozdílné a ir '
Z znamená jednoduchou vazbu, -CO-, -CH2~, -S0- nebo -SO2skupinu, a pokud není uvedeno jinak, mohou uvedené alkylové a alkoxylové části obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku.
Pro definice zbytků uvedené významy přicházejí například v úvahu
-81 2 pro T a T , které mohou být stejné nebo rozdílné, význam fenyl-, 2-pyridinyl-, 3-pyridinyl-, 4-pyridinyl,
2-thienyl-, 3-thienyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, lH-pyrrol-2-yl, lH-pyrrol-3-yl, l-methyl-lH-pyrrol-2-yl-,l-methyl-lH-pyrrol-3yl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, lH-indol-2-yl-, lH-indol-3-yl-, benzo/b/furan-2-yl-, benzo/b/furan-3-yl-, benzo/b/thiofen2- yl-, benzo/b/thiofen-3-yl-, 2-chinolinyl-, 3-chinolinyl-, 4-chinolinyl-, benzo/c/thiofen-l-yl-, 1-isochinolinyl-, 3-isochinolinyl-, 4-isochinolinyl-, pyrazinyl-, 2-pyrimidinyl-,
4- pyrimidinyl-, 5-pyrimidinyl-, 3-pyridazinyl-, 4-pyridazinyl-, 2-imidazolyl-, 4-imidazolyl-, 3-pyrazolyl-, 4-pyrazolyl-, l,3-oxazol-2-yl-, 1,3-oxazol-4-yl-, 1,3-oxazol-5-yl-,
3- pyrazolyl-, 4-pyrazolyl-, 3-isoxazolyl-, 4-isoxazolyl-,
5- isoxazolyl-, 2-chinazolinyl-, 4-chinazolinyl- nebo
2-chinoxazolinylskupina, přičemž tyto mohou být navíc substituovány již dříve zmíněnými zbytky,
2 pro T a T společně význam 1,3-propandiyl-, 1,4-butandiyl-, 1,5-pentandiyl- nebo 1,6-hexandiylskupina,
2 pro (T T U)-skupinu význam 9H-fluoren-9-yl-, 5,ll-dihydro-6(6H)-oxo-dibenzo/b,e/azepin-ll-yl-, 5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl-, 10H-fenothiazin-10-yl-, 2-chlor-10H-fenothiazinΙΟ-yl-, 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-yl-, 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/b,f/azepin-5-yl-, 10H-fenoxazin-10-yl-, 10H-pyrido/3,2-b//l,4/benzothiazin-10-yl-, 9H-xanthen-9-yl-, 9H-thioxanthen9-yl-, 5,ll-dihydro-6(6H)-oxo-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-ll-yl-, 5,10-dihydro-ll(11H)-oxodibenzo/b,e//l,4/diazepin-5-yl-, 4,9-dihydro-3-methyl-10(10H)-oxo-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-4-yl-, 1,3-dimethyl-10-oxo-l,4,9, 10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-4-yl- nebo 6,11-dihydro5í5H)-oxo-pyrido/2,3-b//l,5/benzodiazepin-ll-yl-skupina a pro R význam fenyl-, 2-pyridinyl-, 3-pyridinyl-, 4-pyridinyl-, 2-thienyl, 3-thienyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, lH-pyrrol-2-yl-,
-91- methyl-lH-pyrrol-2-yl-, l-methyl-lH-pyrrol-3-yl-, Ι-naftyl-,
2- naftyl-, lH-indol-2-yl-, lH-indol-3-yl-, 2,3-dihydro-lHisoindol-2-yl-, 2,3-dihydro-lH-isoindol-3-yl-, 2,3-dihydrolH-isoindol-4-yl-, 2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl-, lH-benzimidazol-2-yl-, lH-benzimidazol-4-yl-, lH-benzimidazol-5-yl-, benzo/b/furan-2-yl-, benzo/b/furan-3-yl-, benzo/b/furan-5-yl-, benzo/b/thiofen-2-yl-, benzo/b/thiofen-3-yl-, benzo/b/thiofen-5-yl-, 2-chinolinyl-, 3-chinolinyl-, 4-chinolinyl-, 6-chinolinyl-, benzo/c/thiofen-l-yl-, 1-isochinolinyl-, 3isochinolinyl-, 4-isochinolinyl-, pyrazinyl-, 2-pyrimidinyl-,
4-pyrimidinyl-, 5-pyrimidinyl-, 3-pyridazinyl-, 4-pyridazinyl-,2-imidazolyl-, 4-imidazolyl-, 3-pyrazolyl-, 4-pyrazolyl-, 1,3-oxazol-2-yl-, 1,3-oxazol-4-yl-, l,3-oxazol-5-yl-, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl-, 3-isoxazolyl-, 4-isoxazolyl-, 5-isoxazolyl-, 2-chinazolinyl-, 4-chinazolinyl- nebo 2-chinoxazolinylskupinu, přičemž tyto mohou být substituovány již uvedenými zbytky, pro chránící skupiny uvedené u defifice zbytků T a R přicházejí v úvahu jako chránící skupiny amino- a iminoskupiny běžné chránící zbytky pro amino- a iminoskupiny /viz například Houben-Weyl, methoden der organischen Chemie sv. 15/1/ jako ρ-toluensulfonyl-, fenylmethoxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl-, (4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl-, adamantyloxykarbonyl-, bifenylylisopropyloxykarbonyl-, isonikotinoyloxykarbonyl-, o-nitrofenylsulfonyl-, formyl-, o-nitrofenylsulfenyl-, bifenylylisopropyloxykarbonyl-, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, (2-chlorfenyl)methoxykarbonyl-, (4-chlorfenyl)methoxykarbonyl-, (4-nitrofenyl)methoxykarbonyl- nebo ftaloylskupina.
Předložený vynález se týká racemátů pokud ve sloučeninách obecného vzorce I je asymetrický atom uhlíku centrální amino-10kyseliny je jediný prvek chirality. Přihláška ale také zahrnuje jednotlivé diastereomery nebo jejich směsi/ které pak existují/ jestliže sloučeniny spadající pod obecný vzorec I obsahují dvě nebo více prvků chirality. Zvláště výhodné jsou sloučeniny/ spadající pod obecný vzorec 1/ které jsou v aminokyselinové parciální struktuře
-NR1 -/R2CR3/-COD- popř. /R/.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce 1/ ve kterých T znamená/ atom vodíku a současně Z znamená vazbu představují cenné meziprodukty pro výrobu zbývajících sloučenin obecného vzorce I, které vykazují cenné farmakologické vlastnosti/ zejména na základě jejich NPY-antagonistických vlastností účinku snižování krevního tlaku. Další podstatou vynálezu jsou tyto sloučeniny obsahující léčiva/ jejich použití a jejich výroba.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde znamená
R-/CH2/n-skupina alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která v ω-poloze může být substituována 2 fenylovými skupinami , přímou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která je na konci substituována hydroxyskupinou, fenyl- nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová skupina je vždy substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylaminokarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ethylaminokarbonylaminoskupinou, ve které je ethylová část substituována jedním nebo dvěma fenylovými zbytky, methyl-, hydroxymethyl-, fenyl-, hydroxyfenyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, kyano-, karboxy-, methoxykarbonyl-,
-11acetyl-, aminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino-, ethoxykarbonylamino-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-r methylsulf ony lamino-, aminosulfonyl-, /amino/imino/methyl/-, /amino/imino/methyl/amino-, /1,2-dihydro-3,5/4H/-dioxo-l,2difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methyl-, /1,5-dihydro-2,4/3H/-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/methyl-, aminomethyl-, aminosulfonylamino-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-. hydroxybutyl-,
3-/dimethylamino/propoxy- nebo ethoxykarbonyloxyskupinou, methylskupinu, která je substituována hydroxycyklohexyl-, 4hydroxy-3-methyl-fenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-, 3-hydroxy-4methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy-3,5dibromfenyl-, 4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl-, 4-amino-3-fluorfenyl-, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl-, thienyl-, pyridinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinolinyl- nebo 2-/difenylaminokarbonyl/-2,3-dihydro-lH-isoindolyl-skupinou, ethylskupinu, která je substituována indolyl-, 5-methoxyindolyl l,2-difenyl-3,5/4H/-dioxo-l,2?4-triazol-4-yl- nebo imidazolylskupinou,
2- /2-hydroxyfenyl/ethylskupinu, která v γ -poloze je substituována aminokarbonylskupinou,
3- /1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/propyl- nebo 3-hydroxy1-propin-l-y1-skupinu,
T-Z skupina znamená atom vodíku,
-12karbonylskupinu, která může být susbtituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, které v - nebo fl-poloze mohou být substituovány alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma popřípadě methoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy chloru nebo bromu mono- nebo disubstituovanými fenylovými zbytky, karbonylovou skupinu, která je substituována benzyloxynebo fenylethoxyskupinou substituovanou indolylskupinou, methyl-, tricyklo/3.3,l.l3’^/dec-l-yl-, benzyl-, (hydroxyfenyl)methyl-, (methy1feny1)methyl-, (bifenylyl)methyl-, (dichlorfenyl)methyl-, fenyl-, 3,5-dichlorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, naftyl-, naftyImethyl-, alfa-cyklopentyl-benzyl-, difenylamino-, naftylamino-, hexamethylenimino-, 5-fenylethoxy-indolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl-, 2-chinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl-, (dichlorfenoxy)methyl-, 9-fluorenyl-, trifenyImethyl-, 1-piperidinyl-, (difenyImethyl)amino- nebo 5,10-dihydro-ll(llH)-oxo-dibenzo|b,e||1,4|diazepin-5-yl-skupinou, nebo
4-amino-3,5-dichlor-fenylsulfonyl- nebo naftylsulfonylaminoskupinu,
R^· znamená atom vodíku,
R znamená nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, který je v omega-poloze substituován guanidinoskupinou, ve které atomy vodíku na atomech dusíku mohou být nahrazeny vždy alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, amino-, terc.butoxykarbonylamino-, dimethylamino-, N-methylbenzylamino-, methylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminomethylidenimino-, methylaminomethylidenimino-, /amino(nitro
-13imino)methyl/amino-, lH-imidazol-2-yl-amino-, 4,5-dihydrolH-imidazol-2-yl-amino-, (5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl)amino-, (3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)amino- nebo (5-aminol,2,4-oxadiazol-3-yl)amino- nebo (5-amino-l,2,4-oxadiazol3-yl)amino-skupinou, methylskupinu, která je substituována fenyl-, kyanofenyl-, aminomethylfenyl-, amidinofenyl-, methylaminomethylideniminofenyl-, kyaniminomethylaminofenyl-, methyliminomethylaminofenyl-, (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl- nebo imidazolylskupinou,
R znamená atom vodíku nebo methylskupinu a
Y znamená popřípadě methyl- nebo ethylskupinou substituovanou iminoskupinu, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde
R-(CH2)n-skupina znamená alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována v omega-poloze 2 fenylovými skupinami, alkylenovou skupinu s přímým řetězcem a 2 až 5 atomy uhlíku, která je na konci substituována hydroxyskupinou, fenyl- nebo fenylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová skupina je vždy substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, acetyl-, methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, aminosulfonyl-,
-14dimethylamino-, /1,2-dihydro-3,5(4Η)-dioxo-1,2-difenyl3H-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methyl-, /1,5-dihydro2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/methyl- nebo ethoxykarbonyloxy-skupinou, methylskupinu, která je substituována 3,4-dimethoxyfenyl-, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy3,5-dimethylfenyl-, 4'-hydroxy-4-bifenylyl-, thienyl-, pyridinyl-, benzimidazolyl- nebo 1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4piperidinyl/- nebo 4-amino-3-fluorfenyl-skupinou,
T-Z skupina znamená difenylacetylskupinu, ve které může fenylo vé jádro být substituováno atomem chloru nebo bromu, karbonylovou skupinu, která je substituována benzyloxynebo fenylethoxyskupinou substituovanou indolylskupinou, benzyl-, (dichlorfenyl)methyl-, dichlorfenyl-, naftyl-, naftylmethyl-, alfa-cyklopentylbenzyl-, 9-fluorenylnebo (difenylmethyl)amino-skupinou, r! znamená atom vodíku,
R znamená přímý alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je v koncové poloze substituován amino-, amidino-, guanidino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino- nebo (lH-imidazol-2-y1)amino-skupinou, nebo methylskupinu, která je substituována (aminomethyl)fenyl-, amindinofenyl- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenylskupinou,
-153
R znamena atom vodíku nebo methylskupinu a
Y znamená popřípadě methylskupinou substituovanou iminoskupinu# jejich tautomery# jejich diastereomery, jejich enantiomery jejich směsi a jejich soli.
Zcela zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty# ve kterých
R(CH2)n“Skupina znamená fenylmethylskupinu, kde fenylová skupina je substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy-# methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, acetyl-# methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-# aminokarbonylamino# methylaminokarbonylamino-# aminosulfonyl-, dimethylamino-, /l,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-l,2difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methyl- nebo /1,5-dihydro2 # 4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/methyl-skupinou, methylskupinu# která je substituována 3#4-dimethoxyfenyl-, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-# 4-amino
3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-# 4-hydroxy-3#5dimethylfenyl-# 4'-hydroxy-4-bifenylyl-, thienyl-# pyridinylbenzimidazolyl- nebo 1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2 # 3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/- nebo 4-amino-3-fluorfenyl-skupinou,
T-Z skupina znamená difenylacetylskupinu, ve které fenylové jádro může být substituováno atomem chloru nebo bromu# karbonylskupinu, která je substituována benzyloxy- nebo fenyl
-16ethoxyskupinou substituovanou indolylskupinou, benzyl-, (dichlorfenyl)methyl-, dichlorfenyl-, naftyl-, naftylmethyl-, alfa-cyklopentylbenzyl-, 9-fluorenyl- nebo (difenylmethyl)amino-skupinou,
R^ znamená atom vodíku,
R znamená přímý alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je na konci substituován amino-, amidino-, guanidino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino- nebo (lH-imidazol-2-yl)amino-skupinou, nebo methylskupinu, která je substituována (aminomethyl)fenyl-, amidinofenyl- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl-skupinou,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Y znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou iminoskupinu, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
Zvláště zajímavé jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce I, ve kterých RÍCH^) -skupina znamená fenylmethylskupinu, kde fenylová skupina je substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, acetyl-, methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, aminosulfonyl-, dimethylamino-, /1,2-dihydro3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methy1nebo /1,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/-17methy1-skupinou, methylskupinu, která je substituována 3,4-dimethoxyfenyl-, 3hydroxy-4-methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4-amino3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy-3,5dimethylfenyl-, 4'-hydroxy-4-bifenylyl-, thienyl-/ pyridinyl-, benzimidazolyl- nebo 1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2/3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/nebo 4-amino-3-fluorfenylskupinou/
T-Z skupina znamená difenylacetylskupinur ve které fenylové jádro může být substituováno atomem chloru nebo bromu, karbonylskupinu, která je substituována benzyloxy- nebo fenylethoxyskupinou substituovanou indolylovou skupinou, benzyl-, (dichlorfenyl)methyl-, dichlorfenyl-, naftyl-, natylmethyl-, alfa-cyklopentylbenzyl-, 9-fluorenylnebo (difenylmethyl)amino-skupinou, r! znamená atom vodíku,
R znamená přímým alkylenový.řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je na konci substituován amino-, amidino-, guanidino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino- nebo (lH-imidazol-2-yl)amino-skupinou, nebo methylskupinu, která je substituována (aminomethyl)fenyl-, amidinofenyl- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl-skupinou,
R znamená atom vodíku a
Y znamená popřípadě methylskupinou substituovanou iminoskupinu,
-18jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enentiomery, jejich směsi a jejich soli.
Jako zvláště výhodné sloučeniny je možno například uvést:
(R)-N -(difenylacetyl)-N-(fenylmethyl)-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methylfeny1)methyl/-arginin amid, (R)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N^-//5-(2-fenylethoxy)lH-indol-2-y1)karbonyl/-argininamid,
N-/(4-aminokarbonylaminofenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid, (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)lH-indol-2-yl/karbonyl/-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-fluorfenyl)methyl/-argininamid, (R)-N-/(4-bromfenyl)methyl/-N -(difenylacety1)-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-(2-fenylethyl)-argininamid, opticky aktivní diastereomerní směs N -(alfa-cyklopentyl-fenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-D-argininamid,
N-//4-(dimethylamino)fenyl/methy1/-N -(difenylacetyl)argininamid,
-192 (R) -N -(difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethy1)feny1/methyl/argininamid, (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(1-oxoethyl)fenyl/methyl/argininamid, (R)-N-/(4-chlorfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-//4-/(methylaminokarbonyl)amino/fenyl/methyl/-argininamid, (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(difenylacetyl)argininamid, (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-N2-(3, 3-difeny11-oxopropyl)-argininamid, (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(3,4-dichlorbenzoyl)-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/3-/1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/ propyl/-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl/argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)methyl/argininamid, (R,S)-N-/(4-amino-3,5-dibromf enyl)methyl/-N®-(aminoimino2 methyl)-N -(difenylacetyl)-lysinamid,
N-/(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid,;
-20N-/(lH-benzimidazol-5-yl)methyl/-N2-(difenylacetyl)-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methylfenyl)methyl/arginihamid,
N-//4-(aminokarbonyl)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid,
2 (R,S)-N -(aminoiminomethy1)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy fenyl)methyl/-lysinamid, (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -(fenylacetyl)-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/(lH-indol-5-yl)methyl/-argininamid, (R)-N-//4-{aminosulfonyl)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-//4-(methoxykarbonyl)fenyl/methyl/-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-pyridinyl)methyl/-argininamid, (R)-N-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(2-thienyl)methyl/-argininamid, (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2_(2-naftoyl)argininamid, (R,S)-N5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N2-(difenylacetyl )-N-/(4-hydroxyfeny1)methyl/-ornithinamid,
-21(R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N^(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid, (R)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl)argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/(3-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid, (R)-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difeny1-lH-imi2 dazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacety1)-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-argininamid,
N2-(difenylacetyl)-N-/(4'-hydroxy-(1,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-argininamid,
N-//4-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,42 triazol-4-yl)methy1/fenyl/methyl/-N -(difenylacety1)-arginin amid,
N _(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-argininamid,
N -(difenylacetyl)-N-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/-argininamid,
-22N2-(difenylacetyl)-N-/(3-methoxyfenyl)methyl/-argininamid, (R, S)-3-/4-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid, (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid, (R,S)-N -/bis-(4-bromfeny1)acetyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid, (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/argininamid, (R)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-Nmethyl-argininamid, (R,S)-N-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-3-/3-(aminoimino 2 methyl)feny1/-N -(difenylacetyl)-alaninamid, (R)-N-//4-(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methy1/-N (difenylacetyl)-argininamid, . .
(R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(1-naftoyl)-argimnamid, (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N2-(2-naftoyl)-argininamid, (R)-N2-(2,2-difeny1-2-hydroxyacety1)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid, (R, S)-N2-(difenylacetyl)-N5-(lH-imidazol-2-yl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid,
-242 (R)-N -/(3,4-dichlorfenyl)acetyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/argininamid, (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(2-hydroxyethyl)fenyl/methyl/-argininamid, (R,S)-N3-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-N2-(difenylacetyl )-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid, (R)-N -/(9-fluorenyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/argininamid, (R,S)-6-(aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyf enyl )methyl/-norleucinamid, (R,S)-3-/4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl/2
N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alanmamid, (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-ethoxykarbonyloxyfenyl)methyl/-alaninamid, (R, S)-N-/2-(1,2-dihydro-l,2-difenyl-3,5(4H)-dioxo-1,2,42 triazol-4-yl)ethyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid, (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-2methyl-argininamid, (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(3-hydroxypropyl)fenyl/methyl/-argininamid, (R)-N-//4-/(4,5-dihydro-5,5-dimethyl-2,4(3H)-dioxo-lH2 . .
imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-arginin amid, a jejich sole.
-25Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle v zásadě známých metod, přičemž se používají zejména metody zavedené v peptidové chemii /viz např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/2/. jako chránící skupiny aminoskupiny se mohou používat skupiny, popsané v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/1/, přičemž výhodné jsou ure thanové chránící skupiny jako např. fluorenylmethoxykarbonyl-, fenylmethoxykarbonyl- nebo terc.butyloxykarbonylskupina. Popři pádě ve zbytku R sloučenin obecného vzorce I přítomné funkční skupiny se dodatečně chrání před nežádoucími vedlejšími reakcemi vhodnými chránícími skupinami /viz např. G.B. Fields a spol., Int. J.peptide Protein Res. 35, 161 /1990/; T.W.Greene, Protectice Groups in Organic Synthesis/. Jako tyto vedlejší řetězec chránící aminokyseliny se používají zejména Arg/NK^/, Arg/Mtr/, Arg/di-Z/, Arg/Pmc/, Lys/Boc/, Lys/Z/, Orn/Boc/, Orn/Z/, Lys/Cl-Z/, které jsou, popřípadě ve formě derivátů, obvykle dostupné obchodně. Postranní řetězce /(aminomethyl)fenyl/alaninu se možno v zásadě analogicky těmto řetězcům ornithinu nebo lysinu chránit /viz také M.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, SpringerVerlag 1984, str. 122-126/, přičemž je třeba zejména dbát na to, že se pro ochranu alfa-amino a aminoskupiny postranního řetězce používá takzvaná orthogonální kombinace chránících skupin, např.:
-2631 Fa
Ochrana N /postranní řetězec/ N -ochrana p-toluensulfonyl fenylmethoxykarbonyl terč.butyloxykarbony1 fenylmethoxykarbonyl (4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl terč.butoxykarbonyl adamantyloxykarbonyl bifenylylisopropyloxykarbonyl isonikotinoyloxykarbonyl o-nitrofenylsulfenyl formy1 terč.butoxykarbonyl fenylmethoxykarbonyl p-toluensulfonyl o-.nitrof eny lsůlf enyl bifenylylisopropyloxykarbonyl 9-fluorenylmethoxykarbonyl acetyl, trifluoracetyl, terc.butyloxykarbonyl formyl, (2-chlorfenyl)methoxykarbonyl,(4-chlorfenyl)methoxykarbonyl,
4-(nitrofenyl)methoxykarbonyl, ftaloyl
Místo chránění aminoskupin ve zbytku R mohou být také použity prekurzor funkce nesoucí, v postranním řetězci zejména nitro nebo kyano substituované aminokyseliny, popř. jejich deriváty, například 6-kyan-norleucin, 2-(5-nitropentyl)-glycin nebo 3-(3-kyanofenyl)-alanin.
Bázické funkce v postranních řetězcích obchodně nedostupných alfa-aminokyselin, které jsou například charakterizovány (aminoiminomethyl)-skupinami, mohou být chráněny stejným způsobem, jaký je znám pro ochranu postranního řetězce argininu a jeho derivátů /viz také M.Bodanszky, Peptide
-27Chemistry”, Springer-Verlag, 1988, str. 94-97/? jako chránící skupiny pro (aminoiminomethyl)skupinu jsou zvláště vhodné p-toluensulfonyl-, mesitylensulfonyl(Mts-)-, methoxytrimethylfenylsulfonyl(Mtr-)-, 2,2,5,7,8-pentamethylchroman6-sulfonyl(Pmc-)-, pentachlorfenoxykarbonyl- a nitro-chránící skupiny.
Pro vlastní kopulaci se používají metody známé z organické chemie /viz napž. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/2. Výhodně se používají karbodiimidy jako např. dicyklohexylkarbodiimid /DCC/, diisopropylkarbodiimid /DIC/ nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, 0-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát /HBTU/ nebo -tetrafluoroborát /TBTU/ nebo lH-benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát /BOP/. Přídavkem 1-hydroxybenzotriazolu /HOBt/ nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazinu /HOObt/ může být popřípadě potlačena racemizace a popřípadě zpomalena reakční rychlost. Kopulace se normálně provádějí s ekvimolárními podíly kopulačních komponent jakož i kopulačních reagencií v rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid /BMF/, dimethylacetamid /DMA/, N-methyl-pyrrolidon /NMP/ nebo jejich směs a provádí se při teplotách mezi -30 a +30 °C, výhodně -20 a + 20 °C. Pokud je to účelné, používá se jako přídavná pomocná báze N-ethyl-diisopropylamin /DIEA/ /Httnigova báze/.
Jako další kopulační postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce I se používá takzvaný anhydridový způsob /viz také M.Bodanszky:Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, str. 58-59? M.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, str. 21-27/. Výhodný je postup se směsným anhydridem ve variantě podle Vaughana /J.R.Vaughan Jr., J.Amer.Chem.Soc. 73, 3547 /1951//, při kterém se získá
-29V postranním řetězci alfa-aminokyseliny popřípadě přítomné prekurzorové funkce mohou mohou být soičasně pak hydrogenolýzou převedeny na požadované aminofunkce; nitro alkylskupiny přitom poskytnou podle podmínek aminoalkylskupiny, kyanoskupina přechází na aminomethylskupinu.
Nitrilové funkce mohou být. redukovány vedle podstatných v molekule obsažených kritických funkcí, zejména amidových skupin, selektivními komplexními hydridy /viz také: J.SeydenPenne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers lne. 1991, str.l32ff/., např. borohydridem sodným v methanolu a za přítomnosti chloridu kobaltnatého, borohydridem sodným v tetrahydrofuranu za přítomnosti kyseliny trifluoroctové nebo tetrakis-/n-butyl/amoniumborhydridem v dichlormethanu; také redukce alifatických nitrofunkcí na primární aminofunkce je možná natriumborohydridem za přítomnosti chloridu zinečnatého nebo acetylacetonátu měánatého, aniž by byly ve sloučenině typu I přítomné karboxamidové skupiny napadeny /viz také J.Seyden-Penne, ibid, str. 137ff/.
Pro výrobu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou zvláště vhodné následující způsoby:
a/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých T má již uvedené významy s výjimkou atomu vodíku: kopulace sloučenin obecného vzorce II,
TA -Z - X /11/ kde
Z má dříve definovaný význam A
T má význam T s výjimkou atomu vodíku a
X znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě atomem chloru nebo bromu, methyl- nebo
-28za použití isobutylesteru kyseliny chloruhličité za přítomnosti bází jako je 4-methylmorfolin nebo 4-ethylmorfolin, směsný 2 anhydrid z kopulované, popřípadě N -chráněné alfa-aminokyseliny a. monoisobutylesteru. Výroba těchto směsných anhydridů a kopulace s aminy se provádí postupem v jedné nádobě, za použití dříve uvedeného rozpouštědla a při teplotách mezi -20 a +20 °C, výhodně 0 a +20 °C.
Popřípadě se v alfa-aminokyselinovém postranním řetězci přítomné chránící skupiny po vybudování N- a C-koncových substituovaných aminokyselinových derivátů nakonec odštěpí pomocí vhodných v podstatě z literatury známých reagencií a to arylsulfonyl- a hetarylsulfonyl-chránící skupimy se výhodně odštěpí acidolyticky, tj. působením silných kYselin, výhodně kyseliny trifluoroctové, nitro- a arylmethoxykarbonylchránící skupiny se odštěpí hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti palladiové černi a za použití ledové kyseliny octové jako rozpouštědla. Jestliže substrát obsahuje vůči hydrogenolýze citlivé funkce, např. atomy halogenu jako chloru, bromu nebo jodu, £enylmethanol- nebo hetarylmethanolovou funkci nebo jinou benzylheteroatomovou vazbu, zejména vazbu benzyl-kyslík, provádí se odštěpení nitroskupiny také nehydrogenolyticky, např. zinkem/2N kyselinou trifluoroctovou /viz také A.Turan, A.Patthy a S.Bajusz, Acta Chim.Acad.Sci.
Hung, Tom.85 /3/, 327-332 /1975/; C.A.83, 20652y /1975//, chloridem zinečnatým v 60% vodné kyselině mravenčí /viz také SUNSTAR KK, JA-A-3271-299/, zinkem za přítomnosti kyseliny octové /viz takés A.Malabarba, P.Ferrari, G.Cietto, R.Pallanza a M.Berti, J.Antibiot. 42 /12/ 1800-1816 /1989/ nebo přebytkem vodného 20% chloridu titanitého ve vodném methanolu a za přítomnosti vodného pufru octanu amonného při 24 °C /viz také R.M.Freidinger, R.Hirschmann a D.F.Veber, J.Org.Chem. 43, /25/, 4800-4803 /1978//.
-30nitroskupinami mono-, di- nebo trisubstituovanou fenylsulfonyloxy- nebo naftylsulfonyloxyskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, s alfa-aminokyselinovými deriváty obecného vzorce III,
H-NR1-/R2aCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /111/, kde
3 n,R,R , R a Y mají drive definovaný význam a 2a
R má význam uvedený dříve, nebo představuje o
dříve uvedenými chránícími zbytky substituovaný zbytek R 2 nebo prekurzor zbytku R , např. nitroalkylový nebo kyanalkylový zbytek, a je-li to nezbytné, následuje odštěpení chránících skupin nebo přeměna prekurzorových funkcí výše popsanými postupy.
Jestliže v obecném vzorci II znamená X hydroxyskupinu, potom se použijí výše diskutované, z peptidové chemie známé kopulační metody, zejména za použití uvedených kopulačních činidel DCC, DIC, HBTU, TBTU nebo BOP, nebo se postupuje metodou směsného anhydridu.
Jestliže v obecném vzorci II X znamená atom halogenu, alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu, provádí se reakce za Schotten-baumanových nebo Einhornových podmínek, to znamená, že se složky uvádějí za přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu pomocné báze při teplotě mezi -50 a +120 °C, výhodně -10 a +30 °C a popřípadě za přítomnosti rozpouštědel do reakce. Jako pomocné báze přicházejí v úvahu výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný nebu uhličitan česný, acetáty alkalických kovů, např.octan sodný nebo draselný, jakož i terciární aminy,
-31například pyridin, 2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin, N-ethyl-dicyklohexylamin,
1.4- diazabicyklo|2,2,2(oktan nebo 1,8-diazabicyklo|5,4,0|undec 7-en, a jako rozpouštědla dichlormethan, tetrahydrofuran,
1.4- dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon nebo jejich směsi. Jestliže se jako pomocné báze používají hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany nebo octany alkalických kovů, může se k reakční směsi také přidávat voda jako korozpouštědlo.
b/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T má dříve uvedené významy s výjimkou atomu vodíku:
Kopulace sloučenin obecného vzorce IV
TA -Z-NR1-/R2aCR3/-COOH /IV/ kde r1, R3a,R3, TA a Z mají výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V
H-Y-/CH2/n-R /V/ kde n,R a Y mají výše definované významy a je-li to nezbytné, následuje odštěpení chránících skupin nebo přeměna prekurzorových funkcí podle výše popsaných postupů.
Kopulace se provádí za použití z peptidové chemie známých a dříve zde popsaných postupů, zejména za použití DCC, DIC, HBTU, TBTU nebo BOP jako reagencií nebo metodou směsného anhydridu.
-32Jestliže je použitá výchozí sloučenina vzorce IV enentiomerně čistá, musí se, pokud Z představuje karbonylovou skupinu nesousedící s atomem kyslíku, při kopulačním stupni počítat s čístečným, při použití triethylaminu jako pomocného báze . a dimethylformidu, dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidonu jako rozpouštědla s kvantitativní racemizací.
c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y znamená atom kyslíku:
Reesterifikace esteru aminokyselin obecného vzorce VI
T-Z-NR1-/R2CR3/-CO-OR5 /VI/ kde
1-3
R až R , T a Z mají již uvedené významy a
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s alkoholem obecného vzorce VII
HO -/CH2/n-R /VII/ kde
Ran mají již definovaný význam.
Reesterifikace může být katalyzována kysele nebo alkalicky /viz také: J.March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, třetí vyd., 1985, str. 351-352/. Jako Jako alkalické katalyzátory přicházejí v úvahu z alkoholů obecného vzorce VII nebo R3OH snadno získatelné odpovídající
-33alkoholáty alkalických kovů, např. alkoholát lithný, sodný nebo draselný; jako kyselé katalyzátory přicházejí v úvahu vedle bezvodého chlorovodíku především kyselina sírová, p-toluensulfonová kyselina, naftalen -1- nebo 2-sulfonová kyselina nebo čerstvě vodíkovými ionty zpracovaný kyselý iontoměnič, např. Wofatit KPS z.A. Rovnováha mezi oběma v rovnováze stojícími estery se při tomto postupu posune oddestilováním těkavých alkoholů R3OH požadovaným směrem.
Při alkalické katalýze se pak také získá, jestliže se použije enantiomerně čistá výchozí sloučenina vzorce VI, konečný produkt obecného vzorce I jako racemát.
d/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené pro T a R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvede 8 9 7 6 né aromáty jsou substituovány R R N-C/=NR /-NR -skupinou 6 » 9 a R až R , které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,
8 nebo R a R spolu tvoří n-alkenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
TA - Z -NR1-/R2bCR3/-C0-Y-/CHo/ -R /VIII/ z n kde
13A n, R, R ,R , T , Y a Z mají výše definované významy a
Rz znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylskupina v omega-poloze a uvedené aromáty vždy jsou substituovány skupinou R^NH- a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-34s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce IX,
X1-/C=NR7/-/R8NR9/ /IX/ kde
8 9
R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo 7 8
R a R spolu také představují n-alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
X^ znamená odštěpitelnou skupinu, jako je alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl- nebo alkylsulfonylskupina vždy s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, např. methoxy-, ethoxy-, methylthio-, ethylthio-, methylsulfinyl-, ethylsulfinyl-, propylsulfinyl-, isopropylsulfinyl, methylsulfonyl- nebo ethylsulfonylskupinu, atom chloru, SO2H-, SO^H- nebo OPOCl2~skupinu nebo zbytek obecného vzorce X
kde rIO a rH, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku.
Reakce se provádějí podle postupů známých z literatury /viz G.B.L.Smith, J.Amer.Chem.Soc. 51, 476 /1929/; B.Rathke, Chem.Ber. 17, 297 /1884/, R.Phillips a
-35H.T.Clarke, J.Amer.Chem. Soc. 45, 1755 /1923/, S.J.Angyal a W. K.Warburton, J.Amer.Chem.Soc. 73, 2492 /1951/, H.Lecher a F.Graf, Chem.Ber. 56, 1326 /1923/, J.Wityak, S.J.Gould,
S. J.hein a D.A.Keszler, J.Org.Chem. 52, 2179 /1987/,
T. Teraji, Y.nakai, G.J.Durant, WO-A-81/00109, Chem.Abstr.
94, 192336z /1981/, C.A. Maryanoff, R.C.Stanzione, J.N.Plampin a J.E.Mills, J.Org.Chem. 51, 1882-1884 /1986/, A.E.Miller a J.J.Bischoff, Synthesis 1986, 777, R.A.B.Bannard, A.A. Casselman, W.F.Cockburn a G.M.Brown, Can.J.chem. 36, 1541 /1958/, Aktieselskabet Grea, Kodaň, DE 2826452-C2, K.Kim, Y-T.Lin a H.S.Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 /1988/, H.B.Arzeno a spol., Synth. Commun. 20, 3433-3437 /1990/,
H. Bredereck a K.Bredereck, Chem.Ber. 94, 2278 /1961/, H. Eilingsfeld, G.Neubauer, M.Seefelder a H.Weidinger, Chem.
Ber. 97, 1232 /1964/, P.Pruszynski, Can.J.Chem. 65, 626 /1987/, D.F.Gavin, W.J.Schnabel, E.Kober a M.A.Robinson, J.Org.Chem.
32, 2511 /1967/, N.K.Hart, S.R.Johns, J.A.Lamberton a R.I.Willing, Aust.J.Chem. 23, 1679 /1970/, CIBA Ltd. belgický patent 655403, Chem.Abstr. 64, 17481 /1966/, R.A.B. Bannard, A.A.Casselmann, W.F.Cockburn a G.M.Brown, Can.
J.Chem. 36, 1541 /1958/, J.P.Greenstein , J.Org.Chem.2,
480 /1937/, F.L.Scott a J.Reilly, J.amer.Chem.Soc. 74, 4562 /1952/, W.R.Roush a A.E.Walts, J.Amer.Chem. Soc. 106, 721 /1984/, M.S.Bernatowicz, Y.Wu a G.R.Matsueda, J.Org.Chem.
57, 2497-2502 /1992/, H.Tsunematsu, T. Imamura a S.Makisumi, J.Biochem. 94, 123-128 /1983/ / při teplotách mezi 0 °C a +100 °C, výhodně +40 °C a +80 °C, a za použití inertního rozpouštědla, například dichlormethanu, tetrahydrofuranu,
I, 4-dioxanu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl-pyrrolidonu nebo jejich směsí a obvykle za přítomnosti pomocných bází, zejména uhličitanů alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo terciárních aminů, výhodně N-ethyl-diisopropylaminu nebo triethylaminu.
e/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené dříve pro T
-362 a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, přičemž alkylová skupina je vždy v omega-poloze substituována a uvedené aromáty vždy substituovány skupinou R8aR9N-C/=NH/-NR6- a R6, R8a a R9 které mohou být stejné nebo rozdílné, atom vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
TA - Z -NR1 -/R2bCR3/-C0-Y-/CHo/ -R /VIII/ i n kde n, R, R1, R3, TA, Y a Z mají výše definované významy a R2b znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega6 poloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány R NH-skupi6 nou a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s kyanamidem obecného vzorce XI
R8aR9N-CN /XI/ kde
8a 9
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylové skupiny vždy s 1 až 3 atomy uhlíku.
Reakce se provádí při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla popř. směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědlo se používají alkoholy jako methanol, ethanol nebo n-propanol, ethery jako dioxan nebo estery jako ethylacetát. Jako další korozpouštědlo přichází v úvahu voda. I když se reakce daří také bez přídavku kyselin, provádí se výhodně za přítomnosti organických kyselin, např. kyseliny
-37octové a zejména silných kyselin, např. kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, bromovodtíku? chlorovodíku popř. kyseliny chlorovodíkové. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom vylučují ve formě odpovídajících solí /viz také: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.vyd. GeorgThieme-Verlag, Stuttgart, 1952, sv.VIII, str. 98, str.180, Ullmanns Encyclopádie der Technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1972-1977, sv.VIII, str. 328, E.H.Sheers, Kirk-Othmer Encycl. Chem.Technol., 2.vyd., 10, 734 /1966/, A.Kámpf, Chem.Ber. 37, 1681 /1904/, R.A.Corral, O.O.Orazi a M.F.de Petruceelli, Chem. Commun. 1970, 556/.
f/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má význam uvedený dříve pro T a R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina je v poloze omega substituována a uvedené aromáty jsou vždy substituovány HR8N-C/=NR7/-NR6- skupinou a R6, R7 a R8 , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
TA -Z - NR1 -/R2bCR3/ - CO-Y-/CH-/ -R /VIII/ λ» n kde n, R, R1·, R3, TA , Y a Z mají dříve definovaný význam a R2b zna mená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omegaβ poloze a uvedené aromáty jsou substituována R -NH-skupinou a R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
-38s karbodiimidy obecného vzorce XII
R7-N=C=C-R8 /XII/ kde 7 8
R a R mají definovaný význam.
Reakce se provádí podle postupů, které jsou známé z literatury /viz S.J:C.Snedker, J.Soc.Chem.Ind./londýn/ 45,
353T /1927/, F.Kurzer a K.Dourgahi-Zadeh, Chem.Rev. 67, 119 /1967//.Jestliže se přitom výchozísloučeniny obecného vzorce VIII používají ve formě svých solí, získá se guanidiová sůl obecného vzorce I, popřípadě ve formě odpovídající soli.
g/ Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde T s vý2 jímkou atomu vodíku má významy uvedené výše pro T a R znamena přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány skupinou
R8aR9N-C/=NCN/-NR6- a R6, R8aa R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
TA-Z-NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CH-/ -R /VIII/
Z n kde
3 A n, R, R,R,T,YaZ mají výše definovaný význam a R4 představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány R°NH-skupinou a R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-39s kyan-isothiomočovinami obecného vzorce XIII
R12S-C/=N-CN/-/NR8aR9/ /XIII/ kde
821 9
R a R mají již dříve uvedené významy a 12
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, např. methyl, nebo ethylskupinu.
Reakce se provádí způsoby známými z literatury /viz E.L.May, J.Org.Chem. 12, 437 /1947/, F.H.S.Curd, J.A.Hendry, T.S.Kenny, A.G.Murray a F.L.Rose, J.Chem.Soc. 1948 /1630/ při teplotách mezi +20 °C a 140 °C, popřípadě také za použití tlakovaného autoklávu a výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla popř. směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědlo se výhodně používají alkoholy, např. methanol, ethanol, n-butanol nebo isobutanol a ethery, např. dioxan.
h/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má významy již uvedené pro T a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou substituovány skupinou R8aR9N-C/=NCN/-NR6- a R6, R7, R8a a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
TA-Z-NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /VIII/ kde n, R, R , R , τ*, Y a Z mají již definované významy a 2b
R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze
-40omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány R^NH-skupinou g
a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s ekvimolárními množstvími kyanimino-difenylkarbonátu a potom s aminem obecného vzorce XIV
NR8aR9 /XIV/ kde „8a „9 ., .. » . _.
R a R mají jiz definovaný vyznám.
Reakce se provádí způsoby znárýni. z literatury, přičemž probíhá reakce přes meziprodukty obecného vzorce VIII, kde R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány fenyloxy-C/=N-CN/-NR -skupinou, kde R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, které mohou být v zásadě izolovány /viz také: R.L.Webb a C.S.Labaw J.Het.Chem. 19, 1205 /1982/, R.L.Webb , D.S.Eggleston, C.S. Labaw, J.J.Lewis a K.Wert, J.Het.Chem. 24, 275 /1987/, P. Theobald, J.Porter. C.Rivier, A.Corrigan, W.Hook, R.Siraganian M. Perrin, W.Vale a J.Rivier, J.Med.Chem. 34, 23952402 /1991/, J.Hirschfeld, A.Buschauer, S.Elz, W.Schunack, M.Ruat, E.Traifort a J.-C. Schwartz, J.Med.Chem. 35, 22312238 /1992/,v rozpouštědlech jako je dichlormethan, tetrahydro furan, 1,4-dioxan, acetonitril, výhodně však v dimethy1formamidu, dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidonu a při teplotách mezi 0 a 60 °C, výhodně při teplotě místnosti.
i/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou _ 2 , atomu vodíku má významy uvedene pro T a R znamena pnmou
-41alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvede né aromáty jsou vždy substituovány HON-C/=NCN/-NR6 skupí6 nou a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
A-Z-NR1- /R2bCR3/ - CO- Y- /CH-/ /-R /VIII/ i n kde n, R, R^? R3, A, Y a Z mají již definované významy a
R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou 6 6 vždy substituovány R NH-skupinou a R znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s alkalidikyanamidy.
Reakce se provádí metodami známými z literatury, výhodně s natrium, lithium nebo kaliumkyanamidem /viz také: R.W.
Turner, Synthesis 1975, 332, F.H.S.Curd, J.A.Hendry, T.S.
Kenny, A.G.Murray a F.L.Rose, J.Chem.Soc. 1948, 16301636/, v alkoholech, například v ethanolu, n-butanolu, n-pentanolu nebo isoamylalkoholu a při zvýšených teplotách mezi +50 a 120 °C jakož i za přítomnosti anorganických kyselin například kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové.
j/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T má s výjimkou atomu vodíku významy uvedené dříve pro T a R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány Q fis 9
R R N-C/=NH/-skupinou a R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vosíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:
-42Reakce sloučenin obecného vzorce XV
TA-Z-NR1-/R2cCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XV/ kde n, R, R3-, R3, , Y a Z mají již dříve definované významy a R2c znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl’- nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány kyanoskupinou, s alkoholy obecného vzorce XVI
R5-OH /XVI/ kde
R3 má již definovaný význam a potom následuje zpracování s aminy obecného vzorce XIV
H-NR8aR9 /XIV/ kde
8a 9
R aR mají již definovaný význam.
První stupeň reakce se výhodně provádí v alkoholu obecného vzorce XVI jako rozpouštědle, např. v methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti sušeného chlorovodíku a za nepřítomnosti vody, při teplotách mezi -30 a +40 °C, výhodně při 0 až +20 °C, přičemž se iminoestery, které vypadávají při této kyselé variantě ve formě svých hydrochloridů, se obvykle nečistí, ale použijí se přímo ve druhém stupni pro zpracování s aminem obecného vzorce XIV a při teplotách mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla se převedou na požadované sloučeniny obecného vzorce I /viz
-43A. Pinner a F.Klein, Chem.Ber. 10, 1889 /1877/, A.Pinner,
Die iminoáther und ihre Deriváte, Oppenheim, Berlín,
1892, R.Roger a D,G. Neilson, Chem.Rev. 61, 179 /1961/, G.Wagner a J.Wunderlich, Pharmazie 31, 766 /1976/, G.Wagner
B. Voigt, D. Danicke a t. Liebermann, Pharmazie 31, 528 /1976/, R.R.Tidwell, L.L.Fox a J.D.Geratz, Biochim.Biophys.Acta
445, 729 /1976/, T.Pantev a R.georgieva, Farmatsiya /Sofia/
29, 1 /1979/. Iminoestery vznikají také ve formě svých volných bází, při bázicky katalyzované adici alkoholů obecného vzorce XVI na nitrily vzorce XV. jako bazické katalyzátory výhodně slouží použitým alkoholům odpovídající alkoholáty alkalických kovů, zejména výhodně kombinace ethanolátu sodného a methanolu /viz také C.Soula, A.Marsura a C.Luu-Duc, J. Pharm.Belg. 42, 293 /1987/, W.J.Haggerty a W.J.Rost, J.Pharm. Sci. 58, 50 /1969//.
Při kyselé variantě syntézy amidinů obecného vzorce I mohou také být použity v prvním stupni místo sušeného chlorovodíku také jiné bezvodé kyselé reagencie, např. bromovodík, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina sírová. Ve druhém stupni se v reakci získaného irainoesteru s aminy obecného vzorce XVI používá místo volného aminu vzorce XIV často jejich solí se slabými organickými kyselinami, např. odpovídajícího uhličitanu amonného nebo acetátu amonného.
Při alkalické variantě se ve druhém stupni uvádějí aminy vzorce XIV do reakce obvykle jako své soli s anorganickými kyselinami, např. jako hydrochloridy, jako rozpouš tědlo se může ve druhém stupni výhodně také použít ethylacetát.
-44A k/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou 2 atomu vodíku má význam uvedený dříve pro T a R představuj přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega-poloze a uvedené aromáty vždy jsou substituovány
H2N-C/=NOH/-skupinou:
Navázání hydroxylaminu na nitril obecného vzorce XV ΐΛ - Z-NR1-/R2cCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XV/ kde n, R, R1, R3, A' Y a Z mají již dříve uvedené významy a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány kyanoskupinou.
Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, např. v dioxanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu, methanolu, n-propanolu, výhodně však v ethanolu a za použití malého množství vody jako ko-rozpouštědla a při teplotách mezi +30 a +100 °C, výhodně +60 až +80 °C. Zvláště výhodně se však při reakci uvolňuje hydroxylamin in šitu ze svých solí, např. svého hydrochloridů nebo sulfátu, slabými bázemi, výhodně uhličitany alkalických kovu nebo zcela nejvýhodněji uhličitanem sodným.
1/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde má s výjim kou atomu vodíku významy uvedené dříve pro T a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omega-poloze
-45a uvedené aromáty vždy jsou substituovány amidinoskupinou:
Hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce XVII
A- Z - NR1- /R2dCR3/-CO - Y - /CH-/ -R /XVII/
Λ» Ω kde η» R, R1, R3, Y a Z mají již definované významy a
Rzu znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, · fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylskupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány
H2N-C(=NOH)-skupinou.
Hydrogenolýza se provádí za použití palladiových nebo niklových katalyzátorů, např. palladia na živočišném uhlí, palladiové černi, palladia na síranu barnatém nebo Raneyniklu, ve vhodných rozpouštědlech jako je ethanol, methanol, ledová kyselina octová, 1,4-dioxan nebo ethylacetát, při teplotách mezi 0 a +100 °C, výhodně +50 °C a +70 °C a tlaku vodíku od 0,5 do 200 bar, výhodně 1 až 5 bar.
m/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T má s výjimkou 2 atomu voeíku významy uvedené výše pro T a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou substituovány skupinou R R N-(=NH)a R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:
Převedení nitrilů obecného vzorce XV
TA-Z-NR1-/R2cCR3/-CO-Y-/CH-/ -r /xv/ + n kde n, R, R1, R3, TA, Y a Z mají již dříve definované významy a 2c
R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
-47botde
8a 9 t a R mají již dříve definované významy.
Reakce se provádí způsoby známými z literatury /viz :aké: P.Chabrier a S.H.Renard, C.R. Acad.Sci. Paris 230, 1673 '1950/, Y.Nii. K.Okano. S.Kobayashi a M.Ohto, Tetrah.Lett. .979, 2517, Hoffmann-La-Roche, EP-A-0381033/.
Pro výrobu amidů thiokarboxylových kyselin obecného 'zorce XVIII z nitrilů obecného vzorce XV se provede reakce lirovodíku v pyridinu a za přítomnosti plynného amoniaku .ebo triethylaminu, popřípadě také v autoklávu. Vhodné eakční teploty leží mezi 0 a +100 °C, výhodně mezi +50 a 60 °C /viz také Houben-Weyl, Methoden der Organischen hemie, 4.vyd., Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, díl X,str. 762/. Vhodná je také reakce s thioacetamidem v ušenýra chlorovodíkem nasyceném dimethylformamidu při teploách mezi 80 a 100 °C /viz také E.C.Taylor a J.A.Zoltewicz, .Amer.Chem. Soc., 82, 2656 /1960//.
Pro výrobu esterů thioimidokyselin popř. jejich solí thioamidů obecného vzorce XVIII se provádí reakce s methylodidem. Jako rozpouštědlo přicházejí v úvahu ketony jako ceton a cyklohexanon a dipolární, aprotická rozpouštědla ypu dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl-pyrroidonů nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu nebo jejich měsi. Vhodné reakční teploty leží mezi -20 a +100 °C, ýhodná je teplota místnosti.
Aminolýza se provádí při teplotách mezi 0 °C a +100 °C, ýhodně +40 a +80 °C a za použití inertního rozpouštědla, naříklad dichlormethanu, tetrahydrofuranu, l?4-dioxanu, ace□nitrilu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl/rrolidonu nebo jejich směsí a obvykle za přítomnosti pomocích bází, zejména uhličitanů alkalických kovů jako je aličitan sodný nebo draselný, nebo terciárních aminů, výadně N-ethyl-diisopropylaminu nebo triethylaminu.
-48n/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou 2 atomu vodíku ma významy jiz uvedené pro T a R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány skupinou NC-N=CH-NR^ kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce VIII
TA-Z-NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CH,/ -R /VIII/ z* n kde , 2b
3, τ a Z mají již uvedený význam a R znamená n f í\ t κ / κ přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou substituovány HNR^-skupinou a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s estery N-kyan-formimidové kyseliny obecného vzorce XXI
R13O-CH=N-CN /xxi/ kde r13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, výhodně methyl- nebo ethylskupinu.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti polárního rozpouštědla, například acetonu, ethanolu, dimethylformamidu, 1,4-dioxanu, dimethylacetamidu nebo N-methyl-pyrrolidonu a při teplotách mezi 0 a +50 °C, výhodně při teplotě místnosti /viz také C.Bazzano, C.P.Vanoni, M.Mondoni, A.Gallazzi, E.Cereda a A.Donetti, Eur.J.Med.Chem. 21, 27-33 /1986//.
-49c/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou 2 atomu vodíku má pro T uvedené vyznamy a R znamena přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou substituovány R R N-CH=N-skupinou a Roa a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku:
Reakce sloučenin obecného vzorce XXXI
TA-Z-NR1-/R2dCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XXII/ kde n, R, R1, R3, Y a Z mají již definované významy a
R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány NC-N=CH-NH-skupinou, s aminy obecného vzorce XIV
H-NR8aR9 /XIV/ kde
Q~ Q
R aR mají již uvedené významy.
Reakce se výhodně provádí za použití polárního rozpouštědla, např. alkoholů jako je methanol nebo ethanol, etherů jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl-pyrrolidonu, dimethylsulfoxidu, vody nebo jejich směsí a při teplotách mezi 0 a +70 C, výhodně při teplotě místnosti /viz také C.Bazzano, P.C.Vanoni,
-50M.Mondani, A.Gallazzi, E.Cereda a A.Donetti, Eur.J.Med.Chem. 21, 27-33 /1986/, A.Donetti, E.Cereda, E.bellora, A.Gallazzi, C.bazzano, P.C.Vanoni, P.del Soldato, R.Micheletti, F.Pagani a A.Giachetti, J.Med.Chem. 27, 380 /1984//:
p/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T představuje 1 2 skupinu T T N-:
Reakci isokyanátů obecného vzorce XXIII
O=C=N-/R2aCR3/-CO-NR4-/CH2/n-R /XXIII/ kde
R2a, R3, R4, R a n mají výše definovaný význam, s aminy obecného vzorce XXIV
T1T2N-H /XXIV/ kde 1 2
T a T mají výše definovaný význam.
Reakce se provádí při teplotách mezi 0 °C a 150 °C, výhodně +20 °C a 100 °C a popřípadě za přítomnosti bezvodého rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, dimethylf ormamidu, dimethylacetamidu, N-methyl-2-pyrrolidonu nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu.
q/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R má významy 2a uvedené výše pro R , znamená T atom vodíku a Z vazbu:
-51Odštěpení Boc-skupiny ze sloučenin obecného vzorce XXV /H3C/3C-O-CO-NR1-/R2aCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XXV/ kde n, R, r\ R2a, R3 a Y mají dříve definovaný význam, kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu /viz také: M.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesic Springer-Verlag, 1984, str.64/ nebo
9-fluorenylmethoxykarbonylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce XXVI
R14-O-CO-NR1- /R2aCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XXVI/ kde
2a 3 n, R, R , R , R a Y mají dříve definovaný význam a R3·4 představuje fluoren-9-yl-methylskupinu, až 50% roztokem piperidinu v dimethylformamidu /viz také M.Bodanszky Principles of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, 1984, str. 66/.
r/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde je jeden atom vodíku ve zbytku R přítomné skupiny HN , HN= nebo H2N nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykarbonylskupinou, R15-CO-O-/R16CR17/-O-CO- nebo /R18O/PO/OR19/- skupinou:
Reakce sloučenin obecného vzorce I
T-Z-NR1-/R2CR3/-CO-Y-/CH2/n-R /1/ kde R' až R3, Τ,Ζ,Υ a n mají
-522 » uvedený význam s podmínkou, že R musí obsahovat alespoň jednu volnou HN< , HN= nebo HjN-skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
X3-W /XXVII/ kde
W představuje alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykarbonylovou skupinu, r15-CO-O-/R16CR17/-O-CO- nebo /R18O/PO/OR19/-skupinu, ve kterých R^3 až R3 9 mají již definovaný význam a X3 představuj odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu nebo aryloxyskupina, např. atom chloru nebo bromu nebo p-nitrofenoxyskupinu.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, ethylacetát nebo dimethylformamid, výhodně za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je triethyl amin, N-ethyldiisopropylamin, N-methyl-morfolin nebo pyridin, které současně mohou sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách mezi -10 a 60 °C.
s/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých T představuje TŇH-skupinu a Z CO-skupinu:
Reakce isokyanátů obecného vzorce XXVIII
T'N=C=O /XXVIII/
53kde
Τ' má výše definovaný význam, se sloučeninami obecného vzorce III
H-NR1-/R2aCR3/-CO-Y-/CH9/ -R /111/ « n kde n, R, R1, R2a, R3 a Y mají již definované významy.
Reakce se výhodně provádí při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 100 °C a popřípadě za přítomnosti bezvodého rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl2-pyrrolidonu nebo l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu.
Deriváty aminokyselin podle vynálezu obsahují alespoň jedno centrum chirality. Jestliže je navíc ještě zbytek T chirální, potom se mohou sloučeniny vyskytovat ve formě dvou diastereomerních antipodových párů. Vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery tak i jejich směsi.
Dělení existujících diastereomerů se provádí na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností, např. frakční krystalizací ze vhodných rozpouštědel, vysokotlakovou kapalinovou nebo sloupcovou chromatografií za použití chirálních nebo výhodně achirálních stacionárních fází.
Dělení racemátů spadají ch pod obecný vzorec I se provádí například pomocí HPLC na vhodných chirálních stacionárních fázích /např. Chiral AGP, Chiralpak AD/. Racemáty, které obsahují bazickou funkci je možno také rozdělit přes jejich diastereomerní, opticky aktivní sole, které vznikají reakcí s opticky aktivními kyselinami, například /+/- nebo /-/-vinnou kyselinou, /+/- nebo /-/-diacetylvinnou kyselinou,
-54/+/- nebo /-/- monomethyltartrát nebo /+/-kafrsulfonovou kyselinou.
Obvyklým způsobem pro dělení isomerů se nechá reagovat racemát sloučeniny obecného vzorce I s některou z uvedených opticky aktivních kyselin v ekvimolárním množství v rozpouštědle a získané krystalické, diastereomerní, opticky aktivní soli se rozdělí na základě jejich různých rozpustností. Tato reakce může být prováděna v každém druhu rozpouštědla, pokud toto vykazuje dostatečný rozdíl v rozpustnostech solí. Výhodně se používá methanol, ethanol nebo jejich směsi, například v objemovém poměru 50:50. Po rozpuštění opticky aktivních solí ve vodě se provede neutralizace bází, jako je uhličitan sodný nebo draselný a získá se tak volná sloučenina v /+/- nebo /-/-formě.
Jestliže jen /R/-enantiomer popř. směs dvou opticky aktivních, pod obecný vzorec I spadajících diastereomerních sloučenin se získá také tak, že se výše uvedené syntézy provádějí s reakční složkou, kterou je odpovídající /R/-konfigurovaná aminokyselina.
Výchozí materiály potřebné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, mající obecné vzorce II, V, VII, IX, X, XI,
XII, XIII, XIV, XVI, XX, XXI, XXIV, XXVII jakož i používané aminokyseliny jsou obchodně dostupné nebo je možno je vyrobit postupy, které jsou známy z literatury. Kyseliny vzorce IV se například získají za podmínek Schotten-Baumanovy reakce z odpovídajících alfa-aminokyselin a sloučenin obecného vzorce II /viz také M.Bodanszky a A.Bodanszky, The Practice of peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, str. 9-30/.
-55Estery obecného vzorce VI je možno syntetizovat zcela analogicky za podmínek peptidové kondenzační reakce, také např. pomocí TBTU, z odpovídajících alfa-aminokyselinových esterů a sloučenin obecného vzorce T-Z-OH. Isokyanáty obecného vzorce XXIII je možno snadno vyrobit z alfa-aminokyselinových derivátů obecného vzorce III, kde R1 představuje atom vodíku a ostatní zbytky jsou definovány výše, popř. z jejich hydrochloridů reakcí s fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za přítomnosti pyridinu /viz také: J.S.Nowick, N.A.Powell, T.M.Nguyen a G.Noronha, J.Org.Chem. 57, 7364-7366 /1992//.
Získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny, zejména pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I, v případě, že tyto obsahují karboxyskupinu, je-li to žádoucí, převést potom na jejich adiční sole s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití. jako báze přitom přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch sloučenin, ve kterých T znamená atom vodíku a Z současně představuje vazbu, a jejich fyziologicky přijatelné soli vykazují NPY-antagonistické vlastnosti a vykazují dobré afinity ve
-56vazebných studiích NPY-receptorů. Sloučeniny vykazují v dále popsaných farmakologických systémech jak in vivo tak také in vitro NPY-antagonistické vlastnosti.
Pro prokázání afinity sloučenin obecného vzorce I k lidským NPY-receptorům a jejich antagonistických vlastností se provedly následující pokusy:
A. Vazebné studie s /lidské Y^-receptory exprimujícími/ SK-N-MC-buňkami
Buňky se oddělí ze směsi 0,02 % EDTA v PBS a resuspendují se v 10 ml inkubačního media /MEM/25 mM Hepes + 0,5 % BSA, /UM PMSF, 0,1 % bacitracinu, 3,75 mM CaClj/ na asi 40 mio. buněk. Po 5 min odstřelování /150 x g/ se peleta resuspenduje ve stejných objemech a po dalším promytí v 10 ml inkubačního media resuspenduje a zředí na 1,25 mio. buněk/ml. Potom se inkubuje 200 zul suspenze 1,25 mio. buněk/ml 3 hodiny ' 125 při teplotě místnosti se 25,ul 300 pM roztoku / I/-Bolton/ “11 “6
Hunter-NPY a stoupajícími koncentracemi /10 až 10 M/ testovaných substancí, za udržování celkového objemu vždy 250 ^ul. Inkubace se ukončí odstředěním /10 min při 3000 x g a 4 °C/. Po promytí pomocí PBS se změří radioaktivita pelety v gammačítači. Takto získaná radioaktivita představuje součet specifického a nespecifického navázání / I/-Bolton-HunterNPY. Podíl nespecifického navázání se definuje jako taková radioaktivita, která se naváže za přítomnosti 1 ^uM NPY. IC^g-hodnoty neznačené zkoušené substance se stanoví graficky.
Představují je takové koncentrace testovaných substancí, při 125 kterých specifická vazba / 3I/-Bolton-Hunter-NPY na NPY-Y^receptor je potlačena o 50 %:
-58že se vynáší procentická inhibice NPY-účinnosti proti logaritmu koncentrace /mol/L/ sloučeniny. Sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch, kde T znamená atom vodíku a Z současně vazbu, vykazují v popsaném testovém modelu —8
NPY-antagonistické vlastnosti v dávkovém rozsahu 10 až 10“5 M.
C. In vivo-NPY-antagonismus
Samci normotenzivních krys /Chbb: THOM, 300 až 350 g/ se anestetizují hexobarbital-natriem /150 mg/kg,i.p./. Po intubaci trachey se zvířata despinalizují zavedením tupé jehly okem do míšního kanálu. Zvířata za pomoci dýchací pumpy /20 pumpovacích pohybů/minuta/ dýchají kyslíkem obohacený pokojový vzduch. Kanyla se zavede do levé arterie carotis a měří se arteriální tlak krve pomocí měřiče tlaku /Braun Melsungen Combitrans/, který je spojen s e zapisovacím přístrojem. pro injekční účely se zavede katetr do levé jugulární vény, kterým se aplikuje heparin /200 m.j./kg, i.i./. Po stabilizaci krevního tlaku dostávají zvířata v intervalu 15 minut 2 bolové injekce NPY /10 ^ug/kg, i.v./. Střední přírůs tek diastolického krevního tlaku slouží jako referenční hodnota /= 100 %/. Testované substance se injikují ve stoupajícím dávkování /4 až 6 dávek/ v intervalech 15 minut.
Minutu po aplikaci testované substance se poskytne NPY.
Antagonistická účinnost testovaných substancí se stanoví vynesením procentuální inhibice NPY-indukovaných vlivů na krevní tlak proti logaritmu koncentrace účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch, kde T znamená atom vodíku a Z současně vazbu, vykazují v popsaném testovém in vivo modelu po intravenozním podání v rozsahu dávky 0,01 až 10 mg/kg NPY-antagonistické vlastnosti.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch, kde T znamená atom vodíku a Z představuje vazbu , a jejich fyziologicky při-59jatelné soli vhodné pro ošetření kardiovaskulárních chorob, např. pro léčbu vysokého tlaku, chronické srdeční nedostatečnosti, koronárních srdečních onemocnění jako je angina pectoris, infarkt myokardu a syndrom X, dále k léčbě subarachnoi dálního krvácení, chronického selhání ledvin, nádorových onemocnění jako je phaeochromocytoma, hyperthyreoidismus jakož i obezity a diabetů.
K dosažení odpovídající účinnosti potřebné dávkování činí výhodně při intravenozním podání 0,01 až 3 mg/kg, výhodně 0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální podání 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, vždy 1 až 3x denně.
Proto se sloučeniny obecného vzorce I vyrobené podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými substancemi jako např. látkami, snižujícími krevní tlak, potlačujícími ACE, diuretiky a/nebo antagonisty kalcia zpracují s jedním nebo více inertními běžnými nosiči a/nebo ředidly, např. kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/sorbitem, vodou/polyethylenglykolem, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulozou nebo tuk obsahujícími substancemi jako je ztužený tuk nebo jejich vhodnými směsmi, na běžné galenické přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Pro výše uvedené kombinace přicházejí jako další účinné substance v úvahu například bendroflumethiazid, chlorothiazid, hydrochlorthiazid, spironolakton, benzthiazid, cyclothiazid, kyselina ethacrinová, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolol, propranolol, /di/hydralazin-hydrochlorid, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin,
-60nitrendipin, captopril, enalapril, lisinopryl, cilazapril, Quinapril, fosinopryl a ramipril. Dávka pro tyto účinné substance činí výhodně 1/5 obvykle doporučovaného nejnižšího dávkování až 1/1 obvykle doporučovaného dávkování, také tapříklad 15 až 200 mg hydrochlorthiazidu, 125 až 2000 mg chlorthiazidu, 15 až 200 mg kyseliny ethacrinové, 5 až 80 mg furosemidu, 20 až 480 mg propranololu, 5 až 60 mg felodipinu, až 60 mg nifedipinu nebo 5 až 60 mg nitrendipinu.
Další podstatou vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I s výjimkou těch sloučenin, kde T znamená atom vodíku a Z současně představuje vazbu, jako cenných pomocných činidel pro výrobu a čištění /afinitní chromatografií/ protilátek, jakož i po vhodném radioaktivním značení, například přímém značení pomocí 123i nebo^31I, nebo tritiování vhodných látek, například nahrazením atomů, halogenu tritiem, v RIA- a ELISA zkoušce a jako diagnostické popř. analytické pomocné prostředky ve výzkumu neurotransmise.
Následující příklady blíže vynález vysvětlují.
Poznámky:
T.t. znamená teplota tání, Z znamená rozklad. Pro všechny sloučeniny byly zjištěny uspokojivé elementární analýzy, IR-, UV-, ^H-NMR- a obvykle také hmotová spektra. Pokud není uvedeno jinak, byly hodnoty R^ stanoveny za použití DC-hotových destiček Kieselgel 60 F254/E.Merck, Darmstadt, výrobek č. 5729/ a elučního činidla z n-butanolu/ledové kyseliny octové/ vody= 4/1/1 /obj./obj./obj./, bez nasycené komory. Pokud chybí bližší údaje o konfiguraci, zůstává otevřeno, zda se jedná o (R)-enantiomer nebo zda je zastoupena částečná nebo úplná racemizace.
-61Příklad 1 (R)-N-//4-(Acetylamino)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid- acetát
2
a) (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)ornithin
K rozmíchaným 50 g /0,228 mol/ H-D-Arg/NO2/-OH ve 400 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 9,12 g /0,228 mol/ hydroxidu sodného ve 100 ml vody. K této směsi se přikape potom během 30 minut současně roztok 52,6 g /0,228 mol/ difenylacetylchloridu ve 400 ml tetrahydrofuranu a roztok 9,12 g /0,228 mol/ hydroxidu sodného ve vodě bez vnější ho chlazení, vsádka se míchá ještě 12 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se pak oddestiluje za vakua vodní pumpy. Zbylý olejovitý zbytek se rozpustí v 600 ml vody a získaný vodný roztok se pak okyselí 230 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se vyjme do 500 ml ethylacetátu, ethylesterový roztok se d$cladně promyje vodou, suší se nad síranem sodným a zbaví ve vakuu rozpouštědla.
Po překrystalování z acetonu se získá 80,0 g /85 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 80 °C.
IR /KBr/: 1710 /C=0/, 1655 /C=O’'cm_1
ESI-MS: /M-H/”= 412 /vypočteno: 412/ b/ (R)-N-//4-(Acetylamino)fenyl/methyl/-N3-/amino(nitro2 imino)methyl/-N - (dif enylacetyl) -ornithmamid
K ledem/ethanolem chlazenému roztoku 0,82 g /1,98 mmol/
2 (R) -N -/amino (ni troimino )methyl/-N - (dif enylacetyl) -ornithmu v 10 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 0,202 g /2,0 mmol/ N-methyl-morfolinu a 0,273 g /2,0 mmol/ isobutylesteru kyseliny chloruhličité a po 15minutovém míchání za vnějšího chlazení 0,328 g /2,0 mmol/ 4-(aminomethyl)-acetanilidu /t.t. 126 až 127 °C, vyrobeného v 77% výtěžku katalytickou hydrogenací 4-kyan-acetanilidu za přítomnosti amoniaku a Raneyniklu/. Nechá se ohřát na teplotu místnosti, odsaje se
-62vyloučená sraženina, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do teplého ethylacetátu/methanolu, filtruje a získané bezbarvé krystaly se důkladně promyjí methanolem.
Výtěžek: 700 mg /63 % teorie/
IR /KBr/: 1640, 1665, 1690 cm1/C=O/
El-MS: /M+H/+= 560 /M+Na/+= 582 c/ (R)-N-//4-(Acetylamino)fenyl/methyl/-N _(difenylacetyl )-argininamid-acetát
Roztok 0,59 g /1,054 mmol/ (R)-N-//4-acetylamino)5 2 fenyl/methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamidu ve 150 ml 80% vodné kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti 0,25 g palladiových sazí při 40 °C a 5 bar tlaku vodíku až do skončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, dvakrát se zředí vodou /vždy 10 ml/ a opět se odpaří. Zbytek se povaří s etherem, potom s acetonem, pak se digeruje se směsí 95 % acetonu a 5 % EtOH /obj./obj./ a získá se výše uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
T.t. 175 až 177 °C.
Výtěžek: 0,4 g /66 % teorie/, R^= 0,60
IR /KBr/: 1650-1680 cm1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 515
Příklad 2 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-(ethoxykarbonylamino)fenyl/methyl/-argininamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(ethoxykarbonylamino)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N3-/amino(nitroimino )methyl/-N2- ( difenylacetyl)-ornithinu, /4-(ethoxykarbony1 amino)fenyl/methylaminu (t.t. 96 až 98 °C, vyrobeného v 64% výtěžku ze 4-(ethoxykarbonylamino)benzonitrilu katalytickou
-63hydrogenací za přítomnosti IN HC1 a 5% palladia/živočišném uhlí jako katalyzátoru/ a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 70 % teorie.
T.t. 154 až 156 °C /diisopropylether/
IR /KBr/: 1700, 1678, 1640-1660 cm-1 /C=O, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 590 /M+Na/+= 612 /M+K/+= 628 b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-(ethoxykarbonylamino)fenyl/methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitro2 imino)methyl)-N -(difenylacetyl)-N-//4-(ethoxykarbonylamino)fenyl/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiových sazí s 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 74 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t.
152 až 154 °C, Rf= 0,71.
IR /KBr/: 1640, 1680, 1710, 1730 cm_1/C=0, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 545
Příklad 3
-* (R)-N -(Difenylacetyl)-N-(fenylmethyl)argminamid-acetat
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-(fenylmethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N3-/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(dif enylacetyl )-ornithinu, benzylammu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 89 % teorie.
T.t.: 195 až 197 °C /ethylacetát/
IR /KBr/: 1640 cm“1 /C=0, C=N/
ESI-MS: /M+Na/+= 525 /M+K/+= 541
-642 b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-(fenylmethyl)-argininamidacetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-(fenyImethyl)-ornithmamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiových sazí a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 97 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance, R^= 0,75.
IR /KBr/: 1665 cm-1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 458
Příklad 4 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-/(4-methylfenyl)methyl/-arginmamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/(4-methylfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N5-/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, (4-methylfenyl )methanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 77 % teorie.
T.t.: 202-204 °C /ethylacetát/
IR /KBr/: 1640 cm_1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 517 /M+Na/+= 539 /M+K/+= 555 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-methylfenyl)methyl/argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methy1/-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methylfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti
-65palladivých sazí a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 77 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, R^= 0,76.
IR /KBr/: 1655 cm^/C-O/
ESI-MS: /M+H/+= 472
Příklad 5 (R)-N-/2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)lH-indol-2-yl/karbonyl/-argininamid-acetát a/ 2-Nitro-5-(2-fenylethoxy)-toluen
K roztoku ethanolátu sodného připraveného z 15 g /0,652 mol/ sodíku a 500 ml bezvodého ethanolu se postupně přidá 100 g /0,653 mol/ 5-hydroxy-2-nitrotoluenu a 90 ml /121,95 g= 0,659 mol/ 2-fenylethylbromidu a vaří se 5 hodin pod refluxem. Ještě jednou se přidá 50 ml /0,366 mol/ 2-fenylethylbromidu a opět se zahřívá 10 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do etheru a vícekrát se extrahuje zředěným hydroxidem sodným. Etherická fáze se odpaří, zbytek se důkladně promíchá se 400 ml petroletheru 35/60. Vzniklé krystaly se odsají na nuči a promyjí se petroletherem.
Výtěžek: 95,2 g /57 % teorie/ slabě žlutých krystalů o t.t. 70-72 °C.
IR /CH2C12/: 1340, 1515 cm”1/N02/.
-66b/ /2-Nitro-5-(2-fenylethoxy)fenyl/pyrohroznová kyselina
K čirému roztoku připravenému ze 43,7 g /0,389 mol/ terč.butylátu draselného ve směsi 420 ml bezvodého etheru a 162 ml bezvodého ethanolu se přidá 50,6 ml /54,4 g0,373 mol/ diethylesteru kyseliny štavelové, čímž se vytvoří okrově zbarvená kalná směs a o 30 minut později se přidá roztok 95 g /0,369 mol/ 2-nitro-5-(2-fenylethoxy)toluenu ve 100 ml bezvodého etheru. Potom se směs vaří 4 hodiny pod zpětným tokem a udržuje se ještě 36 hodin při teplotě místnosti. Černofialová sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje suchým etherem a suší se na vzduchu. Výtěžek draselné soli ethylesteru kyseliny /2-nitro5-(2-fenylethoxy)fenyl/pyrohroznové: 101,5 g /70 % teorie/.
98,0 g /0,248 mol/ této draselné soli se rozmíchá s 800 ml vody, upraví se hydroxidem sodným na pH 8-9 a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje, filtrát se opatrně smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do ukončení srážecí reakce. Vyloučená světležlutá kyselina se vyjme do dichlormethanu, roztok se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 87,0 g /74 % teorie/ slabě žlutavých krystalů o t.t. 100-105 °C.
ESI-MS: M = 329 c/ 5-(2-Fenylethoxy)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
15,0 g /0,0456 mol/ kyseliny /2-nitro-5-(2-fenylethoxy) fenyl/pyrohroznové se rozpustí v roztoku ze 65 ml konc. amoniaku a 28 ml vody. K němu se přidá rychle roztok 85 g /0,306 mol/ heptahydrátu síranu železnatého v 93 ml vody, zahřívá se 1 hodinu na parní lázni a vaří se 30 minut pod refluxem. Ještě za horka se zfiltruje a sraženina se důkladně promyje 75 ml 5% vodného amoniaku. Spojené, ještě horké filtráty se okyselí konc.kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň. Po ochlazení se extrahuje zcela ethylacetátem a dále se zpracuje běžným způsobem. Získá se 9,0 g /70 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 184-187 °C /vodný ethanol/.
IR/KBr/: 1685 cb^/OO/
MS: M+ » 281 d/ (R)-N -(terč.Butoxykarbonyl)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)2 ethyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamid
Ke směsi 1,0 g /3,13 mol/ Boc-D-Arg(NO2)-OH?
0,57 g /3,28 mmol/ hydrochloridu tyraminu, 0,91 ml /0,66g = 6,53 mmol/ triethylaminu a 20 ml bezvodého acetonitrilu se za míchání a za vnějšího chlazení ledovou vodou přidá 1,05 g /3,27 mmol/ TBTU. Nechá se ohřát na teplotu místnosti a ještě se míchá přes noc za těchto podmínek. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová fáze se pak přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu /Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM/ a za použití dichlormethanu/ raethanolu/cyklohexanu/konc.vodného amoniaku= 68/15/15/2 /obj./obj./obj./obj./. Získá se 0,8 g /58 % teorie/ titulní sloučeniny ve formě amorfní pěny, R„ 0,49 /Macherey-Nagel » *
Polygram SIL G/UV254r hotové folie pro tle, eluce: dichlormethan/methanol,cyklohexan/konc. vodný amoniak® 68/15/15/2 /ob j./ob j./ob j./ob j.//.
ESI-MS: /M+H/+ =439 /M+Na/+ =461 e/ (R)-N5-/Amino(nitroimino)methy1/-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-ornithinamid-trifluoracetát
K z vnějšku ledem/ethanolem chlazenému roztoku 0,8 g
2 /1,82 mmol/ (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(terč. butoxykarbonyl)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-ornithinamidu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 2,5 ml kyseliny trifluoroctové, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a směs se při této teplotě míchá další 4 hodiny. Získaný čirý roztok se odpaří za vakua vodní pumpy a dvakrát se smísí vždy s 10 ml vody a jednou s 10 ml toluenu a pokaždé se vždy znovu vysuší. Získaný amorfní (R)-N5-/amino(nitroimino)methyl/-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-ornithinamidtrifluoracetát /0,61 g, 74 % teorie/ o R^ 0,33 /podmínky analytiky jako v příkladu 5d/ se dále zpracuje bez dalšího čištění.
EI-ME: /M+H/+ = 339, /2M+H/+= 677 f/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)-lH-indol-2-yl/karbonyl/ornithinamid
Ke směsi 0,61 g /1,35 mmol/ (R)-N8-/amino(nitroimino)methyl/-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-ornithinamidtrifluoracetátu, 0,52 g /1,85 mmol/ kyseliny 5-(2-fenylethoxy )-lH-indol-2-karboxy lové, 0,56 ml(0,407 g= 4,02 mmol/ triethylaminu a 9 ml bezvodého acetonitrilu se přidá za míchání a vnějšího chlazení ledovou vodou 0,65 g /2,024 mmol/ TBTU. Nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc při téže teplotě. Odpaří se za vakua, zbytek se po malém přídavku methanolu rozdělí mezi dichlormethan a vodu a chromatografuje se na sloupci silikagelu /Macherey Nagel, 35-70 mesh ASTM, dichlormethan/ethylacetát/methanol/ cyklohexan/konc.vodný amoniak= 59/25/7,5/7,5/1 /obj./obj./obj./obj./ dichlormethanová fáze.
-69IR/KBr/i 1630 enA/C-O/
ESI-MS: /M-H/“=680 g/ (R)-N-/2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)lH-indol-2-yl/karbonyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitro imino)methyl/-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)-lH-indol-2-yl/karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiových sazí a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 53 % teorie. Bezbarvá pěna o Rf 0,73.
IR/KBr/: 1620-1670 cnťVc-O, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 557
Příklad 6 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-(3-hydroxypropyl)-argininaraidacetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-(3-hydroxypropyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N8-/amino(nit2 roimino)raethyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu a 3-aminopropanolu za přítomnosti TBTU ve výtěžku 46 % teorie.
T.t.: 178-181 °C /dichlormethan/methanol/voda/
IR/KBr/: 1640, 1650 cm-1/C=O, C=N/
EI-MS:/M-H/“= 469
-70b/ (R) -Ν -(Difenylacetyl)-N-(3-hydroxypropyl)-argininamidacetát
Vyrobí se analogicky přikladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N _(difenylacetyl)-N_(3-hydroxypropyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 73 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,44, rozpustná ve vodě. IR/KBr/: 1635-1690 cnfVoO, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 426
Příklad 7 (R)-N-//4-//(Dimethylamino)karbonyl/amino/fenyl/methy1/2 >
N -(dif enylacety1)-argininamid-acetat a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//4-//(dimethyl2 amino)karbony1/amino/fenyl/methyl/-N _(difenylacetyl)ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N -/amino(nit2 roimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu a N,N-dimethyl-N*-/4-(aminomethyl)fenyl/močoviny /t.t.: 114-115 °C, vyrobena ve výtěžku 83 % teorie z N,N-dimethyl-N'-(4kyanofenyl)-močoviny katalytickou hydrogenací za přítomnosti amoniaku a Raney niklu/ a isobtylesteru kyseliny chlorouhličité ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 128 až 130 °C.
IR/KBr/: 1630-1690 cra^/C-O, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 589 /M+Na/+= 611 b/ (R)-N-//4-//(Dimethylamino)karbonyl/amino/fenylmethyl/-712
N -(difenylacety1)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino) methy 1/-N-//4-//Í dimethy lamino) karbonyl/amino/f eny 1/2 methyl/-N -(difenylacetylé-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodného roztoku kyseliny octové ve výtěžku 68 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 162-164 °C /aceton/ethanol= 10/1 obj.Pobj.// a Rf 0,53.
IR/KBr/: 1640, 1660 cm-1/C=N, C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 544
Příklad 8
N-/(4-Aminokarbonylaminofenyl)methy1/-N -(difenylacety1)argininamid-acetát a/ N -/Amino (nitroimino )methyl/-N-/(4-aminokarbonylammo2 fenyl)methyl/-N _(difenylacetyl)-ornithinamid
K roztoku 702 mg /1,698 mmol/ (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 280 mg /1,695 mmol/ /4-(aminomethyl)fenyl/močoviny /t.t. 151-153 °C/, vyrobené ze 4-kyanofenyl-močoviny katalytickou hydrogenací za přítomnosti amoniaku a Raney-niklu/ a 0,17 g /1,68 mmol/ triethylaminu ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,55 g /1,713 mmol/ TBTU a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se důkladně promyje vodou a pak se překrystaluje z horkého ethylacetátu. Získá se 0,5 g /53 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 182 až 183 °C.
IR /KBr/: 1650, 1670 cm^/C-O, C=N/.
-722 b/ N-/(4-Aminokarbonylaminofenyl)methyl/-N _(difenylacetyl)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-aminokarbonylaminofenyl)methyl/-N (difenylacetyl}-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 77 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,57.
IR/KBr/ϊ 1630-1690 0^/0=0, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 516
Příklad 9 (R)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)-1Hindol-2-yl/karbonyl/-argininamid-acetát a/ (R)-N _(terc.Butoxykarbonyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N8-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z Boc-D-Arg/N02/-0H (4-hydroxyfenyl)methanaminu a TBTU ve výtěžku 63 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o Rf0,54 /Macherey-Nagel, PolygramR SIL G/UV^^, hotové folie pro tle, eluční činidlo: dichlormethan/methanol/cyklohexan/konc.vodný amoniak= 68/15/15/1 /obj./obj./obj./obj.//.
IR/KBr/: 1620, 1640, 1690, 1725 cm“1 /C=N, C=O/
ESI-MS: /M+H/+ = 425 /M+NH4/+= 442 /M+Na/+ =447 /2M+H/+ = 849 /2M+Na/+ =871.
-73c b/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methy1/-N -(terč.butoxykarbony1)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu a kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 79 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,3 /podmínky stejné jako v příkladu 9a/.
El-MS: /M+H/+= 325 c/ (R)-N^-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)-lH-indol-2-yl/karbonyl/ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z 5-(2-fenylethoxy)lH-indol-2-karboxylové kyseliny, (R)-11^-/amino(nitroimino )methyl/-N-/( 4-hydroxyf enyl )methyl/-ornithinamidtrifluoracetátu a TBTU ve výtěžku 70 % teorie. Bezbarvá, amorfní pěna.
IR /KBr/: 1630-1690 cm1/C=N, C=O/
El-MS: /M-H/= 586 d/ (R)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)lH-indol-2-yl/karbonyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N5-/amino(nit2 roimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -//5-(2fenylethoxy)-lH-indol-2-yl/karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 92 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 106 až 109 °C /ethanol a diisopropylether/ a Rf 0,70.
IR/KBr/: 1630-1690 cm“1/C=N, C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 543
-74Příklad 10 (R) -N -(Difenylacetyl)-N-(4-hydroxybutyl)-argininamidacetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-(4-hydroxybutyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithmu, 4-amino1-butanolu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 80 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 136 až 138 °C /d i ch1ořmethan/.
IR/KBr/: 1640 cm1 /C=O, C=N/
ESI-MS: /M+H/+ =485 /M+Na/+ =507 /M+K/+ = 523 /2M+Na/+ =991 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-(4-hydroxybutyl)-argininamidacetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-n3-/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-(4-hydroxybutyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti oalladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 75 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,47
IR/KBr/: 1630-1690 cm1 /C=N, C=O/
ESI-MS: /M+H/+ = 440
Příklad 11 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-(5-hydroxypentyl)-argininamidacetát
-755 2 a/ (R)-N -/Amino{nitroimino)methyl/-N _(difenylacetyl)N-(5-hydroxypentyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 5-amino1-pentanolu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 168 až 170 °C.
IR/KBr/: 1640 cm-1 /C=N, C=O/
ESI-MS /M+H/+ =499 /M+Na/+ = 521 /M+K/+ =537 b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-(5-hydroxypentyl)-arginiamidacetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-(5-hydroxypentyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palla diové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 100 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,52.
IR/KBr/: 1640, 1690 cm-1 /C=N, C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 454
Příklad 12 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-/(4-fluorfeny1)methyl/-argmxnamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/(4-fluorfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/, avšak za použití
-76acetonitrilu jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu, e 2 z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)ornithinu, (4-fluorfenyl)methanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 68 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 124 až 126 °C /ethylacetát/terc. butylmethylether/.
IR/KBr/s 1635-1690 cm1 /C=N, C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 521 /M+Na/+= 543 /M+K/+= 559 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-fluorfeny1)methyl/argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino9 (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-fluorfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 90 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,73
IR/CH2C12/: 1630-1690 cm1 /C=N,C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 476
Příklad 13
N2-(Difenylacetyl)-N-/2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-ornithinamid
K ledem chlazené směsi 0,82 g /1,983 mmol/ (R)-N8/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 0,39 g /1,993 mmol/ tryptaminhydrochloridu, 0,20 g /1,976 mmol/ triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu
-85Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,63.
IR/KBr/í 1630-1690 cm“1 /C=O,C=N/
EI-MS:/M+H/+= 493
Hlavní produkt, N-//4-(dimethylamino)fenyl/methyl/2
N -(difenylacetyl)-argininamid-diacetát, se izoluje ve výtěžku 22 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,50.
IR/KBr/í 1630-1690 cnL/OO, C=N/
EI-MS:/M+H/+= 501
Příklad 21 (R)-N-(/1,1'-Bifenyl/-4-methyl)-N2-(difenylacetyl)argininamid-acetát c
a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-(/1,1'-bifenyl/-4-yΙο methyl)-N -(difenylacetyl)-ornithinamxd
Vyrobí se analogicky příkladu 12a/ z (R)-N5-/amino(nit roimino)methy1/-N-(difenylacetyl)-ornithinu, /1,1'bifenyl/_4-methanaminu /vyroben z /l,l'-fifenyl/-4-karbonitrilu katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu a amoniaku) a isobutylesteru kyseliny chlorouhličité ve výtěžku 73 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 100 až 102 °C /ethylacetát/terc.buty1-methylether/.
IR/KBr/: 1640 cm_1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+=579 /M+Na/+= 601 b/ (R)-(/1,1'-Bifenyl/-4-ylmethyl)-N2-(difenyl-86acety1)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-(/1,1'-bifenyl/-4-ylmethy1)-N2-(difenylacetyl ) -ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvý, amorfní produkt o R^ 0,76.
IR /CH2C12/: 1660 cm~1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 534
Příklad 22 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-argininamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 12a/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, /4-(hydroxymethyl )fenyl/methanaminu /t.t. 75-77 °C, vyroben ze 4-kyan-benzaldehydu redukcí lithiumaluminiumhydridem/ a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 77 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1620-1690 αη^/ΟΟ, C=N/
EI-MS: /M+H/+= 533 /M+Na/+=555 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-argininamid-acetát c
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/amino(nit
872 roimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-//4-hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamidu redukcí s dihydrátem chloridu zinečtnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 10 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,62.
IR/KBr/: 1630-1690 cra^/OO, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 23
Hydrochlorid (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(1-oxyethy1)fenyl/methyl/-argininamidu a/ (R)-N-//4-(l-Oxoethyl)fenyl/methyl/-N -/amino(nitro2 imino)methy1/-N -(terč.butoxykarbonyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z Boc-D-Arg/N02/-0H, /4-(1-ocoethyl)fenyl/raethanamid-hydrochloridu /W.Korytnyk, N.Angelino, C.Dave a L.Caballas, J.Med.Chem. 21, 507-513 /1978/ a TBTU ve výtěžku 79 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/CH-C1,/: 1680 cm'1/C=O, C=N/ z z -1
Rameno při 1715 cm /ester-C=O/ b/ (R) -Ν3-/Ατηίηο(nitroimino)methyl/-N-//4- (1-oxoethyl) fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N -(terč.butoxykarbonyl)-N-//4-(1-oxoethyl )fenyl/methyl/-ornithinamidu zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu. Takto získaná sůl se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje amoniakem a požadovaná báze se pak vyloučí z vodného roztoku nasycením chloridem sodným. Získaný produkt se suší ve vakuu nad di-oxidem fosforečným a použije se bez dalšího čištění v následujícím stupni.
-885 2 c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(1-oxoethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(1-oxoethyl)fenyl/methyl/-ornithinamidu, kyseliny difenyloctové a TBTU ve výtěžku 48 % teorie. Bezbarvé krystalyeo t.t. 208 až 210 °C /rozkl./
IR /KBr/: 1640, 1660, 1680 cm_1/C=0, C=N/ d/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(1-oxoethyl)fenyl/methyl/-argininamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-//4-(1-oxoethyl)fenyl/methyl/-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 23 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,07
IR /KBr/: 1630-1700 cm-1/C=0, C=N/
EI-MS: /M+H/+= 500
Příklad 24 (R)-N-/(4-Chlorfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-argimnamid-hydrochlorid a/ (R)-N-/(4-Chlorfeny1)methyl/-N3-/amino(nitroimino)2 methyl/-N -(terč. butoxykarbonyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z Boc-D-Arg(N02)-0H, (4-chlorfenyl)methanaminu a TBTU ve výtěžku 87 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance.
IR /CH2C12/: 1630 /0=0/, 1675 /0=0 nebo C=N/
1715 /rameno, ester-C=O/ cm 1
-89b/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-chlorfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N -(terč,butoxykarbonyl)-N-/(4-chlorfenyl)methyl/-ornithinamidu zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu.
Výtěžek: 83 % teorie
Bezbarvá, amorfní sloučenina, která se dále zpracuje bez dalšího čištění.
c/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methy1/-N-/(4-chlorfenyl)2 methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z (R)-N3-/amino(nit roimino)methyl/-N-/(4-chlorfenyl)methyl/ornithinamidu, kyseliny difenyloctové a TBTU ve výtěžku 64 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 212-215 °C /ethylacetát/
IR/KBr/: 1645 cm“1 /C=O/ d/ (R)-N-/(4-chlorfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/amxno2 (nitroimino)methy1/-N-/(4-chlorfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl )-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vorné kyseliny mravenčí ve výtěžku 72 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^= 0,74.
IR/KBr/: 1620-1690 cm1 /C=O, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 492/494 /Cl/
Příklad 25 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-argininamid-hydrochlorid-hydrát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 12a/ z (R)-N -/amino(nit 2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, (4-aminofenylJmethanolu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 86 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 239 až 240 °C a Rf0,32 /MachereyNagel, Polygram SIL G/UVjg^, hotové folie pro tle, eluční činidlo: dichlormethan/methanol/cyklohexan/ethylacetát/ konc.vodný amoniak= 66/13/13/6/2, /obj./obj./obj./obj.//.
b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-/4-(hydroxymethyl)fenyl/argininamid-hydrochlorid-hydrát
Směs 1,2 g /2,34 mmol/ (R)-N -/amino(nitro2 imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-ornithinamidu, 200 ml methanolu a 1,6 g 10% palladia na živočišném uhlí se hydrogenuje při 40 °C a 5 bar tlaku vodíku až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do vody a odsaje se na nuči. Rosolovitý filtrační zbytek se znovu suspenduje ve 30 ml vody, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a po přídavku ještě jednou 30 ml vody se 1 hdinu míchá. Mezitím vzniklá sraženina se shromažďuje a rekrystaluje se z acetonitrilu. Získá se 0,2 g /16 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 138-141 °C a R^ 0,62.
-91IR/KBr/j 1655 cm“1/C=O/
El-MS: /M+H/+= 474
Příklad 26 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-(4-hydroxy-2-butin-l-yl)-argininamid-acetát-hydrát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-(4-hydroxy-2-butin-l-yl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 12a/ z (R)-N3-/amino(nit roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu a 4-ammo-2butin-l-olu (t.t. 167-169°C, vyroben reakcí 4-chlor-2butin-l-olu s konc. vodným amoniakem při 100 °C/ za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 17 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 151 až 153 °C /acetonitril/. IR/KBr/: 3390, 3290 /NH/, 1645 /C=O/ cm“1 ESI-MS: /M+H/+= 481 /M+Na/+= 503 /M+K/+= 519 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-(4-hydroxy-2-butin-l-yl)argininaraid-acetát-hydrát
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N3-/amino(nit 2 roimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-(4-hydroxy-2-butin1-yl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 9 % teorie.
Bezbarvá, amorfní subatsnce o R^ 0,54.
IR/KBr/: 1655 cm“1 /C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 436
-92Příklad 27
6 (R, S)-N -(Difenylacetyl)-N -/ethylamino(ethylimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lysinamid-dihydrojodid a/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N6-/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a rac. N8-(fenylmethoxykarbonyl)-lysinu za přítomnosti hydroxidu sodného. Získá se 81 % teorie bezbarvých krystalů o t.t. 98 až 100 °C /diisopropylether/.
IR/KBr/: 3235 /NH/, 1735 /ester-C=O/, 1715 /kyselina-C=O/, 1650 /amid-C=O/ cm 1 b/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/_ g
N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ůysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N -(difenylacetyl )-N8-/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysinu a (4-hydroxyfenylJmethanaminu za přítomnosti TBTU ve výtěžku 88 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 86 až 92 °C /dichlormethan/methaR nol = 95/5 /obj./obj./ a Rf 0,78 /Macherey-Nagel, Polygram SIL G/UVjg^, hotové folie pro tle, eluční činidlo: dichlormethan/methanol/cyklohexan/kon. vodný amoniak= 68/15/15/2 /obj./obj./obj./obj.//.
IR/KBr/: 1695, 1645 cm“1 /C=N, C=O/ c/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfeny1)methy1/lysin-acetát
3,0 g /5,175 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-N8-/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysinamidu
-93se suspenduje ve směsi 70 ml methanolu, 30 ml ledové kyseliny octové a 10 ml vody a po přídavku 0,8 g 10% palladia na živočišném uhlí se při teplotě místnosti a tlaku vodíku 5 bar hydrogenuje až do ukončení spotřeby vodíku. Po odstranění katalyzátoru a rozpouštědel se zbytek překrystaluje z malého množství diisopropyletheru. Získá se 2,0 g /76 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 113 až 116 °C a 0,24. /podmínky analýza jako v příkladu 27b/
IR/KBr/: 1640 cm /amid-C=0/
MS: M+= 445
6 d/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -/ethylamino(ethylimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lysinamid-dihydrojodid
Směs z 1,2 g /2,373 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lysinacetátu, 0,8 g /3,052 mmol/ N,N'-diethyl-S-methyl-thiuroniumjodidu, 0,91 g /8,58 mmol/ bezvodého uhličitanu sodného a 12 ml dimethylformamidu se za míchání zahřívá na 65 °C 12 hodin, potom ještě 2 hodiny na 80 °C. Potom se směs ochladí ledovou vodou a filtruje, filtrační koláč se důkladně promyje ještě dimethylf ormamidem. Filtráty se odpaří za vakua, zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu /Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/ methanol/ledová kyselina octová= 50/25/0,5 /obj./obj./obj./. Získá se 0,7 g /37 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance o Rj 0,73.
IR /KBr/: 1622, 1659 cm-1 /C=O, C=N/
El-MS: /M+H/+= 544
Příklad 28 (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/_
-94methyl/-argininamid-hydrát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(terč.butoxykarbony 1 )-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z Boc-D-ArgfNť^ )-0H, /4-hydroxymethyl)feny1/methanaminu a TBTU ve výtěžku 80 % teorie.
Bezbarvá, amorfní subatance.
IR/KBr/: 1715, 1695, 1655, 1630 cm1/C=O,C=N/
ESI-MS: /M+Na/+= 461 /M+K/+ =477 /2M+Na/+= 899 b/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methy1/-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R)-N3-/amino(nit roimino)methy1/-N -(terč.butoxykarbony1)-N-//4-(hydroxymethyl )fenyl/methyl/-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez dalšího čištění dále zpracovává.
2 c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithin amidu, kyseliny difenyloctová a TBTU ve výtěžku 79 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která je podle své chromatografie na tenké vrstvě zcela totožná s preparátem vyrobeným v příkladu 22a/:
-95Příklad 28 (R) -N -(Difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-argininamid-hydrát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(terč.butoxykarbonyl )-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z Boc-D-Arg(N02)-0H, /4-hydroxymethyl)fenyl/methanaminu a TBTU ve výtěžku 80 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBR/: 1715, 1695, 1655, 1630 /C=O,C=N/
ESI-MS: /M+Na/+= 461 /M+K/+= 477 /2M+Na/+= 899 b/ (R)-N5-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R)-N -/amino(nit 2 roimino)methyl/-N -(terč.butoxykarbonyl )-N-//4-(hydroxymethyl )fenyl/methyl/-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
2 c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z (R)-N8-/amino(nitroimino )methyl/-N-//4- (hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithin amidu, kyseliny difenyloctové a TBTU ve výtěžku 79 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, podlé své chromatografie na tenké vrstvě zcela identická s preparátem vyrobeným v příkladu 22a/.
-96IR /KBr/: 1715, 1695, 1655, 1630 /00, C=N/
ESI-MS: /M+Na/+= 461 /M+K/+= 477 /2M+Na/+= 899 b/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(terč.butoxykarbony1)-N-//4-(hydroxymethyl ) feny l/methyl/-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění použije dále.
c 2 c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/ornithinamidu, kyseliny difenyloctové a TBTU ve výtěžku 79 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která je podlé své chromatografie na tenké vrstvě zcela identická s preparátem vyrobeným v příkladu 22A/.
d/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-argininamid-hydrát
Vyrobí se analogicky příkladu 22b, získaná substance se potom však přečistí sloupcovou chromátografií /silikagel, Macherey-Nagel, Typ 60, 70-230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/ ledová kyselina octová= 70/30/1 /obj./ obj./obj//, vhodné eluáty se odpaří ve vakuu, zybtek se vyjme
-97do malého množství vody a zalkalizuje se IN NaOH. Vyloučené krystaly se odsají na nuči, důkladně se promyjí vodou a suší se ve vakuu nad di-oxidem fosforečným.
Výtěžek: 13 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 140-142 °C a Rf 0,62.
IR/KBr/: 1641 cnfVoO/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 29 (R,S)-alfa-/(difenylacety1)amino/-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-4-propanamid a/ (R, S)-alfa-Amino-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-l-(fenylmethyl,-lH-imidazol-4-propanamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R,S)-alfa-/(terc. butoxykarbonyl)amino/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-l-(fenylmethyl)-lH-imidazol-4-propanamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 100 % teorie. Produkt se nechá reagovat bez dalšího čištění.
b/ (R,S)-alfa-/(Difenylacetyl)amino/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-l-(fenylmethyl)-lH-imidazol-4-propanamid a (R,S)-alfa-/(difenylacety1)amino/-N-//4(difenylacetoxy)fenyl/methyl/-l-(fenylmethyl)-lH-imidazol-4-propanamid
Za reakčních podmínek příkladu 5f/ se surová směs z (R,S) alfa-amino-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-l-(fenylmethyl)lH-imidazol-4-propanamidu, kyseliny difenyloctové a TBTU rozdělí sloupcovou chromatografii /Kieselgel MN 60, MachereyNagel, 70-230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol 9/1 obj./obj.// na dva produkty.
-98bl/ (R, S)-alfa-/(Difenylacetyl)amino/-N-//4-(difenylacetoxy)fenyl/methyl/-lH-imidazol-4-propanamid
Výtěžek: 30 % teorie bezbarvé krystaly o t.t. 168 °C a R^0,44 /Merck-DC hotové desky, Kieselgel 60 F2g4, tlouštka vrstvy 0,25 mm, eluční činidlo: ethylacetát/methanol 9/1 /obj./obj.//:
IR/KBr/: 1747 /ester-C=O/, 1643 /amid-C=O/ cm”1 MS: M+= 738 b2/ (R,S)-alfa-/(Difenylacetyl)amino/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-l-(fenylmethyl)-lH-imidazol-4-propanamid Výtěžek: 8 % teorie bezbarvé krystaly o t.t. 212-214 °C a R^ 0,34 /podmínky stanovení jak byly uvedeny dříve/.
IR /KBr/: 1643 cm”1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 545 /M+Na/+= 567 c/ (R,S)-alfa-/(Difenylacetyl)amino/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-4-propanamid
1,0 g /1,836 mmol/ (R,S)-alfa-/(difenylacetyl)amino/N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-l-(fenylmethyl)-lH-imidazol-4propanamidu se rozpustí ve 100 ml methanolu a za přítomnosti 500 mg palladia na živočišném uhlí /10X/ a 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové se při 50 °C a tlaku vodíku 5 bar hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se vyjme do vody, zalkalizuje potaši a dobře vyextrahuje ethylacetátem. Spojené a nad síranem sodným sušené ethylacetátové extrakty se zbaví rozpouštědla a přečistí se sloupcovou chromatografíí /Kieselgel MN 60, MachereyNagel 70-230 mesh ASTM, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak= 90/10/1 /obj./obj./obj./. Získá se
-990,2 g /24 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance o Rf 0,65/.
IR /KBr/: 1647 cm-1/amid-C=O/
MS: M+= 454
Příklad 30 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-/(methylaminokarbonyl)amino/fenyl/methyl/-argininamid-diacetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-//4-(methylaminokarbonyl)amino/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/, ale za použití N,N-di isopropyl-ethylaminu /Htinigova báze/ místo triethylaminu 2 5 z (R)-N -(difenylacetyl)-N -/amino(nitroimino ) methy l/-ornithinu a N-methyl-N'-/4-(aminomethyl)fenyl/-močoviny /t.t. 144-145 °C, vyrobena z N-methylN'-(4-kyanofenyl)-močoviny katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu a amoniaku/ za přítomnosti TBTU.
Výtěžek: 61 % teorie
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,29 /analytické podmínky jako v příkladu 29b/.
IR/KBr/: 1639 cm~^/karboxamid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 575 /M+Na/+ =597 b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-(methylaminokarbonyl)amino/fenyl/methyl/-argininamid-diacetát *
Varobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino )methyl/-N2-(difenylacetyl)-N-//4-/(methylaminokarbonyl )amino/fenyl/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,58.
-100IR/KBr/ϊ 1647 cm_1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 530
Příklad 31 (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/5 5
N -methyl-N -(fenylmethyl)-ornithinamid a/ Diethylester kyseliny alfa-(acetylamino)-alfa-/3-/(feny lmethyl )methylamino/propyl/-malonové
Čerstvě připravený roztok ethylátu sodného z 5,8 g /0,252 mol/ sodíku se při teplotě místnosti a během asi 15 minut přikape ke směsi, připravené ze 49,4 g /0,25 mol/ 3-chlor-N-methyl-N-(fenylmethyl)-propanaminu, 60 g /0,268 mol/ 97% diethylesteru acetamidomalonové kyseliny, 11,3 g /0,075 mol/ jodidu sodného a 800 ml sušeného dioxanu. Míchá se 30 minut při teplotě místnosti a zahřívá se pak 5 hodin pod refluxem. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, nerozpustné látky se odfiltrují, rozpouštědlo se z filtrátu odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová fáze se suší nad síranem sodným a odpaří, Získaný olej se pak přečistí sloupcovou chromatograf ií /Kieselgel MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, mobilní fáze: dichlormethan/methanol/konc. vodný amoniak= 90/10/0,25 /obj./obj./obj./. Získá se 53 g /56 % teorie/ bezbarvého viskozního oleje.
IR/KBr/: 1741,6 /ester-C=O/, 1683,8 /amid-C=O/ cm 1 b/ (R,S)-N^-Methyl-N^-(fenylmethyl)-ornithin-dihydrochlorid
20,4 g /0,0539 g/ diethylesteru kyseliny alfa-(acetylamino )-alfa-/3-/(fenylmethyl)methylamino/propyl/malonové se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové a po přídavku 100 ml 3N vodné kyseliny chlorovodíkové se vaří 6 hodin
-101pod refluxem.Po odpaření rozpouštědla zbylá a ve kvyntitativním výtěžku získaná vysoce viskózní, slabě žlutá hmota se pro další reakci použije bez čištění.
c/ (R,S)-N2 * * * * *-(Difenylacetyl)-N^-methyl-N8-(fenylmethyl)ornithin-hydrochlorid
5
Difenylacetylchlorid a (R,S)-N -methyl-N -(fenylmethyl)ornithin-dihydrochlorid se nechají reagovat analogicky příklad la/. Získaná směs se odpaří při vakuu vodní vývěvy až do odstranění tetrahydrofuranu použitého jako rozpouštědlo, potom se okyselí 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a okamžitě se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se pak odpa ří za sníženého tlaku a při maximálně + 40 °C. Výtěžek bezbarvých krystalů o t.t. 125 až 130 °C, které se bez čištění použijí v dalším stupni, činí 27 % teorie.
IR/KBr/: 1715 /karboxylová kyselina-C=O/, 1664 /amid-C=O/ cm 1 d/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfeny1)methy1/5 5
N -methyl-N -ífenylmethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N -(difenyl5 5 acetyl)-N -methyl-N -(fenylmethyl)-ornitin-hydrochloridu (4-hydroxyfenyl)methanaminu a TBTU ve výtěžku 28 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 160 až 162 °C /ethylacetát/ a R- 0,75.
IR /KBr/: 1679,9 a 1633,6 /amid-C=0/ cm
Příklad 32 o
(R)-N - (Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxycyklohexyl)methyl/argininamid-acetát /směs diastereomerů/ a/ (4-Hydroxycyklohexyl)methanamin /cis/trans - směs/
Roztok 1,0 g /8,12 mmol/ (4-hydroxyfenyl)methanaminu v louhu připraveném z 0,34 g /8,50 mmol/ hydroxidu sodného
102a 10 ml vody se po přídavku 0,3 g rhodia/živočišné uhlí /5%/ 20 hodin hydrogenuje při 70 °C a tlaku vodíku 50 psi. Katalyzát se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v malém množství vody, tento roztok se upraví na pH 14 40% hydroxidem sodným, nasytí se chloridem sodným a za použití rotačního perforátoru se 3 dny extrahuje diethyletherem. Diethyletherové extrakty se suší nad síranem sodným a zbaví se rozpouštědla. Získá se 0,24 g /23 % teorie/ bezbarvého viskozního oleje.
IR/CH2C12/: 3610 cm“1/0H/ b/ (R)-N8-/Amino(nitroimino)methy1/-N2-/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-/(4-hydroxycyklohexyl)methyl/-ornithinamid /diastereomerní směs/
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z BoC-D-Arg(N02)-OH a (4-hydroxycyklohexyl)methanaminu za přítomnosti ZBTU ve výtěžku 41 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1650 /amid-C=0/, 1700 /ester-C=O/ cm“1
EI-MS: /M+H/+= 431 /M+Na/+= 453 /2M+H/+= 861 /2M+Na/+=883 c/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxycyklohexyl)methyl/-ornithinamid /diastereomerní směs/
Vyrobí se analogicky příkladu 23 b/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N-(terč.butyloxykarbonyl)-N-/(4hydroxycyklohexyl)methyl/-ornithinamidu /diastereomerní směs/ působením kyseliny trifluoroctové vé výtěžku 71 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBR/: 1681,8 /0=0/ cm“1
-1035 2 d/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxycyklohexyl)methyl/-ornithinamid /diastereomerní směs/
K roztoku 1,6 g /4,84 mmol/ (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxycyklohexyl)methyl/-ornittxinamidu /diasteceaiecní směs/ 20 ml bezvx&o tetr^dccfuran se pčitepe nejprre 1,5 g /14,8 mmol/ triethylaminu, potom roztok 0,7 g /3,034 mmol/ difenylacetylchloridu, rozpuštěného v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 20minutovém míchání při teplotě místnosti se odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu /Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM/ za použití dichlormethanu/methanolu/kon. vodného amoniaku = 90/10/0,25 /obj./obj,/obj.//. Získá se 0,15 g /9 % teorie/ bezbarvého, amorfního produktu.
IR /KBr/: 1649 cm‘*1/amid-C=O/
ESI-MS: /M-H/= 523 e/ (R)N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxycyklohexy1)methyl/argininamid-acetát /diastereomerní směs/
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxycyklohexyl) methyl/-ornithinamidu /diastereomerní směs/ katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové.
Výtěžek: 84 % teorie
Bezbarvá, amorfní, ve vodě rozpustná substance o R^ 0,63. IR/KBr/: 1652,9 cm-1 /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 480
-104Příklad 33 (R,S)-Ν3,N3-Dimethy1-N2-(difenylacety1)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid a/ alfa-(Acetylamino)-alfa-/3-(dimethylamino)propyl/malonová kyselina ve formě diethylesteru
Vyrobí se analogicky příkladu 31a/ z diethylesteru kyseliny acetamidomalonové a 3-chlor-N,N-dimethyl-propanaminu za přítomnosti ethanolátu sodného.
Výtěžek: 27 % teorie
Bezbarvý, viskozní olej
IR/KBr/: 1741,6 /ester-C=O/, 1679,9 /amid-C=0/ cm 1 5 5 b/ (R,S)-N ,N -Dimethy1-ornithin-dihydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 31b/ z .. diethylesteru kyseliny alfa-(acetylamino)-alfa-/3-(dimethylamino)propyl/malonové a kyseliny chlorovodíkové ve výtěžku 100 % teorie. Bezbarvá, vysoce viskozní substance, která se bez čištění použije v následujícím stupni.
5 2 c/ (R, S) -Ν , N -Dimethy1-N - (dif enylacety 1) -ormthmhydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 31c/ z (R,S)-N3,N3-dimethyl-ornithin-dihydrochloridu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 3 % teorie.
Bezbarvé krystaly, které se bez čištění použijí v následujícím stupni.
-105d/ (R, S) -N3, řjS-Dimethyl-N2- (dif enylacetyl) -N-/ (4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
5
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N ,N -dimethyl
N -(difenylacetyl)-ornithin-hydrochloridu, (4-Hydroxyfenyl)methanaminu a TBTU ve výtěžku 33 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
MS: M+= 459
IR/KBr/: 1652,9 cm“1 /amid-C=0/
Příklad 34
5 (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -/ethylamino(ethylimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid-acetáthydrojodid
5 a/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a D,L-N3-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinu za přítomnosti hydroxidu sodného. Získá se 96 % teorie bezbarvých krystalů o t.t. 120 až 122 °C.
IR/KBr/: 3320 /NH/, 1715, 1685, 1665, 1645 cm1 /C=O/ b/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/c
N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N -(difenylacetyl)-N3-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinu a 4-hydroxybenzenmethanaminu za přítomnosti TBTU, ve výtěžku 50 % teorie.
-106Bezbarvé krystaly o t.t. 118 až 121 °C /ethylacetát/. IR/KBr/: 1740 /ester-CO/, 1695, 1645 cm 1 /amid-C=O/
MS: M+ = 565 c/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ornithinamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/ z (R,S)-N -di5 fenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na živočišném uhlí.
Výtěžek 95 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 185 až 186 °C a R^ 0,42 /Macherey-Nagel, PolygramR SIL G/UV254' hotové folie pro tle, eluční činidlo: ethylacetát/ methanol/ledová kyselina octová = 50/50/1 /obj./obj./obj.//.
IR /KBr/: 1640 cm 1 /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 432 ς
d/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -/ethylamino(ethylimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid-acetáthydrojodid
Vyrobí se analogicky příkladu 27d/ z (R,S)-N -(difenyl acetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithin-acetátu a N,N'diethyl-S-methyl-thiuroniumjodidu /t.t. 73-74 °C, vyroben z Ν,Ν'-diethylthiomočoviny a methyljodidu/ ve výtěžku 47 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,70
IR/KBr/: 1654,8, 1627,8 cm1 /C=O, C=N/
El-MS: /M+H/+= 530
-107Příklad 35 (R)-N-/{4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl ) -argininamid a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/, avšak za použití E-ethyl-diisopropylaminu místo triethylaminu, z (R)-N-/(4 amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N^-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamidu, kyseliny difenyloctové a TBTU ve výtěžku 71 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 224 až 225 °C /ethanol/.
IR /KBR/: 1633,6 cm1/C=O/ b/ (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(difenylacetyl )-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(4-amino
2
3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N (difenylacetyl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí. Výtěžek: 65 % teorie
Bezbarvé krystaly o t.t. 148 až 152 °C a Rf 0,62.
IR/KBR/: 1656,8 cm /amid-C=O/
EI-MS:/M+H/+= 541/543/545 /Cl2/
Substance je podle MS- a NMR stanovení znečištěna (R)-N2-(difenylacetyl-N-/(3,5-dichlor-4-íformylamino)fenyl)methyl/-argininamidem.
-108Příklad 36 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-N2-(3,3-difeny11-oxopropyl)-argininamid-acetát-hydrochlorid a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N8-/amino2 (nitroimino)methy1/-N -/(terč.butyloxykarbony1/ornithinamid
Ke směsi ze 21,7 g /0,068 mol/ Boc-D-Arg(N02)-OH,
12,2 ml /0,07 mol/ Ν,Ν-diisopropyl-ethylaminu a 13,0 g /0,068 mol/ (4-amino-3,5-dichlorfenyl)methanaminu /vyroben ze 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehydu a alfa-aminoisomáselné kyseliny analogicky práci G.P.Rizzi, J.Org.Chem. 36, 1710-1711 /1971// ve 225 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přidá - a za vnějšího chlazení ledovou vodou- 22,4 g/0,0698 mol/ TBTU a pak se udržuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozmíchá ve vodě, potom se důkladně extrahuje ethylacetátem. Spojené výtřepky ethylacetátu se postupně promyjí 10% nasycenou vodnou kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 27,9 g /83 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 105 až 107 °C.
IR/KBR/: 1630, 1660, 1700 cm1/C=0/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-M -/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamid
Roztok 27,9 g /0,0567 mol/ (R)-N-/(4-amino-3,55- 2 dichlorfenyl)methy1/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N /(tercbutyloxy)karbonyl/-ornithinamidu ve 200 ml bezvodého methanolu se přikape ke 150 ml roztoku suchého chlorovodíku v absolutním methanolu. Po ukončení vývoje plynu
-109/po asi 30 minutách/ se rozpouštědlo odtáhne ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, směs se odfiltruje a filtrát se alkalizuje amoniakem. Extrahuje se ethylacetátem, spojené výtřepky se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 20,0 g /90 % teorie/ bezbarvého oleje, který po několika dnech krystaluje.
IR/KBr/: 1624,0 cm“1 /C=O/ c/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N5-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(3,3-difenyl-l-oxopropyl)ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 35a/ ze 3,3-difenylpropanové kyseliny, (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/ N8-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 218 až 219 °C /ethylacetát/. IR/KBr/: 1631,7 cm“1/C=0/ d/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(3,3-difenyl-l-oxopropyl)-argininamid-acetát-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(4-amino5 2
3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(3, 3-difenyl-l-oxopropyl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chlo ridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 40 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,62.
IR/KBr/: 1656,8 cm“1/karboxamíd-C=0/
ESI-MS:/M+H/+= 555/556/559 /Cl2/
Substance je podle MS- a NMR-analýz znečištěna (R)-N-//3,5-dichlor-4-(formylamino)fenyl)methy1/-N2-(3,3difenyl-l-oxopropyl)-argininamidem popř. jeho solí.
-110Příklad 37 (R)-N-/(4-Aminofenyl)methyl/-argininamid-acetát-dihydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu lc z (R)-N-/(4-amino-3,5 dichlorfenyl)methylú-N -/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové.
Výtěžek 57 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R, 0,07.
-1 r
IR/KBr/: 1668,3 cm /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 279
Příklad 38 (R)-N3-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid-hydrochlorid
5 a/ (R)-N -/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N /amino(nitroimino)methyl/-ornithin
Suspenze 2,6 g /10,55 mmol/ 4-amino-3,5-dichlorbenzensulfonylchloridu ve 31 ml vody se postupně smísí se 2,6 g hydrogenuhličitanu sodného a roztokem 2,02 g /9,2 mmol/ H-D-ArgtNC^)-OH v 15 ml acetonu a směs se pak přikapáním 40% hydroxidu sodného udržuje na pH 10,5-10,8.
Po asi 45 minutách bylo pH směsi stabilní a tato se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se pH upraví na 3 a pak se smísí se 3 g pevné kyseliny citrónové. Směs se důkladně vytřepe ethylacetátem, extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem a získá se 3,0 g /74 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 196 až 200 °C.
-111IR/KBr/: 1728,1 cm 1 /karboxylová kyselina-C=O/,
1625,9 /amid-C=O/, 1340 a 1170 /SO2N/ cm1 b/ (R)-N2-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N8/amino(nitroimino)methy1/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/, avšak za použití Ν,Ν-dixsopropyl-ethylaminu místo triethylaminu,
5 z (R)-N -/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-ornithinu a (4-hydroxyfenyl)methanaminu jakož i TBTU ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 241 - 242 °C.
IR/KBr/: 1639,4 /amid-C=O/, 1336,6 a 1159,2 /SO2 N/ cm1 c/ (R)-N2-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-argininamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/(4-amino3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N8-/amino(nitroimino)methyl/N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu redukcí s dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí.
Výtěžek: 80 % teorie
Bezbarvé krystaly o t.t. 245-249 °C a Rf0,65.
IR/KBr/: 1662,5, 1639,4 /C=O, C=N/ cm1 1334,7, 1159,2 /SO2 N/ cm“1
ESI-MS: /M+H/+= 503/505/507 /Cl2/
Příklad 39 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -benzoyl-argininamid-hydrochlorid
-112a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N5-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -benzoyl-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 38b/ z kyseliny benzoové a (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N3-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamidu jakož i TBTU ve výtěžku 91 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 235 až 237 °C.
IR /KBr/: 1625,9 cm’1/amid-C=O/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -benzoylargininamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(4-amino5 2
3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N benzoyl-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí.
Výtěžek 46 % teorie
Bezbarvé krystaly o t.t. 212 až 214 °C /diisopropylether/ a Rf 0,65.
IR/KBr/: 1652,9 cm”1/ amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 451/453/455 /Cl2/
Příklad 40 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(2,2-difenyl1-oxopropyl)-argininamid-hydrochlorid a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/ amino2 (nitroimino)methyl/-N -(2,2-difenyl-l-oxopropyl)ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 38b/ z kyseliny 2,2difenylpropanové a (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/N3-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 75 % teorie.
-113Bezbarvé krystaly o t.t. 221-223 °C.
IR/KBr/: 1624,0, 1666,4 σα-1/0=0,C=N/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(2,2-difenyl-l-oxopropyl)-argininamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(4-amino5 2
3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/amino(nitroimino)methy1/-N -(2,2 difenyl-l-oxopropyl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosto 60% vodné kyseliny mravenčí. Výtěžek: 95 % teorie
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,63.
IR/KBr/: 1652,9 cm'1 /amid-C=0/
ESI-MS:/M+H/+= 555/557/559 /Cl2/
Substance je znečištěna podle MS- a NMR-analýzy 2 (R)-N-//3,5-dichlor-4-(formylamino)fenyl/methyl/-N -(2,2difenyl-l-oxopropyl)-argininamidem popř. jeho solí.
Příklad 41 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -(3,4-dichlorbenzoyl)-argininamid-hydrochlorid-hydrát a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N5-/amino2 ...
(nitroimino)methyl/-N -(3,4-dichlorbenzoyl)-ornithmamid
Vyrobí se analogicky příkladu 38b/ z kyseliny 3,4-dichlorbenzoové a (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)5 methy1/-N -/amino(nitroimino)methyl/-ornithinu a TBTU ve výtěžku 88 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. nad 260 °C.
IR /KBr/: 1668,3, 1627,8 cm“1/C=0/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfeny1)methyl/-N2-(3,4-dichlorbenzoy1)-argininamid-hydrochlorid-hydrát
-114Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(4-amino3,5-dichlorfeny1)methyl/-N8-/amino(nitroimino)methyl/2
N -(3,4-dichlorbenzoyl)-ornithinamidu redukci dihydratem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí.
Výtěžek 90 % teorie
Bezbarvé krystaly o t.t. 252-255 °C a R^ 0,69.
IR/KBr/: 1691,5, 1649,0 cnX/CO/
ESI-MS: /M+H/+= 519/521/523/525/527 /Cl4/
Tato substance je podle MS- a NMR-analýzy znečištěna (R)-N-/3,5-dichlor-4-(formylamino)fenyl/methyl/N -(3,4-dichlorbenzoyl)-argininamidem popr. jeho soli.
Příklad 42
2 (R,S)-N -(Aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N-//3/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol4-yl)-methyl/fenyl/methyl/-lysinamid a/ 1,2-Dihydro-l,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-dion g /0,378 mol/ ethylalofanátu a 76,6 g /0,416 mol/
1,2-difenylhydrazinu se suspenduje ve 100 bezvodého xylenu a za míchání se 6 hodin vaří pod zpětným tlakem, vyvíjí se přitom amoniak. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se znovu smísí se 150 ml xylenu a 1 hodinu se vaří pod refluxem Nechá se vychladnout, reakční produkt se odsaje na nuči, promyje se důkladně studeným xylenem. Po sušení ve vakuu se získá 60,0 g /63 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 216 až 217 °C.
-115b/ 3-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4triazol-4-yl)methyl/-benzonitril
K roztoku 10,5 g /41,5 mmol/ 1,2-dihydro-l,2-difenyl3H-l,2,4-triazol-3,5(4H)-dionu ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu se za vnějšího chlazení ledem přidá 4,5 g /40,1 mmol/ terc.butylátu draselného a po půlhodinovém míchání se přidá roztok 8,0 g /40,8 mmol/ 3-(brommethyl)-benzonitrilu v 10 ml absolutního dimethylformamidu a pak se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Potom se 1 hodinu zahřívá na 70 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do vody a odsaje se na nuči. Po promytí diethyletherem a sušení na vzduchu se získá 13,6 g /92 % teorie/ bezbarvých krystalů.
c/ 3-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4triazol-4-yl)methyl/-benzenmethanamin
12,0 g /32,6 mmol/ 3-/(l,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4yl)methyl/-benzonitrilu se rozpustí v 500 ml amoniakem nasyceného methanolu a po přídavku 3 g Raney niklu se hydrogenuje až do ukončení spotře by kyslíku při teplotě místnosti a tlaku vodíku 5 bar.
Po zpracování se získá 8,0 g /66 % teorie/ bezbarvé, krystalické substance.
d/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-Νθ-/(fenylmethoxy)karbony1/lysin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a (R,S)-N^-/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysinu ve výtěžku 84 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 99-100 °c.
IR/KBr/: 1735 /ester-C=O/, 1715 /kyselina-C=O/, 1650 /amid-C=O/
-116e/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-//3-/(1,2-dihydro-3, 5(4H)dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-N8-/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R,S)-N -(difenylg acetyl)-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysinu a 3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/-benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 91 % teorie. Bezabrvé krystaly.
IR /KBR/: 1720, 1685, 1640 cm~1/C=O/
ESI-MS:/M+Na/+=8 51 f/ (R,S)-N2-(Dif enylacetyl)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/feny1/methyl/-lysinamid
Směs ze 3,0 g /3,619 mmol/ (R,S)-N -(difenylacetyl)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H1,2,4-triazol-4-yl)methy1/feny1/methyl/-N8-/(fenylmethoxy)karbonyl/-lysinamidu, 50 ml methanolu, 40 ml tetrahydrofuranu, 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a 0,3 g palladia/živočišném uhlí /10%/ se hydrogenuje 72 hodin při teplotě místnosti a tlaku 50 psi v Parrově aparatuře za třepání. Zby tek po odstranění katalyzátoru a rozpouštědel se přečistí sloupcovou chromatografii /Kieselgel Baker 30-60 ^um, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/ cyklohexan/konc. vodný amoniak= 8/1/1/0,1 /obj./obj./obj./obj.//. Získá se 1,2 g /40 % teorieú bezbarvé, visoce viskozní substance.
2 g/ (R,S)-N -(Aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4triazol-4-yl)methy1/fenyl/methyl/-lysinamid
Směs z 1,1 g /1,583 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacety1)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-1173H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-lysinamidu, 600 mg (2,982 mmol) amidiniumnitrátu kyseliny 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové, 0,8 ml /5,74 mmol/ triethylaminu a 25 ml tetrahydrofuranu se míchá 30 hodin při teplotě místnosti, potom se naliej do vody. Po oddekantování vodné fáze zbylý olej se přečistí sloupcovou chromatografií /Kieselgel Baker 30-60 ^um/ za použití nejprve ethylacetátu, pak methanolu, nakonec methanolu/ledové kyseliny octové= 95/5 /obj.Obj./. Spojené eluáty se přečistí, odpaří se ve vakuu, vyjmou do methanolu a zalkalizují hydroxidem sodným. Získá se 800 mg /69 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance o R^
0,75.
IR/KBr/: 1620-1690 cm1 /C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 737
Příklad 43
N -(Difenylacetyl)-N-(3,3-difenylpropyl)-argininamid
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N(3,3-difenylpropyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 3,3-difenyl propanaminu a TBTU ve výtěžku 52 % teorie.
Bezbarvá, krystalická substance.
IR /CH2C12/: 1620, 1655 cm“1/^, C=N/ b/ N -(Difenylacetyl)-N-(3,3-difenylpropyl)-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc z N3-/amino(nitroimino) 2 methyl/-N -(difenylacetyl)-N-(3,3-difenylpropyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 53 % teorie.
-118Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,72.
IR/CH2C12/: 1630-1690 cm-1/C=O,C=N/
EI-MS: /M+H/+= 562
Příklad 44
N2-(Difenylacetyl)-N-(2,2-difenylethyl)-argininamid e 9 a/ N -/Amino{nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N(2,2-difenylethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N3-/amino(nit 2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 2,2-difenylethanaminu a TBTU ve výtěžku 98 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR /KBr/: 1635 cm'1 /C=O/ b/ N2-(Difenylacetyl)-N-(2,2-difenylethyl)-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino )methyl/-N2- (difenylacetyl)-N-(2,2-difenylethyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 100% teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^0,77.
IR /CH2C12/: 1630-1690
ESI-MS: /M+H/+= 548
Příklad 45
N2- (Difenylacetyl-N-/2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl/argininamid
-1195 2 a/ N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N/2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N -/amino(nit2 roimino)methyl-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 5-methoxytryptaminu a TBTU ve výtěžku 36 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N^-/amino(nitro2 imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-/2-(5-methoxy-lH-mdol3-yl)-ethyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 68 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,70.
IR/KBr/:1620-1690 cm-1/C=O/
EI-MS: /M+H/+= 541
Příklad 46
M-//2,3-Dihydro-2-/(difenylamino)karbonyl/-lH-isoindol2
5-yl/methyl-N -(difenylacetyl)-argininamid a/ N^-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//2,3-dihydro-2-/(di2 fenylamino)karbonyl/-lH-isoindol-5-yl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N^-/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 2,3-dihydro-2/(difenylamino)karbonyl/-lH-isoindol-5-methanaminu /t.t.
129 až 130 °C, vyroben z methylesteru kyseliny 3,4-dimethyl
-120benzoové přes ethylester kyseliny 3,4-bis/brommethyl/benzoové /N-bromsukcinimid/azoisobutyronitril/; methylester kyseliny 2,3-dihydro-2-(fenyImethyl)-lH-isoindol-5-karboxylové /benzenmethanamin/, t.t. 72 °C /terč.butylmethylether/j
2.3- dihydro-2-(fenyImethyl)-lH-isoindol-5-karboxylová kyseliny /vodně-ethanolický hydroxid sodný/, hydrochlorid chloridu kyeliny 2,3-dihydro-2-(fenyImethyl)-lH-isoindol-5-karboxylová /thionylchlorid/, t.t. 226 až 228 °C /rozkl./; 2,3-dihydro-2-(fenylmethyl)-lH-isoindol-5-karboxamid /konc. vodný amoniak/, 2,3-dihydro-2-(fenyImethyl)-lH-isoindol-5-methanamin /lithiumaluminiumhydrid/, N-/(terč.butyloxy)karbony1/2.3- dihydro-2-(fenyImethyl)-lH-isoindol-5-methanamin /di-terc.butylester kyseliny pyrouhličité/, t.t. 114 až 115 °C, N-/(terč.butyloxy)karbony1/-2,3-dihydro-lH-isoindol-5methanamin /vodík/palladium/živočošné uhlí/, t.t. 114 až
115 °C, N-/(terc.butyloxy)karbonyl/-2,3-dihydro-2-/(difenylamino)karbonyl/-lH-isoindol-5-methanamin /difenylkarbamoylchlorid/, reakcí s methanolickým roztokem chlorovodíku, potom s hydroxidem sodným/ a TBTU ve výtěžku 34 % teorie. Bezabrvé krystaly.
IR /CH2C12/: 1630, 1655 cm_1/C=0/ b/ N-//2,3-Dihydro-2-/(difenylamino)karbonyl/-lH-isoindol2
5-yl/methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid c
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino)methyl/-N-//2,3-dihydro-2-/{difenylamino)karbonyl/-lH-iso2 indol-5-yl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,68
IR/KBr/: 1630-1690 cm’1/0=0/
EI-MS: /M+H/+= 694
-121Příklad 47
N2-(Difenylacetyl)-N-/3-/1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido|2,3-b||1,4|benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4piperidinyl/propyl-argininamid
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/3-/1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)oxo-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/propyl/ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino(nitro2 imino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, /3-/1-/2-/5,lldihydro-6 (6H)oxo-pyrido|2,3-b||1,4|benzodiazepin-5-yl/-2oxoethyl/-4-piperidinyl/-propanaminu /t.t. 232 až 234 °C, vyro ben z 2-brom-N-/(terc.butyloxy)karbonyl/-ethanaminu přes N-/(terč.butyloxy)karbony1/-3-(4-pyridiny1)-propanamin /4-pikolin/n-butyllithium/; N-/(terc.butyloxy)karbony1/3-(4-piperidiny1)propanamin-3-/l-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)oxopyrido|2,3-b||1,4|benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/-propanamin /11-(chloracetal)-5,ll-dihydro-6H-pyrido|2,3-b||1,4|benzodiazepin-6-on/ a zpracováním s roztokem bromovodíku v ledové kyselině octové/ a TBTU ve výtěžku 53 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se surová dále zpracovává.
b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/3-/1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)oxopyrido|2,3-b||1,4|benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4piperidinyl/propyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino ) -methy l/-N2-( dif eny lacetyl )-N-/3-/1-/2-/5,11-dihydro6(6H)-oxo-pyrido|2,3-b||1,4|benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/propyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné
-122kyseliny octové ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 172 až 174 °C a Rf 0,23
IR/KBR/: 1630-1690 cm-1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 744
Příklad 48
N-/(1,1-Bifenyl)-2-ylmethy1/-N -(difenylacetyl)-argininamid-acetát a/ N3-/Amino(nitroimino)methy1/-N-(/1,1'-bifenyl/-2-yl2 methyl)-N -(difenylacetyl)-ornithxnamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N3-/amino(nitroimino ) methy 1/-N3- (difenylacetyl)-ornithinu, /1,1-bifeny1/2-methanaminu a TBTU ve výtěžku 42 % teorie.
BEzbarvé krystaly o t.t. 205 až 207 °C.
IR/KBR/: 1635, 1655, 1680 C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 579 /M+Na/+= 601 /2M+Na/+=1179 b/ N-(/l,l'-Bifenyl/-2-ylmethyl)-N2-(difenylacetyl)argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino)-methy1/-N-(/1,1'-bifenyl/-2-ylmethy1)-N -(difenylacetyl) ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 89 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 106 až 108 °C a Rf 0,75.
IR /CH2C12/: 1630-1690 Gm“l/C=O/
EI-MS: /M+H/+= 534
-123Příklad 49
N -(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl/argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N5-/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-hydroxy-3methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 14 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 197 až 198 °C /ethylacetát/.
b/ N -(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methoxcfenyl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N8-/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methoxyfenyl) methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 97 % teorie.
Bezbarvá amorfní substance o R^ 0,65.
EI-MSs /M+H/+=504
Příklad 50
N-/(3,4-Dimethoxyfeny1)methy1/-N -(difenylacety1)argininamid a/ N5-/Amino(nitroimino)methy1/-N-/(3,4-dimethoxyfeny1)2 methy1/-N -(difenylacety1)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 3,4-di-124methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 68 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 135 až 137 °C /methanol/.
IR/KBr/: 1640 cm_1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 563 /M+Na/+= 585 /M+K/+= 601 b/ N-/(3,4-Dimethoxyfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N8-/amino(nitro2 imino)methyl/-N-/(3,4-dimethoxyfenyl)methy1/-N -(difenylacetyl )ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance R^ 0?62.
ESI-MS: /M+H/+= 518
Příklad 51
N-(Difenylacetyl)-N-/(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)methyl/argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ΝΑ 3-hydroxy-4-methoxyf enyl )methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N8-/amino(nit2 roimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 3-hydroxy4-methoxybenzenmethanaminu /t.t. 162 až 163 °C /methanol/, vy roben ze 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu katalytickou hydrogenací za přítomnosti amoniaku a Raney-niklu/ a TBTU ve výtěžku 66 % teorie.
Bedoářrvé krystaly o t.t. 183 až 185 °C /ethylacetát/.
-125IR/KBr/ϊ 1675, 1655, 1630 cm“1/C=O,C=N/ ESI-MS:/MaH/+= 549 /M+Na/+= 571 /M+K/+= 587 /2M-Na/+= 1119 b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino )methyl/-N2- ( difenylacetyl)-N-/(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 90 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 152 °C a R^ 0,67.
IR/KBRú: 1620-1690 cm1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 504
Příklad 52 (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methy1/-N^-(aminoiminoo methyl)-N -(difenylacetyl)lysinamid a/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-lysin
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/ z (R,S)-N -(difenylácety1)-N6-/(fenylmethoxy)karbony1/-lysinu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladia/živoč^šném uhlí.
Výtěžek 68 % teorie
Bezbarvé krystaly.
IR/KBr/: 1660 cm1 /C=O/
-126b/ (R,S)-N6-/(terč.Butyloxykarbonyl/-N2-(difeny1acetyl)-lysin
K roztoku 1,0 g /2,938 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)lysinu v 6 ml /6 mmol/ IN hydroxidu sodného a 10 ml tetrahydro furanu se přidá 0,66 g /3,024 mmol/ di-terc.butyl-dikarbonátu a míchá se pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Zředí se 20 ml vody, vytřepe se jednou 30 ml terc.butyl-methyletheru a potom se vodná fáze zbaví organických rozpouštědel destilací ve vakuu. Vodná fáze se pak okyselí 20% vodným roztokem kyseliny citrónové, slije se ze sraženiny a zbytek se vyjme do acetonu. Acetonový roztok se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,1 g /85 % teorie/ po několika dnech samovolně krystalizující substance.
IR /CH2C12/: 1715 /ester-C=0/, 1675 /amid-C=0/ cm-1 c/ (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methy1/-N6-/(terč.
butyloxy)karbonyl/-N -(difenylacetyl)-lysinamid
K roztoku 0,75 g (1,7 mmol) (R,S)-N^-/(terc.butyloxy )karbonyl/-N2-(difenylacetyl)-lysinu v 10 ml tetrahydrofuranu se nejprve přidá 0,325 g /2,0 mmol/ N,N'-karbonyldiimidazolu, pak po 30minutovém míchání při 40 °C 0,56 g /2,0 mmol/ 4-amino-3,5-dibrombenzenmethanaminu a míchá se ještě 1 hodinu bez vnějšího zahřívání. Reakční směs se nalije na 30 ml vody, smísí s 15 ml terč. butylmethyletheru a míchá se ve vodě nerozpustná hmota až do krystalizace. Odsaje se na nuči, sraženina se důkladně promyje vodou a terc.butyl-methyletherem, suší se ve vakuu a získá se 0,8 g 67 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 169 až 171 °C.
IR/KBR/: 1685, 1640 cm_;L/C=0/
-127d/ (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methy1/-N2-(difeny1acetyl)-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 36b/ z (R,S)-N-/(4-amino
2
3,5-dibromfenyl)methyl/-N -/(terc.butyloxykarbonyl/-N (difenylacetyl)-lysinamidu zpracováním s methanolickým roz, tokem chlorovodíku ve výtěžku 99 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 162 až 163 °C.
. IR/KBR/: 1640 cm_1/C=O/
MS: M+= 600/602/604 /Br2/ e/ (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N5 * * 8-(amino2 iminomethyl)-N -(difenylacetyl)-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 42g/ z (R,S)-N-/(4-amino
3.5- dibromfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-lysinamidu a
3.5- dimethylpyrazol-l-karboxylová kyselina -amidiniumnitrátu ve výtěžku 78 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 139 až 140 °C /aceton/.
IR /KBr/: 1640 cm 1
ESI-MS: /M+H/+= 643/645/647 /Br2/
Příklad 53
N2-(Difenylacetyl)-N-/2-(4-imidazolyl)ethyl/-arginin. amid c 2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/2-(4-imidazolyl)ethyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ (R)-N -/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, histammu aTBTU ve výtěžku 45 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,45 /měrek DC-hotové
-128desky, Kiselegel 60 e^-u°n2· činidlo: ethylacetát/.
b/ N2-(Difenylacety1)-N-/2-(4-imidazolyl)ethyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N5-/amino(nitroimino ) methy 1/-N2- ( difenylacetyl)-N-/2-(4-imidazolyl)ethyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 88 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,34.
IR/KBr/: 1630-1690 cm“^-/0=0/
ESI-MS: /M+H/+= 462 /M+2h/++= 231
Příklad 54 (R,S)-N2-(Difenylacety1)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/fenylalaninamid a/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-fenylalanin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a (R,S)-fenylalaninu ve výtěžku 70 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 154 °C /methanol/voda = 4/1 /obj.Obj.//.
iR/KBr/: 1710 /karboxylová kyselina-C=O/, 1660 /amid-C=0/ cm b/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/fenylalaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N2-(difenylacety1)-fenylalaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 53 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 117 až 119 °C a 0,95.
-129IR/KBr/: 1645, 1630 cm-1/C=O/
Příklad 55
N-/(3,5-Dimethyl-4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid-acetát a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(3,5-dimethy1-4-hydroxy 2 fenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzenmethanaminu /vyroben z 3,5-dimethy14-hydroxybenzaldehydu a amoniaku katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu/ a TBTU.
Výtěžek 50 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 194 °C /ethylacetát/.
ESI-MS /M+H/+= 547 /M+Na/+=569 /2M+Na/+= 1115 /M+K/+= 585 b/ N-/(3,5-Dimethyl-4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N8-/amino(nitro2 imino)methyl/-N-/(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)methyl/_N (difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 90 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,75.
iR/KBr/: 1620-1690 ca1##)/
ESI-MS:/M+H/+= 502
-130Příklad 56
Ν-/(lH-Benzimidazol-5-yl)methyl/-N2-(difenylacetyl)argininamid a/ N^-/Amino(nitroimino)methy1/-N-/(lH-benzimidazol-5-yl)2 methy1/-N -(dif enylacetyl)-orni thinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N^-/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, lH-benzxmxdazol-5-methanaminu /t.t. 134 °C, vyroben z kyseliny lH-benzimidazol-5-karboxylové přes lH-benzimidazol-5-karbonamid /amoniumkarbonát/,t.t. 266 °C; lH-benzxmxdazol-5-karbonxtrxl /fosforoxidchlorid/piperidin/, t.t. 230-231 °C, potom katalytickou hydrogenací za přítomnosti amoniaku a Raney-niklu/ a TBTU.
Výtěžek: 36 % teorie
Bezbarvé krystaly o t.t. 158 až 160 °C.
IR /KBr/: 1635 cm”1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 543 /M+Na/+=565 b/ N-/(lH-Benzimidazol-5-yl)methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N^-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(lH-benzimidazol-l-yl)methy1/-N -(difenylacetyl )-ornithinamxdu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 21 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,45.
IR /KBr/: 1620-1690 cm“1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 498
-131Příklad 57
N -(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methylfenyl)methyl/argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-hydroxy-3-methylfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino(nit 2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-hydroxy3-methylbenzenmethanaminu /t.t. 108 °C, vyroben ze 4-hydroxy-3-methylbenzaldehydu a amoniaku katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu/ a TBTU ve výtěžku 71 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBR/: 1620-1690 cm_1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 533 /M+Na/+= 555 b/ N -(Difenylacetyl)-N-/{4-hydroxy-3-methylfenyl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methylfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,72.
IR/KBr/: 1620-1690 cm_1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 58
N-//4-(Aminokarbonyl)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid-acetát
-1325 . .
a/ N-//4-(Aminokarbonyl)fenyl/methyl/-N -/amino(nitro2 imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N8-/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(aminokarbonyl ) -benzenmethanaminu /t.t. 146 °C, vyroben ze 4-kyanbenzoylchloridu přes 4-kyan-benzamid /t.t. 227 °C/ katalytickou hydrogenaci za přítomnosti amoniaku a Raney-niklu/ a TBTU ve výtěžku 76 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 215 až 216 °C /roakl./ ethylacetát/. IR /KBR/: 1665, 1640 C=N/ b/ N-//4-(Aminokarbonyl)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ zN-//4-(aminokarbonyl)
2 fenyl/methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 85 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^0,60.
IR /KBr/: 1630-1690 cm“1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 501
Příklad 59 (R,S)-Νθ-(Aminoiminomethy1)-N-/(3,5-dibrom-4-hydroxy2 fenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-lysinamid a/ (R,S)-N8-/(terč.Butyloxykarbony1/-N-/(3,5-dibrom-42 hydroxyfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-lysinamid
-133Vyrobí se analogicky příkladu 52c/ z (R,S)-N^-/(terc. butyloxykarbony1/-N-(difenylacety1)-lysinu, N.N'-karbonyl-diimidazolu a 3,5-dibrom-4-hydroxybenzenmethanaminu, t.t. 179 až 181 °C, vyroben ze 3,5-dibrom-4-hydroxybenzonitrilu redukcí lithiumaluminiumhydridem/ ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR/KBr/: 1690, 1635 cm“1/C=0/ b/ (R,S)-N-/(3,5-Dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R,S)-N^-/(terc. butyloxy)karbonyl/-N-/(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl/9
N -(difenylacetyl)-lysinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 73 % teorie /t.t. 244 až 246 °C/.
IR /KBr/: 1680, 1640
MS: M+= 601/603/605 /Br2/ c/ (R,S)-N6-(Aminoiminomethy1)-N-/(3,5-dibrom-4-hydroxy2 fenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 42g/, ale za použití dimethylůformamidu jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu, z (R,S)-N-/(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)methyl/-N (difenylacetyl)-lysinamidu a amidiniumnitrátu 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové ve výtěžku 47 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 186 až 188 °C a R^0,72.
IR/KBr/: 1655 cm'1/C=O/
EI-MS:/M+H/+= 644/646/648 /Br2/
Příklad 60 (R,S)-N6-(Aminoiminomethy1)-N2-(difenylacety1)-N-/(4-hydroxy fenyl)methyl/-lysinamid
-134a/ (R,S)-Νδ-/(terč.Butyloxy)karbonyl/-N2-(difenylacetyl )-N-/( 4-hydroxyf enyl )methyl/-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ (R,S)-N6-/(terc.
butyloxy)karbonyl/-N -difenylacetyl)-lysinu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 51 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 161 až 162 °C.
IR /KBr/: 3280 /OH, NH/, 1695, 1680, 1635 /00/.
1520 /amid-II/ cm b/ (R, S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/lysinamid g
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/ z (R,S)-N -/(terč.
butyloxy)karbonyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lysinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 78 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 198 až 200 °C /aceton/.
IR/KBR/: 1650, 1680-cm^/OO/
2 c/ (R,S)-N -(Aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 59c/ z (R,S)-N -difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lysinamidu a 3,5-dimethyl pyrazol-l-karboxylová kyselina-amidiniumnitrátu ve výtěžku 37 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 194 až 197 °C a R^ 0,72.
IR /KBr/: 1640 cm1/C«0/
EI-MS: /M+H/+= 488
-135Příklad 61 g 2 (R, S)-N -(Aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-lysinamid
2 aú (R,S)-N -/(terc.Butyloxykarbonyl/-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N^-/(terc.
butyloxy)karbony1/-N -(difenylacety10-lysinu, 4-methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 54 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 130 až 131 °C /acetonitril/diethylether/.
IR/CH2C12/: 3430, 3310 cm-1/NH/, 1710, 1665 cm-1/C=O/,
1510 cm-1/amid-II/ b/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfeny1)methy1/lysinamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5E/ z (R,S)-N^-/(terc.
butyloxy)karbony1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-lysinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 87 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 193 °C /ethylacetát/.
IR/KBr/: 3280 cm-1/NH/
1685, 1670, 1640 cm^AX)/ fí 2 c/ (R,S)-N -(Aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4methoxyfenyl)methyl/-lysinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 59c/ z (R,S)-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-lysinamid-trifluoracetátu a 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylová kyselina-amidinium-136nitrátu ve výtěžku 66 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 140-143 °C a 0,62.
IR/KBr/: 1645 cnA/OO/
ESI-MS: /M+H/+= 502
Příklad 62 (R)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N -(fenylacetyl)-argininamid acetát a/ (R)-N5-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 methyl/-N -(fenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/ z (R)-N -/amino(nitroimino )methy1/-N-/Í4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu, kyseliny fenyloctové a TBTU ve výtěžku 61 % teorie.
Bez čištění se dále zpracovává.
b/ (R)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N -(fenylacetyl)argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nit2 roimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(fenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 76 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,65.
IR/KBr/: 1650 cm_1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 398
Příklad 63 (R)-N-Acetyl-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamidacetát
-1372 5 a/ (R)-N -Acetal-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
0,3 g /0,925 mmol/ (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu se rozpustí ve 3 ml kyseliny octové ledové a po přídavku 3 ml /0,032 mol/ acetanhydridu se zahřívá 30 minut na 50 °C reakční teploty.
Po odpaření těkavých složek zbylý produkt se dále zpracuje bez čištění.
b/ (R)-N -Acetyl-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamidacetát
5
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -acetyl-N /amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 65 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,45.
IR/KBr/: 1655 cm“1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 322
Příklad 64
N -/Difenylacetyl)-N-/(lH-indol-5-yl)methyl/-argininamidacetat
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N/(lH-indol-5-yl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N5-/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, lH-indol-5methanaminu /t.t. 123-124 °c, získán zlH-indol-5-karbonitrilu katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu a amoniaku/ a TBTU ve výtěžku 62 % teorie.
-138Bezbarvé krystaly o t.t. 203-204 °C.
IR/KBr/: 1640 cm_1/C=0/ b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/(lH-indol-5-yl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino) methyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(lH-indol-5-yl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 54 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o 0,74.
ESI-MS: /M+H/+= 497
Příklad 65 (R)-N-//4-Aminosulfonyl)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid a/ (R)-N8-/Amino(nitroimino)methy1/-N-//4-(aminosulfony1)2 fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithmamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N8-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(aminosulfonyDbenzenmethanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 30 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 162 °C /ethanol/:
IR/KBr/: 1685, 1645
ES-MS: /M+H/+ = 582
/M+Na/+ = 604
/M+K/+ = 620
b/ (R)-N-//4-(Aminosulfonyl)fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl )-argininamid
-139Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(aminosulfonyl)fenyl/methyl/2
N -(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 30 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,60.
IR/KBR/: 1630-1690 cm“1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+ =537
Příklad 66
N-//4-/(Dimethylamino)karbonyl/fenyl/methyl/-N -(difeny1acetyl)-argininamid-acetát a/ N3-/Amino(nitroimino)methy1/-N-//4-/(dimethylamino)2 karbonyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(dimethylaminokarbonyl)benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 36 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 192 °C.
IR /KBr/: 1680, 1640 cm1/^/ b/ N-//4-/(Dimethylamino)karbonyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino )methyl/-N-//4-( dimethylamino) karbonyl/f enyl/methyl/ N -(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 97 % teorie.
-140Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,55. IR/KBr/: 1660 cm_1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+ =529
Příklad 67 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(methoxykarbonyl)fenyl/_ methy1/argininamid-acetát c 2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-//4-(methoxykarbonyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Ke směsi 2,1 g /5,08 mmol/ (R)-N-/amino(nitroimino)methyl-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 1,61 g /5,014 mmol/
TBTU a 0,7 g /5,18 mmol/ HOBt v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přidá / a za vnějšího chlazení ledovou vodou/ směs 2,6 ml /14,9 mmol»/ N,N-diisopropyl-ethylaminu a 1,1 g /5,45 mmol/ 4-(methoxykarbonyl)-benzenmethanaminu /vyroben ze 4-(methoxykarbonyl)-benzonitrilu katalytickou hydrogenaci za použití palladia/živočišném uhlí jako katalyzátoru a za přítomnosti methanolické kyseliny chlorovodíkové/ nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se za těchto podmínek jednu hodinu, reakční směs se rozmíchá v 500 ml ledové vody, převrství se 200 ml terc.butyl-methyletheru a ponechá se přes noc. Odsaje se na nuči, sraženina se důkladně promyje vodou a suší se na vzduchu. Produkt se za horka rozpustí v tetrahydrofuranu/methanolu - směs 1:1 /obj./obj./, roztok se zfiltruje za tepla, filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 2,1 g /73 % teorie/ bezbarvé, krystalick^feubstancee.
-141IR/KBr/: 1724,3 /ester-C=O/, 1639,4 /amid-C=O/ cm b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-(methoxykarbonyl)fenyl/methyl/_argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N8-/amino(nitro imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-//4-(methoxykarbonyl)fenyl/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbqrvá, amorfní substance o R^ 0,68.
IR /CH2C12/: 1720, 1665 cm_1/C=O/.
ESI-MS: /M+H/+= 516
Příklad 68 (R)-N -(Difenylacetyl)-N-/(4-pyridinyl)methyl/-arginmamid-formiát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenYlacetyl)N-/(4-pyridinyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N3-/amino(nitro imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-pyridmmethanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR /KBr/: 1665, 1655, 1630, 1610 cm_1/C=0, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 504 /M+Na/+= 526 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-pyridinyl)methy1/argininamid-formiát
-1425
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino )methyl/-N - (dif enylacetyl) -N-/ (4-pyridmyl) methyl/-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 91 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,39.
IR /KBR/: 1650 cm_1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 459
Příklad 69 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfeny1)methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid-hydrochlorid a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N5-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -/(terč.butyloxy)karbony1/ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -/(terč.butyloxy)karbonyl/-ornithinu, 4amino-3,5-dibrombenzenmethanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 80 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBR/: 1700, 1660, 1625 ca1/^, C=N/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N3-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 36b/ z (R)-N-/(4-amino5 ... 2
3,5-dibromfenyl)methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N /(terc.butyloxykarbonyl/-ornithinamidu zpracováním s methanolickým chlorovodíkem v kvatntitativním výtěžku. Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
-143c/ (R)-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N -/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
K ledem ochlazenému roztoku 2,518 g /5 mmol/ (R)-N-/(4amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N8-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamid-hydrochloridu a 2,8 ml /20,1 mmol/ triethylaminu ve směsi z 80 ml tetrahydrofuranu a 50 ml dimethylformamidu se přikape roztok 1,3 g /5,64 mmol/ difenylacetylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a míchá se pak, po odstranění chlazení, 2 hodiny při teplotě reakce 40-50 °C. Po obvyklém zpracování se získá 2,3 g /68 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance.
d/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N -(difenylacety1)-argininamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-/(4-amino5 2
3,5-dibromfenyl)methyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 17 % teorie.
Bezbarvé krystaly o R^ 0,65.
IR /KBr/: 1645 cm“1 /C=O/
EI-MS: /M+H/+= 629/631/633 /Br2/
Příklad 70 (R,S)-3-/4-/(Aminoiminomethy1)amino/feny1/-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid
-144a/ (R, S)-N2-(Difenylacetyl)-3-(4-nitrofenyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a (R,S)-3-(4-nitrofenyl)-alaninu za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 100 %. Bezbarvé krystaly, které se použijí bez dalšího čištění.
b/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/3-(4-nitrofenyl)-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 52c/ z (R,S)-N -(difenylacetyl)-3-(4-nitrofenyl)-alaninu, 4-methoxybenzenmethanaminu a Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu ve výtěžku 34 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 220 - 222 °C
IR /KBr/: 3310 /N-H/, 1640 /C=O/ cm“1
MS: M+= 523 c/ (R,S)-3-(4-Aminofenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl )methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 25b/ z (R,S)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methy1/-3-(4-nitrofenyl)-alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočiš něm uhlí ve výtěžku 95 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 206 až 207 °C.
IR /KBr/: 3470, 3380, 3300 cm_1/N-H, NH2/
1680, 1635 cm-1/C»O/
MS: M+= 493 d/ (R,S)-3-/4-/(Aminoiminomethyl)amino/fenyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamidhydrochlorid
2,0 g /4,05 mmol/ (R,S)-3-(4-aminofenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamidu se rozpustí
-145ve směsi z 50 ml methanolu a 50 ml dioxanu a smísí se se 4 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se odpaří ve vakuu a zbytek se zbaví zbývající vody dvojnásobnou azeotropní destilací za použití toluenu jako pomocného činidla. Takto získaný hydrochlorid se rozmíchá v 50 ml dioxanu, přidá se tolik methanolu /asi 50 ml/, že substance za tepla /asi 60 °C/ zcela přejde do roztoku. Přidá se 0,42 g /10 mmoL/ kyanamidu a vaří se 3 hodiny pod refluxem. Po dalším přídavku 1,0 g /23,8 mmol/ kyanamidu se zahřívá pod refluxem dalších 15 hodin. Reakční směs se zbaví rozpouštědla ve vakuu, zbytek se suspenduje v malém množství vody a smíchá se až do úplného rozpuštění s tetrahydrofuranem. Pak se nasytí chloridem sodným, tetrahydrof uranová fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu, zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu /200-500 ^um/ za použití nejprve dichlormethanu/methanolu = 9/1 /obj./obj./, potom dichlormethanu/methanolu/konc.vodného amoniaku = 8/2/0,3 /obj.Obj.Obj./. Získá se 100 mg /4,3 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 149 až 150 °C a R^0,77.
IR/KBr/: 1660, 1640 0111^/0=0/
ESI-MS: /M+H/+= 536
Příklad 71 (R,S)-3-/4-//(Kyanimino)methyl/amino/feny1/-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid
10,0 g 920,25 mmol) (R,S)-3-(4-aminofenyl)-N2-(difenylacetyl )-N-/( 4-methoxyf enyl )methyl/-alaninamidu se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 250 ml tetrahydrofuranu za tepla. Po přídavku 4,0 g /40,77 mmol/ ethylesteru kyseliny N-kyan-formimidové se směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla získaný zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu /200-500
-146/um, mobilní fáze: dichlormethan/methanol= 9/1 /obj./obj./. Získá se 6,6 g /60 % teorie/ bezbarvých krystalů o 0,9. IR/KBr/: 1685, 1665, 1645 ««VcM), C=N/
ESI-MS:/M+H/+= 546
Příklad 72 (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methy1/3-/4-//(methylamino)methyliden/amino/fenyl/-alaninamid
1,0 g /1,834 mmol/ (R,S)-3-/4-//(kyanimino)methyl/amino/-feny1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methy1/alaninamidu se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,7 ml/0,6 g= 18 mmol/ vodného 40% roztoku methylaminu a 2 dny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozmí chá ve vodě, vzniklá pevná látka se odsaje na nuči a chromatograficky se přečistí na silikagelu /200-500 ^um, mobilní fáze: dichlormethan/methanol= 9/1 /obj./obj./. Získá se 25 mg /2,5 % teorie/ bezbarvých krystalů o Rf 0,9.
IR /KBr/: 1690, 1660, 1640 cm1 /C=O, C=N/.
ESI-MS /M+H/+= 535
Příklad 73 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(2-thienyl)methyl/-argininamidacetát a/ (R)-N^-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(2-thienyl)methy1/ornithinamid
Nejprve se nechá reagovat Boc-Arg(N02)-0H se thiofen-2-methanaminem a TBTU podle příkladu 8a/, takto získaný
2 (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -/(terč. butyloxykarbonyl/-N-/(2-thienyl)methyl/-ornithinamid se bez čištění potom uvede do reakce s kyselinou trifluoroctovou podle příkladu 23b/. Surový produkt získaný ve kvantitativním výtěžku se dále zpracovává bez čištění.
-147c 2 b/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/(2-thienyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N-/(2-thienyl)methyl/-ornithinamidu adifenylacetylchloridu ve výtěžku 50 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 192 °C.
IR /KBr/: 3430, 3300 cm1/NH/
1640 cm-1/C=O/ c/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-/(2-thienyl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nit 2 roimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(2-thienyl)methy1/ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 12 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,72. IR/KBr/: 1660 cm-1/C=O/
El-MS: /M+H/+= 464
Příklad 74 (R)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methy1/-N2-(l-oxo-2-propylpenty1)argininamid-acetát a/ (R)-N5-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(l-oxo-2-propylpentyl)-ornithmamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/, ale za použití tetrahydrofuranu místo acetonitrilu, z (R)-N3-/amino{nitroimino )methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu, kyseliny 2-propyl-pentanové a TBTU ve výtěžku 65 % teorie. Bezbarvá, krystalická substance, která se dále zpracovává bez čištění.
-1482 b/ (R)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N -(l-oxo-2-propylpentyl)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N8-/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(1-oxo2-propylpentyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 10 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,7.
IR/KBr/: 1650 cm“1/C=0/
El-MS: /M+H/+= 406
Příklad 75 (R,S)-N6-(Iminomethy1)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfeny1)methyl/-lysinamid-hydrochlorid
Směs 0,69 g /1,2 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-lysinamid-trifluoracetátu, 40 ml acetonitrilu a 0,2 g /1,826 mmol/ hydrochloridu ethylesteru kyseliny formimidové se míchá 3 dna při teplotě místnosti, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se přečistí rychlou chromátografií na silikagelu /J.T.Baker, Kieselgel fůr flash-Chromatografie, 30-60 /Um, mobilní fáze: ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová= 7/3/0,3 /obj./obj./obj.//.
Získá se 0,15 g /24 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance o R^0,68·
IR/KBr/: 1640 cm“1/C=0/
Příklad 76 (R,S)-3-/3(Aminoiminomethyl)amino/feny1/-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid
-1492 a/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-3-(3-nitrofenyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a (R,S)-3-(3-nitrofenyl)-alanin-hydrochloridu (t.t. 251-252 °C, získaný ze 3-nitrobenzylchloridu přes diethylester kyseliny alfa-acetamido-alfa-(3-nitrobenzyl)malonové /acetamidomalonester/ethylát sodný/, t.t. 153-154 °C následujícím vařením se směsí z kyseliny octové ledové a 6N vodné kyseliny chlorovodíkové/ za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 157 až 158 °C.
IR/KBr/: 1650, 1715, 1740 cm1/C=0/ b/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methy1/3-(3-nitrofenyl)-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R,S)-N -(difenylacetyl )-3-(3-nitrofenyl)-alaninu, 4-methoxybenzenmethanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 93 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 220-222 °C.
IR/KBr/: 1676, 1637,5 cm^/CO/
1352, 1527,5 cm-1/N02/ c/ (R,S)-3-(3-Aminofenyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 25b/ z (R,S)-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methy1/-3-(3-nitrofenyl)-alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišném uhlí ve výtěžku 82 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 184 až 185 °C.
IR/KBr/: 1641,3 cm’1/^/
-1502 d/ (R,S)-3-/3-/(Aminoiminomethyl)amino/-fenyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamidhydrochlorid-dihydrát vyrobí se analogicky příkladu 70d/ z (R,S)-3-(3-aminofenyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamidu a kyanamidu ve výtěžku 84 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 127 až 128 °C /rozkl./ a Rf0,8.
IR /KBr/: 1660,6 cm-1/C=0/
EI-MS: /M+H/+= 536
Příklad 77 (R,S)-N2-(Difenylacety1)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-3/3-/(methylamino)methyliden/amino/fenyl/-alaninamid a/ (R,S)-3-/3-//(Kyanimino)methyl/amino/fenyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 71 z (R,S)-3-(3-aminofenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alanin amidu a ethylesteru kyseliny N-kyan-formimidové ve výtěžku 86 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
b/ (R,S)-N2-(Difenylacety1)-N-/(4-methoxyfeny1)methyl/3-/3-//(methylamino)methyliden/amino/fenyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 72 z (R,S)-3-/3-//(kyanimino)methyl/amino/feny1/-N -(difenylacety1)-N-/(4-methoxyfenyl )methy1/alaninamidu a methylaminu ve výtěžku % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf0,95.
IR /KBr/: 1643,3 cm1 /C=O/
MS: M+= 534
-151Příklad 78
5 (R,S)-N - (Difenylacetyl)-N - (iminomethyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid-hydrochlorid a/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/N5-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R,S)-N -(difenyl acetyl)-N3 *-/(fenyImethoxy)karbonyl/-ornithinu a 4-methoxybenzenmethanaminu za přítomnosti TBTU v kvantitativním výtěžku.
Bezbarvé krystaly, které se dále zpracovávají bez čištění.
b/ (R,S)-N-.(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/ornithinamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/ z (R,S)-N -(difec nylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišném uhlí. Výtěžek 75 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 141 až 143 °C.
IR/KBr/: 1649,0 cm1/C=O/
5 c/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -(iminomethal)-N-/(4methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 75 z (R,S)-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid-acetátu a hydrochloridu ethylesteru kyseliny formimidové za přítomnosti 4-methylmorfolinu.
Bezbarvé krystaly o t.t. 145 až 147 °C a Rp0,65. Výtěžek % teorie.
-152IR/KBr/: 1714,6, 1652,9 cm-1/C=N, C=0/.
Příklad 79 (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethy1)fenyl/-N2-/(difenylamino)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidhydrochlorid a/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-alaninmethylester-hydrochlorid
Směs se 33,0 g /0,146 mol/ 3-(3-kyanfenyl)-alaninhydrochloridu, 1 1 bezvodého methanolu a 37,5 g /0,345 mol/chlortrimethylsilanu se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Zbytek po oddestilování rozpouštědla se vyjme do 200 ml dichlormethanu a důkladně se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Olejovitý produkt, zbylý po sušení a odpaření dichlormethanového roztoku se vyjme do suchého ethylacetátu a převede etherickým chlorovodíkem na hydrochlorid. Získá se 23,0 g /65 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 157-159 °C.
IR/KBr/: 1733,9 cm”1/ester-C=O/
2229,6 cm1/C=N/ b/ (R,S)-2-(3-Kyanfenyl)-1-(methoxykarbony1)-ethylisokyanát
Ke směsi 9,2 g /0,038 mol/ (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-alaninmethylester-hydrochloridu, 150 ml bezvodého dichlormethanu a 14,7 ml /0,182 mol/ suchého pyridinu se přikape při reakční teplotě 0 až 5 °C a za míchání 30 ml /0,0585 mol/
1,95 mol/ 1,95 M roztoku fosgenu v toluenu. Míchá se další 2 hodiny při 0 °C, odfiltruje se solitvorná sraženina a filtrát se odtáhne ve vakuu. Zbylý olejovitý zbytek se rozpustí ve 150 ml suchého dichlormethanu. Alikvotní podíly se bez čištění použijí v následujících reakcích.
-1532 c/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N -/(difenylamino)karbonyl/_ alaninmethylester
Směs z 50 ml /0,0127 mol/ dříve popsaného roztoku (R,S)-2-(3-kyanfenyl)-l-methoxykarbonyl)ethylisokyanátu v dichlormethanu se vaří pod zpětným chladičem se 3,0 g /0,0177 mol/ difenylaminu a 1,8 g /0,0147 mol/ 4-dimethylaminopyridinu 2 hodiny. Zředí se dalšími 50 ml dichlormethanu a organická fáze se promyje dvakrát 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a jednou vodou, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek /1,5 g, tj. 30 % teorie/ se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
MS: M+= 399 d/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N -/(difenylamino)karbonyl/_ alanin
Roztok 5,78 g /0,0145 mol/ methylesteru (R,S)-3-(3kyanfenyl)-N -/(difenylamino)karbonyl/-alaninu v 60 ml tetrahydrofuranu se za míchání po kapkách smísí s roztokem 2,5 g /0,60 mol/ hydrátu hydroxidu lithného v 10 ml vody.
Po jedné hodině se tetrahydrofuran oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherická fáze se odloží, vodná se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a důkladně se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty poskytnou po obvyklém zpracování 5,4 g /97 % teorie/ bezbarvého, pomalu krystalizujícího oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
IR /KBr/: 2229,6 cm-1/C=N/
1733,9, 1672,2 cm_1/C=0/
-1549 e/ (R,S)-3-(3-Kyanfeny1)-N -/(difenylamino)karbonyl/N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(3-kyanfenyl)9
N -/(difenylamino)-karbonyl/-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 53 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance, která se použije bez dalšího čištění.
f/ (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -/(difenylamino)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidhydrochlorid
3,9 g /7,95 mmol/ (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N2-/(difenylamino)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu se rozpustí ve 40 ml suchým chlorovodíkem nasyceného bezvodého ethanolu a 24 hodin se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a při teplotě lázně pod 30 °C, zbytek se vyjme do 30 ml absolutního ethanolu a přidá se 5 g /52 mol/ uhličitanu amonného. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se nerozpustný podíl odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát.Vodná fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se vícekrát rozetře s malým množstvím vody a methanolu jakož i naposledy s diethyletherem. Získá se 2,1 g /49 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance o R^ 0,75.
IR /KBr/: 1652,9 cm^/CsO/
ESI-MS: /M+H/+= 508
Příklad 80 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-N -(2-naftoyl)argininamid-acetát a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(2-naftoyl)-ornithinamid
-155Vyrobí se analogicky příkladu 38b/ z (R)-N-/(4-amino3.5- dichlorfenyl)methyl/-N3-/amino(nitroimino)methyl/ornithinamidu, kyseliny 2-naftoové a TBTU ve výtěžku 59 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 232 - 233 °C /methanol/.
IR/KBr/: 1662,5, 1633,6 cirf^/C^/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -(2naftoyl)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(4-atnino3.5- dichlorfeny1)methyl/-N5-/amino(nitroimino)methyl/2
N -(2-naftoyl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého v 60% vodné kyselině mravenčí ve výtěžku 62 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o 0,65.
IR/KBr/: 1652,9 cm1/C=0/
ESI-f-lS: /M+H/+= 501/503/505 /Cl2/
Substance je podle MS- a NMR-analýz znečištěna 2 (R)-N_/(3,5-dichlor-4-(formylamino)fenyl/methyl/-N (2-naftyl)-argininamid-acetátem.
Příklad 81 o
(R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-/(methylamino)karbony1/fenyl/methyl/-argininamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-/(methylamino)karbony1/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/, ale za použití acetonitrilu jako rozpouštědla místo dimethylformamidu,
2 z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)ornithinu, 4-/(methylamino)karbony1/benzenmethanaminu /vyroben ze 4-kyan-N-methylbenzamidu katalytickou hydroge-156nací za přítomnosti palladiaúživočišném uhlí/ a TBTU ve výtěžku 22 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se dále zpracovává bez čištění.
b/ (R)-N -(Difenylacetyl)-N-//4-/(methylamino)karbonyl/fenyl/methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitro 2 imino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-//4-/(methylamino)karbonyl/fenyl/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 32 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,73.
IR/KBr/: 1652,9 cm~1/C=O/
ESI-MS:/M+H/+= 515
Příklad 82 (R)-N-//4-/(Butylamino)karbonyl/fenyl/methyl/-N -difenylacetyl )-argininamid-acetát a/ (R)-N8-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//4-/(butylamino)2 karbonyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacety1)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 81a/ z (R)-N5-/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-/(butylamino)karbonyl/-benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 62 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 182 °C /rozkl./:
IR /KBr/: 3377,2, 3273,0 cm-1/NH/.
1668,3, 1631,7 cm_1/C=O/
-157b/ (R)-N-//4-/(Butylamino)karbonyl/fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R-/amino(nitroimino) methyl/_N-//4-(butylamino)karbonyl/fenyl/methyl/_
N -(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 45 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,80.
IR/KBr/: 1649 cm_1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 557
Příklad 83 (R,S)-N^-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-y1)-N2-(difeny1acetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Směs z 0,5 g /1,159 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu, 317,3 mg /1,3 mmol/ 2-(methylmerkapto)-2-imidazolin-hydrojodidu, 0,43 ml /2,47 mmol/ Ν,Ν-diisopropyl-ethylaminu a 20 ml bezvodého ethanolu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a dostatečné množství vody, organická fáze se suší nad síranem sodným, zpracuje se s aktivním uhlím a odpaří se ve vakuu. Chromatografické čištění /neutrální oxid hlinitý, stupeň aktivity IV /firma ICN Biomedicals/, mobilní fáze: dichlormethan/methanol= 9/1 /obj./obj.// poskytne 50 mg /6,3 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance.
MS: M+= 499
Příklad 84 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(hydroxykarbony1)fenyl/methyl/-argininamid
-1585 2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(hydroxykarbonyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 79d/, ale za použití methanolu jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu, z
2 (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(methoxy)karbonyl/fenyl/-methyl/-ornithinamidu a hydrátu hydroxidu lithného ve výtěžku 17 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 157 až 158 °C /rozkl./
IR/KBR/: 1637,5 cra^/OO/.
b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(hydroxykarbonyl)fenyl/methyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N2-(difenylacety1)-N-//4-(hydroxykarbonyl) fenyl/methyl/-argininamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 164 až 165 °C.
IR /KBr/: 1652,9 cm“1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 502 /M+Na/+= 524
Příklad 85 (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/N5-(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid
Směs z 1,0 g /2,317 mmol/ (R,S)-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu, 1,9 g /5,685 mmol/ N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumjodidu, ml /7,17 mmol/ triethylaminu a 20 ml ethanolu se vaří hodiny pod refluxem, uvolňuje se přitom methanthiol.
-159Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do 5 ml methanolu, přidá se 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se methanol odstraní ve vakuu, vodná fáze se jednou vytřepe ethylacetátem /20 ml/ a pak se důkladně zalkalizuje amoniakem. Silně se 15 minut míchá, vzniklé krystaly se odsají na nuči a krystalizují se vždy jednou z nezbytných množství dioxanu/methanolu /9/1 obj./obj.// a tetrahydrof uranu/methanolu /9/1 /obj./obj.// a získá se 430 mg /37 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 244-245 °C /rozkl./ IR/KBR/: 1647,1 cm-1/C=0/
MS: M+= 497
Příklad 86 (R,S)-3_/3-{Aminoiminomethyl)fenyl/-N -/(hexahydrolH-azepin-l-yl)karbony1/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamid-hydrochlorid a/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N -/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)karbonyl/-alaninmethylester
Vyrobí se analogicky příkladu 79c/ z (R,S)-2-(3-kyanfenyl)-l-(methoxykarbonyl)ethylisokyanátu a hexamethylenimino ve výtěžku 100 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 111-112 °C /dichlormethan/.
IR /KBr/: 2227,5 cm~1/C=N/
1743,5 cm 1 /ester-C=O/
1624,0 cm~1/amid-C=0/ b/ (R,S)-3-(3-Kyanfeny1)-N2-/(hexahydro-lH-azepin-l-y1)karbonyl/-alanin
-160b/ (R, S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)karbonyl/-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu 79d/ z methylesteru (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N2-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-karbo nyl/-alaninu a hydrátu hydroxidu lithného ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbarvé krystaly, které se bez čištění dále zpracovávají.
c/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(3-kyanfeny1)-N2-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)karbony1/-N-/(4-hydroxyf enyl )methyl/-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 64 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 155 až 157 °C.
IR /KBr/: 3294,2 cm“1/NH/
2227,7 cm-1/C=M/
1664,5 cm 1/amid-C=O/ d/ (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -/(hexahydrolH-azepin-l-yl )karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 79f/ z (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N2-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-karbonyl/-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu za použití nejprve ethanolického roztoku chlorovodíku a pak uhličitanu amonného. Výtěžek: 11 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 164 až 166 °C.
ESI-MS: /M+H/+= 438
-161Příklad 87 (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfeny1)methyl/-N -/(4-amino3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-argininamid a/ (R)-N-/(4-Amino-3,5~dichlorfenyl)methyl/-N -/(4-amino5
3.5- dichlorfenyl)sulfonyl/-N -/amino(nitroimino)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8s/, ale za použití 2
4-methylmorfolinu místo triethylaminu, z (R)-N -/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)sulfonyl/-N^-/amino(nitroimino)methyl/-ornithinu a 4-amino-3,5-dichlor-benzenmethanaminu ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 186-188 °C.
IR /KBr/: 1643,3, 1621,4 cm-1/amid-C=O, NO2/
1336,6, 1161,1 cm“1/ SO2~N/ b/ (R)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-/(4-amino3.5- dichlorfenyl)sulfonyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N-/(42 amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -/(4-amino-3,5-dichlorfe5 nyl)sulfonyl/-N -/amino(nitroimino )methyl/-ornithmamj.du redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí a ve výtěžku 67 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 254-256 °C a R^ 0,78.
IR/KBr/: 1672,2, 1625,9 cm-1/C=O/
1342,4, 1137,9 cm_1/SO2-N/
ESI-MS: /M+H/+= 570/572/574/576/578 /Cl4/
Příklad 88 (R)-N-//3-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl) argininamid
-162c 2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -/(terc.butyloxy)karbonyl/-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2?4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 13a/, ale za použití směsi tetrahydrofuran/dimethylformamid /1:1 obj./obj./ jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu, z Boc-D-Arg(N02)2-0H a 3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/-benzenmethanaminu ve výtěžku 28 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1785 cm-1/ pětičlenný kruh-C=O/
1725 cm 1/ ester-C=O/
1660, 1630 cm“1 /amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 674 /M+Na/+= 696 /M+K/+ =712 b/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methy1/-N-//3-/(1,2-dihydro3,5-(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 23b/, ale za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného místo amoniaku, z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -/(terč. butyloxy)karbony1-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxol,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 80 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
c/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methy1/-M-//3-/(1,2-dihydro3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)-1632 methy1/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/, ale za použití
4-methylmorfolinu místo triethylaminu a tetrahydrofuranu jako rozpouštědla místo dimethylformamidu z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5-(4H)-dioxo1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-orni thinamidu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 40 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění použije dále ke zpracování.
IR/KBr/: 1785 cm_1/triazolidindion/
1725 cm—^/triazolidindion/
1650 cm 1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+ =768 /M+Na/+ =790 /M+K/+ = 806 d/ (R)-N-//3-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H2
1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N5-/amino(nit roimino)methyl/-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,22 difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-M -(difenylacetyl ) -ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 48 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,78.
Příklad 89 (R,S)-N-//3-/(l,2-Dihydro-3?5(4H)-dioxo-l?2-difenyl-3H1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -ídifenylacetyl)2-methyl-argininamid
-1642 a/ Methylester (R,S)-2-(2-kyanethyl)-N -(fenylmethylen)alaninu
K roztoku 10,0 g /0,052 mol/ methylesteru (R,S)-N (fenylmethylen)-alaninu (vyroben z benzaldehydu a D,Lalaninmethylesteru ve 200 ml acetonitrilu se postupně přidá 14 g /0,101 mol/ uhličitanu draselného , 1,1 g /0,00583 mol/ benzy1-triethylamoniumchloridu a 3,3 ml /0,05 mol/ akrylonitrilu a směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zbaví rozpouštědla, zbytek se rozdělí mezi vodu a petrolether/ethylacetát /1/1 /obj./obj.//, organická fáze se suší, zpracuje se s aktivním uhlím a odpaří se. Vyloučený bezbarvý olej /výtěžek 10,0 g /82 % teorie// se dále zpracovává bez čištění.
IR /CH2C12/: 1735 cm“1/ ester-C=O/
2240 cm_1/C=N/
MS: M+ =244 b/ (R,S)-2-(2-Kyanethy1)-alaninmethylester-hydrochlorid
Směs 10,0 g /0,041 mol/ (R,S)-2-(2-kyanethyl)N -(fenylmethylen)-alaninmethylesteru, 25 ml methanolu a 30 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přídavku 15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a převrstvení 100 ml diethyletheru se směs dále 14 hodin míchá. Etherová fáze se ještě jednou vytřepe se 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vodné fáze se pak spojí a odpaří se ve vakuu. Zbylá viskozní hmota se vyjme do 50 ml methanolu a znovu se odpaří a tento postup se opakuje. Získá se 6,5 g /82 % teorie/ bezbarvého krystalizátu, který se dále zpracovává bez čištění.
-1652 c/ (R,S)-2-(2-Kyanethyl)-N -(difenylacetyl)-alaninmethylester
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/, ale za použití
4-methylmorfolinu místo triethylaminu a acetonitrilu jako rozpouštědla místo dimethylformamidu, z difenylacetylchloridu a (R,S)-2-(2-kyanethyl)-alaninmethylester-hydrochloridu ve výtěžku 42 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 177 až 179 °C.
IR /CH2C12/: 2240 cm1 /C=N/
1740 cm 1/ester-C%0/
1680 cm ^/amid-C^/
MS: M+ = 350 d/ (R,S) -2- (2-Iívanethyl) -N2- (difenylacetyl) -alanin
Vyrobí se analogicky příkladu 79d/ z (R,S)-2-(2-kyanethyl)-N -(difenylacetyl)-alaninmethylesteru a hydrátu hydroxidu lithného ve výtěžku 73 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 157 až 169 °C /aceton/.
IR/KBr/: 2250 cm“1 /C=N/
1750, 1715 cm-1/karboxylová kyselina-C=O/
1645 cm1/ amid-C=0/ e/ (R,S)-2-(2-Kyanethyl )-11-//3- /(1,2-dihydro-3?5 ( 4H)dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/2 methyl/-N -(difenylacetyl)-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R,S)-2-(2-kyanethyl )-N2-(difenylacetyl)-alaninu, 3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/-benzenmethan aminu a isobutylesteru kyseliny chlorouhličité ve výtěžku 48 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
-166IR /KbR/: 3440, 3270 cm1/NH, k asociované části/
2250 cm-1/C=N/
1780, 1720 cm-1/triazolidindion-C=0/
1680 cm ^/ amid-C=0/
MS: M+ = 690.
f/ (R,S)-N-//3-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl2
3H-1,2,4-triazol-4-yl)methy1/fenyl/methyl/-N -(difenyl acety1)-2-methyl-ornithinamid
0,69 g /1 mmol/ (R,S)-2-(2-kyanethyl)-N-//3-/(l,2dihydro-3,5-(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-L,2,4-triazol-4-yl) methyl/fenyl/-methyl/-N -(difenylacetyl)-alaninamidu se rozpustí ve směsi z 10 ml tetrahydrofuranu a 50 ml amonia kem nasYceného methanolu a po přídavku 0,6 g Raney-niklu se při tlaku 5 bar a teplota místnosti hydrogenuje až do skončení spotřeby vodíku. Po obvyklém zpracování se získá 0,5 g /72 % teorie/ bezbarvé, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
IR /CH2C12/: 1680, 1630 cm1/amid-C=0/
MS: M+= 694 g/ (R,S)-11-//3-/( l,2-Dihydro-3,5(411)-dioxo-1,2-dif enyl2
3H-1,2,4-triazol-4-yl)methy1/feny1/methy1/-N -(difenyl acetyl)-2-metnyl-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu 42g/ z (R,S)-N-//3-/(l 2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol4-yl)methyl/-feny1/methy1/-N2-(difenylacetyl)-2-methylornithinamidu a amidiniumnitrátu kyseliny 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové ve výtěžku 41 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,75.
IR/KBr/: 1685, 1630 cm-1/amid-C=O/
El-MS: /M+H/+= 737
-167Příklad 90
2
N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino(nitro2 imino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 45 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 172 - 175 °C /aceton/diethylether/. IR /KBr/: 3600 cm1/O-H/
1645 cm 1/amid-C=O/
1550, 1275 cm_1/N-N02/
ESI-MS: /M+H/+ = 519 /M+Na/+= 541
Příklad 91
N -(Difenylacetyl)-N-/(3-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/(3-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N8-/amino(nit2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 3-hydroxybenzen methanaminu a TBTU ve výtěžku 38 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1645 cm_1/amid-C=O/
1550, 1275 cm1/N-N02/
ESI-MS: /M+H/+ = 519 /M+NH4/+= 536 /M+Na/+ = 541 /M+K/+ =557 b/ N2-(Difenylacetyl)—N—/(3-hydroxyfenyl)methyl/-argininamidacetát
-1685
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino )methy1/-N2-(difenylacetyl)-N-/(3-hydroxyfenyl)methyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladio· vé černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 79 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,75.
IR /KBr/: 1635-1670 cm_1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 474
Příklad 92 (R)-N-//3-/(4,5-Dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl)-argininamidacetát a/ 3-/(3-Kyanfeny1)methy1/-4,5-dihydro-5,5-difenyl-lHimidazol-2,4(3H)-dion
Vyrobí se reakcí 25,5 g /0,101 mol/ 5,5-difenylhydantoinu s 21,15 g /0,108 mol/ 3-(brommethyl)benzonitrilu za přítomnosti 12,0 g /0,107 mol/ terc.butylátu draselného a 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Po obvyklém zpracování se získá 34,0 g /92 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 160 až 164 °C.
IR /CH2C12/: 3330 cm_1/N-H/
2220 cm1 /C=/
1780, 1720 cm*1'/imidazolidindion-C=0/
MS: M+ = 367 b/ 3-/(4,5-Dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol3-yl)methyl/-benzenmethanamin
Vyrobí se analogicky příkladu 89f/ ze 3-/(3-kyanfenyl)methy1/-4,5-dihydro-5,5-difenyl-lH-imidazol-2,4(3H)-dionu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti Raney-niklu a amoniaku ve výtěžku 100 % teorie.
-169Bezbarvé krystaly.
IR /CH2C12/: 3430 cm-1/NH/
1780, 1720 cm 1/imidazolidindion-C=0/
MS: M+= 371
2 c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyllH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z Boc-D-Arg(N02)-OH,
3—/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/-benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 65 % teorie. Bezbarvé krystaly, které se dále zpracovávají bez čištění.
d/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methy1/-N-//3-/(4,5-dihydro2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid-trifluorfosfát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R)-N3-/amino(nitro 2 imino)methyl/_N -/(terč.butyloxykarbony1/-N-//3-/(4,5dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-dif enyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 100 %.
Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracovává.
e/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//3-/(4,5-dihydro2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/2 fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-//3-/(4,5-dihydro-2?4(3H)-dioxo-5,5dioxo-difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid-trifluoracetátu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 55 % teorie.
-170Bezbarvé krystaly o t.t. 218 až 220 °C /diisopropylether/ ethylacetát= 1/1 /obj./obj.//
IR /KBr/: 3430, 3310, 3240 cm1/NH/
1770, 1710 cm-1/imidazolidindion-C=0/
1670, 1660, 1615 cm_1/C=0, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 767 /M-H/+= 765 f/ (R)-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imi2 dazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl2 lH-imidazol-3-yl)methy1/fenyl/methy1/-N -(difenylacetyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 93 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR /CH2C12/: 1770, 1715 cm-1/imidazolidindion-C=0/
1660 cm—1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 722
Příklad 93 (R)-N2-(Dif enylacetyl) - tl-/ (4-hydroxyfenyl )methyl/_ argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N^-/amino(nitroimino )methy1/-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 81 % teorie.
-171Bezbarvé krystaly o t.t. 223 až 225 °C /ethylacetát/methanol 98/1 /obj./obj.//.
Rf 0,73
IR/KBr/: 1680, 1665 cm“1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 474
Báze taje při t.t. 152-154 °C /aceton/.
Příklad 94 (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N5-(difenylacetyl)alaninamid a/ (R,S)-N -/(terč.Butyloxy)karbonyl/-3-(3-kyanfenyl)alanin
Vyrobí se analogicky příkladu 52b/ ze 3-(3-kyanfenyl)alanin-hydrochloridu, di-terc.butyl-dikarbonátu a hydroxidu sodného ve výtěžku 28 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR /CH2C12/: 3430 cm-1/NH, k asociované části/
2230 cm“1/ C=N/
ESI-MS: /M-H/“= 289 b/ (R,S)-N2-/(terč.Butyloxy)kerbonyl/-3-(3-kyanfenyl)N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol3-yl)methy1/fenyl/methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N -/(terč. butyloxy)karbonyl/-3-(3-kyanfenyl)-alaninu, 3-/(4,5-dihydro2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol-3ryl)methyl/benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 49 % teorie.
-172Bezbarvé krystaly o t.t. 185- 187 °C /rozkl./
IR/KBr/: 2235 cm-1/C=N/
1780, 1725, 1715 cm~1/ester-C=O, imidazolidindion-C=0/
1655 cm'^/amid-CsO/ c/ (R,S)-3-(3-Kyanfeny1)-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo5.5- difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/alaninamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R,S)-n -/(terč. butyloxy)karbony1/-3-(3-kyanf enyl)-N-//3-/{4,5-dihydro-2,4(3H) dioxo-5,5-difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/alaninamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtažku 100 %.
Bezbarvé krystaly, které se bez čištění dále zpracovávají.
IR /CH2C12/: 2230 cm“1/^!/
1775, 1715 cm ^/imidazolidindion-C^O/
1675 cm 1/ amid-C=O/ d/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo2
5.5- difenyl-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N (difenylacetyl)-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/ z (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difeny1-1Himidazol-3-yl)methy1/fenyl/methyl/-alaninamid-trifluoracetátu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 45 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 211 až 213 °C /ethylacetát/
IR /KBR/: 3290 cm_1/NH/
2230 cm1/C=N/
1770, 1715 cm 1/imidazolidindion-C=0/
1645 cni~1/amid-C=O/
MS: M+= 737
-173Příklad 95
N - (Dif enylacetyl) -N-/2- (4-hydroxyf enyl) ethyl/-argininamid acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacety1)-N/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N3-/amino(nit roimino)methyl/-N2-(difenylacetal)-ornithinu, 2-(4-hydroxy fenyl)ethanaminu a TBTU ve výtěžku 44 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 144-145 °C.
IR/K3r/: 1645 cm-1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 533 /M+Na/+= 555 b/ N2-/Difenylacetyl/-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino )methyl/-N2-(difenylacetyl)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 51 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,75.
IR/KBR/: 1655 cm /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 96
N2-(Difenylacetyl)-N-/(4'-hydroxy)-/1,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-argininamid-acetát q 2 a/ N -/Amino (nitroimino )methyl/-ll - (dif eny lacety 1)-N/(4'-hydroxy-/!,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-ornithinamid
-174Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-II3-/amino (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4'-hydroxy/l,l'-bifanyl/-4-raethanaminu a TBTU ve výtěžku 48 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance, která se bez čištění dále zpracová vá.
IR/KBr/: 1540 cm1/amid-C=O/
1575, 1265 cm_1/N-NO2/
1505 cm“1/N-NO2/
ESI-MS: /M-H/“= 593 /M+Na/+= 617 b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/(4'-hydroxy-/!,1'-bifeny1/4-yl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z II -/amino(nitroimino )methy1/-ΙΊ2-(difenylacetyl)-II-/(4'-hydroxy-/!,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 48 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o 0,76.
IR/KBr/: 1655 cm /amid-C=O/
1505 cm1/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 550
Příklad 97
N-//4-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,42 triazol-4-yl )methyl/fenyl/methyl/-II -(difenylacetyl )-arginmamid-acetát a/ N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//4-/(1,2-dihydro3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/_ fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
-175
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R)-N5-/amino(nitro2 imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-/(1,2dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-ýl)methyl/benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 28 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance, která se dále zpracovává bez čištění.
IR/KBr/: 1755, 1725 cm 1/triazolidindion-C=0/
1645 cm 1/amid-C=O/
1505 cm ^/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 768 /M+H/+= 790 b/ N-//4-/(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,42 triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-M -(difenylacetyl)argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino) methy1/-N-//4-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H2
1,2,4-triazol-4-y1)methy1/fenyl/methy1/-N -(difenylacetyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 21 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o 0,73.
IR /KBr/: 1780, 1730 cm 1/triazolidindion-C=0/
1660 cm 1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 723
Příklad 93
2 (R,S)-N -(Aminokarbony1)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
-176Vyrobi se analogicky přikladu 5d/ z (R,S)-N5-(aminokarbonyD-N -(difenylacetyl)-ornithinu / získán podle příkladu la/ z difenylacetylchloridu a (R,S)-citrullinu/ a 4-hydroxybenzenmethanaminu jakož i tBTU ve výtěžku 34 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 217-220 °C a R^0,89.
IR/KBr/: 1640 cm-1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 475 /M+Na/+= 497 /M-H/“= 473
Příklad 99
II -(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát
2 a/ M -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid v 5
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino(nit 2 roimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-methoxybenzenaminu a TBTU ve výtěžku 37 % teorie.
IR /XBr/: 1635 cm 1/amid-C=O/
1515 cm ^/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+ =533 /M+Na/+= 555 /M+K/+ = 571 b/ N -(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát ς
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitro2 imino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% kyseliny octové ve výtěžku 85 % teorie.
-177Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,72.
IR/KBr/: 1660 cm ^/amid-C^O/
EI-MS: /M+H/+= 488 /2M+H/+= 975
Příklad 100
N -(Difenylacetyl)-N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/2(4-methoxyfenyl)ethyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/aminoínit2 roimino)methyl/-N -(difenylacety1)-ornithinu, 4-methoxybenzenethanaminu a TBTU ve výtěžku 47 % teorie.
Bezbarvé krystaly, které se bez čištění dále zpracovávají.
IR /KBr/: 1670, 1655, 1630 cm-1/C=O, C=N/
EI-MS: /M+H/+= 547 /M+Na/+= 569 b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)ethyl/_argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitroimino) methyl/_N -(difenylacetyl)-N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 43 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,72.
IR /KBr/: 1655, 1630 cm-1/amid-C=0/
EI-MS: /M+H/+= 502
-178Příklad 101
N2-(Difenylacetyl)-N-/(2-methoxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát c 2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N-/2methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 2-methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 29 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 182 až 185 °C.
EI-MS: /M+H/+= 533 /M+Na/+= 555 /M+K/+= 571 b/ N2-(Difenylacetyl)-N-/(2-methoxyfeny1)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino )methyl/N '2-(difenylacetyl)-N-/(2-methoxyfenyl)methyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% kyseliny octové ve výtěžku 65 % teorie Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,70.
IR/KBr/: 1650 cm_1/amid-C=0/
EI-MS: /M+H/+= 483
-179Příklad 102
N -(Difenylacetyl)-N-/2-(3-methoxyfeny1)ethvl/-argininamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino(nitro 2 imino)methy1/-N -(difanylacetyl)-ornithinu, 3-methoxybenzenethanaminu a TBTU ve výtěžku 28 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 200-203 °C /ethylacetát/.
IR/KBr/: 1670, 1655, 1635 cm-1/C=O, C=N/
ESI-MS: /M+H/+= 547 /M+Na/+= 569 /M+K/+= 585 b/ N -(Difenylacetyl)-N-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 63 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,76.
_i r
IR/CH2C12/: 1660 cm /amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 502
Příklad 103
2
N -/N -(Difenylacetyl)-D-arginyl/-L-tyrosinamid
-1802 5 2 a/ N -/N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)D-ornithy1/-L-tyrosinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, L-tyrosmamidu a TBTU ve výtěžku 47 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1660 cm1/amid-C=O/
1550 cm ^/amid-II/
2 b/ N -/N -(Difenylacetyl)-D-arginyl/-L-tyrosinamid
5
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/N -/amino2 (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-D-ornithyl/-L-tyrosin amidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 88-švodné kyseliny octové.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,70.
IR /KBr/: 1660 cm 1/amid-C=0/
1515 cm Fqmid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 531
Příklad 104
N -(Difenylacetyl)-N-/(3-methoxyf enyl )methyl/-arginmamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-N/(3-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N5-/amino(nitro 2 imino)meťnyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 3-methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 55 % teorie.
IR /KBr/: 1670, 1655, 1635 cm ^/amid-C^, C=N/
1495 cm Aamid-II/
-181ESI-MS: /M+H/+= 533 /M+Na/+= 555 b/ N -(Difenylacetyl)-N-/(3-methoxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N3-/amino(nitro2 imino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(3-methoxyfenyl)methyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 93 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o 0,73.
IR /CH2C12/: 1660 cm_1/C=O/
1495 cm—^/ amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 105 (R,S)-3-/4-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid a/ (R,S)-3-(4-Kyanfenyl)-alanin-hydrochlorid
Směs ze 235 g /0,707 mol/ alfa-(acetamido)-alfa-/(4kyanfenyl)methyl/-malonové kyseliny ve formě diethylesteru /t.t. 163 až 165 °C, vyroben z diethylesteru kyseliny alfaacetamido- malonové a 4-(brommethyl)-benzonitrilu za přítomnosti ethylátu sodného/, 1,28 1 /3,84 mol/ 3N vodné kyseliny chlorovodíkové a 0,64 1 ledové kyseliny octové se vaří 7 hodin pod refluxem. Směs ochlazená na +5 °C se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje intenzivně isopropanolem a pak se suší ve vakuu. Získá se
92,9 g /58 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 219 °C /rozkl./
-182b/ (R,S)-3-(4-Kyanfenyl)-N2-(difanylacetyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z (R,S)-3-(4-kyanfenyl) alanin-hydrochloridu a difenylacetylchloridu za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 82 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 110 °C /rozkl./
IR /CH2C12/: 2225 cm-1/C=N/
1655 cm-1/amid-C=O/ c/ (R,S)-3-(4-Kyanfeny1)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl )methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(4-kyanfenyl)-N2-(difenylacetyl)-alaninu, 4-methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 61 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 213 až 215 °C /isopropanol/.
IR /KBr/: 1645 cm-Lamid-C^O/
2230 cm-Xc^N/
3270 cm“1/N-H/
2840 cm-1/OCH3/
1515 cm_1/amid-II/
ESI-MS: M+= 503 d/ (R,S)-3-/4-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/ alaninamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 79f/, ale za použití metha2 nolu místo ethanolu, z (R,S)-3-(4-kyanfenyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfanyl)methyl/-alaninamidu a chlorovodíku, později uhličitanu amonného, ve výtěžku 82 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 161 - 166 °C a R^ 0,77.
IR/KBr/: 1655., 1645 cm-LoO, C=N/
ESI-MS: /M+H/+ = 521
-183Příklad 106 (R,S)-3-/4-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid a/ (R, S)-3-(4-Kyanfenyl)-N2- (difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(4-kyanfenyl)
N -(difenylacetyl)-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 190 až 194 °C /rozkl./.
IR/KBR/: 2230 cm1/^/
1645 cm ^/ amid-C=O/
1515 cm—^/amid-II
MS: M+= 489 b/ (R,S)-3-(4-Aminoiminomethyl)fanyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)mefchyl/-alaninamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 105d/ z (j|z S )-3-( 4-kyanfanyl/-N2-(difenylacetyl) -N-/( 4-hydroxyfenyl )met'nyl/-alaninamidu za použití chlorovodíku a pak uhličitanu amonného ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 136 °C /rozkl./ a R^ 0,78.
IR /KBr/: 1655 cm 1/arnid-C=O/
1515 cm ^/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 507
Příklad 107 (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-alaninamid
-184a/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-alanin-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 105a/ z diethylesteru alfa-(acetamido)-alfa-/(3-kyanfenyl)methyl/-malonové kyseliny (t.t. 139 až 141 °C/, kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové ve výtěžku 69 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 206 °C /rozkl./.
b/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2- (difenylacetyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z (R,S)-3-(3-kyanfenyl Jalanin-hydrochloridu a difenylacetylchloridu za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 145 až 147 °C /ethylacetát/.
IR/KBR/: 3380 cm_1/N-H/
2230 cm-1/C=N/
1725 cm ^/ karboxylová kyselina-C=O/
1665 cm—^/amid-C^O/
1515 cm ^/amid-II/ c/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(3-kyanfenyl)
N -(difenylacetyl)-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 115 až 118 °C /rozkl.//isopropanol/a Rf0,96.
IR/KBr/: 2230 cm-Vc^N/
1645 cm—1/amid-C=O/
MS: M+= 489
-185Příklad 108 (R)-Ν,N-Diethyl-N -(difenylacetyl)-argininamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N,N-diethyl-N -(difenylacetyl )-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu lb/ z (R)-N3-/amino(nitro 2 imino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, N,N-diethylaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 37 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 141 až 144 °C /ethylacetát/isopropa nol= 1/1 /obj./obj.//.
IR /CH2C12/: 1635, 1660 cm-1 /amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 469 /M+Na/+= 491 /M+K/+= 507 /M+NH4/+= 486 b/ (R)-N,N-Diethyl-N -(difenylacetyl)-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N8-/amino(nitro 2 imino)methy1/-N,N-diethyl-N -(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 64 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,63.
IR/KBr/: 1680, 1620 cm /amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 424
Příklad 109 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-///(2,2-difenylethyl)amino/karbonyl/amino/fenyl/methyl/-argininamid-acetát
-1865 2
a) (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-//4-///(2,2-difenylethy1)amino/karbonyl/amino/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 13a/, ale za použití dichlormethanu jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu a bez použití triethylaminu, ze 4-///(2,2-difenylethyl)amino/karbonyl/amino/benzenmethanaminu /t.t. 161-163 °C, získán ze 4-kyanfenylisokyanátu a 2,2-difenylethanaminu přes
N-(4-kyanfenyl-N'-(2,2-difenylethyl)-močovinu, t.t. 235 až 237 °C,potom katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-nik5 2 lu a amoniaku/, (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl ) -ornithinu, DCC a HOBt ve výtěžku 48 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 274 až 276 °C /isopropanol/.
IR /KBr/: 1640 cm—1/karboxamid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 741 /M+Na/+= 763 /M-H/= 739 b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-///(2,2-difenylethyl)amino/karbonyl/amino/fenyl/-methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amíno(mtroimino)methy1/-N2-(difenylacetyl)-N-//4-///(2,2-difenylethyl) amino/karbonyl/amino/feny1/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 90 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 125 až 128 °C a Rf 0,80.
IR/KBr/: 1655 cm_1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 696 /2M+H/+= 1391
Příklad 110 (R)-N-(Difenylmethyl)-N -/(4-methoxyfenyl)acetyl)-187arginamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-(difenyImethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/, ale za použití dichlormethanu jako rozpouštědla místo acetonitrilu, z Boc-D-Arg(NC>2)-OH, 1,1-difenylmethanaminu a TBTU ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 125 až 127 °C /ethylacetát/ diisopro pylether= 1/9 /obj./obj.//.
b/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-(difenylmethyl)ornithinamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R)-N -/amino(nitro2 imino)methy1/-N -/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-(difenyImethyl)ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 95 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 130 až 133 °C.
c/ (R)-N^-/Amino(nitroimino)methy1/-N-(difenyImethyl)2
N -/(4-methoxyfenyl)acetyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 110a/ z (R)-N5-/amino(nitroimino)methy1/-N-(difenyImethyl)-ornithinamid-trifluoracetátu, kyseliny 4-methoxybenzenethanové a TBTU ve výtěžku 47 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 185 až 187 °C /methanol/.
IR/KBr/: 1675, 1655, 1630 cm_1/C=O, C=N/
1515 cm ^/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+ = 533 /M+Na/+ = 555
-1889 d/ (R)-N-(Difenylmethyl)-N -/(4-methoxyfenyl)acetyl/arginiamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitro imino)methy1/-N-(difenyImethyl)-N -/(4-methoxyfenyl)acetyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladia živočišném uhlí a 80% vodné kyseliny octové. Bezbarvé krystaly o t.t. 150-160 °C /rozkl./ a R^ 0,71.
IR /CH2C12/: 1660 cm_1/amid-C=O/
1515 cm ^/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 111 (R)-N-(DifenyImethyl)-N -(fenylacetyl)-argininamidacetát a/ (R)-N^-/Amino(nitroimino)methyl/-N-(difenylmethyl)2
N -(fenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 110a/ z kyseliny benzen>5 ethanové, R-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-(difenylmethyl)ornithinamid-trifluoracetátu a TBTU ve výtěžku 45 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 207 až 209 °C /methanol/.
IR /KBr/: 1640 cm 1 /amid-C=O/
3430, 3290 cm“1/NH/
ESI-MS: /M+H/+= 503 /M+Na/+= 525 /M+K/+ = 541 b/ (R)-N-(Difenylmethyl)-N -(fenylacetyl)-argininamidacetát
-189> 5
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N-(difenylmethyl)-N -(fenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové.
Bezbarvé krystaly o t.t. 150-1S0 °C /rozkl./ a Rf 0,71. IR/KBr/: 1645 cm _1 /C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 458
Příklad 112 (R)-N-(Difenylmethyl)-N -/(4-hydroxyfenyl)acetyl/-arginamid-acetát a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-M-(difenylmethyl)2
N -/(4-hydroxyfenyl)acetyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 110a/ z kyseliny 4-hydroxybenzenethanové a (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-(difenylmethyl)-ornithinamid-trifluoracetátu a TBTU ve výtěžku 43 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 253 až 255 °C /methanol/.
IR /KBr/: 1675, 1635, 1615 cai'1^, C=N/
1515 cm ^/amid-II/
ESI-MS: /M+Na/+= 541 /m+K/+= 557 b/ (R)-N-(DifenylmethyD-N -/(4-hydroxyfenyl)acetyl/argininamid-acetát _ 5
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nit2 roimino)methyl/-N-(difenylmethyl)-N -/(4-hydroxyfenyl)acetyl/; ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladio vé černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 75 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 150 až 160 °C /rozkl./ a R^0,7i·
-190IR /KBr/: 1645 cm-1/C=O/
ESI-MSϊ /M+H/+= 458
Příklad 112 (R)-N-(Difenylmethy1)-N -/(4-hydroxyfeny1)acetyl/-argininamid-acetát a/ (R)-N8-/Amino(nitroimino)methy1/-N-(difenylmethyl)2
N -/(4-hydroxyfenyl)acetyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 110a/ z kyseliny 4-hydroxybenzenethanové a (R)-N8-/amino(nitroimino)methyl/-N(difenylmethyl)-ornithinamid-trifluoracetátu a TBTU ve výtěžku 48 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 253-255 °C /methanol/.
IR /KBr/: 1675, 1635, 1615 cn-^OO, C=N/
1515 cm1/amid-II/
ESI-MS: /M+Na/+ =541 /M+K/+ =557 b/ (R)-N-(Difenylmethy1)-N2-/(4-hydroxyfeny1)acetyl/argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N8-/amino(nitro imino)methy1/-N-(difenylmethy1)-N -/(4-hydroxyfeny1)acetyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 75 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 150 až 160 °C /rozkl./ a R^0,72. IR/KBr/: 1650 cm”1/amid-C=0/
1515 cm‘1/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 474
-191Příklad 113
N -(Difenylacetyl)-N-/4-(4-methoxyfenyl)butyl/-arginmamid-acetát
2 a/ N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-methoxyfenyl)butyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(4methoxyfenyl)-butanaminu a TBTU ve výtěžku 34 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 161 až 164 °C /methanol/ IR/KBR/: 1670, 1655, 1635 cm-^/CMO, C=N/
1515 crrA/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 575 /M+Na/+= 597 /M+K/+= 613 b/ N -(Difenylacetyl)-N-/4-(4-methoxyfenyl)butyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z N -/amino(nitro 2 imino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N/4-(4-methoxyfenyl)butyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové. Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,74.
IR /CH2C12/: 1660 cm“1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 530
-192Příklad 114 (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-n -(difenylacetyl)N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid a/ (R, S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2- (difenylacetyl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(3-kyan2 fenyl)-N -(difenylacetyl)-alaninu, 4-methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 46 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 208 až 210 °C /isopropanol/.
IR /KBr/: 3270 cm-1/NH/
2830 cm-1/C=N/
1675, 1655, 1640 cm-1/C=0, C=N/
ESI-MS: M+= 503 b/ (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl) N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 105 d/ z (R,S)-3-(3kyanfeny1)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/alaninamidu působením nejprve chlorovodíku a později uhličitanu amonného ve výtěžku 98 % teorie.
Bezabrvá, amorfní substance o R^ 0,78.
IR/KBr/: 1655 cm1/C=O/
ESI-MS: M+= 521
Příklad 115 (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid
-193a/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-n2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-(3-kyan2 fenyl)-N -(difenylacetyl)-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 115 až 118 °C /rozkl.//isopropanol/.
IR/KBr/: 2230 cm1/C=N/
1645 cm 1/amid-C=0/
1520 cm ^/amid-II/
M+= 489 b/ (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl )-N-/( 4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 105d/ z (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N -(dif enylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu působením nejprve chlorovodíku a později uhličitanu amonného ve výtěžku 97 % teorie. '
Bezbarvé krystaly o t.t. 205 °C /rozkl./ /ethanol/diisopropylether= 1/9 /Obj./obj./.
IR/KBr/: 1655 cm-1/C=O/
1518 cm_1/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 507
Příklad 116 (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethy1)fenyl/-N -(difenylacetyl)-)N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2- difeny1-3H-1,2,4triazol-4-yl)methy1/fenyl/methyl/-alaninamid-hydrochlorid
-194 a/ (R,S)-N2-/(terč.Butyloxy)karbonyl/-3-(3-kyanfenyl)N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-N -/(terč. butyloxa)karbony1/-3-(3-kyanfeny1)-alaninu, 3-/(1,2-dihydro 3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 148 až 151 °c /methanol/.
IR /CH2C12/í 3430 cm-1/NH/
2230 cm“1/C=N/
1780, 1730 cm-1/triazolidindion-C=0/
1685 cnC^/amid-OO/
ESI: /M+H/+ = 645 /M+NH4/+ = 662 /M+Na/+ - 667 /M+K/+ =683 /2M+H/+ =1289 /M-H/“ = 643 b/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-alaninamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R,S)-N -/(terč. butyloxykarbonyl/-3-(3-kyanfenyl)-N-//3-/(1,2-dihydro3,5(4H)-dioxo-l,2-difenyl-3H-l,2,4 - triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-alaninamidu působením kyseliny trifluoroctové v kvantitativním výtěžku.
IR/CH2Cl2/: 2230 cm1/C=N/
1780, 1725 cm-1/triazolidindion-C=0/
1685 cm”1'/amid-C=0/
MS: M+= 544
-195c/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-//3-/(1,2dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl) methy1/fenyl/methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/, ale za použití výhradně dimethylformamidu jako rozpouštědla, z (R,S)-3(3-kyanfeny1)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-alaninamid-trifluoracetátu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 78 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 186 až 190 °C /ethylacetát/diisopropylether= 1/1 /obj./obj.//.
IR /CH2C12/: 3420 cm“1/NH/
2230 cm_1/C=N/
1780, 1725 cm-1/triazolidindion-C=0/
1675 cm—1/amid-C=O/
MS: M+= 738 d/ (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl )-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny13H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl/fenyl/methyl/-alaninamid hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 105d/ z (R,S)-3-(3-kyanfeny1)-N2-(difenylacetyl)-N-//3-/(1,2-dihydro-3,5(4H)dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methy1/feny1/methyl/alaninamidu působením nejprve chlorovodíku a později uhličitanu amonného ve výtěžku 98 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 225 °c /rozkl./ a R^ 0,85.
IR /CH2C12/: 1780, 1725 cm“1/triazolídindion-C=0/
1675 cm”1/amidinium, amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 756
-196Příklad 117 c 2 (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -//bis(4-bromfenyl)/acetyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
K roztoku 0,9 g /2,775 mmol/ (R)-N -/amino(nitroimino ) methy 1/-N-/ (4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá nejprve roztok 0,8 g /7,55 mmol/ uhličitanu sodného v 10 ml vody, potom se přikape roztok 1,259 g /3,32 mol/ /bis-(4-bromfenyl)/acetylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu a míchá se pak ještě 60 minut při reakční teplotě 30 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do vody a slabě se okyselí kyselinou octovou. Důkladně se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatogra fií na silikagelu /Baker, silikagel pro rychlou chromatografii, 30-60 /Um/ za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 1,0 g /53 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 163 až 167 °C /aceton/diethylether/ a Rf0,96. IR/KBr/: 1660, 1630 cm_1/amid-C=O/
EI-MS: /M-H/“= 673/675/677 /Br2/
Příklad 118 (R)—N2—//Bis—(4-bromfeny1)/acety1/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid-formiát
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methy1/-N -//bis(4-bromfenyl)/acetyl/-N-/(4hydroxyfeny1)methyl/-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí.
-197Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,80.
IR/KBr/: 1655 cm 1/C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 630/632/634 /Br2/
Příklad 119 (R,S)-3-//(Aminoiminomethyl)ami.no/methyl/-N -(difenylacetyl )-N—/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid a/ Methylester (R,S)-N -(Difenylacetyl)-šeřinu
Vyrobí se analogicky příkladu la/, ale za použití uhličitanu sodného místo hydroxidu sodného, z difenylacetylchloridu a serinmethylester-hydrochloridu ve výtěžku 85 % teorie.
Bezbarvé krystaly p t.t. 156 až 158 °C.
IR/KBr/: 1745 cm ^/ester-OO/
1655 cm 1/amid-C=0/
2850 cm1/0CH3/ b/ Methylester (R,S)-N2-(difenylacetyl)-0-(methylsulfonyl)serinu
Ke směsi ze 12,11 g /0,0386 mol/ methylesteru (R,S)-N2-(difenylacetyl)-serinu, 3,32 ml /0,0429 mol/ chloridu kyseliny methansulfonové a 250 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape roztok 6,0 ml /0,043 mol/ triethylaminu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, a teplota se přitom udržuje tak, aby nepřestoupila +40 °C. 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti, směs se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se přivede ke krystalizací rozetřením s diisopropyletherem a ještě jednou se rekrystaluje z horkého ethylacetátu/diisopropyletheru /3/7 /obj./obj.//
-198T.t.: 117 až 119 °C
Výtěžek: 11,87 g /79 % teorie/.
c/ Methylester (R,S)-3-kyan-N2-(difenylacetyl)-alaninu
K roztoku 1,91 g /0,039 mol/ kyanidu sodného ve 150 ml dimethylsulfoxidu se po částech přidá 15,5 g /0,0396 mol/ methylesteru (R,S)-N -(difenylacetyl)-O-(methylsulfonyl)šeřinu a pak se zahřívá 90 minut na 60 C. Směs se po vychladnutí rozmíchá v 1 litru vody a extrahuje se důkladně celkem 1 litrem směsi ethylacetátu/petroletheru /1/1 obj./obj.//. Organické výtřepky se spojí, suší se nad síranem sodným a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se rozetře s diisopropyletherem a přivede se ke krystalizaci. Získá se 10,11 g /80 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 126 až 129 °C.
d/ (R,S)-3-Kyan-N2-(difenylacetyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu 79d/ z methylesteru (R,S)-3-kyan-N2-(difenylacetyl)-alaninu a hydrátu hydroxidu lithného ve výtěžku 83 % teorie.
Bezž^brvé krystaly o t.t. 149 až 154 °C /ethylacetát a diisopropylether/.
e/ (R,S)-3-Kyan-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z (R,S)-3-kyan-N -(di fenylacetyl)-alaninu a 4-methoxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 59 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 183 až 187 °C /ethanol/.
-199IR/KBr/: 3310, 3210 cm1/NH/
2840 cm^/OCH^
2250 cm-1/C=N, slabý/
1675, 1670, 1660, 1645 /amid-C=O/ cm“1 1515 cm—^/amid-II/
MS: M+= 427 f/ (R,S)-3-(Aminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxy fenyl)methyl/-alaninamid-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 29c/ z (R,S)-3-kyan2
N -(difenylacetyl)-N-/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišnéra uhlí a kyseliny chlorovodíkové ve výtěžku 30 % teorie Bezbarvá, amorfní substance.
IR /CH2C12/: 1680, 1655 cm_1/amid-C=0/
2840 cm“1/0CH3/
1515 cm“1/amid II/ g/ (R,S)-3-//(Aminoiminomethyl)amino/methyl/-N -(difenylacetyl )-N-/(4-methoxyfeny1)methyl/-alaninamidhydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 42g/ z (R,S)-3-(aminomethyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-raethoxyfeny1)methyl/alaninamid-hydrochloridu, amidiniumnitrátu 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxylové kyseliny a triethylaminu ve výtěžku 20 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,73. IR/KBR/: 2840 cm-VoCHg/
1695, 1675, 1655, 1630 cm-1/C=0, amidinium/
1515 cm-1/amid II/
El-MS: /M+H/+= 474
-200Příklad 120 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-argininamid-acetát
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/terc.butyloxykarbony l/-N-/( 4-ethoxyf enyl )methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z Boc-D-Arg-(N02)-OH, 4-ethoxybenzenmethanamin-hydrochloridu /t.t. 262-264 °C/ ze 4-ethoxybenzonitrilu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišném uhlí a vodné kyseliny chlorovodíkové/, triethylamin a 5BTU ve výtěžku 77 % teorie. IR/CH2C12/í 1730 cm“1/ester-C=O/
1675 cm-1/amid C=O/
1510 cm Xamid II/ b/ (R)-N8-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-ornithinamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R)-N8-/amino(nit2 roimino)methy1/-N -/(terč.butyloxy)karbony1/-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 70 % teorie.Báze uvolněná ze soli zpracováním s IN hydroxidem sodným taje při 182 až 184 °C /ethylacetát/.
ESI-MS: /M+H/+= 547 /M+Na/+= 569 /M+K/+ =585
2 c/(R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/(4-ethoxyfeny1)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/ z (R)-N8-/amino(nitroimino)methy1/-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-ornithinamidu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 62 % teorie.
-201Bezbarvé krystaly o t.t. 182 až 184 °C /ethylacetát/methanol= 1/1 /obj./obj.//.
ESI-MS: /M+H/+= 547 /M+Na/+= 569 /m+K/+= 585 d/ (R)-N2-(Difenylacety1)-N-/(4-ethoxyfenyl)methy1/argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N^-/amino2 (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 97 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 97 až 100 °C a R^ 0,75.
IR /CH2C12/: 1665 cm-1/C=0/
1515 cm 1/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 502
Příklad 121 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-Nmethyl-argininamid
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N-methyl-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z Boc-D-Arg(N02)-OH
N-methyl-4-hydroxybenzenmethanaminu /hydrochlorid taje při 190 až 192 °C /ethanol/) a TBTU ve výtěžku 80 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 78 až 81 °c
IR/KBr/: 1705 cm“1/ ester-C=O/
1635 cm-^C^, C=N/
1520 cm“1/amid-II/
202ESI-MS: /M+Na/+= 461 /M+K/+ =477 /2M-Na/+= 899 b/ (R)-N8-/Amino(nitroimino)methy1/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N-methyl-ornithinamid-trifluoracetát
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N -/(terč.butyloxy)karbony1/-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-N-methyl-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 93 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 114 °C.
IR /KBr/: 1650 cnA/C-O/
ESI-MSϊ /M+H/+ 339 /M+Na/ = 361 /2M+H/+= 677
2 c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N-methyl-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/ z (R)-N -/amino(nitroimino Jmethyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N-methylornithinamidu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 85 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance, která se dále zpracovává bez čištění.
d/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/N-methyl-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N2-( .difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N-methyl-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 84 % teorie.
-203Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,73.
IR/KBr/: 1635,5 cm'1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 488
Příklad 122 (R,S)-3-/3-Aminomethy1)feny1/-N2-(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
0,48 g /0,98 mmol/ (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu se rozpustí ve směsi 200 ml methanolu a 5 ml ledové kyseliny octové a po přídavku 2,0 g palladia/živočišném uhlí /10%/ při teplotě místnosti a tlaku 5 bar se hydrogenuje až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se oddělí, filtrát se zbaví ve vakuu rozpouštědla, zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a postupně se promyje vodou, nasyceným rozto kem uhličitanu sodného a vodou. Naspodu zbývající podíl po odpaření rozpouštědla z dichlormethanového roztoku se přivede ke krystalizaci směsí diethyletheru/diisopropyletheru/methanolu /49/49/2 /obj./obj./obj.// třením. Ve výtěžku 0,47 g /97 % teorie/ se získají bezbarvé krystaly o t.t. 208 °C a Rj 0,78.
IR /KBr/: 1643,3 cm_1/amid-C=0/
MS: M+= 493
Příklad 123 (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methy1/-3./3-(amino2 iminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-alaninamid-hydrochlorid a/ (R,S)-3-(3-Kyanfeny1)-N2-(difenylacetyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchlo-204 ridu, 3-(3-kyanfenyl)-alanin-hydrochloridu a hydroxidu sodného ve výtěžku 58 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 145 až 147 °C /ethylacetát/.
b/ (R,S)-N-/(4-Amio-3,5-dibromfenyl)methy1/-3-(3-kyan2 fenyl)-N -(difenylacetyl)-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5d/ z (R,S)-3-(3-kyan2 fenyl-N -(difenylacetyl)-alaninu, 4-amino-3,5-dxbrombenzen methanaminu a TBTU ve výtěžku 38 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 2230 cm_1/C=N/
1640 cm”1/amid-C=0/ c/ (R, S)-N-/(4-Amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-3-/3-(amino2 iminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-alaninamidhydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 105d/ z (R,S)-N-/(42 amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-3-(3-kyanfenyl)-N -(difenylacetyl )-alaninamidu působením nejprve chlorovodíku a pak uhličitanu amonného ve výtěžku 57 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R, 0,84.
i r
IR/KBr/: 1654,8 cm— /amidinium, amid-C=O/
1520 cm'1/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 662/664/666 /Br2/
Příklad 124 (R)-N -/(rac.-5,ll-Dihydro-6-oxo-6H-dibenz|b,e|azepin11-yl)karbonyl/-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-argininamidacetát
-2055 2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/(rac.-5,ll-dihydro-6-oxo-6H-dibenz|b,e|azepin-ll-yl)karbonyl/-N-/(4ethoxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 69c/, ale za použití
Ν,Ν-diisopropylethylaminu místo triethylaminu, z rac.11(chlorkarbonyl) -5,ll-dihydro-6H-dibenz|b,e|azepin-6-onu 5 a trifluoracetátu (R)-N -/amino-(nitroimino)methyl/-N-/(4ethoxyfeny1)methyl/-ornithinamidu ve výtěžku 85 % teorie.
Bezbarvá, krystalická, při asi 140 °C se rozkládající substance.
IR /KBr/: 1654,8 cm“1/C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 588 /M+Na/+ =610 /M+NH4/+ = 605 /Μ+ΚΛ = 626 b/ Acetát (R)-N-/(rac.-5,ll-Dihydro-6-oxo-6H-dibenz|b,e|azepin-ll-yl)karbonyl/-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/-arginin amidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methy1/-N -/(rac. -5,ll-dihydro-6-oxo-6H-dibenz|b,e|-azepin-ll-yl)karbonyl/-N-/(4-ethoxyfenyl)methyl/ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 90 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 135 °C /diisopropylether/isopropanol 95/5 /obj./obj.// a R- 0,66.
-1 r
IR /KBr/: 1654,8 cm /amidinium, amid-C=O/
1510 cm“1/amid-II/
-206ESI-MS: /M+H/+= 543
Příklad 125
Acetát (R)-N-//4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methyl/2
N -(difenylacetyl)-argininamidu
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-//4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ z Boc-D-Arg(N02)-OH, hydrochloridu 4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/-benzenmethanaminu /t.t. 215 až 218 °C, připravený z obchodně dostupného 4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/-benzonitrilu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišném uhlí a IN vodné kyseliny chlorovodíkové/, triethylaminu a TBTU ve výtěžku 48 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 82-84 °C /rozkl./
IR/CH2C12/: 1715 cm_1/ester-C=O/
1675, 1630 cm1/amid-C=0, C=N/
1505 cm1/amid-II/
1370, 1150 cm1/SO2/
ESI-MS: /M+H/+= 532 /M+Na/+= 554 /M+K/+= 570 b/ trifluoracetát (R)-N8-/amino(nitroimino)methyl/-N//4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methyl/-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/, ale za použití
-207tetrahydrofuranu jako rozpouštědla místo dichlormethanu, z (R)-N5-/amino(nitroimino)methyl/-N2-/(terč.butyloxy)karbonyl/-N-//4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methyl/-ornithinamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 92 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 150 až 160 °C.
iR/KBr/: 1678 cm^/OO, C=N/
1369,4, 1149,5 cm’1/SO2/ c/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5f/, ale za použití di chlormethanu jako rozpouštědla místo acetonitrilu, z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-/(dimethylamino ) sulf onyloxy/f enyl/methyl./-ornithinamid-trifluoracetátu, kyseliny difenyloctové a TBTU ve výtěžku 80 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 150 až 160 °C.
IR/KBr/: 1651,0 cm^/OO? C=N/
1510 cm1/amid-II/
1371,3, 1149,5 cnH-1/SO2/ d/ Acetát (R)-N-//4-/(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/2 methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-//4-(dimethylamino )-sulfonyloxy/feny1/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 66 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 97 až 105 °C a R^ 0,67.
-208IR/KBr/: 1656,8 cm1/amidinium, amid-C=O/
1369,4, 1149,5 cm-1/SO2/
ESI-MS: /M+H/+= 581
Příklad 126
Acetát (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(2-hydroxyfenylJmethyl/ argininamidu
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-/(2-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 12a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 2-hydroxybenzenmethanaminu a isobutylesteru kyseliny chloruhličité ve výtěžku 40 % teorie.
BEzbarvé krystaly.
IR /KBr/: 1635 cm-^/C^, C=N/
EI-MS: /M+H/“= 517 b/ Acetát (R)-N2-(difenylacetyl)-N-/(2-hydroxyfenyl)methyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N -difenylacetyl-N-/(2-hydroxyfenyl) methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 77 % teorie.
IR/KBr/: 1652,9 cm_1/amid-C=O/
EI-MS: /M+H/+= 474
-209Příklad 127
Acetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-/(2-naftyl)sulfonyl/-arginiamidu c
a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 methy1/-N -/(2-nafty1)sulfonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 88c/, ale za použití Ν,Ν-diisopropylaminu místo 4-methylmorfolinu, ze chloridu kyseliny 2-naftalensulfonové a (R)-N3-/amino(nitroimino )methyl/-N-/( 4-hydroxyf enyl )methyl/-ornithinamidu ve výtěžku 26 % teorie.
/R/
Bezbarvý, vysoce viskózní olej o R^ 0,19 /Polygram
SIL G/UV2g4, hotové folie pro DC; Macherey-Naget,druh 805021 eluční činidlo: dichlormethan/ethylacetát/methanol/ cyklohexan/konc.vodný amoniak = 59/25/7,5/7,5/1 /obj./obj./ obj./obj./obj.//.
IR/KBr/: 1639,4 cm—1/amid-C=O, N-NC>2/
1330,8, 1159,2 cm“1/N-SO2/ b/ Acetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-/(2-naftyl)sulfonyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N5-/amino(nit2 roimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -/(2-naftyl)sulfonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci ve výtěžku 63 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o Rf0,70. IR/KBr/: 1663,2 cm· /amid-C=O, amidinium/
1323,1, 1159,2 cm_1/N-SO2/
ESI-MS: /M+H/+= 470
-210Příklad 128
Bis-(trifluoracetát) (R)-N-//4-(aminomethyl)fenyl/methyl/ 2
N -(difenylacetyl)-argininamidu a/ (R)-N2- (9-Fluorenylmethoxykarbonyl)-N5-//(2,2,5,7,8pentamethylchroman-6-sulfonyl)amino/(im.no)methyl/-N//4-//(fenylmethoxykarbonyl)amino/methyl/feny1/methyl/ ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 109a/, ale za použití tetrahydrofuranu jako rozpouštědla místo dichlormethanu, z Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH a 4-//( fenylmethoxykarbony1)amino/methyl/-benzenmethanaminu /R.Epton a spol., Polymer 21, 481-482 /1980/j C.A. 93, 16854k /1980// ve výtěžku 88 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 132 až 136 °C.
IR /KBr/: 3323,2 cm1/N-H/
1693,4 cm1/karboxyl-C=0, ester C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 915 /M+Na/+= 937 b/ (R)-N3-//(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)amino/(imino)methyl/-N-//4-//(fenylmethoxykarbonyl)araino/methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid
Roztok 14,41 g /15,75 mmol/ (R)-N2-(9-fluorenyl5 methoxykarbonyl)-N -//(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6sulfonylamino/(imino)methyl/-N-//4-//(fenylmethoxykarbonyl)amino/methyl/fenyl/methyl/-ornithinamidu v 86 ml dimethylformamidu se smísí s 19 ml /13,5 g, 184,6 mmol/ diethylaminu a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetátu a filtruje se přes skleněný filtr č.
-2118 /Schleicher a Schflll/. Filtrát se promyje 50 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Takto získaná sklovitá fáze se chromatograficky přečistí na silikagelu /Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, dichlormethan/ methanol/konc.vodný amoniak /90/10/0,25/ a získá se 9,8 g /90 % teorie/ jednotné, vysoce viskozní, nekrystalizující substance.
IR /KBr/: 1714,6, 1620,1 cm-^/C^O/ c/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N8-//(2,2,5,7,8)-pentamethylchroman-6-sulfonyl)amino/(imino)methyl/-N-//4-//(fenylmethoxykarbonyl )amino/methyl/fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 128a/ z kyseliny difenyloctové, (R)-N8-//(2,2,5,7,8-pentamethylchroman~6sulfonyl)amino/(imino)methyl/-N-//4-//(fenylmethoxykarbonyl) amino/-methyl/fenyl/methyl/-brnithinamidu a dicyklohexylkarbodiimidu ve výtěžku 96 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 118 až 121 °C.
IR/KBr/: 3342,7, 3307,7 cm-1/N-H/
1693,4, 1643,3 cm_1/C=0/ d/ (R)-N-//4-(Aminomethyl)fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl )-N5-//(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)amino/(imino)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/, ale za použití methanolu jako rozpouštědla, katalytickou hydrogenací (R)-N2-(difenylacetyl)-N8-//(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)amino/(imino)methy1/-N-//4-//(fenylmethoxykarbonyl ) amino/methyl/f eny l/methyl/-ornithinamidu za přítomnosti palladia /živočišném uhlí /10%/ ve výtěžku 79 % teorie.
-212Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1652,9 cm_1/amid-C=O/
1298,0, 1166,9 cm1/N-SO2/ e/ Bis-(Trifluoracetát) (R)-//4-(aminomethyl)fenyl/2 methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamidu
Za vnějšího chlazení směsí ledu a methanolu se vnese do roztoku tvořeného 9,3 ml kyseliny trifluoroctové, 0,3 ml anisolu a 0,2 ml 1,2-ethandithiolu za míchání 1,0 g /1,328 mmol/ (R)-N-//4-(aminomethyl)fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl)-N8-//(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)amino/(imino)methyl/-ornithinamidu a udržuje se po odstranění chlazení ještě 14 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se po přídavku 5 ml diethyletheru znovu odfiltruje. Získaný filtrát se odpaří ve vakuu a při teplotě místnosti, zbylý viskozní zbytek se rozetře s 50 ml diethyletheru. Odsaje se na nuči a získá se 0,50 g /53 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 98 až 103 °C a R^0,32, mírně rozpustných ve vodě, methanolu, dimethylsulfoxidu a dichlormethanu.
IR/KBr/: 1670,3 cm“1/amid-C=0, guanidinium/
ESI-MS: /M+H/+= 487 /2M+H/+= 973
Příklad 129 (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/N^-methyl-ornithinamid
-2132
Vyrobí se analogicky příkladu 128d/ z (R,S)-N -(di5 5 fenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -methyl-N -ífenylmethyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti hydroxidu palladia/aktivním uhlí /Pearlmanův katalyzátor/ ve výtěžku 75 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 118 až 130 °C /dichlormethan/ a Rf 0,52.
IR/KBr/: 3290 cm“1/N-H, O-H/
1635,5 cm1/amid-C=0/
MS: M+= 445
Příklad 130 (R)-N-//4-(Aminosulfonylamino)fenyl/methy1/-N -(difenylacetyl )-argininamid a/ (R)-N5-/Amino(nitroimino)methy1/-N-//4-(aminosulfony12 amino)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 36a/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(aminosulfonylamino)-benzenmethanaminu /t.t. nad 250 °C, vyroben ze 4-aminobenzonitriku přes N-(terč.butyl)-Ν'-(4-kyanfenyl)sulfamid /t.t. 162 až 163 °C/ /N-(terč.butyl)-sulfamoylchlorid/; 4-(aminosulfonylamino)-benzonitril o t.t. 163 až 165 °C /kyselina trifluoroctové/ a pak katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu a amoniaku/ a TBTU ve výtěžku 29 % teorie. Beznarvé krystaly.
IR /KBr/: 3379,1, 3307,9, 3263,4 cm”1/N-H, NH„/
1641,3 cm /amid-C=O/
ESI-MS: /M+Na/+ - 619 /M-H/” =595 b/ (R)-N-//4-(Aminosulfonylamino)fenyl/methyl/-N -{difenylacetyl )-argininamid
-214Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-(aminosulfonylamino)fenyl/methyl/-N (difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 165 až 167 °C a R^0,62.
IR/KBr/: 1639,4 cm“1/amid-C=0/
ES-MS: /M+H/+= 552
Příklad 131
Dihydrochlorid (R)-N-/(4-Aminofenyl)methy1/-N -(difenylacetyl )-argininamidu
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-nitrofenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 74a/, ale za použití
Ν,Ν-diisopropylaminu jako báze místo triethylaminu z
2 (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)ornithinu, hydrochloridu 4-nitrobenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 61 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 110 až 112 °C.
IR /KBr/: 3290,4 cm“1 /N-H/
1641,3 cm 1 /amid-C=O/
1517,9, 1346,2 cm“1/N02/
ESI-MS: /M+Na/+ = 570 /2M+Na/+= 1117 b/ Dihydrochlorid (R)-N-/(4-aminofenyl)methyl/-N -(difenylacetyl )-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 29c/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-nitrofeny1)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi ve výtěžku 81 % teorie.
-215Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,48.
IR/KBr/: 1649,0 cm_1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+ = 473 /2M+H/+ = 945
Příklad 132
Acetát .(R)-N-/(6-chinolinyl)methyl/-N -(difenylacetyl)argininu a/ (R)-N^-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(6-chinolinyl)2 methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 87a/ z (R)-N^-/amino2 (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 6-chinolin methanaminu /vyroben ze 6-methylchinolinu přes 6-chinolinkarboxaldehyd /oxid seleničitý/ a jeho reduktivní aminací /octan amonný/natriumkyanoborhydrid/ a TBTU ve výtěžku 40 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 222 až 224 °C.
IR/KBR/: 1637,5 cm_1/amid-C=O/ b/ Acetát (R)-N-/(6-chinolinyl)methyl/-N2-(difenylacetyl)argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 14b/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(6-chinolinyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinamidu redukcí dihydrátem chloridu zinečnatého za přítomnosti 60% vodné kyseliny mravenčí ve výtěžku 29 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^0,42.
IR/KBr/: 1645,2 cm_1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 509 /M+2H/++=255
-216Příklad 133 (R,S)-N3-(5-Amino-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-N2-(difenylacetal)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid a/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/N3-/f enoxy (kyanimino)methyl/-ornithinamid
Směs z 0,75 g /1,74 mmol/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu, 0,41 g /1,74 mmol/ N-kyandifenoxyimidokarbonátu a 36 ml isopropanolu se míchá 15 h při teplotě místnosti. Vzniklá krystalová břečka se odsaje na nuči, dvakrát se promyje vždy 5 ml isopropanolu a suší se ve vakuu. Získá se 0,7 g /70 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 140-142 °C.
IR /KBr/: 2189,1 cm_1/C=N-CN/
1639,4 cm-1/amid-C=O/ b/ (R,S)-N3-(5-Amino-lH-l,2,4-triazol-3-y1)-N2-(difenylacetyl )-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Ke rozmíchané směsi 0,4 g /0,695 mmol/ (R,S)-N (difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N3-/fenoxy(kyanimino)methyl/-ornithinamidu v 16 ml methanolu se přidá 0,19 ml /3,13 mmol/ 80% hydrazinhydrátu a pak se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se suší ve vakuu, zbytek se vyjme do bezvodého ethanolu a přes noc se uloží do chladničky /asi +7 °C/. Získané bezbarvé krystaly se odsají na nuči, důkladně se promyjí 3 ml ledově chladného ethanolu a suší se ve vakuu. Získá se 0,2 g /56 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 133 až 136 °C a Rf 0,83.
IR/KBr/: 1641,3 cm_1/amid-C=O/
MS: M+= 513
-217Příklad 134
Acetát (R)-N2-/2-(3,4-dichlorfenyl)-l-oxoethyl/-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-argininamidu·> \ ·$·
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -/2-(3,4-dichlorfenyl)-l-oxoethyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithin amid
Vyrobí se analogicky příkladu 12a/ z kyseliny 3,4dichlorbenzenoctové, (R)-N8-/amino(nitroimino)methy1/-N/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 39 % teorie. Bezbarvá amorfní substance o Rf 0,59 /POlygram SIL G/UV^^, botové folie pro tle,
Mecheray-Nagel, druh. 805021, eluční činidlo: dichlormethan/methanol/cyklohexan/konc.vodný amoniak= 68/15/15/2 /obj./obj./obj./obj.//.
IR /KBr/: 1652,9 cm 1/amid-C=0/ b/ (R)-N2-/2-(3,4-Dichlorfenyl)-l-oxoethyl/-N-/(4-hydroxy fenyl)methyl/-argininamid-acetát
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -/2-(3,4-dichlorfenyl)-1-oxoethyl/N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišném uhlí a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 88 % teorie.
Bezbarvá amorfní substance o R^ 0,65.
IR /KBR/: 1652,9 cm_1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 466/468/470 /Cl2/
-218Příklad 135 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-{2-hydroxyethy1)fenyl/_ methyl/-argininamid a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-//4-(2-hydroxyethyl)fenyl/methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 87a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N-(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(2hydroxyethyl)-benzenmethanaminu /vyroben ze 4-kyanfenylacetonitrilu přes kyselinu 4-kyanfenyloctovou, t.t. 152 až 154 °C /konc. kyselina chlorovodíková/ a pak redukcí s lithiumaluminiumhydridem/ a TBTU ve výtěžku 52 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 168 až 170 °C /aceton/.
IR /KBR/: 1641,3 cm“1/amid-C=0/ b/ (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-//4-(2-hydroxyethyl)fenyl/_ methyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N8-/amino(nitroimino)methy1/-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(2-hydroxyethyl )fenyl/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,65.
ESI-MS: /M+H/+= 502
Příklad 136 (R,S)-N5-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N2-(difenylacetyl )-N-/(4-hydroxyfeny1)methyl/_ornithinamid a (R,S)-N8-/(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-N2-(difenylacetyl )-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
-220acetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid; jestli však uspořádání není právě obrácené není možno jednoznačně na základě dostupných spektroskopických údajů možno prohlásit.
Příklad 137
Acetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(1-naftoyl)-argi ninamidu a/ (R)-N5-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 methy 1/-N - (1-naftoy 1) -ornithmamid
Vyrobí se analogicky příkladu 116c/ z 1-naftoyl5 chloridu a hydrochloridu (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/ N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu ve výtěžku 49 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR/KBr/: 1668,3, 1622,0 cm_1/C=0, C=N/ b/ Acetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(1-naftoyl)argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methy1/-M-/Í4-hydroxyfenyl)methy1/-N -(1naftoyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přitom nosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 30 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,70.
IR/KBr/: 1637,5 cm /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 434 /2M+H/+= 867
-221Příklad 138
Acetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-(2-naftoyl)argininamidu a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 methyl/-N -(2-naftoyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 36a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(2-naftoyl)-ornithinu /připraven analogicky příkladu la/ ze 2-naftoylchloridu a H-D-Arg(NO2)-OH/, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 36 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1639,4, 1626,7 cm-1/C=O,C=N/
ESI-MS: /M+Na/+= 501 /M-H/= 477 b/ Acetát (R)-N-/( 4-hydroxyf enyl )methyl/-:N2-( 2-naf toyl)argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-M -(2-naf toyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 63 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,68.
IR/KBr/: 1652,9 cm_1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 434 /2M+H/+= 867
-222Príklad 139
Acetát (R)-N2-(2,2-difenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamidu a/ (R)-N5 * * 8-/Amino(nitroimino)methyl/-N2-(2,2-difenyl2-hydroxy-l-oxoethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ornithinamid
0,01 mol z2-chlor-2,2-difenyl-acetylchloridu a hydrochloridu (R)-N8-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu analogicky příkladu 124a/ získaného produktu se rozpustí v 50 ml 80% vodné kyseliny octové a po přídavku 5 g octanu sodného se zahřívá 30 minut na 80 °C. Reakční produkt se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky přečistí na oxidu hlinitém /stupeň aktivity IV/ za použití ethylacetátu/methanolu= 99/1 /obj./obj./ jako elučního činidla. Po zpracování vhodných frakcí se získá 2,4 g /45 % teorie/ amorfní substance, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni. IR/KBr/: 1649,0 cm 1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+ =535 /M+Na/+= 557 /2M+Na/+ = 1091 b/ Acetát (R)-N2-(2,2-difenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino(nitroimino ) methy 1//-N2- (2,2-difenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinaraidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 80 % teorie.
-223Bezbarvá, amorfní substance o R, 0,60.
-1 1
IR /KBr/: 1652,9 cm /amid-C=0, guanidinium/
ESI-MS: /M+H/+= 490 /2M+H/+ = 979
Příklad 140 (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N^-(lH-imidazol-2-yl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-ornithinaraid
Vyrobí se analogicky příkladu 85 z (R,S)-N2-(difenylacetyl )-N—/(4-methoxyfenyl)methyl/-ornithinamidu a N-/(2,2diethoxy)ethyl/-S-methyl-thiuroniumjodidu ve výtěžku 12 % teorie·
Bezbarvé krystaly o t.t. 200 °C /rozkl./ a Rf0,74.
MS: M+= 511
Příklad 141
Acetát (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -//(difenylraethyl)amino/karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu a/ Methylester (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N2-//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-alaninu
Vyrobí se analogicky příkladu 79c/ z (R,S)-2-(3-kyanfenyl)-l-(methoxykarbonyl)-ethylisokyanátu a alfa-fenylbenzenmethanaminu ve výtěžku 61 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 192 až 193 °C.
IR/KBr/: 2229,6 cm“1/C=N/
1732,0 cm_1/ester-C=O/
1624,6 cm“1/močovina-C=O/
-224 b/ (R,S)-3-(3-kyanfeny1)-N -//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-alanin
Vyrobí se analogicky přikladu 79d/ z methylesteru 2 (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N -//(difenylmethyl)amino/karbony1/alaninu a hydrátu hydroxidu lithného ve výtěžku 41 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR/KBr/i 3377,2 αη“1/»^/
2229.6 cm-1/C=N/
1714.6 cm~1/karboxylová kyselina-C=O/
1633.6 cm”1/močovina-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 400 /2M+H/+= 799 /M+Na/+= 422 /2m+Na/+= 821 c/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N -//(difenylmethyl)araino/karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 36a/ z (R,S)-3-(3-kyan2 fenyl)-N -//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 82 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 1629,8 cm^AX)/ d/ (R,S)-3-/3-/Amino(hydroxyimino)methyl/fenyl/-N -//{difenylmethyl)amino/karbonyl/-N-/(hydroxyfenyl)methyl/alaninamid
Směs 2,6 g /5,15 mmol/ (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N2//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenylJmethyl/
225alaninamidu, 1,0 g /14,4 mmol/ hydroxylamin-hydrochloridu, 1,53 g /14,4 mmol/ uhličitanu sodného, 30 ml methanolu a 5 ml vody se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se zředí 100 ml vody, potom se převrství 100 ml diethyletheru, pak se vzniklá bezbarvá sraženina odsaje na nuči. Produkt se postupně promyje vždy 5 ml methanolu, acetonitrilu a diethyletheru a suší se ve vakuu. Získá se ve výtěžku 0,7 g /25 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 175 až 177 °C a Rf0,41 /Kieselgel 60 F254 pro tlc' Merck /Darmstadt/, dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc.vodný amoniak 68/15/15/1 /obj./obj./obj./obj.//:
e/ Acetát (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -//(difenyl methyl) amino/karbonyl/_N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/ z (R,S)-3-/3-/amino (hydroxyimino)methyl)feny1/-N -//(difenylmethyl)amino/karbo nyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiaúživočišném uhlí a ledové kyseliny octové ve výtěžku 20 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf0,80.
IR/KBr/: 1658,8 cm /amid-C=0, araidinium/
ESI-MS: /M+H/+ = 522 /2M+H/+=1043
Příklad 142 (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N5-(lH-imidazol-2-y1)-N-(fenylmethyl )-ornithinamid
-226 a/ (R,S)-N3-(Fenylmethoxykarbony1)-N-(fenylmethy1)-Ornithinamid
Za vnějšího chlazení a udržování reakční teploty 5 až o o c
C se k roztoku 5,0 g /17,1 mmol/ N -karboxy-N -(fenylmethoxykarbonyl)-ornithin-anhydridu /M.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, str. 124/ ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 12,2 ml /11,99 g, 0,112 mol/ benzenmethanaminu v 50 ml tetrahydrofuranu. Udržuje se ještě 1 hodinu při uvedené teplotě a pak se získaná suspenze odpaří ve vakuu a při teplotě lázně +50 °C. Takto získaný produkt se míchá s 10 ml diisopropyletheru při +40 °C. Vzniklá krystalová břečka se odsaje na nuči do sucha krystalizát se ještě jednou promyje 10 ml diisopropyletheru a suší se ve vakuu při 60 °C.
Výtěžek: 4,90 g /81 % teorie/
Bezbarvé krystaly o t.t. 87 °C.
IR/KBr/: 3330,9 cm_1/N-H/
1693,4 cm_1/urethan-C=O/
1643,3 cm-1/amid-C=0/
MS: M+ = 355
5 b/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -(fenylmethoxykarbonyl)N—(fenylmethy1)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 32d/ z (R,S)-N8-(fenylmethoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl)-ornithinamidu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 75 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 167 až 170 °C.
c/ Acetát (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-(fenylmethyl)-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/, ale za použití
-227methanolu/vody/ledove kyseliny octové= 7/3/1 /obj./obj./obj./ jako rozpouštědla, katalytickou hydrogenaci (R,S)-N -(difec nylacetyl)-N -(fenylmethoxykarbonyl)-N-(fenyImethyl)-ornithinamidu za přítomnosti palladia/živočišném uhlí jako katalyzátoru ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 159 až 160 °C.
d/ (R, S)-N2-(Difenylacety1)-N^-(lH-imidazol-2-y1)-N(fenyImethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 32d/ z (R,S)-N^-(fenylmethoxykarbonyl )-N-(fenyImethyl)-ornithinamidu a difenylacetylchloridu ve výtěžku 75 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 167 az 170 °C.
c/ Acetát (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-(fenylmethyl)-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 27c/, ale za použití methanolu/vody/ledové kyseliny octové = 7/3/1 /obj./obj./obj./ 2 jako rozpouštědla, katalytickou hydrogenaci (R,S)-N -(difenylacety1)-N^-(fenylmethoxykarbonyl)-N-(fenyImethyl)-ornithinamidu za přítomnosti palladia/živočišném uhlí jako katalyzátoru ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 159 až 160 °C.
d/ (R,S)-N2-íDifenylacetyl)-N5-(lH-imidazol-2-yl)-N(fenyImethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 85/ z acetátu (R,S)N -(difenylacetyl)-N-(fenyImethyl)-ornithinamidu a N-/(2,2diethyloxy)ethyl/-S-raethylthiuroniumjodidu ve výtěžku 25 % teorie.
-228Bezbarvé krystaly o t.t. 195 °C /rozkl./ a Rf0,74.
IR/KBr/: 3309,7, 3240,2 cm-1/N-H/
1639,4, 1666,4 cm 1/amid-C=O/ mS: M+= 481
Příklad 143
Hydrochlorid (R)-N2-(2,2-difenylethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamidu
2 a/ Hydrochlorid (R)-N -/amino(nitroimino)methy1/-N -(2,2difenylethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu
Směs 1,8 g hydrochloridu (R)-N8-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu /5,0 mmol/ 1,0 g /5,096 mmol/ difenylacetaldehydu, 0,75 g /11,94 mmol/ natriumkyanborhydridu a 100 ml bezvodého methanolu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se smísí s 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vzniklá sraženina se odsaje na nuči a postupně se promyje vodou a ethylacetátem, potom se suší ve vakuu.
Výtěžek: 1,4 g /52 % teorie/
Bezbarvé krystaly o t.t. 244 až 247 °C.
IR /KBr/: 3394,5 cm_1/N-H/
1681,8, 1672,2, 1639,4 cm1/C=0,C=N/
ESI-MS: /M+H/+ = 505 /M+Na/+= 527 /2M+H/+= 1009 b/ Hydrochlorid (R)-N2-(2,2-difenylethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky přikladu lc/ z hydrochloridu
2 (R)-N -/amino(nitroimino)methy1/-N -(2,2-difenylethyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti 80% vodné kyseliny octové ve
-229výtěžku 78 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R-0,55.
-i r
IR/KBr/: 1652,9 cm /amid-C=O, guanidinium/
ESI-MS: /M+H/+ =460
Příklad 144 (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(difenylacetyl )-N5-(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid
5 a/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-N -(fenylmethoxykarbonyl)ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a (R,S)-N3-(fenylmethoxykarbonyl)-ornithinu za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 100 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 128 až 130 °C.
b/ (R,S)-N -(Difenylacetyl)-ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N -(di5 fenylacetyl)-N -(fenylmethoxykarbonyl)-ornithinu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/živočišném uhlí ve výtěžku 81 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 170 až 172 °C.
2 c/ (R,S)-N -(terč.Butyloxykarbony1)-N -(difenylacetyl)ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu 52b/ z (R,S)-N -(difenylacetyl ) -ornithinu a di-terc.butyldikarbonátu za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 99 % teorie.
-230Bezbarvá, krystalická substance, která se dále použije bez dalšího čištění.
d/ (R, S)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N8-(terč.
butyloxykarbonyl)-N -(difenylacetyl)-orníthinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-N -(terč.
butyloxykarbonyl)-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-amino3,5-dichlorbenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 97 % teorie.
BEzbarvé krystaly o t.t. 123 °C.
IR/KBR/: 3444,7, 3280,7 cm_1/N-H/
1685,7 cm ^/urethan-C^/
1639,4 cm 1/amid-C=0/ e/ (R,S)-N-/(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-N2-(difenylacetyl )-N8-(lH-imidazol-2-y1)-orníthinamid
Analogicky příkladu 36b/ z (R,S)-N-/(4-amino-3,55 2 dichlorfenyl)methyl/-N -(terč.butyloxykarbony1)-N -(difenyl acetyl)-orníthinamidu zpracováním s methanolickým roztokem chlorovodíku získaný (R,S)-N-/(4-amino-3,5-dichlor2 fenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-orníthinamid se jako surový produkt nechá podle příkladu 85 reagovat s N-/(2,2diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumjodidem, potom s kyselinou chlorovodíkovou.
Výtěžek: 4 % teorie
Bezbarvé krystaly o t.t. 184 až 186 °C a R^ 0,78.
IR/KBR/: 3384,9, 3307,7 cm1/N-H/
1651,0, 1635,5 cm“1/amid-C=0/ mS: M+= 564/566 /Cl2/
-231
Příklad 145 (R,S)-N-/(4-Amino-3-fluorfenyl)methyl/-N2-(difenylacetyl )-N5-(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid a/ (R, S)-N-/(4-Amino-3-fluorfenyl)methyl/-N5-(terč.
butyloxakarbonyl)-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-N -(terč.
butyloxykarbonyl)-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-ammo3-fluorbenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 168 až 170 °C.
IR/KBR/: 3446,6, 3555,9, 3261,4 cm_1/N-H/
1695,3 cm“1/urethan-C=O/
1645,2 cm1/amid-C=0/ b/ (R,S)-N-/(4-Amino-3-fluorfenyl)methyl/-N -(difenyle acetyl,-N -(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 144e/ z (R,S)-N-/(4amino-3-fluorfenyl)methyl/-N3-íterc.butyloxykarbonyl)N2-(difenylacetyl)-ornithinamidu po sobě následujícím zpra cováním s methanolickým roztokem chlorovodíku, potom s N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumjodidem a pak s kyselinou chlorovodíkovou ve výtěžku 23 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 162 °C a R^ 0,69.
IR/KBr/: 1639,4 cm1/amid-C=0/
MS: M+= 514
-232Příklad 146
Hydrochlorid (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N3-£lH-imida 2 zol-2-yl)-N -£2-naftoyl)-ornithinamidu c
a/ {R,S)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methy1/-N -(fenylmethoxykarbonyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 142a/ z (R,S)-4-/3/(fenylraethoxykarbonyl)amino/propyl/-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2,5-dionu a 4-hydroxybenzenmethanaminu ve výtěžku 86 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 162 °C /ethylacetát/.
IR /KBr/: 1689,5 cm 1/urethan-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 372 /2M+H/+= 743 /M+Na/+= 394 /2M+Na/+= 765 b/ (R,S)-N-/í4-Hydroxyfenyl)methyl/-N2-(2-naftoyl)-N3(fenylmethoxykarbonyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 36a/ z kyseliny 2-nafto ové, (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N3-(fenylmethoxykarbonyl ) -ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 100 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 168 až 170 °C.
IR/KBr/: 1687,6 cm“1/urethan-C=O/ c/ Acetát (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)raethyl/-N2-(2-naftoyl)ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N-/(4-2332 5 hydroxyfenyl)methyl/-N -í2-naftoyl)-N -ífenylmethoxykarbonyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladia/živočišném uhlí /10%/ ve výtěžku 100 % teorie. Bezbarvé krystaly.
IR/KBr/: 1635,5 cm1/amid-C=0/
1517,9 cm’1/amid-II/ d/ Hydrochlorid (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N5-(1H2 imidazol-2-yl)-N-í2-naftoyl)-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 85 z acetátu (R,S)2 /(4-hydroxyfenyl)methyl/-N-(2-naftoyl)-ornithinamidu a N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumchloridu ve výtěžku 44 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 197 °C a R^ 0,76.
IR/KBr/: 1670,3 cm1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 458
Příklad 147 (R,S)-N2-//(Difenylmethy1)amino/karbony1/-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-N5-ílH-imidazol-2-yl)-ornithinamid a/ Methylester kyseliny (R,S)-2-isokyanáto-5-//(fenylmethoxy)karbony1/amino/pentanové
Vyrobí se dichlormethanový roztok analogicky příkladu 79b/ z hydrochloridu raethylesteru N5-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinu a fosgenu. Alikvotní podíly tohoto roztoku se bez čištění použijí v následujících reakcích.
-2342 b/ Methylester (R,S)-N -//(difenylmethyl)amino/karbony1/ 5
N -/(fenylmethoxykarbonyl/-ornithinu
Vyrobí se analogicky příkladu 79c/ z methylesteru kyseliny (R,S)-2-isokyanáto-4-//(fenylmethoxy)karbony1/amino/-pentanové a alfa-fenyl-benzenmethanaminu ve výtěžku 69 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 104 až 105 °C.
IR/KBr/: 3398,4 αο^/Β-Η/
1749,3 cm 1/ester-C=O/
1689,5 cm ^/urethan-C^O/
1627,8 cm-1/močovina-C=0/ c/ (R,S)-N2-//(Difenylmethyl)amino/karbonyl/-N3-/(feny1methoxy)kerbonyl/-ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu 79d/ z methylesteru (R,S)-N2-//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-N3-/ífenylmethoxy)karbonyl/-ornithinu zmýdelněním s hydrátem hydroxidu lithného ve výtěžku 54 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 172 až 173 °C.
IR/KBr/: 1718,5 cra-1/karboxyl-C=0/
1674,1 cm-1/urethan-C=O/
ESI-MS: /M+Na/+= 498 /M-H/” =474 d/ (R,S)-N2-//(Difenylaminomethy1)amino/karbony1/-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-N3-/(fenylmethoxy)karbony1/ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-N -//(di fenylmethyl)amino/karbonyl/-N3-/(fenylmethoxy)karbony1/ornithinu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku
-23554 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 128 až 130 °C.
IR/KBr/: 1687,6 cm1/urethan-C=O/
1625,9 cm-1/močovina-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 581 /M+Na/+= 603 /2M+Na/+= 1183 e/ Acetát (R,S)-N -//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-N/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N //(difenylmethyl)amino/karbony1/-N-/Í4-hydroxyfenyDmethyl/ 5
N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve kvantitativním výtěžku.
Bezbarvé krystaly.
IR /KBr/: 1649,0, 1554,5 cm^/OO/ f/ (R,S)-N2-//(Difenylmethyl)amino/karbony1/-N-/Í 45 hydroxyfenyl)methy1/-N -(lH-imidazol-l-yl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 85 z acetátu (R,S)-N //(difenylmethyl)amino/karbony1/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ ornithinamidu a N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuronium chloridu ve výtěžku 8 % teorie.
Bezbarvé krystaly o Rf0,77.
ESI-MS: /M+H/+= 513
Příklad 148 (R,S)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N3-{lH-imidazol-2-yl)2
N -/2-(2-naftyl)-l-oxoethyl/-ornithinamid
-2365 a/ (R,S)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 142a/ z (R,S)-3,4-dihydro-4-/3-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/propyl/-l,3oxazol-2,5-dionu a 4-hydroxybenzenmethanaminu ve výtěžku 87 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 162 až 163 °C.
IR/KBr/: 1691,5 /urethan-C=O/ b/ (R,S)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N2-/2-(2-naftyl)5 l-oxoethyl/-N -/ifenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/, ale za použití triethylaminu jako báze místo N,N-diisopropyl-ethylaminu a tetrahydrofuranu/dimethylformamidu= 5/2 /obj./obj./ jako rozpouštědla místo dimethylformamidu, z (R,S)-N-/(4hydroxyfeny1)-methyl/-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 75 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 120 až 125 °C.
MS: M+ = 539 c/ Acetát (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-/2-(2-naftyl) l-oxoethyl/-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-N2-/2-(2-naftyl)-l-oxoethyl/-N8-/(feny lmethoxy )karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve výtěžku 86 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 160 až 162 °C.
MS: M+= 405
237d/ (R,S)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N5-(lH-imidazol-2-yl)2
N -/2-(2-naftyl)-l-oxoethyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 85 z acetátu {R,S)-N/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -/2-(2-naftyl)-l-oxoethyl/-ornithin amidu a N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumchloridu ve výtěžku 33 % teorie.
Bezbarvé krystaly o R^0,70.
IR/KBr/í 1645,2 cm1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 472
Příklad 143 (R,S)-N-/(4-Hydroxyfeny1)methy1/-N8-(lH-imidazol-2-y1)2
N -//(2-naftyl)amino/karbonyl/-ornithinamid
5 a/ Methylester (R,S)-N -//(2-naftyl)amino/karbony1/-N /(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinu
Vyrobí se analogicky příkladu 79c/ z methylesteru kyseliny (R,S)-2-isokyanáto-5-/(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-pentanové a 2-naftylaminu ve výtěžku 93 % teorie. Bezbarvé krystaly.
IR /KBr/: 1720,4 cm-1/ester-C=O/ b/ (R, S)-N2-//(2-Naftyl)amino/karbonyl/-N5-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithin
Směs ze 4,7 g /10,46 mmol/ methylesteru (R,S)-N //(2-naftyl)amino/karbonyl/-N8-/ífenylmethoxy)karbonyl/ornithinu, 0,42 g /10,5 mmol/ hydroxidu sodného, 50 ml ethanolu a 10 ml vody se vaří hodinu pod zpětným chladičem.
Po vychladnutí se zředí 200 ml vody a okyselí se 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 3. Extrahuje se důkladně ethylacetátem, spojené acetátové extrakty se suší nad síranem sodným, vyčiří se aktivním uhlím a odpaří se ve vakuu. Získaný krystal!zát se dále zpracovává bez dalšího čištění.
-238Výtěžek: 3,8 g /83 % teorie/.
IR/KBr/: 1687,6 cm_1/urethan-C=O/
1677,1 σπΓ-'-ΛΧ)/ c/ (R,S)-N—/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N2-//(2-naftyl)amino/karbonyl/-NS-/ífenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-N -//(2g naftyl)amino/karbonyl/-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithmu 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve kvantitativním výtěžku. Bezbarvé krystaly o t.t. 145 až 146 °C /ethylacetát/. IR/KBr/: 1685,7 cm“1/urethan-C=O/
1635,5 cmwl/C=O/ d/ Acetát (R, S)-N-/(4-hydroxyfenyl) methy 1/__N2-//(2-naf ty 1) amino/karbonyl/-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N-/(42 5 hydroxyfenyl)methyl/-N -//(2-naftyl)amino/karbonyl/-N /(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR/KBR/: 1637,5 cm-^/C^/ ς
^/ (R,S)-N-/(4-Hydroxyfenyl)methy1/-N -(lH-imidazol2-y1)-N2-//(2-naftyl)amino/karbonyl/ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 85 z acetátu (R,S)2
N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -//(2-naftyl)amino/karbonyl/ornithinamidu a N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumjodidu ve výtěžku 6 % teorie.
-241po přídavku 0,2 g oxidu platicitého a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti a 3 bar vodíku až do ukončení spotřeby vodíku.Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu. Po promytí terc.butylmethyletherem a sušení ve vakuu se získají bezbarvé krystaly o t.t.
234 až 235 °C a R^0,57 ve výtěžku 0,7 g /49 % teorie/: IR/KBr/: 1643,3 cra^/amid-C-O/
MS: M+= 485
Příklad 151 (R,S)-N2-/í2-Chinoliny1)karbony1/-N-/(4-hydroxyfenyl)ς methyl/-N -(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid a diastereoc mery N-/í4-hydroxyfenyl)methyl/_N -(lH-imidazol-2-yl)N2-/(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl)karbonyl/-ornithinamidu a/ (R,S)-N2-/(2-Chinolinyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl) methyl/-N -/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamxd
Vyrobí se analogicky příkladu 148b/ z kyseliny chinolin-2-karboxylové, (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ N3-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 88 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 189 až 192 °C.
ESI-MS: /M+Na/+= 549 /M+K/+= 565 b/ Směs (R,S)-N2-/(2-chinolinyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-ornithinamidu a diastereomerů N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-N2-/(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl)karbonyl/-ornithinamidu
-242Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N2-/(2chinolinyl)karbony1/-N-/Í4-hydroxyfenyl)methyl/-N5-/(feny lmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve výtěžku 74 % teorie.
IR/KBr/: 1643 cm“1/amid-C=O/
ESI-MS: /Mj+H/+a 393 /M2+H/+= 397
Směs se bez dělení použije pro následující stupně.
c/ (R, S)-N2-/(2-Chinolinyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfeny1)methyl/-!^-(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid a diastereomery N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N5-ílHimidazol-2-yl)-N2-/(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl)karbonyl/-ornithinamidu
Směs produktů získaná analogicky příkladu 85 ze směsi (R,S)-N2-/(2-chinolinyl)karbony1/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu a obou diastereomerů N-/í4-hydroxyf enyl )methyl/-N2-/(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl)karbonyl/ornithinamidu reakcí nejprve s N-/(.2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumjodidem, potom s kyselinou chlorovodíkovou, se chromatograficky rozdělí na silikagelu /Baker, 30-60 ^um/ za použití ethylacetátu/cyklohexanu/ methanolu/konc.vodného amoniaku = 10/2/1/0,1 /obj./obj./ obj./obj./ jako mobilní fáze a pak se rekrystaluje z diisopropyletheru. Získá se:
I. N2-/ (2-Chinoliny 1) karbony 1/-N-/ (4-hydroxyf eny 1) methy 1/-^- (lH-imidazol-2-yl) -ornithinamid
Výtěžek 1 % teorie
Bezbarvé krystaly o R^0,70.
ESI-MS: /M+H/+=459
247II. N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N5-(lH-imidazol-2-yl)2
N -/(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl)karbonyl/ornithinamid /diastereomer A/, výtěžek 3 % teorie
Bezbarvé krystaly o R^0,69
ESI-MS: /M+H/+= 463
III. N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N5-(lH-imidazol-2-yl)2
N -/(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl)karbonyl/-ornithin amid /diastereomer B/, výtěžek 1 % teorie, bezbarvé krystaly o R^ 0,62 ESI-MS: /M+H/+= 463
Příklad 152
Diastereomery N-/(4-hydroxyfenylJmethylý-N^-(lH-imidazol-2-y1)-N2-/(1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)karbony1/ornithinamidu a/ (R,S)-N2-/í3-Chinolinyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methylý-N^-/(fejlmethoxy)karbonyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 148b/ z kyseliny chinolin- 3-karboxylové, íR,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/_ N^-/(fenylmethoxy)karbonyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 181 až 183 °C.
+ s 527
ESI-MS: /M+H/ /M+Na/ =549 /M+K/+= 565
-2482 b/ Směs diastereomerů N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N /(1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)karbonyl/ornithinamid-acetátu
Vyrobí se analogicky příkladu 142c/ z (R,S)-N2-/(3chinolinyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N5-/(feny lmethoxy ) karbony l/-orni thinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve výtěžku 70 % teorie.
Bezbarvý, amorfní produkt, který se bez dělení použije v následujícím stupni.
IR/KBr/: 1649,0 cm ^/amid-C^/ c/ Diastereomery N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N8-(1H2 imidazol-2-yl)-N -/íl,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)karbonyl/-ornithinamidu
Analogicky příkladu 85 ze směsi obou diastereomerů 2 acetátu N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -/(1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)karbonyl/-ornithinamidu reakcí nejprve s N-/(2,2-diethoxy)ethyl/-S-methylthiuroniumjodidem, potom s kyselinou chlorovodíkovou získaná směs produktů se dělí na silikagelu /Baker, 15-25 ^um/ za použití ethylacetátu/cyklohexanu/methanolu/konc. vodného amoniaku sloupcovou chromatografií a pak se krystaluje vždy z diisopropyletheru.
Získá se:
I. N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N2-(lH-imidazol-2-yl)N2-/(1,2,3,4-tetrahydro-3-chinoliny1)karbonyl/-ornithinamid /diasteroraer A/ výtěžek: 2 % teorie
Bezbarvé krystaly o R^0,62
-249II. N-/(4-Hydroxyfenyl)methyl/-N5-(lH-imidazol-2-yl)-N2/(1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)karbonyl/-ornithinamid /diastereomer B/, výtěžek 3 % teorie.
Bezbarvé krystaly o R^0,60 ESI-MS: /M+H/+= 463 /M+Na/+= 485 /M+K/+= 501
Příklad 153
Hydrochlorid (R,S)-3-/2-/(aminoiminomethyl)amino/fenyl/_
N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu a/ Diethylester alfa-(acetylamino)-alfa-/(2-nitrofenyl)methyl/-malonové kyseliny
Vyrobí se analogicky příkladu 31a/ z diethylesteru kyseliny acetamidomalonové a 2-nitrobenzylchloridu ve výtěžku 86 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 108 °C
IR/KBr/: 1745,5 cm1/ester-C=O/
1643,3 cm~1/amid-C=O/
1527.5 cm1/amid-II,NO2/
1355,9 cm”1/NO2/ b/ (R,S)-3-(2-Nitrofenyl)-alanin-hydrochlorid
Vyrobí se analogicky příkladu 31b/ z diethylesteru alfa-(acetylamino)-alfa-/(2-nitrofenyl)methyl/-malonové kyseliny a vodné kyseliny chlorovodíkové ve výtěžku 47 % teorie.
Bezbarvé krystaly
IR/KBr/: 1730,0 cm**1/karboxylová kyselina-C=O/
1523,7 cm“1/amid-II, NC>2/
1336.6 cm-1/NO2/
-250ESI-MS: /M+H/+ = 211 /M-H/~ = 209 /M+Na/+ = 233 /2M+Na/ = 443 /2M-2H+Na/= 441 c/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-3-(2-nitrofenyl)-alanin vyrobí se analogicky příkladu la/ z difenylacetylchloridu a hydrochloridů (R,S)-3-(2-nitrofenyl)-alaninu za přítomnosti hydroxidu sodného ve výtěžku 97 % teorie Bezbarvé krystaly o t.t. 150 až 151 °C.
IR/KBr/: 3320 cm1/N-H, O-H/
1710.8 cm-1/kyselina karboxylová-C=0/
1652.9 cm“1/amid-C=0/
1529,5 cm1/amid-II, NO2/
1344.3 cm_1/N02/ d/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/3-(2-nitrofenyl)-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-N -(difenylacetyl )-3-(2-nitrofenyl)-alaninu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 100 % teorie.
Bezbarvé krystaly
IR/KBr/: 3280 cm1/N-H, O-H/
1639.4 cm-^/amid-OO/
ESI-MS: /M+H/+= 510 /M+Na/+=532 /MlK/+= 548
-251e/ (R,S)-3-(2-aminofenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 25b/, ale za použití methanolu/tetrahydrofuranu = 1/5 /obj./obj./ jako rozpouštědla, z (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-3-(2-nitrofenyl)-alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 194 až 195 °C IR/KBr/: 3450,4, 3359,8, 3265,3 cm“1/0-H, N-H/
1649,0 cm”1/amid-C=0/
1616,3 cm-1/amid-II/
MS: M+= 479 f/ Hydrochlorid (R,S)-3-/2-/(aminoiminomethyl)amino/fenyl/-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 70d/ z (R,S)-3-(2-amino fenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyf enyl)raethyl/alaninamidu a kyanamidu ve výtěžku 9 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 175 až 176 °C a Rf0,80.
IR/KBr/: 1678,0 cm /guanidinium/
1543,3 cm-1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 522 /2M+H/+= 1043 /2M+Na/+= 1065
-252Příklad 154 (R) -N -/2-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-oxoethy1/-N-/(4-hydroxyf enyl )methyl/-argininamid
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/2-(2,4-dichlorfenoxy)-1-oxoethyl/-ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ ze 2-(2,4-dichlorfenoxy) acetylchloridu a H-D-Arg/NO2/-OH za přítomnoszi hydroxidu sodného ve výtěžku 56 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 235 až 237 °C /methanol/voda=l/l obj./obj.//
IR/KBr/: 3386,8 cm-1/N-H, 0-H/
1732 cm 1/karboxylová kyselina-C=O/
1629,8 cm 1/amid-C=O/
2 b/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -/2-(2,4-dichlorfenoxy)-l-oxoethyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky přikladu 67a/ z (R)-N3-/ammo(mt2 roimino)methyl/-N -/2-( 2,4-<}ichlorf enoxy)-1-oxoethyl/ornithinu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 66% teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 205-210 °C a R^0,50/ Kieselgel 60 F254 pro chromatografii na tenké vrstvě, Merck-Darmstadt; eluční činidlo:ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová= 100/10/5 /obj./obj./obj.//.
IR/KBr/: 1645,2 cm”1/amid-C=0/ c/ (R)-N2-/2-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-oxoethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitro
-251e/ (R,S)-3-(2-aminofenyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 25b/, ale za použití methanolu/tetrahydrofuranu = 1/5 /obj./obj./ jako rozpouštědla, z (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-3-(2-nitrofenyl)-alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia/aktivním uhlí /10%/ ve výtěžku 83 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 194 až 195 °C IR/KBr/: 3450,4, 3359,8, 3265,3 cm“1/0-H, N-H/
1649,0 cm-1/amid-C=O/
1616,3 cm“1/amid-II/
MS: M+= 479 f/ Hydrochlorid (R,S)-3-/2-/{aminoiminomethyl)amino/fenyl/-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 70d/ z (R,S)-3-(2-aminofeny1)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyf enyl)methyl/alaninamidu a kyanamidu ve výtěžku 9 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 175 až 176 °c a Rf0,80.
IR/KBr/: 1678,0 cm /guanidinium/
1543,3 cm1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 522 /2M+H/+= 1043 /2M+Na/+= 1065
-252Příklad 154 (R)-N2-/2-(2,4-Dichlorfenoxy)-l-oxoethyl/-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-argininamid
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/2-{2,4-dichlorfenoxy)-l-oxoethyl/-ornithin
Vyrobí se analogicky příkladu la/ ze 2-(2,4-dichlorfenoxy) acetylchloridu a H-D-Arg/NO2/-OH za přítomnoszi hydroxidu sodného ve výtěžku 56 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 235 až 237 °C /methanol/voda=l/l obj./obj.//
IR/KBr/: 3386,8 cm”1/N-H, 0-H/
1732 cm ^/karboxylové kyselina-C=O/
1629,8 cm ^/amid-C^O/
2 b/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -/2-(2,4-dichlorfenoxy)-l-oxoethyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R)-N -/amino(nit2 roimino)methy1/-N -/2-(2,4-dichlorfenoxy)-1-oxoethyl/ornithinu, 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 66% teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 205-210 °C a R^0,50/ Kieselgel 60 F254 Pro chromatografii na tenké vrstvě, Merck-Darmstadt; eluční činidlo:ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová= 100/10/5 /obj./obj./obj.//.
IR/KBr/: 1645,2 cm1/amid-C=O/ c/ (R)-N -/2-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-oxoethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitro-2532 imino)methy1/-N -/2-(2,4-dichlorfenoxy)-l-oxoethyl/-N/(l-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 87 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o Rf 0,51.
IR/KBr/: 1652,9 cm1/amid-C=0/
ESI-MSϊ /M+H/+= 482/484/486 /Cl2/
Příklad 155
Acetát (R)-N2-/(9-fluorenyl)karbony1/-N-//(4-hydroxyfenyl)methyl/_argininamidu
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -/{9-fluorenyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z hydrochloridu (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ ornithinamidu, kyseliny 9-fluorenkarboxylové a TBTU ve výtěžku 9 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 230 až 234 °C a Rf 0,36 /Kieselgel 60 £*254 Pro Merck-Darmstadt, eluční činidlo:
kyselina octová-ethylester/methanoL/ ledová kyselina octová= 100/2/1 /obj./obj./obj.//.
IR/KBr/: 1637,5 cm“1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 517 /M+Na/+= 539 /M+K/+= 555 /M-H/“= 515 b/ Acetát (R)-N2-/(9-fluorenyl)karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N2-/(9-fluorenyl)karbonyl/-N-/(4-hyd-254roxyfeny1)methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 40 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 93 až 96 °C a Rf0,52.
ESI-MS: /M+H/+= 472
Příklad 241 (R)-N-/(4-Hydroxyfeny1)methyl/-N -(2,2,2-trifeny1-1-oxoethy1)-argininamid c
a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 methy1/-N -(2,2,2-trifenyl-l-oxoethyl)-orníthinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 8a/ s kyseliny 5
2,2,2-trifenyloctové, (R)-N -/amino(nitroimino)methyl/_ N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-^rnithinamidu a TBTU ve výtěžku 26 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR /KBr/: 1645 cm_1/amid-C=O/ b/ (R)-N-/(4-Hydroxyfeny1)methy1/-N2-(2,2,2-trifeny11-oxoethyl)-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -(2,2,2trifenyl-l-oxoethyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 50 % teorie.
Bezbarvé krystaly o RF0,54
IR/KBr/: 1664,5 cm /amid-C=O, amidinium/
ESI-MS: /M+H/+= 550
-255Příklad 157
Hydrochlorid (R,S)-3-(4-aminobutyl)-N2-(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu a/ Methylester (R,S)-N-(difenylmethylen)-2-(4-kyanbutyl)glycinu
K roztoku 35 g /0,138 mol/ methylesteru N-(difenylmethylen)-glycinu ve 300 ml acetonitrilu se postupně přidá 26,9 g /0,166 mol/ 5-bromvaleronitrilu, 4,45 g /0,0138 mol/ tetrabutylamoniumbromidu a 76,2 g /0,551 mol/ uhličitanu draselného a směs se vaří 3 hodiny pod refluxem. Po opakovaném přídavku 5,0 g /0,031 mol/ 5-bromvaleronitrilu se zahřívá dalších 5 hodin pod refluxem. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 46,1 g /100 % teorie/ získaný viskozní, olejovitý zbytek se bez čištění použije v následujícím stupni.
b/ Hydrochlorid (R,S)-2-(4-kyanbutyl)-glycinmethylesteru
Směs ze 46,1 g /0,138 mol/ methylesteru N-(difenylmethylen)-2-(4-kyanbutyl)-glycinu a 179,5 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, Extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etheru a vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se digeruje s methanolem, pak se znovu zbaví ve vakuu rozpouštědla. Tento krok se dvakrát opakuje. Potom se získaná pevná látka rozetře s tetrahydrofuranem a odsaje se na nuči. Filtrát poskytne po oddestilování 23,5 g /100 % teorie/ amorfní substance, která se jako surový produkt dále zpracovává.
IR/KBr/: 2246,9 cm-1/C=N/
1749,3 cm 1/ester-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ =171 /2M+H/+ = 341
-2562 c/ Methylester (R,S)-2-(4-kyanbutyl)-N -(difenylacetyl)glycinu
Vyrobí se analogicky příkladu la/, ale za použití uhličitanu sodného místo hydroxidu sodného, z difenylacetylchloridu a methylesteru (R,S)-2-(4-kyanbutyl)-glycinu ve výtěžku 42 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 95 až 99 °C.
IR/KBr/: 3284,6 cm“1/N-H/
2246,9 cm1/C=N/
1749.4 cm 1/ester-C=O/
1643,3 cm ^/amid-C^O/ d/ (R,S)-2-(4-Kyanbutyl)-N2-(difenylacetyl)-glycin
3,0 g /8,23 mmol/ methylester (R,S)-2-(4-kyanbutyl)-N (difenylacetyl)-glycinu se rozpustí v 50 ml acetonu a po přídavku 7,5 ml /30 mmol/ 4N hydroxidu sodného se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po odstranění acetonu zbývající vodná fáze se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se důkladně ethylacetátem. Spojené ethylacetátová extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozetře s diisopropyletherem. Odsaje se na nuči a získá se 2,7 g /94 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t.
131 až 133 °C.
IR/KBr/: 3305,8 cm“1/N-H/
2245,0 cm_1/C=N/
1716.5 cm-1/kyselina karboxylová-C=0/
1649,0 cm 1/amid-C=O/ e/ (R,S)-2-(4-Kyanbutyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl)/-glycinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/, ale za použití
-257tetrahydrofuranu/dimethylformamidu= 3/1 /obj./obj.// jako rozpouštědla místo čistého dimethylformamidu, z (R,S)-2-(42 kyanbutyl)-N -(difenylacetyl)-glycinu, hydrochloridu 4hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 91 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 158 až 160 °C /diisopropylether/.
IR /KBr/: 3388,7, 3253,7 cm-1/N-H, 0-H/
2254,7 cm_1/C=N/
1643,3 cm 1/amid-C=0/ f/ Hydrochlorid (R,S)-3-(4-aminobutyl)-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu
Roztok 0,7 g /1,537 mmol/ (R,S)-2-(4-kyanbutyl)-N2(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-glycinamidu ve 200 ml methanolu se po přídavku 1 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 1,0 g 10% palladia/aktivním uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje 2,5 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 3 bar. Ještě jednou se přidá 0,5 g katalyzátoru a hydrogenuje se další 2 hodiny za stejných podmínek. Roztok zbavený katalyzátoru se odpaří a zbytek se rozetře s ledově studeným ethylacetátem. Získá se 0,58 g /76 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t.210 až 211 °C a R^0,52. IR/KBR/: 3300 cm“1/N-H, O-H/
1639,4 cm 1/amid-C=O/
MS: M+= 459
Příklad 158
Hydrochlorid (R,S)-6-(aminoiminomethyl)-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-norleucinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 79f/ z (R,S)-2-(4-kyan-2582 butyl)-Ν -(difenylacetyl)-Ν-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-glycinamidu reakcí nejprve se suchým chlorovodíkem v bezvodém ethanolu, potom s uhličitanem amonným ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 107 °C /rozkl./ a RF0,54.
IR/KBr/: 1687,6 cm /amidinium/
1651,0 cm1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 473
Příklad 159
Hydrochlorid (R,S)-3-/4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)2 fenyl/-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu
K 60 ml bezvodého ethanolu, který byl nasycen suchým chlorovodíkem a převrstven 30 ml bezvodého petroletheru, se po malých částech přidá při udržování reakční směsi při teplotě 0 až +5 °C celkem 5,2 g /10,62 mmol/ (R,S)-3-(4kyanfenyl)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu a míchá se dalších 14 hodin při téže teplotě. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se ještě dvakrát vyjme vždy do 50 ml bezvodého ethanolu a opět se vždy ve vakuu při teplotě lázně nejvýše 40 °C odpaří k suchu. Zbytek v baňce se suspenduje v 50 ml suchého ethanolu a při teplotě místnosti a za míchání se smísí s 3,18 g /52,9 mmol/
1,2-ethandiaminu. Po 20 hodinách se rozpouštědlo odstraní za vakua, zbytek se ihned digeruje s vodou a odsaje se na nuči. Po sušení ve vakuu se získá 4,6 g /76 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 227 až 229 °C a R^ 0,41.
IR /KBr/: 3533,4, 3274,9 cm”1/N-H, O-H, N+-H/
1622,0 cm1 /amid-C=O/
MS: M+= 532
-259Příklad 160 .
(R)-N-//4-/3-(Dimethylamino)propyloxy/fenyl/methyl/-N (difenylacetyl)-argininamid a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-//4-/3-(dimethyl2 amino)propyloxy/fenyl/methy1/-N -(difenylacetyl)ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-/3-(dimethylamino)propyloxy/-benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 62 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 3363,7, 3298,1 cm1/N-H/
2815,9, 2767,7 cm“1/fenolether, NCH3/
1639,4 cm-1 /amid-I/
ESI-MS: /M+H/+ = 604 /M+Na/+= 626 /M+K/+ » 642 /2M+Na/+ = 1229 b/ (R)-N-//4-/3-(Dimethylamino)propyloxy/fenyl/methyl/-N (difenylacetyl)-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitro imino)methyl/-N-//4-/3-(dimethylamino)propyloxy/fenyl/methyl/-N2-(difenylacetyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 54 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,21.
IR/KBr/: 1649 cm_1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 559 /2M+H/+= 1117
-260Příklad 161 (R,S)-3-/3-/Amino(hydroxyimino)methyl/fenyl/-N -(difenylacetyl )-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
K roztoku 0,5 g /1,0213 mmol/ (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N (difenylacetyl)-alaninamidu v 10 ml horkého ethanolu se přidá roztok 0,09 g /1,295 mmol/ hydrochloridu hydroxylaminu a 0,08 g /0,755 mmol/ uhličitanu sodného v 1,5 ml vody a směs se 2 hodiny vaří pod refluxem. Zfiltruje se za horka, rozpouštědlo se odstraní z filtrátu a zbytek se vyjme do 20 ml methanolu. Pak se přidává voda až do ukončení vylučování. Vzniklé krystaly se odsají na nuči a suší se ve vakuu nad chloridem vápenatým.
Výtěžek: 0,41 g /77 % teorie/
Bezbarvé krystaly o t.t. 157 až 160 °C a R^0,82.
IR/KBr/: 1641,3 cm-1/amid-I/
1514,0 cm“1/amid-II/
ESI-MS: /M+H/+= 523 /M+Na/+= 545 /M+K/+= 561
Příklad 162
9R,S)-3-/3-(Aminokarbonyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/_alaninamid
Směs z 0,5 g /1,0213 mmol/ (R,S)-3-/3-kyanofenyl)N -ídifenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu, 30 ml chlorovodíkem nasyceného methanolu a 2 ml vody se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Odpaří se ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu /Baker, 30-60 /um/ za použití dichlormethanu/cyklohexanu/methanolu/ konc.amoniaku= 350/75/75/10 /obj.Obj,/obj./obj./ jako elučního činidla. Získá se 56 mg /11 % teorie/ bezbarvých
-261krystalů o R^0,87.
MS: m/e = 461
Příklad 163
Dihydrochlorid (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-/3-(1piperidinyl)-l-oxopropyl/-argininamidu a/ Hydrochlorid (R)-N5-/amino(nitroimino)methyl/-N-/{4hydroxyfenyl)-methyl/-N2-/3-(1-piperidinyl)-1-oxopropyl/ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z kyseliny 3—(1— piperidinyl)propanové, hydrochloridu (R)-N -/amino(nitroimino )methyl/-N-/( 4-hydroxyfenyl )methyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 14 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o R^
0,70 /silikagelové destičky pro chromatografii na tenké vrstvě 60 F254' Merck-Darmstadt, eluční činidlo: dichlormethan/methanol/konc.vodný amoniak= 30/10/1 /obj/fthj.. /obj.//.
IR /KBr/: 1649 cm1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 464 /M+Na/+= 486 /2M+H/+= 949 /2M+Na/+= 971 b/ Dihydrochlorid (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-/3-(1piperidinyl)-l-oxopropyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z hydrochloridu (R)-N3 2 /amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -/3(1-piperidinyl)-l-oxopropyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 78 % teorie.
Bezbarvá, amorfní susbstance o R^ 0,08.
-262IR/KBr/: 1658,7 cm^/amid-C^O/
ESI-MS: /M+H/+ » 419 /M+2H/+= 210 /M+HCl+H/+= 455/457 /Cl/
Příklad 164 (R,S)-3-/3-(Aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-(ethoxykarbonyloxy)fenyl/methyl/-alaninamid
0,38 g /0,7 mmol/ hydrochloridu (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl )fenyl/-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu se suspenduje v 500 ml dichlormethanu a za míchání se smísí s 0,2 ml /2,1 mmol/ triethylaminu, potom po kapkách s roztokem 0,078 ml/ 0,082 mmol/ ethylesteru kyseliny chloruhličité v 10 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách se přidá ještě jednou stejné množství ethylesteru kyseliny chloruhličité a triethylaminu a další 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Roztok se postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozetře se směsí diisopropyletheru, petroletheru a isopropanolu= 50/50/1 /obj./obj./obj./ a po odsátí na nuči a sušení ve vakuu se získá 390 mg /96 % teorie/ bezbarvých krystalů o t.t. 117 až 120 °C a R^0,47. IR/KBr/: 1760,9 cm-1/urethan-C=O/
1652,9 cm“1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ =651 /M+Na/+ = 673
-263Příklad 165
Hydrochlorid (R,S)-N-/2-(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-di2 fenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)ethyl/-N -(difenylacetyl)-argininamidu a/ (R,S)-N8-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/2-(1,2-dihydro3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)ethyl/2
N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 157e/ z (R,S)-N8-/amino2 (nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 2-(1,2dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)ethanaminu a TBTU ve výtěžku 23 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 188 až 189 °C.
IR/KBr/: 3342,4 cm1/N-H/
1780,2, 1724,3 cm1/triazolidindion-C=0/
1652,9 cm1 /amid-C=O/ b/ Hydrochlorid (R,S)-N-/2-(1,2-Dihydro-3,5(4H)-dioxo1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)ethyl/-N2-(difenylacetyl )-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R,S)-N8-/amino(nitroimino)methyl/-N-/2-(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl)ethyl/_N2-(difenylacetyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenací za použití palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 52 % teorie. Bezbarvé krystaly o t.t. 153 °C a R_ 0,53.
IR/KBr/: 1768,6 cm /petičlenný-C=O/
1676,0 cm1/amid-C=0, guanidinium/
ESI-MS: /M+H/+= 647
-264Příklad 166 (R,S)-Ν -(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-2-methylargininamid a/ (R;S)-2-(2-Kyanethyl)-N -(fenylmethylenj-alaninmethylester (cis-/trans-směs/
Vyrobí se analogicky příkladu 157a/ z methylesteru N -(fe nylmethylen)-alaninu a akrylnitrilu ve výtěžku 78 % teorie. Bezbarvý olej, který se bez čištění dále zpracovává.
b/ Hydrochlorid methylesteru (R,S)-2-(2-kyanethyl)-alaninu
Vyrobí se analogicky příkladu 157b/ z methylesteru 2 (R,S)-2-(2-kyanethyl)-N -(fenylmethylen)-alaninu /cis-/transsměs/ a IN kyseliny chlorovodíkové ve výtěžku 92 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 2252,7 cm1/C%N/
1747,4 cm ^/estsr-C^O/
ESI-MS:/M+H/+ = 157 /M+Na/+ =179 /2M+H/+= 313 /2M+Na/+= 335 c/ Methylester (R;S)-2-(2-kyanethyl)-N -(difenylacetyl)-slaninu
Vyrobí se analogicky příkladu 89c/ z difenylacetylchloridu a hydrochloridu methylesteru (R,S)-2-(2-kyanethyl)-alaninu za přítomnosti 4-methylmorfolinu ve výtěžku 43 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 172 až 174 °C.
-265IR /KBr/: 3269,2 cm1 /N-H/
2248,9 cm1 /C=N/
1743,5 cm 1/ester-C=O/
1643,3 cm1/amid-C=O/ d/ (R,S)-2-í2-Kyanethyl)-N2-(difenylacetyl)-alanin
Vyrobí se analogicky příkladu 79d/ z methylesteru > . , (R,S)-2-(2-kyanethyl)-N -(difenylacetyl)-alaninu zmydelnenim hydrátem hydroxidu lithného a vodou ve výtěžku 86 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 168 až 170 °C.
IR/KBr/: 3269,2 cm1 /N-H/
22,52,7 cm1/C=N/
1747,4 cm1/kyselina karboxylová-C=0/
1643,3 cm 1/amid-C=O/ e/ (R,S)-2-(2-Kyanethyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-2-(2-kyanethyl)-N -(difenylacetyl)-alaninu, hydrochloridu 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 85 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 3334,7 cm_1/N-H, 0-H/
2248,9 cm-1/C=N/
1654,8 cm 1/amid-I/
1516,0 cm1/amid-II/ f/ Hydrochlorid (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl) methyl/-2-methyl-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 157f/ z (R,S)-2-(2kyanethyl)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a palladia/aktivním uhlí /10%/
-266ve výtěžku 21 % teorie.
Bezbarvé krystaly.
IR /KBr/: 1652,9 cm_1/amid-C=O/
MS: M+= 445 g/ (R,S)-N2-(Difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl )methyl/2-methyl-argininamid
Vyrobí se analogicky příkladu 42g/ z hydrochloridu (R,S)-N2- (difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-2raethyl-ornithinamidu a amidiniumnitrátu kyseliny 3,5-dimethy lpyrazol-l-karboxylové ve výtěžku 15 % teorie. Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,50.
IR/KBr/: 1652,9 cm“1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 488
Příklad 167 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-methyl-N-(2-fenylethyl)argininamid c 2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)N-methyl-N-(2-fenylethyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 148b/ z (R)-N5-/amino(nitroimino)methyl/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, N-methyl 2-fenylethanaminu a TBTU ve výtěžku 76 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 110 °C.
IR /KBr/: 1625,9 cm”1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 531 /M+Na/+ =553 b/ Acetát (R)-N2-(difenylacetyl)-N-methyl-N-(2-fenylethyl) argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N^-/amino(nitroimino)methyl/-N2-(difenylacetyl)-N-methyl-N-(2-fenyl
-267ethyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 90 % teorie.
Bezbarvé krystaly o R^ 0,52.
IR /KBr/: 1627,8 cm_1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+ = 486 /M+Na/+ = 508
Příklad 168
Diacetát (R)-N-//4-/(4-dihydro-5,5-dimethy1-2,4(3H)-dioxo2 lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamidu a/ 3-/(4-Kyanfenyl)methyl/-4,5-dihydro-5,5-dimethyl-lHimidazol-2,4(3H)-dion
Vyrobí se analogicky příkladu 92a/ z 5,5-dimethylhydantoinu a 4-(brommethyl)-benzonitrilu za přítomnosti terc.butylátu draselného ve výtěžku 98 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 173 až 175 °C.
b/ Hydrochlorid 4-/(4,5-dihydro-5,5-dimethyl-2,4(3H)-dioxolH-imidazol-3-yl)methyl/-benzenmethanaminu
Vyrobí se analogicky příkladu 89f/ ze 3—/(4-kyanfenyl) methyl/-4,5-dihydro-5,5-dimethyl-lH-imidazol-2,4(3H)-dionu katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raney-niklu a amoniaku a následujícím zpracováním s etherickým roztokem chlorovodíku ve výtěžku 73 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. nad 250 °C.
c/ (R)-N8-/Araino(nitroimino)methyl/_N-//4-/(4,5-dihydro5,5-dimethyl-2,4(3H)-dioxo-lH-imidazol-3-yl)methyl/-2682 fenyl/methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 81a/ z (R)-N -/amino2 (nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, hydrochloridu 4-/(4,5-dihydro-5,5-dimethy1-2,4(3H)-dioxo-lHimidazol-3-yl)methyl/benzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 224 až 226 °C.
IR/KBr/: 1755,1, 1706,9 cm 1/hydantoin-C=0/
1641,3 cm1 /amid-C=O/ d/ Diacetát (R)-N-//4-/(4,5-dihydro-5,5-dimethyl-2,4(3H) 2 dioxo-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N (difenylacetyl)argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-//4-/(4,5-dihydro-5,5-dimethyl2
2,4(3H)-dioxo-lH-imidazol-3-yl)methyl/fenyl/methy1/-N (difenylacetyl)ornithinamidu katalytickou hydrogenaci za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 99 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,54.
IR/KBr/: 1768,6, 1710,8 cm 1/hydantoin-C=0/
1656,8 cm“1 /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+ = 598 /M+Na/+ = 620
Příklad 169
Diacetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N -(5-fenyl-loxopentyl)-argininamidu a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfeny1)2 methyl/-N -(5-fenyl-l-oxopentyl)-ornithinamid
-269Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z kyseliny
5-fenylpentanové, hydrochloridu (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 52 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 3305,8 cm“1/N-H, O-H/
1637,5 cm-1/amid-C=0/ b/ Diacetat (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(5-fenyl1-oxopentyl)-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(5fenyl-l-oxopentyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 66 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^0,58.
IR/KBr/: 1652,9 cm1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 440 /2M+H/+= 879
Příklad 170
Acetát (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(3-hydroxypropyl)fenyl/methyl/-argininamidu
2 a/ (R)-N -/Amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)N-//4-(3-hydroxypropyl)fenyl/-methyl/-ornithinamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 157e/ z (R)-N3-/amino(nitroimino)methy1/-N -(difenylacetyl)-ornithinu, 4-(3hydroxypropyl)-benzenmethanaminu /t.t. 79 až 83 °C, vyroben z kyseliny 4-///(terc.butyloxy)kerbony1/amino/methyl/benzenpropanové po sobě jdoucími reakcemi s ethylesterem kyseliny chloruhličité, natriumborohydridem a polokoncentro
-270 vanou kyselinou chlorovodíkovou/ a TBTU ve výtěžku 41 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 131 až 133 °C.
IR/KBr/: 1641,3 cm”1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 561 /M+Na/+= 583 , /M+K/+= 599 • b/ Acetát (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(3-hydroxypropyl)fenyl/methyl/-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-Ň -/amino2 (nitroimino)methyl/_N -ídifenylacetyl)-N-//4-(3-hydroxypropyl) fenyl/methyl/-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 100 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,57.
IR/KBr/: 1652,9 cm_1/amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 516 /M+Na/+= 538
Příklad 171
Diacetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(4-fenyl-loxobutyl)-argininamidu «
a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 * methyl/-N -(4-fenyl-l-oxobutyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z hydrochloridu (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ ornithinamidu a TBTU a kyseliny 4-fenylbutanové ve výtěžku 36 % teorie.
Bezbarvá, amorfní·substance.
IR/KBr/: 1639,4 cm“1/amid-C=O/
-271ESI-MS: /M+H/+ =471 /M+Na/+= 493 /M+K/+= 509 b/ Diacetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/_N -(4-fenyl1-oxobutyl)-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N5-/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N - (4fenyl-l-oxobutyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 89 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R^ 0,57.
IR/KBr/: 1652,9 cm“1/amid-C=0/
ESI-MS: /M+H/+= 426 /M+Na/+= 448 /2M+H/+= 851
Příklad 172
Diacetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-(6-fenyl-l-oxohexyl)-argininamidu a/ (R)-N3-/Amino(nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)2 methyl/-N -(6-fenyl-l-oxohexyl)-ornithinamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z kyseliny 6-fenyl hexanové, hydrochloridu (R)-N3-/amino(nitroimino)methyl/_ N-/(4-hydroxyfenyl)methy1-ornithinamidu a TBTU ve výtěžku 36 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR /KBr/: 1639,4 cm_1/amid-C=0/ b/ Diacetát (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/_N -(6-fenyl1-oxohexyl)-argininamidu
Vyrobí se analogicky příkladu lc/ z (R)-N3-/amino2 (nitroimino)methyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(6-272feny1-1-oxohexyl)-ornithinamidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladiové černi a 80% vodné kyseliny octové ve výtěžku 82 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance o R„0,59
IR /KBr/: 1652,9 cm /amid-C=O/
ESI-MS: /M+H/+= 454 /M+Na/+- 476
Příklad 173
Hydrochlorid (R,S)-3-/(3-aminoiminomethyl)fenyl/-N -(2,2difenylethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu a/ (R,S)-N2-/(terč.butyloxy)karbony1/-3-(3-kyanfenyl)alanin
Vyrobí se analogicky příkladu 52b/, ale za použití terč.butanolu místo tetrahydrofuranu jako ko-rozpouštědla, ze 3-/3-kyanfenyl/-alaninu a di-terč.butyldikarbonátu ve výtěžku 78 % teorie.
IR /KBr/: 2231,5 cra^/CMN/
1716,5 cm 1/urethan-C=O/ b/ (R,S)-N2-/(terč.Butyloxy)karbonyl/-3-(3-kyanfeny1)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 67a/ z (R,S)-N -/(terč. butyloxy)karbonyl/-3-(3-kyanfenyl)-alaninu a 4-hydroxybenzenmethanaminu a TBTU ve výtěžku 77 % teorie.
Bezbarvé krystaly o t.t. 141 až 144 °C /rozkl./
IR/KBr/: 2233,4 cm'1/^1/
1685.7 cm ^/urethan-OO/
1631.7 cm-1/amid-C=0/
-273c/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 5e/ z (R,S)-N -/(terč. butyloxy)karbony1/-3-(3-kyanfenyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu působením kyseliny trifluoroctové ve výtěžku 95 % teorie.
IR/KBr/: 2229 cm_1/C=N/
1649,0 cm ^/amid-I/ d/ (R,S)-3-(3-Kyanfenyl)-N2-(2,2-difenylethyl)-N-/(4hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid
Vyrobí se analogicky příkladu 143a/ z difenylacetaldehydu, (R,S)-3-(3-kyanfenyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/ alaninamidu a natriumkyanoborhydridu ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvá, amorfní substance.
IR/KBr/: 2229,6 cm^/C-N/
1647,1 cm ^/amid-CO/ e/ Hydrochlorid (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N (2,2-difenylethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamidu
Vyrobí se analogicky příkladu 105d/ z (R,S)-3-(kyanfenyl)-N2-(2,2-difenylethyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/alaninamidu reakcí nejprve s chlorovodíkem v methanolu, potom s uhličitanem amonným ve kvantitativním výtěžku. Bezbarvé krystaly o R^.0,58.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Aminokyselinové deriváty obecného vzorce I
    T - Z - NR1 - (R2CR3) -CO - Y -(CH,) - R 2 n /1/ kde znamená n čísla 0,1, 2, 3, 4 nebo 5,
    R atom vodíku, popřípadě atomem fluoru, chlori/, bromu nebo jodu, kyano-, alkyl-, fenyl-, hydroxy-, alkoxy-, dialkylaminoalkoxy-, hydroxyfenyl-, fenylalkoxy-, alkylkarbonvl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylsulfonylamino-, alkylkarbcnylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkoxykarbonyloxy-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkylkarbonyloxy-, alkylsulfonyloxy-, hycroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxybutyl-, trifluormethyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, aminokarbonylaminoalkyl-, benzoylamino- alkanoylaminoalkyl-, alkoxykarbonylaminoalkyl-, benzylbxykarbonylaminoáiLkýl-r· aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl dialkylaminosulfonyl-, aminosulfonylamino-, alkylaminosulfonylamino-, dialkylaminosulfonylamino-, kyanamino-, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, aminosulfonylaminoalkyl-, alkylaminosulfonylaminoalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylaiky1-, aminosulfonylalkyl-,
    -275alkylaminosulfonylalkyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyloxy-, alkylaminosulfonyloxy-, dialkylaminosulfonyloxy- nebo kyanoguanidinovými skupinami mono- nebo disubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, aminofenyl- nebo aminonaftylskupinu, které jsou navíc disubstituovány atomem chloru nebo bromu, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo hydroxyfenyl- nebo hydroxynaftylovou skupinu, které dále jsou disubstituovány atomem chloru nebo bromu nebo alkyl-, nebo alkoxyskupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, difenylmethylovou skupinu, aminokarbonylalkylskupinu substituovanou v alkylové části hydroxyfenylalkylskupinou nebo (2,2-difenylethyl)aminokarbonylarainofenylskupinu,
    5-člennou heteroarylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku nebo dusíku, která obsahuje jednu nebo dvě popřípadě vždy alkyl skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou substituovaní iminoskupiny, kyslíkový nebo sírový atom nebo popřípadě alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinou substituovanou iminoskupinu a atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo přes atom uhlíku navázanou 6-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž jak na 5-členné tak také na 6-členné uvedené heteroaroraatické kruhy může být navázána přes dva sousedící atomy uhlíku 1,4-butadienylová skupina a takto navázané-bicyklické heteroaromatické kruhy také mohou být navázány přes uhlíkový atom 1,4-butadienylové skupiny a navíc všechny uvedené vybrané mono- nebo bicyklické heteroarylové skupiny mohou být monosubstituovány v uhlovodíkovém
    -276zbytku atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, fluormethyl-, difluormethyl-, trifluormethyl-, alkanoyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinou nebo disubstituovány atomem fluoru, bromu nebo chloru, methyl-, methoxy- nebo hydroxyskupinámi, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, fenylskupinu, která je substituována /1,5-dihydro-2,4(3H)dioxo-imidazol-3-yl/alkylovým nebo /l,2-dihydro-3,5(4H)dioxo-3H-l,2,4-triazol-4-yl/alkylovým zbytkem, přičemž je imida zolováa triazolová část navíc substituována 1 nebo 2 fenylovými zbytky, popřípadě hydroxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou substituovaný cykloalkylový zbytek se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty, jestliže Y představuje atom kyslíku, nejsou navázány v poloze 1 cykloalkylového zbytku,
    1-///5, ll-dihydro-6 ( 6H) -oxo-pyrido/2,3-b//l, 4/benzodiazepin-ll-yl/karbonyl/methyl/-4-piperidinyl- nebo 3-hydroxy1-propin-l-yl-skupinu, popřípadě na atomu dusíku difenylaminokarbonylovou skupinou substituovanou 2,3-dihydro-lHisoindol-2-ylskupinu, nebo také hydroxyskupinu, jestliže
    Y znamená atom kyslíku nebo -NR -skupinu a n ma hodnotu 2 až 5,
    R1 znamená atom vodíku, rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě hydroxy- nebo hydroxyalkylskupinou
    -277substituovanou fenylovou skupinu nebo ve fenylové části popřípadě hydroxy- nebo hydroxyalkylovou skupinou substituovanou fenylmethylskupinu,
    R znamená nerozvětvený alkylový zbytek s 1 az 5 atomy uhlíku, který v Cj -poloze je popřípadě substituován za pomoci chránící skupiny aminoskupiny chráněnou amino- nebo alkylaminoskupinou, dialkylamino-, Ν-alkyl-benzylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminomethyliminoaminoiminomethyl-, /amino(hydroxyimino)methyl/-, /amino(alkoxyimino)methyl/-, guanidino-, hydrazinoiminomethyl-, /amino(nitroimino)methyl/-, /amino(nitroimino)methyΙ/amino-, /amino(kyanimino)methyl/-, /amino(kyanimino)methyΙ/amino-, /(alkylamino) iminomethy Ι/amino-, /(alkylamino)(alkylimino)methyl/amino-, /amino(alkylimino)methyl/amino-, 2-amino-imidazolΙ-yl-, (5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl)amino-, (5-amino-4H1,2,4-triazol-3-yl)methylamino-, (3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)amino- nebo (5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-amino-skupinou nebo popřípadě jednou nebo dvěma methylskupinami na uhlíku substituovanou imidazol-4-yl-, imidazol-2-yl-, l-methyl-imidazol-2-yl-, imidazol-2-yl-amino-, imidazol-2yl-methylamino- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)aminoskupinou, nebo popřípadě na aromátu kyano-, iminomethylamino-, kyaniminomethylamino-, (methylamino)methylidenamino-, aminoiminomethyl-, /amino-(hydroxyimino)methyl/-, /amino(alkoxyimino)methyl/-, hydrazinoiminomethyl-, /amino(kyanimino)methyl/- nebo guanidinoskupinou nebo popřípadě na atomu uhlíku jednou nebo dvěma raethylskupinami substituovanou imidazol-2-yl-, l-methyl-imidazol-2-yl- nebo 4,5-dihydrolH-imidazol-2-yl-skupinou substituovanou fenylovou nebo fenylmethylskupinu, přičemž v uvedených definicích R uvedené aminoiminomethyl-, /amino(hydroxyimino)methyl/- a guanidinoskupiny mohou mít jeden nebo více atomů vodíku navázaných na atomu dusíku
    -278nezávisle na sobě nahrazených alkylskupinami nebo dva na různých atomech dusíku navázané atomy vodíku mohou být nahrazeny alkylenovým můstkem se 2 až 4 atomy uhlíku a p'řičemž navíc atom vodíku ve zbytku R uvedených HN ,
    HN= nebo ^N-skupiny může být nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykarbonylskupinou, R18-CO-O(R18CR17)-0-C0- nebo
    IQ IQ (RO)PO(OR)-skupinou, kde
    R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
    16 17
    R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo také jeden ze zbytků R18 nebo R17 navíc představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, η g ig
    R“ a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl- nebo fenylskupiny,
    RJ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
    T znamená atom vodíky, fenylovou skupiny nebo pres atom uhlíku nebo dusíku navázanou 5-člennou heteroaryiovou skupinu, která popřípadě obsahuje alkylskupinou substituovaný atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovaný atom dusíku jakož i další atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo také, jestliže Z představuje vazbu, chránící skupí nu aminoskupiny,
    -279nebo zbytek vzorce (T^T^U)-9CH-) - nebo T30-, kde z m
    T1 až T3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají fenylové skupiny nebo přes atom uhlíku navázané 6-členné heteroarylové skupiny, které vždy obsahují jeden nebo dva atomy dusíku, přes atomy uhlíku nebo dusíku navázané 5-členné heteroarylové skupiny, které popřípadě obsahují alkylovou skupinou substituovaný atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo popřípadě alkylskupinou substituovaný atom dusíku jakož i další atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž v dříve uvedené definici zbytků T uvedené 5- a 6-členné heteroarylové skupiny mohou mít navíc zavedenou přes dva sousední atomy uhlíku 1,4-butadienylovou můstkovou skupinu a takto vytvořené bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhy mohou také být navázány přes atom uhlíku 1,4-butadienylové skupiny a navíc jak fenylskupiny, 5- a 6-členné heteroarylskupiny jakož i bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhy v uhlovodíkovém zbytku mohou být mono- nebo disubstituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo kyano-, hydroxy-, amino-, dimethy lamino-, diethylamino-, N-ethyl-methylamino-, trifluormethvl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, acetylamino-, propionylamino-, methansulfonylamino-, methansulfonyloxy, fenyl-, fenylmethoxy-,
  2. 2-fenylethoxy-, alkyl- nebo alkoxyskupinami nebo být trisubstituovány amino- nebo hydroxyskupinou a navíc dvěma atomy chloru nebo bromu nebo hydroxyskupinou a navíc dvěma alkyl- nebo alkoxyskupinami, kde substituenty jsou stejné nebo rozdílné a výše uvedené alkyl- a alkoxyčásti mohou obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
    -280atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkyl- nebo tricykloalkylskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku nebo
    1 2 - T a T spolecne znamenají přímou alkylenovou skupinu se
  3. 3 až 7 atomy uhlíku,
    U znamená >CH-skupinu, ve které atom vodíku může být nahrazen alkyl-, fenyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkanoyloxy-, alkoxykarbonyl- nebo alkanoylaminoskupinou, kde uvedené alkyl- a alkoxyčásti vždy mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová část může obsahovat 2 nebo 3 atomy uhlíku, J>CHCH2-skupinu nebo atom dusíku a m znamená čísla 0,1,2 nebo 3,
    1 2 nebo také T znamená skupinu (T T O)-(CH-) -skupinu, kde z m
    T , T , U a m mají výše uvedený vvznam s podmínkou,
    - 12ze pro T a T uvedené mono- nebo bicyklické aromatické nebo heteroaromatické kruhy jsou spolu spojeny přes -CH2«, -C(CH3)2“, -CH2CH2-, -CH=CH- nebo -NHCO- můstky, , - 4 4
    Y znamena atom kyslíku nebo -NR -skupinu, kde R má významy uvedené dříve pro R^ a zbytky R1 a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a
    Z znamená jednoduchou vazbu, -CO-, -CHj-, -SO- nebo -SO2skupinu, a pokud není uvedeno jinak, mohou uvedené alkylové a alkoxylové části obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiómery, jejich směsi a jejich soli.
    -2812. Aminokyselinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená
    R-/CH2/n-skupina alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která v ^-poloze může být substituována 2 fenylcvými skupinami, přímou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která je na konci substituována hydroxyskupinou, fenyl- nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová skupina je vždy substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylaminokarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ethylaminokarbonylaminoskupinou, ve které je ethylová část substituována jedním nebo dvěma fenylovými zbytky, methyl-, hydroxymethyl-, fenyl-, hydroxyfenyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, kyano-, karboxy-, methoxykarbonyl-,
    -282acetyl-, aminokarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, amino-, methylamino-, dimetnylamino-, acetylamino-, methoxykarbony1amino-, ethoxykarbonylamino-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, methylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, /amino/imino/methyl/-, /amino/imino/methyl/amino-, /1,2-dihydro-3,5/4S/-dioxo-l,2difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methyl-, /1,5-dihydro-2,4/3K/-ČÍoxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/methyl-, aminomethyl-, aminosulfonylamino-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-. hydroxybutyl-,
    3-/dimethylamino/propoxy- nebo ethoxykarbonyloxyskupinou, methylskupinu, která je substituována hydroxycyklohexyl-, 4hydroxy-3-methyl-fenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-, 3-hydroxy-4methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4-amino-3,5-dibromf enyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy-3,5dibromfenyl-, 4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl-, 4-amino-3-fluorfenyl-, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl-, thienyl-, pyridinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinolinyl- nebo 2-/difenylaminokarbonyl/-2,3-dihydro_lH-isoindolyl-skupinou, ethylskupinu, která je substituována indolyl-, 5-methoxyindolyl l,2-difenyl-3,5/4H/-dioxo-l,2?4-triazol-4-yl- nebo imidazclvlskupinou,
    2- /2-hydroxyfenyl/ethylskupinu, která v -poloze je substituována aminokarbonylskupinou,
    3- /1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/propyl- nebo 3-hydroxy1-propin-l-yl-skupinu,
    T-Z skupina znamená atom vodíku,
    -283karbonylskupinu, která může být susbtituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, které v - nebo β-poloze mohou být substituovány alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma popřípadě methoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy chloru nebo bromu mono- nebo disubstituovanými fenylovými zbytky, karbonylovou skupinu, která je substituována benzyloxynebo fenylethoxyskupinou substituovanou indolylskupinou,
    3 7 methyl-, tncyklo/3.3.1.1 * /dec-l-yl-, benzyl-, (hydroxyfenyl)methyl-, (methylfenyl)methyl-, (bifenylyl)methyl-, (dichlorfenyl)methyl-, fenyl-, 3,5-dichlorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, naftyl-, naftylmethyl-, alfa-cyklopentyl-benzyl-, difenylamino-, naftylamino-, hexamethylenimino-, 5-fenylethoxy-indolyl-, l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl-, 2-chinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl-, (dichlorfenoxy)methyl-, 9-fluorenyl-, trifenylmethyl-, 1-piperidinyl-, (difenylmethyl)amino- nebo 5,10-dihydro-ll(llH)-oxo-dibenzo|b,e||1,4|diazepin-5-yl-skupinou, nebo
  4. 4-amino-3,5-dichlor-fenylsulfonyl- nebo naftylsulfonylaminoskupinu,
    R1· znamená atom vodíku,
    R znamená nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, který je v omega-poloze substituován guanidinoskupinou, ve které atany vodíku na atomech dusíku mohou být nahrazeny vždy alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, amino-, terč.butoxykarbonylamino-, dimethylamino-, N-methylbenzylamino-, methylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminomethylidenimino-, methylaminomethylidenimino-, /amino(nitro-284imino)methyl/amino-, lH-imidazol-2-yl-amino-, 4,5-dihydrolH-imidazol-2-yl-amino-, (5-amino-4H-l,2,4—triazol-3-yl)amino-, (3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)amino- nebo (5-amino1,2,4-oxadiazol-3-yllamino- nebo (5-amino-l,2,4-oxadiazol3-yl)amino-skupinou, methylskupinu, která je substituována fenyl-, kyanofenyl-, aminomethylfenyl-, amidinofenyl-, methylaminomethylideniminofenyl-, kyaniminomethylaminofenyl-, methyliminomethylaminofenyl-, (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) f enyl- nebo imidazolylskupinou,
    R3 znamená atom vodíku nebo methylskupinu a
    Y znamená popřípadě methyl- nebo ethylskupinou substituovanou iminoskupinu, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
    3. Aminokyselinové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    1, kde
    R-(CH2)n~skupina znamená alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována v omega-poloze 2 fenylovými skupinami, alkylenovou skupinu s přímým řetězcem a 2 až 5 atomy uhlíku, která je na konci substituována hydroxyskupinou, fenyl- nebo fenylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová skupina je vždy substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, acetyl-, methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, aminosulfonyl-,
    -285dimethylamino-, /1,2-dihydro-3,5(4Η)-dioxo-1,2-difeny13H-1,2-difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methyl-, /1,5-dihvdro2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-y1/methyl- nebo ethoxykarbonyloxy-skupinou, methylskupinu, která je substituována 3,4-dimethoxyfenyl-, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy3,5-dimethylfenyl-, 4'-hydroxy-4-bifenylyl-, thienyl-, pyricinyl-, benzimidazolyl- nebo 1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4piperidinyl/- nebo 4-amino-3-fluorfenyl-skupinou,
    T-Z skupina znamená difenylacetylskupinu, ve které může fenylo vé jádro být substituováno atomem chloru nebo bromu, karbonylovou skupinu, která je substituována benzyloxynebo fenylethoxyskupinou substituovanou indolylskupinou, benzyl-, (dichlorfenyl)methyl-, dichlorfenyl-, naftyl-, naftylmethyl-, alfa-cyklopentvlbenzyl-, 9-fluorenylnebo (difenylmethyl)amino-skupinou,
    R1 znamená atom vodíku,
    R znamená přímý alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je v koncové poloze substituován amino-, amidino-, guanidino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino- nebo (lH-imidazol-2-y1)amino-skupinou, nebo methylskupinu, která je substituována (aminomethyl)fenyl-, amindinofenyl- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenylskupinou,
    -2863
    R znamená atom vodíku nebo methylskupinu a
    Y znamená popřípadě methylskupinou substituovanou iminoskupinu, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery jejich směsi a jejich soli.
    4. Aminokyselinové deriváty obecného vzorce i podle nároku
    1, kde
    R(CH2)n~skupina znamená fenylmethylskupinu, kde fenylová skupina je substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, acetyl-, methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino, methylaminokarbonylamino-, aminosulfonyl-, dimethylamino-, /l,2-dihydro-3,5{4H)-dioxo-l,2difenyl-3H-l,2,4-triazol-4-yl/methyl- nebo /1,5-dihydro2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/methyl-skupinou, methylskupinu, která je substituována 3,4-dimethoxyfenyl-, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4-amino3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy-3,5dimethylfenyl-, 4'-hydroxy-4-bifenylyl-, thienyl-, pyridinyl-, benzimidazolyl- nebo 1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidinyl/- nebo 4-amino-3-fluorfenyl-skupinou,
    T-Z skupina znamená difenylacetylskupinu, ve které fenylové jádro může být substituováno atomem chloru nebo bromu, karbonylskupinu, která je substituována benzyloxy- nebo fenyl-287ethoxyskupinou substituovanou indolylskupinou, benzyl-, (dichlorfenyl)methyl-, dichlorfenyl-, naftyl-, naftylmethyl-, alfa-cyklopentylbenzyl-, 9-fluorenyl- nebo (difenylmethyl)amino-skupinou,
    R1 znamená atom vodíku,
    R znamená přímý alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je na konci substituován amino-, amidino-, guanidino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino- nebo (lH-imidazol-2-yl)amino-skupinou, nebo methylskupinu, která je substituována (aminomethyl)fenyl-, amidinofenyl- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl-skupinou,
    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    Y znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou iminoskupinu, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.
  5. 5. Aminokyselinové deriváty, obecného vzorce I podle nároku lr ve kterých R(CH2)n _skupina znamená fenylmethylskupinu, kde fenylová skupina je substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, hydroxymethy1-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, dimethylaminosulfonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, acetyl-, methoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, methylaminokarbonylamino-, aminosulfonyl-, dimethylamino-, /1,2-dihydro3,5(4H)-dioxo-1,2-difeny1-3H-1,2,4-triazol-4-yl/methy1nebo /1,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenyl-imidazol-3-yl/-288methyl-skupinou, methylskupinu, která je substituována 3,4-dimethoxyfenyl-, 3hydroxy-4-methoxyfenyl-, 3-methoxy-4-hydroxyfenyl-, 4-amino3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl-, 4-hydroxy-3,5dimethylfenyl-, 4'-hydroxy-4-bifenylyl-, thienyl-, pyridinyl-, benzimidazolyl- nebo 1-/2-/5,ll-dihydro-6(6H)-oxopyrido4 /2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-pi?eridinyl/nebo 4-amino-3-fluorfenylskupinou, ♦
    T-Z skupina znamená difenylacetylskupinu, ve které fenylové jážšomůže být substituováno atomem chloru nebo bromu, karbonylskupinu, která je substituována benzyloxy- nebo fenylethoxyskupinou substituovanou indolylovou skupinou, benzyl-, (dichlorfenyl)methyl-, dichlorfenyl-, naftyl-, natylmethyl-, alfa-cyklopentylbenzyl-, 9-fluorenylnebo (difenylmethyl)amino-skupinou,
    R1 znamená atom vodíku,
    R znamená přímý_ alkylenový.řetězec se 2 az 5 atomy uhlíku, který je na konci substituován amino-, amidino-, guanidino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino- nebo (lH-imidazol-2-yl)amino-skupinou, nebo methylskupinu, která je substituována (aminomethyl)fenyl-, amidinofenyl- nebo (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl-skupinou,
    R znamená atom vodíku a
    Y znamená popřípadě methylskupinou substituovanou iminoskupinu,
    -289jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enentiomery, jejich směsi a jejich soli.
  6. 6. Aminokyselinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou
    1/ (R)-N -(difenylacetyl)-N-(fenylmethyl)-argininamid,
    2/ (R)-N2-( difenylacetyl )-N-/( 4-methylf enyl )methyl/-argininamid,
    3/ (R)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N2-//5-( 2-fenylethoxy)lH-indol-2-yl) karbonyl/-argininamid,
    4/ N-/( 4-aminokarbonylaminof enyl )methyl/-N -(difenylacetyl )argininamid,
    5/ (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-//5-(2-fenylethoxy)1H-indol-2-yl/karbonyl/-argininamid,
    5/ (R )-N2-(dif enylacetyl )-N-/( 4-f luorf enyl) methy l/-argininamid,
  7. 7/ (R)-N-/( 4-bromfenyl)methyl/-N2-(difenylacetyl )-argininamid,
  8. 8/ (R) -N2- (difenylacetyl)-N- (2-fenylethyl) -argininamid,
  9. 9/ opticky aktivní diastereomerní směs N -(alfa-cyklopentyl-f enylacetyl )-N-/( 4-hydroxyf enyl )methyl/-D-argininamid,
  10. 10/ N-//4-(dimethylamino)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid,
    -29011/ (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(hydroxymethyl)feny1/methy1/argininamid,
    12/ (R)-N2-(difenylacetyl)-N-//4-(1-oxoethyl)feny1/methy1/argininamid,
    13/ (R)-N-/(4-chlorfenyl)methy1/-N -(difenylacetyl)-argxnxnamid,
    14/ (R)-N2_(difenylacetyl)-N-//4-/(methylaminokarbonyl)amino/fenyl/methyl/-argininamid,
    15/ (-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl argininamid,
    16/ 4-amino-3,5-dichlorfenyl)methyl/-N2-(3,3-difenyl1-oxopropyl)-argininamid,
    17/ (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-NZ-(3,4-dichlorbenzoy1)-argininamid,
    18/ N2-(difenylaeetyl )-N-/3-/l-/2-/5, ll-dihydro-6 ( 6H) -oxopyri.do/2,3-b//l, 4/benzodiazepin-5-yl/-2-oxoethyl/-4-piperidir.y propyl/-argininamid,
    19/N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methy1/argininamid,
    20/N ”(difenylacetyl)-N-/(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)methyl/argininamid,
    21/(BrS)-N-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)methy1/-N8-(aminoiminomethyl )-N2-(difenylacetyl)-lysinamid,
    22/N“/(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)methy1/-N2-(difenylacetyl ) -argininamid,'
    -29123/ N-/(lH-benzimidazol-5-yl)methy1/-N2-(difenylacetyl)-argininamid,
    24/ N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxy-3-methylfenyl)methyl/argininamid,
    25/N-//4-(aminokarbonyl)fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid,
    6 2
    2g/ (R,S)-N -(aminoiminomethyl)-N-(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-lysinamid,
    27/ (R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N -(fenylacetyl)-argininamid ,
    28/n -(difenylacetyl)-N-/(lH-indol-5-yl)methyl/-argininamid,
    29/ (R)N“//4-(aminosulfonyl)feny1/methy1/-N2-(difenylacetyl )-argininamid,
    3q/ (R)-N -{difenylacetyl)-N-//4-(methoxykarbonyl)fenyl/methyl/-argininamid,
    31/ -(difenylacetyl)-N-/(4-pyridinyl)methyl/-argininamid,
    32/ (R)-N~/(4-amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)argininamid,
    33/ (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(2-thienyl)methy1/-argininamid,
    34/ (R)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-N2_(2-naftoyl)argininamid,
    35/ (R,s)-N5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N2-(difenylacetyl )-14-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid,
    -2922 s
    36/ (R,S)-N -{difenylacetyl)-N-/( 4-hydroxyfenyl )methyl/-N“'(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid,
    27/ (R)-N-//3-/(1,2-dihydro-3, 5(4H)-dioxo-1,2-difenyl-3K1,2,4-triazol-4-yl)methy1/fenyl/methy1/-N2-(difenylacetyl)argininamid,
    38/ n -(difenylacetyl)-N-/(3-hydroxyfenyl )methyi/-argininamid,
    39/ )“N-//3-/(4,5-dihydro-2,4(3H)-dicxo-5,5-difenyl-iH-imi' 2 dazol-3-yl)methyl/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid,
    4Q/ (R)-N -(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxvfenyl)methyl/-argininamid,
    41/ N “(difenylacetyl)-N-/2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-argininamid,
    42/nZ-(difenylacetyl)-N-/(4'-hydroxy-(1,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-argininámid,
    43/N-//4-/(1,2-dihydro-3,5 ( 4H) -dioxo-1,2-dif enyl-3H-1,2,42 triazol-4-yl)methy1/fenyl/methyl/-N -(difenylacetyl)-arginm amid,
    44/N _(difenylacetyl) -N-/(4-methoxy fenyl) methy l/-argimnamid,
    45/N - (difenylacetyl)-N-/2- (4-methoxy f eny 1) ethy l/-arginmamid,
    46/N “ (difenylacetyl) -N-/2- ( 3-methoxyfenyl) ethyl/-argininamid,
    -29347/N2-(difenylacetyl)-N-/(3-methoxyfenyl)methyl/-argininamid,
    48/(R,S)-3-/4-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid,
    49/(R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -(difenylacetyl)-N/(4-methoxyfenyl)methyl/-alaninamid,
    50/(R,S)-N2-/bis-(4-bromfenyl)acetyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid,
    51/(R)-N2-(difenylacetyl)-N-/(4-ethoxyfenyl)methy1/argininamid,
    52/(^)“N2“(difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-Nmethyl-argininamid,
    53y(R,S)-N-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)methyl/-3-/3-(aminoimino methyl)fenyl/-N2-(difenylacetyl)-alaninamid,
    54/(R)-N-//4-(dimethylamino)sulfonyloxy/fenyl/methyl/-N (difenylacetyl)-argininamid,
    55/(R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N2-(1-naftoyl)-argininamid, 56/(R)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N2-(2-naftoyl)-argininamid,
    5 7 / (r)-N2-{2,2-difenyl-2-hydroxyacetyl)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-argininamid,
    58/(r,s)-n2-(difenylacetyl)-N3-(lH-imidazol-2-yl)-ΝΑ 4-methoxy fenyl ) methy l/-ornithinamid,
    -29459/ (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl) fenyl/-N2-//(difenyImethyl) amino/karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-alaninamid, gθ/ (R,S)-N2-(difenylacetyl)-N$-(lH-imidazol-2-y1)-N-(f ennyImethyl)-ornithinamid,
    61/ (R,S)-N-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)methy1/-N2-(difenylacetyl ) -Ν'5 - (lH-imidazol-2-yl) -ornithinamid,
    52/ (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N^-(lH-imidazol-2-yl)N2-(2-naftoyl)-ornithinamid,
    63/ (R,s)-N -//(difenylmethyl)amino/karbonyl/-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N5-(lH-imidazol-2-yl)-ornithinamid,
    54/ (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N^-(lH-imidazol-2-yl)2
    N -/(2-naftyl)acetyl/-ornithinamid,
    65/ (R,s)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N^-(lH-imidazol-2-yl)2
    N -//(2-naftyl)amino/karbonyl/-ornithinamid, θθ/ (R,S)-N-/(4-hydroxyfenyl)methy1/-N^-(lH-imidazol-2-yl)z 2 ,
    N -/(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-y1)karbony1/-ornithinamid,
    67/ (R,s)-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-N^-(lH-imidazol-2-yl)2
    N -/(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-y1)karbonyl/-ornithinamid ,
    68/ (R)-N-/(4-aminosulfonylaminofenyl.)methyl/-N _(dif enylacetyl) -argininamid,
    59/ (R)-N-/(4-aminofenyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid ,
    70/ (R)-N-/(6-chinolinyl)methyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid,
    -29571/ (R) -N2-/ ( 3,4-dichlorf enyl )acetvl/-N-/( 4-hydroxyf enyl) methyl/argininamid,
    72/ (R)“N2- (dif enylacetyl )-N-//4- (2-hvdroxyethyl)fenyl/methyl/-argininamid,
    73/ (R,S)-N5-( 3-amino-l, 2,4-oxadiazol-5-yl )-N2-( dif enylacetyl )-N-/(4-hydroxyfenyl)methyl/-ornithinamid,
    14/ (R)-N2-/( 9-fluorenyl)karbonyl/-N-/( 4-hydroxyfenyl )methyl/argininamid,
    75/(R,S)-6-(aminoiminomethyl)-N - (difenylacetyl)-N-/(4-hydroxyf enyl )methyl/-norleucinamid,
    76/ (R, S)-3-/4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl/9
    N - (dif enylacetyl )-N-/( 4-hydroxyf enyl) methyl/-alaninamid,
    77/ (R,S)-3-/3-(aminoiminomethyl)fenyl/-N -(dif enylacetyl) -N/ ( 4-ethoxykarbonyloxyf enyl )methyl/-alaninamid,
    78/ (R, S )-N-/2- (1,2-dihydro-l, 2-difenyl-3,5 ( 4H) -dioxo-1,2,42 triazol-4-yl)ethyl/-N -(difenylacetyl)-argininamid,
    79/ (R, S ) -N2- (dif eny lacetyl) -N-/ ( 4-hydroxyf enyl) methy 1/-2methyl-araininamid,
    80/ (R) -N2- (dif eny lacetyl) -N-//4- (3-hydroxy?ropyl) f enyl/methyl/-argininamid,
    81/ (R)-N-//4-/( 4,5-dihydro-5,5-dimethyl-2,4 ( 3H)-dioxo-lH2 imidazol-3-yl )methyl/f enyl/methyl/-N - (dif enylacetyl) -argininamid, a jejich sole.
    -2967. Fyziologicky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
    8. Léčivo,v yznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I < podle nároků 1 až 7 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních * nosičů a/nebo ředidel.
    9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva podle nároku 8, které je vhodné pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění, chronické srdeční nedostatečnosti, koronárních srdečních chorob, subarachnoidálního krvácení, chronického selhání ledvin, nádorových onemocnění, hyperthyreoidismu, obezity a diabetů.
    10. Způsob výroby léčiva podle nároku 8,vyznačující se tím, že se nechemickou cestou zatracuje sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 do jednoho nebo více běžných nosičů a/nebo ředidel.
    \ \
  11. 11. Použití sloučeniny\obécného vzorce I po'dle nároků 1 až 7 jako pomocného činidla pro výrobu a čištění protilátek.
    * lý. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, pro radioaktivní značení pro účel použití ’ V RIA- nebo ELISA-studii.
    X/' Způsob výroby nových aminokyselinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 a 14, vyznačující se tím, že
    -297zahrnuje a/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých T má již uvedené významy v nárocích 1 až 6 s výjimkou atomu vodíku, kopulaci sloučenin obecného vzorce II,
    TA -Z - X /11/ kde
    Z má význam uvedený v nárocích 1 až 6,
    A
    T má význam T s výjimkou atomu vodíku a
    X znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě atomem chloru nebo bromu, methyl-.nebo nitroskupinami mono-, di- nebo trisubstituovanou fenylsulfonyloxy- nebo naftylsulfonyloxyskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, s alfa-aminokyselinovými deriváty obecného vzorce III, /111/, kde n,R,R , R a Y mají dříve definovaný význam a
    R2a má význam uvedený dříve v nárocích 1 až 6,nebo „ 2 chránícím zbytkem substituovaný zbytek R 2 nebo prekurzor zbytku R , např. nitroalkylový nebo kyanalkylový zbytek.
    a je-li to nezbytné, následuje odštěpení chránících skupin nebo přeměna prekurzorových funkcí výše popsanými postupy
    -298nebo b/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T má dříve uvedené významy s výjimkou atomu vodíku v nárocích 1 až 6, se sloučenina obecného vzorce IV kopuluje
    TA -2-NR1-/R2aCR3/-COOH /IV/ kde
    R1, R2a,R3, TA a Z mají výše uvedený význam se sloučeninami obecného vzorce V
    H-Y-/CH-/ -R /V/
    2 n kde n,R a Y mají výše definované významy v nárocích 1 až 6, je-li to nezbytné, následuje odštěpení chránících skupin nebo přeměna prekurzorových funkcí podle výše popsaných postu pů nebo c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y znamena atom kyslíku se reesterifikuje ester aminokyseliny obecného vzorce VI t-z-nr1-/r2cr3/-co-or5 /VI/
    -299kde
    1-3
    R az R , T a Z mají již uvedené významy .v nárocích 1 až 6 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s alkoholem obecného vzorce VII
    HO -/CH2/n-R /VII/ kde
    Ran mají již definovaný význam* v nárocích 1 až 6, nebo d/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s vvjim2 kou atomu vodíku má významy uvedené pro T v nárocích 1 až 6 a R znamena přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou substituovány RRN-C/=NR/-NR -skupinou a R8 až R9, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,
    7 8 nebo R a R spolu tvoří n-alkenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku: se nechají reagovat <
    sloučeniny - obecného vzorce VIII
    TA - Z -NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CH./ -R /VIII/ z n kde n, R, R^jR3, TA, Y a Z mají výše definované významy ϊ nárocích 1 až 6 R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylskupina v omega-poloze a uvedené aromáty vždy jsou substituovány skupinou R8NH- a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    300s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce IX
    X1- (C-NR7) -(R8NR9) (IX), kde R7,R8 a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R7 a R8 společně znamenají také n-alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a
    X1 znamená odštěpítelnou skupinu nebo zbytek obecného vzorce X ' kde r!0 a R11, které nohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
    e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má význam uvedený pro T v nárocích· 1 až 6
    -3012 a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 az 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, přičemž alkylová skupina je vždy v omega-poloze substituována a uvedené aromáty vždy substituovány skupinou R8aR9N-C/=NH/-NR^- a R8, R8a a R' které mohou být stejné nebo rozdílné, atom vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    TA - Z -NR1 -/R2bCR3/-CO-Y-/CH-/ -R /VIII/
    2 n
    Λ kde n, R, R1, R3, TA, Y a Z mají význam uvedený v nárocích 1 až 6 a R2b znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omegapoloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány R8NH-skupinou a R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s kyanamidem obecného vzorce XI
    R8aR9N-CN /XI/ kde
    R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylové skupiny vždy s 1 až 3 atomy uhlíku
    -302nebo f/ dco výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjim• 2 kou atomu vodíku má významy T uvedené v nárocích 1 az 5 a R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina je v poloze omega substituována a uvedené aromáty jsou vždy substituovány HR8N-C/=NR7/-NR8- skupinou a R8, R7 a R8 , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku: se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    TA -Z - NR1 -/R2bCR3/ - CO-Y-/CK-/ -R /VIII/
    Λ Π kde n, R, R“, RJ, T , Y a Z mají význampodle nároků 1 až 6 a R zna mená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omegapoloze a uvedené aromáty jsou substituována R^-NH-skupinou a R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
    s karbodiimidy obecného vzorce XII r7-N=C=C-R8 /XII/ kde r7 a R8 mají definovaný význam uvedený v nárocích 1 až 6,
    -303g/ pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené výše pro T v nárocích 1 až 6 a R přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány skupinou
    R8aR9N-C/=NCN/-NR6- a R6, R8aa R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    TA-Z-NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CK./ -R /VIII/ z n kde n, R, R1, R3, TA, Y a Z mají výše definovaný význam v nárocích laž 6, Rz představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituog * s vány R°NH-skupinou a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s kyan-isothiomočovinami obecného vzorce XIII
    R12S-C/=N-CN/-/NR8aR9/ /XIII/ kde
    8 h 9 R12 3 R ma^í dříve uvedené významy v nárocích 1 až 6,
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomv uhlíku.
    -304nebo h/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou _ „ 2 atomu vodíku má významy uvedené pro T r nárocích 1 az 6 a R. znamena přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo < fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou substituovány skupinou * 8a Q 6 6 7 8a q
    R R’N-C/=NCN/-NR - a R , R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku: se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    TA-Z-NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CH./ -R /VIII/ z n kde n, R, R1, R3, γ a Z mají již definované významy v nárocích laž 6 a
    Rz znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány R6NH-sku?inou a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skuoinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s ekvimolárními množstvími kyanimino—difenylkarbonátu a Λ potom s aminem obecného vzorce XIV
    H - NR
    8aR9 /XIV/ kde „8a _9
    R a R máji již definovaný význam v nárocích 1 až 6,
    -305nebo i/ p'ro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou atomu vodíku má významy uvedené pro T v nárocích 1 až 6 á R2^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo
    i. eny lmethy lskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány H2N-C/=NCN/-NR6 skupinou a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    T^-Z-NR1- /R2bCR3/ - CO- Y- /CH2/n/-R /VIII/ kde
    1 3 _A n2b^ř a 2 mají význam uvedený v nárocích 1 až 6
    R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány R8NH-skupinou a R8 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s alkalidikyanamid· em, nebo
    Λ j/ p*ro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T má s výjimkou atomu vodíku významy uvedené v nárocích 1 až 6 a R představuje přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány
    R8aR9N-C/=NH/-skupinou a R8a a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
    -306se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XV
    TA-Z-NR1-/R2cCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XV/ kde n, R, R , R , τ' , Y a Z mají .význam uvedený v nárocích 1 až 6 2 c a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány kyanoskupinou, s alkoholy obecného vzorce XVI
    RS-OH /XVI/ kde
    R3 má 'význam uvedený v nárocích 1 až 6, potom následuje zpracování s aminy obecného vzorce XIV
    H-NR8aR9 /XIV/ kde
    8a 9 r a R mají -význam uvedený v nárocích 1 až 6, nebo k/ p'ro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde As výjimkou atomu vodíku má · význam uvedený v nárocích 1 až 6 a R2 znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega-poloze a uvedené aromáty vždy jsou substituovány
    H2N-C/=NOH/-skupinou. se naváže
    -307hydroxylamin . na nitril obecného vzorce XV
    - Z-NR1-/R2cCR3/-CO-Y-/CH-/ -R 2 n /XV/ kde
    13a n, R, R , R , τ ϊ a Z mají význam uvedený v nárocích 1 až 6 a 2 c a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omegapoloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány kyanoskupinou;
    nebo
    1/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde má s výjimkou atomu vodíku významy uvedené v nárocích 1 až 6 a r znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omega-poloze a uvedené aromáty vždy jsou substituovány amidinoskupinou se hydrogenolyzuje sloučenina obecného vzorce XVII
    A Z - NR1- /R2dCR3/-CO - Y - /CH./ -R /XVII/
    2 n kde n, R, R1, R3, t\ Y a Z mají významy uvedené v nárocích 1 až 6 a 2d
    R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylskupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány
    H2N-C(=NOH)-skupinou -308nebo m/ p’ro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T ná s výjimkou atomu vo .íku významy uvedené v nárocích 1 až 6 a R2c znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega 8a 9 a uvedené aromáty jsou substituovány skupinou R R N-(=NH)8a 9 a R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku se převedou sloučeniny obecného vzorce XV ta-z-nr1-/r2ccr3/-co-y-/ch./ -r £ n /XV/ kde n, R, R1, R3, Λ γ a Z mají význam definovaný v nárocích 1 až 6, a 2 c x *
    R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poleze omega a uvedené aromáty jsou substituovány kyanoskupinou, na thioamidy obecného vzorce XVIII
    TA-Z-NR1-/R2GCR3/-CO-Y-/CHn/ -R z n /XVIII/ kde
    2 3a R 1 R ' ' Y a Z ma3Í význam uvedený v nárocích 1 až 6 a
    R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou vždy substituovány aminothiokarbo nylovou skupinou, a pak se nechá reagovat se
    -309sloučeninami obecného vzorce XIX r5-x2 /XIX/ kde _5 . ... , κ ma 31 z v nárocích 1 až 6 uvedeny význam a
    X znamená odštěpitelnou skupinu alkylsulfonyloxy-, alkoxysulfonyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupinu, např. atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyl oxy-, methoxysulfonyloxy- nebo toluensulfonyloxyskupinu, nebo trialkyloxoniumtetrafluoroborátem obecného vzorce XX /r5/3obf4 /XX/ kde
    R ma význam uvedený v nárocích 1 až 6, a s obecného vzorce XIV následující aminolýzou sloučeninami obecného vzorce XIV
    N-NR8aR9 /XIV/ kde
    S ci 9 xx
    R a R mají význam uvedený v nárocích 1 až nebo
    -310n/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T s výjimkou ' 2 atomu vodíku má významy uvvedene v nárocích 1 až 6 a R znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány skupinou NC-N=CH-NR8 kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    TA-Z-NR1-/R2bCR3/-CO-Y-/CH-/ -R z n /VIII/ n, R, R1, R3' T a 2 ma3Í význam uvedený v nárocích 1 až 6 a R2*3 znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené.aromáty jsou substituovány HNR8-skupinou a
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s estery N-kyan-formimidové kyseliny obecného vzorce XXI r13o-ch=n-cn /XXI/ kde
    R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    -311nebo c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde JT s výjimkou atomu vodíku . má význam uvedený v nárocích 1 až 6 a R znamena alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl- nebo fenylmethylskupinu, kde alkylová skupina v omega poloze a uvedené aromáty jsou substituovány R R N-CH=N-skupinou a R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku se nechá reagovat , „ obecného vzorce XXII se sloučeninou
    TA-Z-NR1-/R2dCR3/-CO-Y-/CHo/ -R /XXII/ í n kde n, R, R1, R3, Ά Ya Z mají významy definované v nárocích 1 až 6 a Rz znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, kde alkylová skupina v poloze omega a uvedené aromáty jsou vždy substituovány NC-N=CH-NH-skupinou, s aminy obecného vzorce XIV
    H-NR8aR9 /XIV/ kde
    R®a a R9 mají význam uvedený v nárocích 1 až 6,
    -312nebo p/ Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde T představuje skupinu T T N- se nechá reagovat isokyanát obecného vzorce XXIII
    O=C=N-/R2aCR3/-CO-NR4-/CH2/n-R /XXIII/ kde
    2a 3 4
    R , R,R, Ran mají význam uvedený v nárocích 1 až 6, s aminy obecného vzorce XXIV
    T1T2N-H /XXIV/ kde
  12. 12.T a T mají význam uvedený v nárocích 1 až 6, nebo q/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R má významy uvedené výše Dro R2a, v nárocích 1 az β, T znamena aucni vcdixu a Z vazbu
    -313Boc-skupaP3 ze sloučenin obecného vzorce XXV se odštěpí /H3C/3C-O-CO-NR1-/R2aCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XXV/ kde n, R, R , R a Y mají význam uvedený v ná-rpcích 1 až 6, kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo se ze sloučeniny obecného vzorce XXVI r^-O-CO-NR1- /R2aCR3/-CO-Y-/CH2/n-R /XXVI/ *
    kde n, R, R1, R2a, R3 a Y mají význam definovaný v nárocích 1 až 6 a představuje fluoren-9-yl-methylskupinu, odštěpí 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina piperidinem v dimethylformamidu, nebo r/Dro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde je jeden ť . 2 atom vodíku ve zbytku R přítomné skupiny HN , HN= nebo H2N nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkem 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykarbonylskupinou, R15-C0-0-/R1SCR17/-0-C0- nebo /R18O/PO/OR19/- skupinou: se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I
    T-Z-NR1-/R2CR3/-CO-Y-/CH-/ -R /1/ i n kde R' r1 až R3, Τ,Ζ,Υ a n mají v nárocích 1 až 6
    -314» 2 * uvedený význam s podmínkou, že R musí obsahovat alespoň jednu volnou HN , HN= nebo H2N-skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
    X3-W /XXVII/ kde
    W představuje alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyloxykarbonylovou skupinu, r15-CO-O-/R16CR17/-O-CO- nebo /R18O/PO/OR19/-skupinu, ve kterých R1-5 až R19 mají již definovaný význam a X3 představuje odštěpitelnou skupinu nebo s/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých T představuje TŇH-skupinu a Z CO-skupinu se nechá reagovat isokyanát obecného vzorce XXVIII
    T'N=C=O /XXVIII/
    -315kde
    T' má výše definovaný význam- v nárocích 1 až 6, se sloučeninami obecného vzorce III
    H-NR1-/R2aCR3/-CO-Y-/CH_/ -R /111/ z n kde n, R, R1, R2a, R3 a Y mají význam uvedený v nárocích 1 až 6 a a popřípadě se pak takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své diastereomery a/nebo se takto získaný racemát sloučeniny obecného vzorce I rozdělí na své enantiomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli s anorganickými kyselinami nebo bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.
    f£, D- a (R)-Enantiomery sloučenin podle nároků 1 až 6.
CZ951878A 1993-01-20 1994-01-18 Amino acid derivatives, medicaments containing said derivatives and process for preparing thereof CZ187895A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4301452A DE4301452A1 (de) 1993-01-20 1993-01-20 Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4326465A DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1993-08-06 Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ187895A3 true CZ187895A3 (en) 1996-04-17

Family

ID=25922394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951878A CZ187895A3 (en) 1993-01-20 1994-01-18 Amino acid derivatives, medicaments containing said derivatives and process for preparing thereof

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5616620A (cs)
EP (1) EP0680469B1 (cs)
JP (1) JPH08505862A (cs)
AT (1) ATE192142T1 (cs)
AU (1) AU683442B2 (cs)
CA (1) CA2153582A1 (cs)
CZ (1) CZ187895A3 (cs)
DE (2) DE4326465A1 (cs)
ES (1) ES2147230T3 (cs)
FI (1) FI953467A (cs)
HU (1) HUT73770A (cs)
IL (1) IL108382A0 (cs)
NO (1) NO305074B1 (cs)
NZ (1) NZ259872A (cs)
TW (1) TW307747B (cs)
WO (1) WO1994017035A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9500601D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
GB9523999D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19544685A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6114390A (en) * 1995-11-30 2000-09-05 Karl Thomae Gmbh Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE19544687A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544686A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997034873A1 (fr) * 1996-03-21 1997-09-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyridine
CA2268051A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Alanex Corporation Neuropeptide-y ligands
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
SE9703692D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab New use
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
SE9802075D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
FR2792314B1 (fr) * 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE9902596D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
EP1095933A1 (en) * 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
DE10005631A1 (de) * 2000-02-09 2001-08-23 Max Planck Gesellschaft Arginin-Mimetika als Faktor X¶a¶-Inhibitoren
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
FR2814367B1 (fr) * 2000-09-25 2008-12-26 Inst Nat Sante Rech Med Ligands du recepteur npff pour le traitement de la douleur et des hyperalgies
EP1337257A4 (en) * 2000-10-03 2004-04-07 Univ California USE OF NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ALCOHOLISM
FR2815346B1 (fr) * 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040147567A1 (en) * 2001-05-15 2004-07-29 Atsuro Nakazato Arginine derivatives
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
CA2497003A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7304086B2 (en) 2004-02-05 2007-12-04 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101492532B (zh) * 2006-01-27 2012-05-16 浙江海正生物材料股份有限公司 苯甲酸亚锡作为催化剂的用途
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
JP2010511034A (ja) * 2006-11-29 2010-04-08 ファイザー・プロダクツ・インク 第Ｘａ因子阻害剤としての（Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2475428B1 (en) 2009-09-11 2015-07-01 Probiodrug AG Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN107935890A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 山东新华制药股份有限公司 布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2376424A (en) * 1940-12-23 1945-05-22 Parke Davis & Co Biological product and process of obtaining same
US2496882A (en) * 1942-12-18 1950-02-07 Geigy Ag J R N-aroyl alanine amides
US3412150A (en) * 1965-01-15 1968-11-19 Navy Usa Nalpha-benzoyl arginine p-nitroanilide hydrochloride
US3856848A (en) * 1973-12-26 1974-12-24 Lilly Co Eli Process for preparing a protected arginine
GB1538207A (en) * 1975-12-09 1979-01-10 Mitsubishi Chem Ind N2-arylsulphonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
JPS5833530B2 (ja) * 1978-06-30 1983-07-20 旭光学工業株式会社 コンパクトな標準ズ−ムレンズ
FR2508905B1 (cs) * 1981-07-01 1984-01-27 Roussel Uclaf
JPS60166657A (ja) * 1984-02-10 1985-08-29 Nitto Boseki Co Ltd アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド
US4692455A (en) * 1985-01-25 1987-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain acyclic, alicyclic, aromatic or heterocyclic derivatives of 3-benzoylamino-2-oxo- butyl-amino-carbonyl-oxy-3-propanoic acids, esters thereof, pharmaceutical compositions containing same and their enkephalinase inhibiting properties
EP0190891A3 (en) * 1985-01-31 1988-04-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
EP0206807A3 (en) * 1985-06-28 1988-01-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
JPS6322081A (ja) * 1986-07-11 1988-01-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US5346907A (en) * 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
US5229369A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
DE3903382A1 (de) * 1989-02-04 1990-08-09 Franz Sperner Schuettfaehiges packmaterial
FR2643371B1 (fr) * 1989-02-17 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2646847B1 (fr) * 1989-05-12 1991-07-12 Rhone Poulenc Sante N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5180744A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal amino hydroxy
WO1992008709A1 (de) * 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUT73770A (en) 1996-09-30
CA2153582A1 (en) 1994-08-04
EP0680469B1 (de) 2000-04-26
NZ259872A (en) 1997-07-27
DE4326465A1 (de) 1995-02-09
NO305074B1 (no) 1999-03-29
HU9502174D0 (en) 1995-09-28
US5807875A (en) 1998-09-15
JPH08505862A (ja) 1996-06-25
FI953467A0 (fi) 1995-07-18
TW307747B (cs) 1997-06-11
EP0680469A1 (de) 1995-11-08
ATE192142T1 (de) 2000-05-15
IL108382A0 (en) 1994-04-12
DE59409311D1 (de) 2000-05-31
AU5884194A (en) 1994-08-15
US5616620A (en) 1997-04-01
ES2147230T3 (es) 2000-09-01
NO952869L (no) 1995-09-19
AU683442B2 (en) 1997-11-13
NO952869D0 (no) 1995-07-19
FI953467A (fi) 1995-07-18
WO1994017035A1 (de) 1994-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ187895A3 (en) Amino acid derivatives, medicaments containing said derivatives and process for preparing thereof
CA2238859C (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP0796855B1 (de) Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
AU2022246405A1 (en) Novel inhibitors
CZ36394A3 (en) Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
HUT60722A (en) Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH04235149A (ja) アシル化合物
PL186370B1 (pl) Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków
CZ18194A3 (en) Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised
US6114390A (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU3294799A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
KR880001317B1 (ko) 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법
NZ244258A (en) 1-(biphenylmethyl)-imidazoline and -pyrimidine derivatives
KR100759744B1 (ko) 약제로서 아릴렌-카르복시산(2-아미노-페닐)-아미드 유도체
CA2424282A1 (en) Diazacycloalkanedione derivatives which are useful as lfa-1 antagonist
CZ246495A3 (en) Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist
US5478945A (en) Thiazoline derivatives
EP0131973B1 (en) New amidine derivatives of 2-substituted 4-phenilimidazole
AU2009225272B2 (en) Compounds with antiparasitic activity and medicaments containing them
CA2312849A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
US3915984A (en) N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters
JPH03218371A (ja) ピラゾール誘導体
KR20140133897A (ko) 글루타미닐 사이클라제 저해제의 신규 용도
AU2004278050B2 (en) Sequence selective pyrrole and imidazole polyamide metallocomplexes
MXPA98003556A (en) Derivatives of amino acids, medications containing such compounds and methods to produce