JP5322651B2 - シンチグラフィー法 - Google Patents
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Description
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の処置を受けている患者に適用するときの、ガリウムを使用する診断法に関する。本発明は、また、患者がシンチグラフィー、とりわけガリウム67に基づくシンチグラフィーを受けているときに鉄過剰の処置を中断しなければならないことを特徴とする、該処置のための薬剤を製造するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、ガリウム摂取促進剤、例えば、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩およびガリウムを含む組合せ、ならびにその使用に関する。本発明は、診断および/または治療目的のために、臓器、とりわけ高度にかん流された臓器、例えば、肝臓、肺、心臓、腎臓および脳へのガリウムの摂取を増加する方法に関する。本発明は、また、ガリウム錯体およびガリウム摂取促進剤に関する。
鉄過剰の処置は、特に鉄関連罹患率および死亡率を減少させるための、輸血依存性貧血、特に重症型サラセミア、中間型サラセミアおよび鎌状赤血球病、ならびにヘモクロマトーシスの処置を示す。
シンチグラフィー、特にガリウム67に基づくシンチグラフィーは、疾患を検出するための有用な診断技術である。
R1およびR5は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、低級アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、N−C1−7アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−7アルキルカルバモイルまたはニトリルであり;
R2およびR4は同時にまたは互いに独立して水素、非置換もしくは置換C1−7アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去できるラジカルであり;
R3は水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、カルボキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシカルボニル−C1−7アルキル、R6R7N−C(O)−C1−7アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアリール−C1−7アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
R6およびR7は同時にまたは互いに独立して水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、アルコキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシアルコキシ−C1−7アルキル、アミノ−C1−7アルキル、N−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N−(ヒドロキシ−C1−7アルキル)アミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ(ヒドロキシ−C1−7アルキル)アミノ−C1−7アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にアザ脂環式環;例えば、4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸またはそれらの塩を形成する〕
で示される化合物またはそれらの塩の使用(ここで、該身体はシンチグラフィーとりわけガリウム67に基づくシンチグラフィーを受けるものである)、ならびにこのタイプの処置法に関する。
R1およびR5が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシであり;R2およびR4が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去できるラジカルであり;
R3がC1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、カルボキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシカルボニル−C1−7アルキル、R6R7N−C(O)−C1−7アルキル、N−C1−7アルキルアミノ、N,N−ジC1−7アルキルアミノまたはピロリジノにより置換されている、置換アリールまたはアリール−C1−7アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
R6およびR7は同時にまたは互いに独立して水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、アルコキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシアルコキシ−C1−7アルキル、アミノ−C1−7アルキル、N−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ−C1−7アルキルアミノ−C1−7アルキル、N−(ヒドロキシ−C1−7アルキル)アミノ−C1−7アルキル、N,N−ジ(ヒドロキシ−C1−7アルキル)アミノ−C1−7アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にアザ脂環式環またはそれらの塩を形成する式Iの化合物;および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む上記使用ならびにそれらを製造するための方法に関する。
(a)式Iの化合物、例えば、4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および
(b)式Iの化合物、例えば、4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者にガリウムシンチグラフィー前の2から10日間は投与せず、式Iの化合物、例えば、4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩の投与をガリウムシンチグラフィー記録後に再開することを指示する指示書
を含む、薬剤パッケージに関する。
2004年4月29日に出願された特許出願 WO2004/035026は、活性成分として約5から40%の量である式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤、例えば、分散性錠剤の形態の記載を提供する。
1)腫瘍の画像化を改善するため;
2)腫瘍の放射線療法を改善するため;および
3)例えば、癌の処置、例えば、肝臓癌の処置における化学療法に対する補助剤としてのガリウムの使用を改善するため、
4)ガリウム治療に応答する疾患を処置するため、
5)化合物I治療に応答する疾患を処置するため、
6)ガリウム治療および化合物I治療に応答する疾患を処置するため
の使用を対象とする。
“ガリウム摂取促進剤”は、このようなガリウム摂取促進剤の非存在下で存在する量より細胞または臓器におけるガリウムの量を増加する薬剤である。
“哺乳動物”はヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、“対象”なる用語はヒトおよび獣医学の対象の両方を含む。
動物は、例えば、哺乳動物および鳥を含むカテゴリーである生きている多細胞脊椎動物である。
本発明はさらにヒトまたは動物身体を処置するための該組合せの使用に関する。
本発明はまた、ガリウムスキャン、例えば、肝臓シンチグラフィーにおいて使用するための医薬製剤を製造するための、上記組合せの使用に関する。
本発明はガリウムスキャン、例えば、肝臓シンチグラフィーにおいて使用するための薬剤を製造するための、式IIの該錯体の使用に関する。
本発明はまた本明細書の上記組合せまたは式IIの錯体の投与により特徴付けられる、高度にかん流された臓器におけるガリウム摂取を増加する診断処置法に関する。
式Iの化合物、例えば、4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸とのガリウム錯体の製造
このような錯体は下記のとおりに製造できる:10mmolの式(I)の化合物および5mmolのガリウム(III)アセチルアセトネートを50mlのメタノールに懸濁する。2mol/Lの水溶液としての15mmolの水酸化ナトリウムを撹拌下で一度に加える。透明なわずかに黄色の溶液を、例えば、Rotavapを使用して濃縮する。残渣を希釈し、30mlのエタノールの一部の添加により数回再結晶する。エタノールの最後の添加後、懸濁液を濾過し、白色固体錯体を100℃/100Torrで16時間乾燥させる。
4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸の親和定数の測定
ガリウムに対する4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸の親和定数は水中でlogβ120=33.8(1)(イオン強度 0.1MのKCL、温度25℃)であり、Steinhauser et al., Eur. J. Inorg. Chem. 2004, pp 4177-4192にしたがう電位差測定により測定する。Steinhauser et al., Eur. J. Inorg. Chem. 2004, pp 4177-4192の他の金属イオンに対する4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸の親和定数を考慮すると、親和定数による順位はFe(III)(もっとも強い親和性)>Ga(III)>Al(III)>>Cu(II)>>Zn(II)>>Mg(II)>Ca(II)である。
Claims (2)
- 式II
R 1 およびR 5 は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり;
R 3 は水素、C 1−7 アルキル、ヒドロキシ−C 1−7 アルキル、カルボキシ−C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシカルボニル−C 1−7 アルキル、R 6 R 7 N−C(O)−C 1−7 アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアリール−C 1−7 アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
R 6 およびR 7 は同時にまたは互いに独立して水素、C 1−7 アルキル、ヒドロキシ−C 1−7 アルキル、アルコキシ−C 1−7 アルキル、ヒドロキシアルコキシ−C 1−7 アルキル、アミノ−C 1−7 アルキル、N−C 1−7 アルキルアミノ−C 1−7 アルキル、N,N−ジ−C 1−7 アルキルアミノ−C 1−7 アルキル、N−(ヒドロキシ−C 1−7 アルキル)アミノ−C 1−7 アルキル、N,N−ジ(ヒドロキシ−C 1−7 アルキル)アミノ−C 1−7 アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にアザ脂環式環を形成する〕
で示される錯体。 - R1がヒドロキシルであり、R3がカルボキシルにより置換されているフェニルであり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項1に記載の錯体。
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