JP2024532521A - ペプチド－尿素誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用 - Google Patents

ペプチド－尿素誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉに示すペプチド－尿素誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用を提供する。上記誘導体は、ＰＳＭＡ陽性前立腺がんの術前の画像診断や悪性度分類に使用できるほか、様々な種類及び病期の前立腺がんの治療にも使用できるため、診断と治療を一体化でき、幅広い用途が期待できる。［化１］TIFF2024532521000207.tif38156【選択図】図１４

Description

本出願は、２０２１年９月３日に出願された中国特許出願第２０２１１１０３１４２３．６号の優先権を主張する。本出願は、上記中国特許出願の全文を引用する。
＜技術分野＞
本開示は、ペプチド－尿素誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
米国がん協会の機関誌Ａ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓにオンライン掲載された報告書「世界がん統計２０１８」（“Ｇｌｏｂａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２０１８”）によると、１８５カ国で３６種のがんの罹患率及び死亡率を評価した結果、前立腺がんは、肺がんに次いで男性で２番目に多いがんであることがわかった。米国の「がん統計２０１８」報告書の予測によれば、米国人男性の前立腺がん罹患率は腫瘍罹患率の約１９％を占め、第１位である。中国国立がんセンターが発表した「国家がん統計２０１４」（“ｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２０１４”）によると、中国人男性の前立腺がん罹患率は３．２５％で第６位であるが、近年徐々に増加している。したがって、世界でも中国でも、前立腺がんは罹患率の高いがんである。
前立腺がんの早期画像診断及び治療は、中国及び全世界で喫緊の解決すべき課題となっている。前立腺がんは前立腺周囲の組織で発生し、成長するにつれて、肺や骨等の他の重要臓器へ徐々に転移する。早期では明らかな症状は無いが、前立腺がんが成長するにつれて、尿道圧迫や尿路閉塞等の問題を引き起こすことがあり、さらに、脊椎や骨盤に転移することがある。前立腺癌の診断には、現在、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影）やＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）等の画像診断法が使用されており、その原理は、ＰＳＭＡ標的ポリペプチド物質を、γ線や陽電子を放出する放射性同位体で標識してから、前立腺がんに特異的な標的分布により、腫瘍細胞の有無及び分布を断層画像や三次元画像に表示するものである。ＣＴやＭＲＩにＳＰＥＣＴやＰＥＴを組み合わせたＳＰＥＣＴ－ＣＴ／ＭＲＩやＰＥＴ－ＣＴ／ＭＲＩの開発によって画質が飛躍的に向上したことで、近年、これらの画像診断法が広く使用されている。現在、前立腺がん特異的イメージングに使用されている放射性医薬品は、前立腺がんに特異的に発現するタンパク質であるＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）に結合できるＰＳＭＡ特異的リガンドを標的化ベクターとして使用する。ＰＳＭＡは、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼとしても知られるＩＩ型膜貫通糖タンパク質であり、前立腺がんの特異的分子マーカーである。ＰＳＭＡは、腎臓、小腸、及び脳組織にごく少量発現し、腫瘍組織では正常組織に比べてはるかに高いレベルで発現する。代表的なＰＳＭＡリガンドは、Ｇｌｕ－ｕｒｅａ－Ｌｙｓ（ＧＵＬ）やＧｌｕ－ｕｒｅａ－Ｃｙｓ（ＧＵＣ）等のペプチド誘導体である。したがって、このペプチド構造を含むリガンドに放射性同位体を標識することで、得られる放射性医薬品を前立腺がんのＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージング、あるいは前立腺がんの治療に使用することができる（ＭＥｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０１２，２３：６８８－６９７）。ペプチドの標識に使用される主な放射性同位体としては、α線放出核種、β線放出核種、γ線放出核種、及び陽電子線放出核種がある。放射性同位体のうち、α線放出核種及びβ線放出核種は治療に使用され、γ線放出核種及び陽電子線放出核種は核イメージングによる診断に使用される。一般的に、リガンドの放射性同位体標識には、リガンドを放射性同位体に直接結合させる方法と、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＨＹＮＩＣ、Ｎ２Ｓ２、及びＭＡＧ３等の二官能キレート剤（ＢＦＣＡ）を介してリガンドで放射性同位体をキレート化する方法という２つの方法がある。直接結合法は、主に、１２５Ｉや１３１Ｉ等の各種非金属放射性同位体の標識に使用される。二官能キレート剤（ＢＦＣＡ）を使用する方法は、主に、各種金属放射性同位体の標識に使用され、二官能キレート剤（ＢＦＣＡ）の種類は、リガンド及び放射性同位体の特性に応じて選択できる。
現在、前立腺がんの治療選択肢としては、去勢手術、抗アンドロゲン去勢法、及びアンドロゲン受容体阻害剤が主流である。これらの治療選択肢は初期段階においては非常に有効であるが、患者の多くが、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣと略称される）や、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）までも発症する。ｍＣＲＰＣは、治療選択肢が限られており、アンメット・メディカル・ニーズが高い疾患であるため、近年、ＰＳＭＡを標的化する放射性医薬品は研究の注目分野となっている。
ｍＣＲＰＣ患者を治療するために、ＰＳＭＡ標的放射性医薬品を用いた一連の臨床研究が行われている。１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７及び１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ等の放射性医薬品の初期臨床成績は有望であるものの、例えば、３０％近くの患者がこの治療法に反応しない等の問題がある。考えられる説明の一つは、薬物動態が不十分であるために、放射性医薬品が腫瘍病巣へ十分に送達されないからである。また、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７等の放射性医薬品が、腎臓、唾液腺、及びその他の臓器に長期間蓄積する懸念もある。したがって、ＰＳＭＡを標的化する、活性及び選択性が高く薬物動態が向上した放射性医薬品は、ｍＣＲＰＣの治療及び診断の分野において注目され続けている。
本開示が解決しようとする技術的課題は、既存のペプチド－尿素誘導体における構造的多様性の欠如であり、既存のペプチド－尿素誘導体により調製された放射性医薬品は、腎臓等の臓器へと取り込まれ、その滞留時間が長すぎることで人体を害するおそれがある一方、こうした放射性医薬品の標的腫瘍細胞における滞留時間の長さは不十分である。この目的のために、本開示は、ペプチド－尿素誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれらの使用を提供する。開示された誘導体は、これまでに知られている他の類似のペプチド－尿素誘導体よりも化学的・生物学的特性に優れており、腎臓等の非標的臓器での取り込みと滞留時間が大幅に減少する一方、標的細胞での取り込みと滞留時間が顕著に増加する。上記誘導体は、ＰＳＭＡ陽性前立腺がんの術前の画像診断や悪性度分類だけでなく、様々な種類及び病期の前立腺がんの治療にも使用できるため、診断と治療を一体化することができる。上記誘導体は、幅広い用途が期待できる。
本開示は、式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物を提供する。
Figure 2024532521000002
式中、Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－又は－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－であり；
Ｌ１は、５～１２員炭素複素環、５～１２員複素芳香環、Ｒ１－１で置換された５～１２員炭素複素環、又はＲ１－２で置換された５～１２員複素芳香環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ１－１及びＲ１－２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ１は、Ｎ原子を介してＲと結合しており；
Ｌ２は、結合、５～１２員炭素環、５～１２員炭素複素環、６～１４員芳香環、５～１２員複素芳香環、Ｒ２－１で置換された５～１２員炭素環、Ｒ２－２で置換された５～１２員炭素複素環、Ｒ２－３で置換された６～１４員芳香環、又はＲ２－４で置換された５～１２員複素芳香環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ２－１、Ｒ２－２、Ｒ２－３、及びＲ２－４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ２は、
Figure 2024532521000003
 と結合しており；
Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ３－１）－又は－Ｎ（Ｒ３－２）－Ｌ３－１－であり；Ｌ３は、Ｎ原子を介してＲと結合しており；
Ｒ３－１及びＲ３－２は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｌ３－１は、Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり；
Ｌ４は、３～６員単環式炭素環、５～１２員架橋炭素環、５～１２員炭素複素環、６～１４員芳香環、５～１２員複素芳香環、Ｒ４－１で置換された５～１２員炭素複素環、Ｒ４－２で置換された６～１４員芳香環、Ｒ４－３で置換された５～１２員複素芳香環、又はＲ４－４で置換された５～１２員架橋炭素環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ４－１、Ｒ４－２、Ｒ４－３、及びＲ４－４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ４が３～６員単環式炭素環であるとき、Ｌ３は－Ｎ（Ｒ３－１）－であり；
Ｌ５は、結合、５～１２員炭素環、５～１２員炭素複素環、６～１４員芳香環、５～１２員複素芳香環、Ｒ５－１で置換された５～１２員炭素環、Ｒ５－２で置換された５～１２員炭素複素環、Ｒ５－３で置換された６～１４員芳香環、又はＲ５－４で置換された５～１２員複素芳香環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ５－１、Ｒ５－２、Ｒ５－３、及びＲ５－４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ５は、
Figure 2024532521000004
 と結合しており；
Ｒは、放射性金属イオンを含有する基又は光学イメージング可能な基である。
ある実施形態において、式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物における特定の基の定義は以下に記載する通りであり、残りの基の定義は、他の実施形態のいずれか（以下、「ある実施形態」ともいう）に記載する通りである。
Ｌ１は二環式環であり、Ｒに直接結合している環は芳香環ではない。
ある実施形態では、Ｌ１は縮合環であり、Ｒに直接結合している環は芳香環ではない。
ある実施形態では、Ｌ１は単環式環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は６～１１員炭素複素環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は３～６員単環式炭素複素環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環中のヘテロ原子の数は１又は２である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環中のヘテロ原子はＮである。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は二環式環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は二環式環であり、上記二環式環は架橋環又はスピロ環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員複素芳香環は９～１０員複素芳香環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員複素芳香環は二環式環である。
ある実施形態では、Ｌ１において、上記５～１２員複素芳香環中のヘテロ原子の数は１又は２である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024532521000005
 であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、及びｍ１２は、独立して、０、１、２、３、又は４であり、ｍ１＋ｍ３＝１、２、３、又は４であり、ｍ２＋ｍ４＝１、２、３、又は４であり、ｍ５＋ｍ７＝０、１、２、又は３であり、ｍ６＋ｍ８＝０、１、２、又は３であり、ｍ９＋ｍ１０＝０、１、２、又は３であり、ｍ１１＋ｍ１２＝０、１、２、又は３である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024532521000006
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、結合、
Figure 2024532521000007
 である。
ある実施形態では、Ｌ２において、上記５～１２員複素芳香環は９～１０員複素芳香環である。
ある実施形態では、Ｌ２において、上記５～１２員複素芳香環は二環式環である。
ある実施形態では、Ｌ２において、上記５～１２員複素芳香環は縮合環である。
ある実施形態では、Ｌ２において、上記複素芳香環中のヘテロ原子の数は２である。
ある実施形態では、Ｌ２において、上記複素芳香環中のヘテロ原子はＮ及び／又はＯである。
ある実施形態では、Ｌ２において、上記６～１４員芳香環はベンゼン環又はナフタレン環である。
ある実施形態では、Ｌ３は、－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＨ２－である。
ある実施形態では、Ｌ４は、Ｃ原子を介してＬ３と結合している。
ある実施形態では、Ｌ４において、上記５～１２員架橋炭素環は５～８員架橋炭素環である。
ある実施形態では、Ｌ４において、上記６～１４員芳香環は９～１０員芳香環である。
ある実施形態では、Ｌ４において、上記６～１４員芳香環は二環式環である。
ある実施形態では、Ｌ４において、上記６～１４員芳香環は縮合環である。
ある実施形態では、Ｌ４において、上記５～１２員複素芳香環は５～１０員複素芳香環である。
ある実施形態では、Ｌ４において、上記５～１２員複素芳香環は単環式又は二環式環である。
ある実施形態では、Ｌ４は、
Figure 2024532521000008
 であり；
ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、及びｍ１６は、独立して、０、１、２、又は３であり、ｍ１３＋ｍ１４＝０、１、２、又は３であり、ｍ１５＋ｍ１６＝０、１、２、又は３であり；ｏ、ｐ、及びｑは、独立して、１又は２である。
ある実施形態では、Ｌ４は、
Figure 2024532521000009
 である。
ある実施形態では、Ｌ５において、上記６～１４員芳香環はベンゼン環又はナフタレン環である。
ある実施形態では、Ｌ５は、結合又はベンゼン環である。
ある実施形態では、Ｌは、
Figure 2024532521000010
 であり、上記Ｎ原子がＲと結合している。
ある実施形態では、上記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。
ある実施形態では、上記Ｃ１～Ｃ３アルキレンは、メチレン、エチレン、又はプロピレンである。
ある実施形態では、上記放射性金属イオンを含有する基は、放射性金属イオンと、金属イオンをキレート化する機能を有する基とから構成され、上記放射性金属イオンは、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基でキレート化されて、上記放射性金属イオンを含むキレート化合物を形成する。
ある実施形態では、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基は、
Figure 2024532521000011
 、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＣＨＸ－ＤＴＰＡ、ＡＡＺＴＡ、又はＤＥＤＰＡである。
Figure 2024532521000012
Figure 2024532521000013
ある実施形態では、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基は、
Figure 2024532521000014
 である。
ある実施形態では、式Ｉのペプチド－尿素誘導体は、式Ｉ－１のペプチド－尿素誘導体であり、
Figure 2024532521000015
 式中、ＴはＮ又はＣＨであり、Ｍは上記放射性金属イオンである。
ある実施形態では、Ｌ４がベンゼン環であるとき、Ｌ３は－Ｎ（Ｒ３－１）－であるか、又はＬ５は結合ではない。
ある実施形態では、上記放射性金属イオンは、以下の効果のうち１つ以上を有する。
（１）ＰＥＴイメージング
（２）ＳＰＥＣＴイメージング
（３）放射線治療
ある実施形態では、上記放射性金属イオンは、以下の効果のうち１つ以上を有する。
（１）追跡子
（２）送達
（３）イメージング
（４）治療
ある解決策では、上記放射性金属イオンは、α、β、又はγ線を放出する放射性金属イオンである。
ある実施形態では、上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、９９ｍＴｃ、ｚ１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６７Ｃｕ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２２３Ｒａ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、又は２１２Ｐｂである。
ある実施形態では、上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ３＋、８９Ｚｒ４＋、６４Ｃｕ２＋、８６Ｙ３＋、９９ｍＴｃ４＋、１１１Ｉｎ３＋、９０Ｙ、６７Ｇａ３＋、１７７Ｌｕ３＋、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６７Ｃｕ２＋、２１２Ｐｂ２＋、２２５Ａｃ３＋、２２３Ｒａ、２１３Ｂｉ３＋、２１２Ｂｉ、又は２１２Ｐｂ２＋である。
ある解決策では、上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ又は１７７Ｌｕである。
ある解決策では、上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ３＋又は１７７Ｌｕ３＋である。
ある実施形態では、上記光学イメージング可能な基は、ｃｙ３、ｃｙ５、又はｃｙ７等の蛍光基である。
ある実施形態では、Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－又は－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－であり；
Ｌ１は、５～１２員炭素複素環又は５～１２員複素芳香環であり；
Ｌ２は、結合であり；
Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ３－１）－又は－Ｎ（Ｒ３－２）－Ｌ３－１－であり；Ｌ３は、Ｎ原子を介してＲと結合しており；
Ｒ３－１及びＲ３－２は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｌ３－１はＣ１～Ｃ３アルキレンであり；
Ｌ４は、５～１２員架橋炭素環又は５～１２員複素芳香環であり；
Ｌ５は、結合であり；
Ｒは、放射性金属イオンを含有する基である。
ある実施形態では、式Ｉのペプチド－尿素誘導体は、化合物Ａと上記放射性金属イオン（例えば６８Ｇａ３＋又は１７７Ｌｕ３＋）とをキレート化することで形成される化合物であり、上記化合物Ａの構造が、以下の構造のいずれかで示される。
Figure 2024532521000016
Figure 2024532521000017
Figure 2024532521000018
ある実施形態では、式Ｉのペプチド－尿素誘導体は、化合物Ａと６８Ｇａ３＋とをキレート化することで形成される化合物であり、上記化合物Ａの構造が、以下の構造のいずれかで示される。
Figure 2024532521000019
Figure 2024532521000020
Figure 2024532521000021
ある実施形態では、式Ｉのペプチド－尿素誘導体は、化合物Ａと１７７Ｌｕ３＋とをキレート化することで形成される化合物であり、上記化合物Ａの構造が、以下の構造のいずれかで示される。
Figure 2024532521000022
Figure 2024532521000023
Figure 2024532521000024
ある実施形態では、式Ｉのペプチド－尿素誘導体の構造は以下の通りである。
Figure 2024532521000025
Figure 2024532521000026
本開示はまた、上述した式Ｉのペプチド－尿素誘導体を調製する方法であって、式ＩＩの化合物で放射性金属イオンをキレート化する工程を含む方法を提供する。
Figure 2024532521000027
 上記式Ｉのペプチド－尿素誘導体において、Ｒは、放射性金属イオンを含有する基であり；上記式ＩＩの化合物において、Ｒ’は、金属イオンをキレート化する機能を有する基である。
ある実施形態では、キレート化条件は、当分野における従来のキレート化条件である。
本開示はまた、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＶの化合物を提供する。
Figure 2024532521000028
 式中、Ｒ’は、金属イオンをキレート化する機能を有する基であり、Ｌの定義は上述の通りであり；Ｒｐ１は水素又はアミノ保護基であり、Ｒｐ２は水素又は樹脂であり、Ｒ７－４及びＲ７－５は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルである。
上記式ＩＩＩの化合物において、上記アミノ保護基は、Ｆｍｏｃ等の、当分野における従来のアミノ保護基である。
上記式ＩＩＩの化合物において、上記樹脂はＷａｎｇ樹脂であるが、これに限定されない。
上記式ＩＩＩの化合物において、Ｒ７－４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
上記式ＩＩＩの化合物において、Ｒ７－５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
上記式ＩＶの化合物において、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基の定義は上述の通りである。
上記式ＩＶの化合物は、
Figure 2024532521000029
 であり、Ｒ７－１、Ｒ７－２、及びＲ７－３は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
上記式ＩＶの化合物において、Ｒ７－１、Ｒ７－２、及びＲ７－３は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
上記式ＩＶの化合物は、
Figure 2024532521000030
 である。
上記式ＩＶの化合物は、
Figure 2024532521000031
Figure 2024532521000032
 である。
上記式ＩＩの化合物において、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基の定義は上述の通りである。
上記式ＩＩの化合物において、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基は、金属イオンとキレート化していない。
上記式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－１の化合物であり：
Figure 2024532521000033
 式中、ＴはＮ又はＣＨである。
上記式ＩＩの化合物の構造は、下記構造のいずれかで示される。
Figure 2024532521000034
Figure 2024532521000035
Figure 2024532521000036
Figure 2024532521000037
Figure 2024532521000038
Figure 2024532521000039
本開示はまた、物質Ｘ及び医薬アジュバントを含む医薬組成物であって、上記物質Ｘは、上述した式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物である、医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、上記医薬アジュバントは、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及び水の１種以上であり；より好ましくは、上記医薬アジュバントは、ＤＴＰＡ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及び水から選択される。
ある実施形態では、上記医薬組成物は、前立腺がんを治療又は診断するための医薬組成物である。
ある実施形態では、上記医薬組成物は、前立腺がんをイメージングするための医薬組成物である。
ある実施形態では、上記前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。
ある実施形態では、上記前立腺がんは転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
ある実施形態では、上記前立腺がんはＰＳＭＡ陽性前立腺がんである。
ある実施形態では、上記物質Ｘは、治療有効量の物質Ｘである。
本開示はまた、医薬品の製造における物質Ｘの使用であって、上記物質Ｘは、上述した式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物であり；
上記医薬品は、前立腺がんを治療又は診断するための医薬品、又は前立腺がんをイメージングするための医薬品である、使用を提供する。
ある実施形態では、上記医薬品は、前立腺がんを治療するための医薬品であり、上記放射性金属イオンは、γ線を放出する放射性金属イオンである。
ある実施形態では、上記医薬品は、前立腺がんを治療するための医薬品であり、上記放射性金属イオンは、１７７Ｌｕ３＋である。
ある実施形態では、上記医薬品は、前立腺がんを診断するための医薬品であり、上記放射性金属イオンは、α又はβ線を放出する放射性金属イオンである。
ある実施形態では、上記医薬品は、前立腺がんを治療するための医薬品であり、上記放射性金属イオンは、２２５Ａｃ３＋である。
ある実施形態では、上記医薬品は、前立腺がんを診断するための医薬品であり、上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ３＋又はＧｄ３＋である。
ある実施形態では、上記前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。
ある実施形態では、上記前立腺がんは転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
ある実施形態では、上記前立腺がんはＰＳＭＡ陽性前立腺がんである。
「医薬的に許容される塩」という用語は、化合物を医薬的に許容される（比較的無毒性で、安全で、患者が使用するのに適した）酸又は塩基と反応させることで得られる塩を指す。化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、適した不活性溶媒中でその化合物の遊離体を十分量の医薬的に許容される塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。医薬的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩、アンモニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、適した不活性溶媒中でその化合物の遊離体を十分量の医薬的に許容される酸と接触させることで、酸付加塩が得られる。医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。詳細については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，２００２）を参照されたい。
「溶媒和物」という用語は、化合物を溶媒（水、メタノール、エタノール等を含むが、これらに限定されない）で結晶化させた後に形成される物質を指す。溶媒和物は化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物とに分けられる。
「医薬的に許容される塩の溶媒和物」という用語は、化合物を医薬的に許容される（比較的無毒性で、安全で、患者が使用するのに適した）酸又は塩基及び溶媒（水、メタノール、エタノール等を含むが、これらに限定されない）と組み合わせることで形成される物質を指す。ここで、医薬的に許容される塩は、上記の「医薬的に許容される塩」という用語と同じ意味であり、上記溶媒は化学量論的又は非化学量論的である。医薬的に許容される塩の溶媒和物としては、塩酸塩一水和物が挙げられるが、これに限定されない。
「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ６）を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを指す。アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」又は「炭素環」という用語は、特定の数の炭素原子（例えばＣ３～Ｃ６）のみからなる飽和環式基であって、単環、架橋環、又はスピロ環であるものを指す。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」又は「炭素複素環」という用語は、特定の数の環原子（例えば５～１０員）、特定の数のヘテロ原子（例えば１つ、２つ、又は３つ）、及び特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上）を有する環式基であって、単環、架橋環、又はスピロ環であり、各環が飽和環であるものを指す。ヘテロシクロアルキルとしては、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」又は「芳香環」という用語は、特定の数の炭素原子（例えばＣ６～Ｃ１０）のみからなる環式基であって、単環又は縮合環であり、少なくとも１つの環が芳香環である（ヒュッケル則による）ものを指す。アリール基は、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のセグメントと結合している。アリール基としては、フェニル、ナフチル、
Figure 2024532521000040
 等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」又は「複素芳香環」という用語は、特定の数の環原子（例えば５～１０員）、特定の数のヘテロ原子（例えば１つ、２つ、又は３つ）、及び特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上）を有する環式基であって、単環又は縮合環であり、少なくとも１つの環が芳香環である（ヒュッケル則による）ものを指す。ヘテロアリール基は、芳香環又は縮合環中の非芳香環を介して分子の他のセグメントと結合している。ヘテロアリール基としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、
Figure 2024532521000041
 等が挙げられるが、これらに限定されない。
構造フラグメント中の破線
Figure 2024532521000042
 は、その構造フラグメントが、この部位を通して分子内の他のフラグメントと結合していることを意味する。例えば、
Figure 2024532521000043
 は、シクロヘキシルを指す。
「医薬アジュバント」という用語は、薬物の製造及び処方の調製に使用される賦形剤及び添加剤を指し、有効成分を除いた医薬製剤に含まれる全ての物質を指す。詳細については、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ‘ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（２０２０年版）又はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ，２００９）を参照されたい。
「治療有効量」という用語は、疾患を効果的に治療するのに十分な、患者に投与される化合物量又は放射線量を指す。治療有効量は、化合物、疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢等に応じて変化するが、当業者であれば適宜調整することができる。
「患者」という用語は、治療を受けている又は受けようとしている任意の動物を指し、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。哺乳動物には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等が含まれるが、これらに限定されない。
「治療」という用語は、以下のいずれかを指す。（１）疾患の１つ以上の生物学的症状を改善する；（２）疾患に至る生物学的カスケードにおいて１つ以上のポイントに干渉する；（３）疾患の１つ以上の生物学的症状の発症を遅らせる。
「予防」という用語は、疾患を発症するリスクを軽減することを指す。
本開示では以下の略語が使用される。
ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。
ＤＭＡＰは４－ジメチルピリジンを表す。
Ｆｍｏｃは９－フルオレニルメトキシカルボニル保護基を表す。
Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨはＬ－グルタミン酸－５－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを表す。
ＬｙｓはＬ－リジンを表す。
Ｄｄｅは１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシレン）エチルを表す。
ＤＯＴＡは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸を表す。
ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。
ＴＣＥＰはトリス（２－ヒドロキシエチル）ホスフィンを表す。
当分野の常識に反しないことに基づいて、上述した好ましい条件を任意に組み合わせて、本開示の好ましい例を得ることができる。
本開示で一般的に使用される試薬及び原料は、市販されているか、又は当業者に周知の反応により市販の原料を使用して調製される。
本開示の利点は以下の通りである。本開示で提示される誘導体は、これまでに報告されている同種の化合物の欠点を克服する。すなわち、動物体内に入った後、腎臓等の非標的臓器における開示された誘導体の取り込み及び滞留時間は大幅に減少する一方、標的がん細胞における取り込み及び滞留時間は顕著に増加する。本開示に含まれる誘導体は、イメージングによるＰＳＭＡ陽性前立腺がんの術前の診断及び悪性度分類だけでなく、様々な種類及び病期の前立腺がんの治療にも使用できるため、診断と治療を一体化できる。本開示に含まれる誘導体は、幅広い用途が期待できる。
効果例５の細胞結合試験を示す。
効果例５の細胞エンドサイトーシス試験を示す。
効果例６の投与後のＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。
効果例６のＥシリーズ化合物の特異性試験を示す。
効果例６のＬｏｇＰ試験結果を示す。
効果例８のＰＰＢ結合試験結果を示す。
効果例９における正常ＳＤラットの各種臓器での１７７Ｌｕ－Ｅ３の組織分布を示す。
効果例９における２２ＲＶ１担がんマウスの各種臓器での１７７Ｌｕ－Ｅ３の組織分布を示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－Ｅ３のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－Ｅ４のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－Ｅ８のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－Ｅ１６のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－Ｅ１８のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１０の１７７Ｌｕ－Ｅ２４のＳＰＥＣＴイメージングを示す。
効果例１１における１７７Ｌｕ－Ｅ３の薬力学試験における動物の体重変化を示す。
効果例１１における１７７Ｌｕ－Ｅ３の薬力学試験における腫瘍サイズの変化を示す。
以下、実施例により本開示をさらに説明するが、本開示は実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において特定の条件を明示していない実験方法については、従来の方法や条件に基づいて、又は市販品の説明書に基づいて方法や条件が選択される。
中間化合物Ｍ１の合成
Figure 2024532521000044
一般合成法Ａ：Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－Ｗａｎｇ樹脂（０．３ｍｍｏｌ／ｇ）を原料として使用し、反応容器に加えた。その後、２５％ピペリジン／ＤＭＦ（体積比）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ニンヒドリン検出は濃青色を示した。反応溶液を吸引乾燥し、濾過し、ＤＭＦで５回洗浄した。Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基を除去してＮ末端を遊離アミノ基とした。溶媒としてＤＭＦを使用し、炭酸Ｎ，Ｎ－ジスクシンイミジル（１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２当量）を１：２：２の比率で加えた。混合物を窒素保護下で１時間反応させた。その後、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１．１当量）を加え、混合物を２４時間撹拌した。続いて、Ｌｙｓの側鎖のＤｄｅ保護基を２％ヒドラジン水和物／ＤＭＦ溶液で除去した後、Ｆｍｏｃ－２－Ｎａｌ－ＯＨ／ＨＯＢｔ／ＤＩＣ（３当量）を加えて樹脂とグラフトさせて、２－Ｎａｌアミノ酸残基を導入した。次いで、２５％ピペリジン／ＤＭＦ（体積比）を用いて再度Ｆｍｏｃ保護基を除去することで、２－ＮａｌのＮ末端を遊離アミノ基とし、生成物Ｍ１を合成した。
中間化合物Ｍ２の合成：
Figure 2024532521000045
中間体Ｍ２－２の合成：
化合物Ｍ２－１（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＨ２Ｎ２（４４５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に滴下した。反応混合物を１００ｍＬ丸底フラスコ中にて室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了をモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いで反応を停止させ、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせた。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を厚膜分取プレートで精製して、化合物Ｍ２－２（２００ｍｇ、７４．６％）を得た。
中間体Ｍ２－３の合成：
化合物Ｍ２－２（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（２４７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた。反応物を１００ｍＬ丸底フラスコ中にて室温で５分間撹拌した。その後、化合物ＤＯＴＡ（５４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了をモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いで反応を停止させ、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせた。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を厚膜分取プレートで精製して、化合物Ｍ２－３（５００ｍｇ、６８．２３％）を得た。
中間体Ｍ２の合成：
化合物Ｍ２－３（５００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に加え、反応物を１００ｍＬ丸底フラスコ中にて室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了をモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いで反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせた。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を厚膜分取プレートで精製した後、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｍ２（６０ｍｇ、１２．２％）を得た。
Figure 2024532521000046
上述した中間体Ｍ２の合成法により、以下の中間体を合成した。
Figure 2024532521000047
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ３（８２０ｍｇ、２８．５％）を得た。
Figure 2024532521000048
Figure 2024532521000049
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ４（５６８ｍｇ、３５．８％）を得た。
Figure 2024532521000050
Figure 2024532521000051
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ６（７６８ｍｇ、３９％）を得た。
Figure 2024532521000052
Figure 2024532521000053
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ１１（３６８ｍｇ、２６％）を得た。
Figure 2024532521000054
Figure 2024532521000055
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ１７（６１２ｍｇ、２９．９％）を得た。
Figure 2024532521000056
Figure 2024532521000057
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ１８（７１２ｍｇ、３０．９％）を得た。
Figure 2024532521000058
Figure 2024532521000059
一般中間体Ｍ２合成法を用いてＢ２３（５６８ｍｇ、３７．９％）を得た。
Figure 2024532521000060
Figure 2024532521000061
一般中間体Ｍ２の合成法を用いてＢ２４（６５８ｍｇ、４５．９％）を得た。
Figure 2024532521000062
Ｆｍｏｃで保護された中間化合物の合成
一般合成法Ｂ：化合物Ｆｏｍｃ－Ｏｓｕ（１当量）及びアミノ含有化合物（１当量）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．８５当量）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。ＴＬＣの結果から、原料が完全に消費されたことがわかった。溶媒を減圧下で吸引除去した。０．１ｍｏｌ／ＬのＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてｐＨを３～４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、対応するＦｍｏｃ保護化合物を得た。
Figure 2024532521000063
一般合成法Ｂを用いてＭ３を得た（１６８ｍｇ、５７．９％）。
Figure 2024532521000064
Figure 2024532521000065
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ４（１０７ｍｇ、９７．７％）を得た。
Figure 2024532521000066
Figure 2024532521000067
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ５（１５０ｍｇ、９８．２％）を得た。
Figure 2024532521000068
Figure 2024532521000069
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ６（１６８ｍｇ、５７．９１％）を得た。
Figure 2024532521000070
Figure 2024532521000071
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ７（１２１ｍｇ、９８．７％）を得た。
Figure 2024532521000072
Figure 2024532521000073
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ８（１５１ｍｇ、８９．９％）を得た。
Figure 2024532521000074
Figure 2024532521000075
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ９（１１０ｍｇ、５６．７％）を得た。
Figure 2024532521000076
Figure 2024532521000077
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ１０（１１５５ｍｇ、６３．３％）を得た。
Figure 2024532521000078
Figure 2024532521000079
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ１１（１６５ｍｇ、８６．７％）を得た。
Figure 2024532521000080
Figure 2024532521000081
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｍ１２（２１０ｍｇ、７６．５％）を得た。
Figure 2024532521000082
Figure 2024532521000083
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ８（８２０ｍｇ、６５％）を得た。
Figure 2024532521000084
Figure 2024532521000085
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ１２（２１０ｍｇ、７６．５％）を得た。
Figure 2024532521000086
Figure 2024532521000087
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ１６（３００ｍｇ、７９％）を得た。
Figure 2024532521000088
Figure 2024532521000089
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ１９（３００ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2024532521000090
Figure 2024532521000091
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ２０（４５０ｍｇ、７９％）を得た。
Figure 2024532521000092
Figure 2024532521000093
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ２１（５００ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 2024532521000094
Figure 2024532521000095
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ２２（３００ｍｇ、７５％）を得た。
Figure 2024532521000096
Figure 2024532521000097
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ２５（６２０ｍｇ、６７％）を得た。
Figure 2024532521000098
Figure 2024532521000099
一般合成法Ｂを用いてＢ２６（７００ｍｇ、８１％）を得た。
Figure 2024532521000100
Ｆｍｏｃ保護基の一般的な脱保護工程：５％ピペリジン、１．２５％ＤＢＵ、及び１％ＨＯＢｔのＤＭＦ溶液（ｖ／ｖ／ｗ／ｖ）（約６ｍＬ溶液／ｇ樹脂）を樹脂と混合し、室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過した後、同じ溶液を加え、室温で２０分間撹拌した。混合物を濾過した。その後、樹脂を２×ＤＭＦ、２×ＭＴＢＥ、２×ＤＭＦの順で洗浄した。洗浄後、樹脂は使用可能な状態であった。
実施例１．化合物Ｅ１の合成
Figure 2024532521000101
 一般合成法Ｃ：
（１）中間体Ｅ１－１の合成：
樹脂担持化合物Ｍ１及び化合物Ｍ２を等当量比で反応フラスコに加えた。ＤＭＦを溶媒として使用し、等当量のＨＯＢｔ及びＤＩＣをそれぞれ加えて樹脂縮合カップリングを行った。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ニンヒドリン検出が濃青色を示すことを検出方法とした。モニタリングで反応が完了した後、反応溶液を濾過し、ＤＭＦで３～５回洗浄して、中間体Ｅ１－１を得た。これを次の工程でそのまま使用した。
（２）化合物Ｅ１の合成：
切断試薬（トリフルオロ酢酸：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン＝９０：５：５、ｖ／ｖ）を用いて、化合物Ｅ１－１樹脂から標的ポリペプチドを切断し、側鎖保護基を除去した（３０℃°で３時間切断）。濾液を多量の冷無水ジエチルエーテルに加えてポリペプチドを沈殿させ、混合物を遠心分離した。ポリペプチドをジエチルエーテルで数回洗浄した後、乾燥させて、粗ポリペプチドを得た。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｅ１を得た。カラム型式：Ａｇｅｌａ Ｃ１８（１０μｍ、１００Å、５０×２５０ｍｍ）、クロマトグラフィー操作条件：移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液、移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液、流速は２５ｍＬ／分、ＵＶ検出波長は２２０ｎｍであった。溶媒を凍結乾燥させた後、綿毛状の純ペプチドを得た。ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析により化学構造の特性評価を行い、分析用高速液体クロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃ１８－１０×２５０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分）で純度を測定した。
Figure 2024532521000102
実施例２．化合物Ｅ２の合成
Figure 2024532521000103
 一般合成法Ｄ：
（１）中間体Ｅ２－１の合成：
樹脂担持化合物Ｍ１及び化合物Ｍ３（１．５倍当量）をそれぞれ反応フラスコに加えた。ＤＭＦを溶媒として使用し、次いで、ＨＯＢｔ１．５当量及びＤＩＣ１．５当量を加えて樹脂縮合カップリングを行った。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ニンヒドリン検出が濃青色を示すことを検出方法とした。モニタリングで反応が完了した後、反応溶液を濾過し、ＤＭＦで３～５回洗浄して、中間体Ｅ２－１を得た。
（２）中間体Ｅ２－２の合成：
中間体Ｅ２－１を反応フラスコに加え、Ｆｍｏｃ保護基を２５％ピペリジン／ＤＭＦ（体積比）で除去した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦで３～５回洗浄した。洗浄し乾燥させた化合物を、ＤＭＦを含む反応瓶に加えた。ＤＯＴＡ－Ｔｒｉｓ（ｔ－Ｂｕ）エステル２倍当量、ＨＯＢｔ２倍当量、及びＤＩＣ２倍当量をそれぞれ加え、室温で２．０時間撹拌した。ニンヒドリン検出が濃青色を示すことを検出方法とした。反応が完了した後、反応溶液を濾過し、ＤＭＦで３～５回洗浄して、中間化合物Ｅ２－３を得た。
（３）化合物Ｅ２の合成：
中間体Ｅ２－３を含む反応バイアルに切断試薬（トリフルオロ酢酸：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン＝９０：５：５、ｖ／ｖ）を加えて、樹脂から標的ポリペプチドを切断し、側鎖保護基を除去した（３０℃で３時間切断）。濾液を多量の冷無水ジエチルエーテルに加えてポリペプチドを沈殿させ、混合物を遠心分離した。ポリペプチドをジエチルエーテルで数回洗浄した後、乾燥させて、粗ポリペプチドを得た。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｅ２を得た。カラム型式：Ａｇｅｌａ Ｃ１８（１０μｍ、１００Å、５０×２５０ｍｍ）、クロマトグラフィー操作条件：移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液；移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液；０％Ｂから１００％Ｂまで２５分以内であり、流速は２５ｍＬ／分であり、ＵＶ検出波長は２２０ｎｍであった。溶媒を凍結乾燥させた後、綿毛状の純ペプチドを得た。ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析により化学構造の特性評価を行い、分析用高速液体クロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃ１８－１０×２５０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分）で純度を測定した。ここで、移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液であり、移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液であった（０％Ｂから１００％Ｂまで１０分以内）。
Figure 2024532521000104
実施例３：化合物Ｅ３の合成
Figure 2024532521000105
 一般合成法Ｃ、Ｄのいずれによっても化合物Ｅ３を得ることができる。
Figure 2024532521000106
実施例４：化合物Ｅ４の合成
Figure 2024532521000107
 一般合成法Ｃを用いて化合物Ｅ４を得た。
実施例５：化合物Ｅ５の合成
Figure 2024532521000108
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ５を得た。
Figure 2024532521000109
実施例６：化合物Ｅ６の合成
Figure 2024532521000110
 一般合成法Ｃ、Ｄのいずれによっても化合物Ｅ６を得ることができる。
Figure 2024532521000111
実施例７：化合物Ｅ７の合成
Figure 2024532521000112
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ７を得た。
Figure 2024532521000113
実施例８：化合物Ｅ８の合成
Figure 2024532521000114
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ８を得た。
Figure 2024532521000115
実施例９：化合物Ｅ９の合成
Figure 2024532521000116
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ９を得た。
Figure 2024532521000117
実施例１０：化合物Ｅ１０の合成
Figure 2024532521000118
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１０を得た。
Figure 2024532521000119
実施例１１：化合物Ｅ１１の合成
Figure 2024532521000120
 一般合成法Ｃを用いて化合物Ｅ１１を得た。
Figure 2024532521000121
実施例Ｅ１２：化合物Ｅ１２の合成
Figure 2024532521000122
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１２を得た。
Figure 2024532521000123
実施例１３：化合物Ｅ１３の合成
Figure 2024532521000124
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１３を得た。
Figure 2024532521000125
実施例１４：化合物Ｅ１４の合成
Figure 2024532521000126
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１４を得た。
Figure 2024532521000127
実施例１５：化合物Ｅ１５の合成
Figure 2024532521000128
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１５を得た。
Figure 2024532521000129
実施例１６：化合物Ｅ１６の合成
Figure 2024532521000130
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１６を得た。
Figure 2024532521000131
実施例１７：化合物Ｅ１７の合成
Figure 2024532521000132
 一般合成法Ｃを用いて化合物Ｅ１７を得た。
Figure 2024532521000133
実施例１８：化合物Ｅ１８の合成
Figure 2024532521000134
 一般合成法Ｃを用いて化合物Ｅ１８を得た。
Figure 2024532521000135
実施例１９：化合物Ｅ１９の合成
Figure 2024532521000136
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ１９を得た。
Figure 2024532521000137
実施例２０：化合物Ｅ２０の合成
Figure 2024532521000138
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ２０を得た。
Figure 2024532521000139
実施例２１：化合物Ｅ２１の合成
Figure 2024532521000140
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ２１を得た。
Figure 2024532521000141
実施例２２：化合物Ｅ２２の合成
Figure 2024532521000142
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ２２を得た。
Figure 2024532521000143
実施例２３：化合物Ｅ２３の合成
Figure 2024532521000144
 一般合成法Ｃを用いて化合物Ｅ２３を得た。
Figure 2024532521000145
実施例２４：化合物Ｅ２４の合成
Figure 2024532521000146
 一般合成法Ｃを用いて化合物Ｅ２４を得た。
Figure 2024532521000147
実施例２５：化合物Ｅ２５の合成
Figure 2024532521000148
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ２５を得た。
Figure 2024532521000149
実施例Ｅ２６：化合物Ｅ２６の合成
Figure 2024532521000150
 一般合成法Ｄを用いて化合物Ｅ２６を得た。
Figure 2024532521000151
実施例２７：参照化合物ＰＳＭＡ－６１７の合成
Figure 2024532521000152
 一般合成法Ｄを用いて化合物ＰＳＭＡ－６１７を得た。
Figure 2024532521000153
全ての化合物の調製方法及び特性評価を表１にまとめた。
Figure 2024532521000154
１は、ＬＣＭＳ検出法１を用いることを意味する。
ＬＣＭＳ検出法１：ＭＳで化合物の特性評価を行い、分析用高速液体クロマトグラフ（Ａｇｅｌａ Ｃ１８－１０×２５０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分）で純度を測定した。ここで、移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液であり、移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液であり、検出波長は２２０ｎｍであった（０％Ｂから１００％Ｂまで１０分以内）。
２は、ＬＣＭＳ検出法２を用いることを意味する。
ＬＣＭＳ検出法２：ＭＳで化合物の特性評価を行い、分析用高速液体クロマトグラフ（Ａｇｅｌａ Ｃ１８－１０×２５０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分）で純度を測定した。ここで、移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液であり、移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液であった（０％Ｂから１００％Ｂまで２５分以内）。
３は、ＬＣＭＳ検出法３を用いることを意味する。
ＬＣＭＳ検出法２：ＭＳで化合物の特性評価を行い、分析用高速液体クロマトグラフ（Ａｇｅｌａ Ｃ１８－１０×２５０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分）で純度を測定した。ここで、移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液であり、移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液であり（８％Ｂから４３％Ｂまで３５分以内）、検出波長は２２０ｎｍであった。
実施例２８：金属錯体１７７Ｌｕ－Ｅ１の合成
Figure 2024532521000155
 一般合成法Ｅ：
（１）酢酸ナトリウム４．１ｇを秤量し、超純水４５ｍＬを加えた。酢酸ナトリウムが完全に溶解した後、氷酢酸でｐＨを４．０に調整した。さらに超純水を加えて全量を５０ｍＬとして、１Ｍ酢酸ナトリウム溶液を得た。金属加熱ブロックの電源を入れ、９５℃に予熱した。
（２）前駆体化合物Ｅ１（１ｍｇ）をそれぞれ秤量し、酢酸ナトリウム溶液１０００μＬをそれぞれ加えた。完全に溶解させた後、１μｇ／μＬの前駆体溶液を得た。前駆体溶液１０μＬ（１０μｇ）を秤量してから、酢酸ナトリウム溶液２４０μＬを加えて希釈した。次いで、２５０μＣｉの１７７ＬｕＣｌ３溶液をそれぞれ加えた。混合物を均一に混合した後、加熱ブロックに置き、９５℃で３０分間反応させた。Ｃ１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋを用いて精製した。
（３）ＥＤＴＡナトリウム塩０．５ｇを秤量し、生理食塩水５０ｍＬを加えた。混合物を完全に溶解させて、１％ＥＤＴＡナトリウム塩水溶液を得た。１７７ＬｕＣｌ３溶液２μＬを秤量し、インスタント薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートに底部から１ｃｍの距離でスポットし、送風乾燥した。反応溶液２μＬを秤量し、インスタント薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートに底部から１ｃｍの距離でスポットし、送風乾燥した。１％ＥＤＴＡナトリウム塩溶液０．５ｍＬを展開剤として使用した。シリカゲルプレートの底部をガラス試験管の展開剤中に入れ、シリカゲルプレートの底部を展開剤の液面下５ｍｍ以内延在させた。ゴム栓を被せた。展開剤がプレートの９～１０ｃｍの高さまで展開したら、シリカゲルプレートを取り出し、送風乾燥した。ガンマスキャナーを用いてシリカゲルプレートをスキャンし、１７７ＬｕＣｌ３溶液と反応混合溶液を比較した。ピーク面積から放射化学的純度と標識率を算出した。
表２に示すように、１７７ＬｕＣｌ３溶液は、展開剤でシリカゲルプレート上部まで展開された。
Figure 2024532521000156
総面積：２４００カウント
平均バックグラウンド：０カウント
表３に示すように、標識化合物１７７Ｌｕ－Ｅ１は、展開剤でシリカゲルプレート下部までしか展開されない。放射化学的純度は９６．０％、また標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000157
総面積：２４６２カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例２９：金属錯体１７７Ｌｕ－Ｅ２の合成
Figure 2024532521000158
 一般合成法Ｅを用いて、表４に示すように、放射化学的純度９７．４％の１７７Ｌｕ－Ｅ２を得た。標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000159
総面積：３４５６カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例３０：金属錯体１７７Ｌｕ－Ｅ３の合成
Figure 2024532521000160
 一般合成法Ｅを用いて、表５に示すように、放射化学的純度９８．２％の１７７Ｌｕ－Ｅ３を得た。標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000161
総面積：４５０１カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例３１：金属錯体１７７Ｌｕ－Ｅ９の合成
Figure 2024532521000162
 一般合成法Ｅを用いて、表６に示すように、放射化学的純度９８．４％の１７７Ｌｕ－Ｅ９を得た。標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000163
総面積：５１０３カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例３２：金属錯体１７７Ｌｕ－Ｅ１４の合成
Figure 2024532521000164
 一般合成法Ｅを用いて、表７に示すように、放射化学的純度９８．５％の１７７Ｌｕ－Ｅ１４を得た。標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000165
総面積：５７８２カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例３３：金属錯体１７７Ｌｕ－Ｅ５の合成
Figure 2024532521000166
 一般合成法Ｅを用いて、表８に示すように、放射化学的純度９６．８％の１７７Ｌｕ－Ｅ５を得た。標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000167
総面積：２３７２５カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例３４：金属錯体１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の合成
Figure 2024532521000168
 一般合成法Ｅを用いて、表９に示すように、放射化学的純度９８．９％の１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を得た。標識率は１００％であった。
Figure 2024532521000169
総面積：１２８５５カウント
平均バックグラウンド：０カウント
実施例３５：化合物６８Ｇａの標識試験
選択したＥシリーズ化合物をＤＭＳＯに溶解して１ｍｇ／ｍＬ溶液とし、一部を取り出し、ＰＢＳで希釈して０．１ｍｇ／ｍＬ溶液とし、これを後で使用した。ゲルマニウム－ガリウムジェネレータを５ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌで段階的にリンスした。最も活性の高い部分（０．５ｍＬ）を採取し、無金属酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４．５）０．５ｍＬを加えた。１．５ｍＬ遠沈管を反応器として使用し、一定量の前駆体（０．１ｍｇ／ｍＬ）を加え、ボルテックスで１０秒間混合し、９５℃、８００ｒｐｍで１５分間加熱した後、室温まで冷却した。無水エタノール及び水で活性化したＣ１８カラムに反応溶液を通し、標識成分を後で使用するために回収した。標識化合物の放射化学的純度をＴＬＣ法で測定した。
効果例１：ＰＳＭＡ陽性細胞ＬＮＣａｐによる標識化合物の取り込みアッセイ
ＬＮＣａｐ細胞（Ｓｈａｎｇｃｈｅｎｇ Ｂｅｉｎａ Ｃｈｕａｎｇｌｉａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、河南省信陽市商城県城関鎮産業集聚区工業団地）を復活させ、継代して増殖させた。細胞を十分な量まで増殖させた後、２４ウェルプレートに１×１０４細胞／ウェルの密度で細胞を播種した。細胞が８０％～９０％コンフルエンスまで増殖したら、取り込み試験を行った。
上記標識化合物１７７Ｌｕ－Ｅ１、１７７Ｌｕ－Ｅ２、１７７Ｌｕ－Ｅ３、１７７Ｌｕ－Ｅ５、１７７Ｌｕ－Ｅ９、１７７Ｌｕ－Ｅ１４、及び１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を無血清培地で１００００、１０００、１００、１０、１、０．１、及び０ｎＭに希釈した。希釈液１ｍＬを２４ウェルプレートに加え、３７℃で０．５時間インキュベートした。上清を捨て、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液２５０μＬを各ウェルに加えた。完全に溶解するまで細胞をピペッティングし、シンチレーションバイアルに移した。ＮａＯＨ溶液２５０μＬを各ウェルに再度加えてウェルの底を洗浄し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液２ｍＬを各シンチレーションバイアルに加え、よく振った。液体シンチレーションカウンターを用いて、各バイアルの放射能カウントを検出した。ＬＮＣａｐ細胞による各濃度の前駆体化合物の取り込みを以下の表に示す。
Figure 2024532521000170
効果例２：ＳＤラットにおける１７７Ｌｕ標識錯体のインビボ代謝試験
体重１８０～２００ｇの雄ＳＤラット（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｚｉｙｕａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）１８匹を無作為に６群に分け、各群３匹とした。１０μＣｉの標識前駆体化合物を各マウスの尾静脈に注射した。投与５分後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、及び２４時間後に、眼窩血２５０μＬを抗凝固チューブに採取した。血液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿１００μＬをシンチレーションバイアルに採取した。シンチレーション液２ｍＬを各シンチレーションバイアルに加え、よく振った。液体シンチレーションカウンターを用いて、各バイアルの放射能カウントを検出した。
ＳＤラットにおける標識化合物の代謝を以下の表に示す。
Figure 2024532521000171
効果例３：ＳＰＥＣＴイメージング
１００μＣｉの１７７Ｌｕ標識１７７Ｌｕ－Ｅ３及び１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７をＬＮＣａＰ ＰＳＭＡ陽性腫瘍保有マウス（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｕａｊｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）にそれぞれ尾静脈から注射した。マウスを２％イソフルラン／９８％酸素で麻酔してＳＰＥＣＴ造影検査を行った。結果を表１０及び表１１に示す。表１０及び表１１から、１７７Ｌｕ－Ｅ３は、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較して、動物の体内に入った後、各種臓器に速やかに分布し得ること、１７７Ｌｕ－Ｅ３の代謝は主に腎臓を介して排泄されること、及びＰＳＭＡ陽性腫瘍における１７７Ｌｕ－Ｅ３の蓄積は、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を注射した参照動物における蓄積よりも顕著に多いことがわかる。
Figure 2024532521000172
Figure 2024532521000173
効果例４：化合物及びＰＳＭＡタンパク質のインビトロ結合試験：
Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ（Ｃｙｔｉｖａ）装置を用いて、ＰＳＭＡタンパク質（Ｓｉｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）に対する開示化合物の結合親和性を測定した。ＰＳＭＡタンパク質をＳＡチップに捕捉した。開示化合物（流路１及び２、流速１０μＬ／分）を固定化する前に、フローバッファー（１０μｇ／ｍｌ、流速５μＬ／分、注入時間６００秒）を用いて流路２にＰＳＭＡタンパク質を固定化し、５０ｍＭ ＮａＯＨに１Ｍ ＮａＣｌを３回連続注入してセンサー表面を調整した。各開示化合物の注入後、イソプロパノールの１Ｍ ＮａＣｌ及び５０ｍＭ ＮａＯＨ溶液を用いて追加洗浄した（流路１、２、流速１０μＬ／分、注入時間６０秒）。
全ての化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭに希釈した後、試験緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ ＴＣＥＰ（トリス－（２－ヒドロキシエチル）ホスフィン）、０．０５％Ｐ２０、２％ジメチルスルホキシド）を用いて適当な最高濃度で希釈した。分析物は以下の条件で分析した：分析温度１５℃、分析ステップ＝全てＬＭＷカイネティクスに設定；サイクルタイプ＝シングルサイクル（添加時間９０秒、解離時間１８００秒、流量３０ｕｌ／分、チャンネル１、２）；チャンネル検出＝２－１）。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ評価ソフトウェアを用いてデータを評価し、１：１結合モデルにフィッティングした。
Ｂｉａｃｏｒｅの結果を表１２に示す。ｐＫＤ＝－ＬｏｇＫＤ（ここで、ＫＤは、Ｂｉａｃｏｒｅで測定したＰＳＭＡタンパク質に対する化合物の結合親和性である）。ＫＤは、ＫＤ（Ｍ）＝Ｋｄ（１／ｓ）／Ｋａ（１／Ｍｓ）で表される。
Figure 2024532521000174
上記試験の結果から、縮合芳香環、架橋炭素環、及び二級アミン化合物をリンカーとして用いて得たＰＳＭＡ阻害剤は、ＰＳＭＡタンパク質に対する生物学的活性が良好であるだけでなく、いくつかの化合物は、参照ＰＳＭＡ－６１７と比較してインビトロ生物学的活性に優れることがわかる。
効果例５：細胞結合能と細胞エンドサイトーシス能の測定：
対数増殖期のＬＮＣＡＰ細胞（Ｏｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏｒｐ．，Ｌｔｄ．）を細胞懸濁液とした。細胞懸濁液を細胞密度２×１０５／ｍｌに調整し、２４ウェル細胞培養プレートに１ｍＬ接種した。細胞を３７℃のインキュベーターで４８時間インキュベートした。試験の３時間前に、培地を無血清ＲＰＭＩ１６４０培地（ＮＥＷＺＥＲＵＭ）に交換し、細胞培養培地を吸引し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。無血清ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、１７７Ｌｕ－Ｅシリーズ化合物を３２、１６、８、４、１、０．５、０．１、０．０２、０．０１、０．００２ｕＣｉ／ｍＬの濃度で調製した。元の培地を捨ててから、１７７Ｌｕ－Ｅシリーズ化合物を含む調製溶液１ｍＬを各ウェルに加えた。プレートを氷上に２時間置いた後、細胞を氷冷ＰＢＳ０．５ｍＬで３回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を１Ｍ ＮａＯＨ０．５ｍＬで溶解し、ＰＢＳ０．５ｍＬで２回洗浄し、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）及びＰＢＳ（０．５ｍＬ×２）溶液を回収した。取り込みカウントを測定した。
細胞結合試験の結果を図１に示す。図１に見られるように、細胞結合試験から、試験化合物はＰＳＭＡ細胞への結合能が良好であり、特に化合物Ｅ２６は細胞結合能に優れることがわかる。
エンドサイトーシス試験：対数増殖期のＬＮＣＡＰ細胞（Ｍａｌｌ Ｂｅｉｎａ Ｃｈｕａｎｇｌｉａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を細胞懸濁液とした。細胞懸濁液を細胞密度１×１０５／ｍｌに調整し、１２ウェル細胞培養プレートに１ｍＬ接種した。細胞を３７℃のインキュベーターで４８時間インキュベートした。試験の３時間前に、培地を無血清ＲＰＭＩ１６４０培地に交換した。細胞培養培地を吸引し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。
Ｅシリーズ化合物及び参照化合物ＰＳＭＡ－６１７の両方を１７７Ｌｕで標識し、生理食塩水（０．０５％のＢＳＡを含む）を用いて４７．３６ＭＢｑ（およそ１２８０ｕｃｉ）／ｍＬ溶液に調合した。上記溶液を無血清培地で希釈し、各ウェル中の標識化合物の濃度が（５ｕｃｉ／ウェル）となるようにプレートに加えた。細胞を３７℃のインキュベーターで２時間インキュベートした後、氷冷ＰＢＳで３回洗浄した。洗浄液を吸引し、０．５Ｍグリシン緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ２．８、塩酸で調整）を加えた。細胞を１０分間インキュベートし、０．５Ｍグリシン緩衝液で３回洗浄した。洗浄液を吸引し、回収した。細胞を１Ｍ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで溶解し、ＰＢＳ０．５ｍＬで２回洗浄した。水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）及びＰＢＳ（０．５ｍＬ×２）溶液を回収し、取り込みカウントを測定した。
エンドサイトーシス試験の結果を図２に示す。上記例の結果と合わせると、Ｅシリーズ化合物は、細胞親和性が高いだけでなく、３７℃のエンドサイトーシス試験において、参照化合物ＰＳＭＡ－６１７よりも細胞エンドサイトーシスを受けやすい性質がある。エンドサイトーシスは、放射性物質を含む化合物の腫瘍治療への応用に直接影響するため、腫瘍細胞における放射性標識化合物の吸収及び滞留にとって非常に重要である。
効果例６：Ｅシリーズ化合物の特異性試験
６８Ｇａ－Ｅ３放射性標識化合物をＰＳＭＡ陽性（２２ＲＶ１）担がんマウス（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｕａｊｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の尾静脈に注射した（約７．４ＭＢｑ／マウス、比放射能：２２４２３．８２ＫＢｑ／μｇ）（５０ｕＣｉ）。投与後、ＰＥＴ／ＣＴを用いて１時間のダイナミックスキャン、中解像度全身ＣＴ、並びに２時間時点及び３時間時点での１０分間のスタティックスキャンを行った。図３から明らかにわかるように、薬物は投与後速やかに動物体内に分布し、腎臓で速やかに代謝され、時間経過とともに体外に排泄される。ＰＳＭＡ発現腫瘍での薬物濃縮は投与後約３０分で最高レベルに達し、その後徐々に排泄されるが、１８０分時点でも腫瘍での６８Ｇａ－Ｅ３濃縮は比較的高い。
翌日、６８Ｇａ－Ｅ３とＰＳＭＡ標準ＰＭＰＡ（２ｍｇ／Ｋｇ）との混合物をＰＳＭＡ陽性担がんマウスの尾静脈に注射した（約７．４ＭＢｑ／マウス、比放射能：２２４２３．８２ＫＢｑ／μｇ）（５０ｕＣｉ）。投与後、ＰＥＴ／ＣＴを用いて、１時間のダイナミックスキャン、中解像度全身ＣＴ、並びに２時間時点及び３時間時点での１０分間のスタティックスキャンを行った。詳細な結果を図４に示す。
ＰＭＰＡはＰＳＭＡの特異的阻害剤である。ＰＭＰＡを６８Ｇａ－Ｅ３と共投与すると、６８Ｇａ－Ｅ３及びＰＭＰＡは動物体内の各種臓器に速やかに分布する。しかし、ＰＭＰＡが腫瘍のＰＳＭＡ標的を占有するため、６８Ｇａ－Ｅ３は腫瘍のＰＳＭＡに結合できなくなる。この結果は、Ｅ３のＰＳＭＡに対する特異性が高いことを反映している。
効果例７：ｃＬｏｇＰ測定
ＥＰチューブを３本取り、飽和ｎ－オクタノール０．５ｍＬ及び超純水４８０μＬを各ＥＰチューブに加えた。その後、ＪＨＰ化合物溶液及び参照化合物溶液をそれぞれ２０μＬ（約１ＭＢｑ）加えた。混合物を均一に振った後、室温で遠心分離した（２０００ｒ／分、５分、遠心半径：１０ｃｍ）。各チューブの脂質層及び水層から１００μＬを採取し、両相の１分あたりの放射能カウントを測定した。ＬｏｇＰ値を算出し、結果を平均した。
図５に示すＬｏｇＰ試験結果から、試験したＥシリーズ化合物はいずれも親水性が良好であり、このうち、Ｅ３とＥ２２は参照化合物ＰＳＭＡ－６１７と類似した親油性であるが、Ｅ２６は親油性が優れていることがわかる。さらに、ＣｌｏｇＰ値から、試験した化合物はいずれも水溶性が良好であることがわかる。
効果例８：Ｅシリーズ化合物の血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）測定
ＥＰチューブを３本取り、血漿０．２ｍＬ及び１７７Ｌｕ標識化合物５０μＬを各チューブに加えた。混合物を３７℃の恒温器で１０分間インキュベートした後、取り出し、限外濾過チューブにそれぞれ加えた。限外濾過チューブを１３，０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。その後、生理食塩水５０μＬを加え、混合物をさらに１５分間遠心分離した。その後、各チューブケース及び濾液の１分あたりの放射能カウントを測定した。ＰＰＢを算出し、３本のチューブの平均値を記録した。ＰＰＢ＝［（上清カウント－バックグラウンドカウント）］／（下澄カウント＋上清カウント－２＊バックグラウンドカウント）］＊１００
化合物の血漿タンパク質結合率（ＰＰＢ）の程度は、血液中の化合物の循環において重要な役割を果たす。Ｅ３は、化合物の構造からも化合物のＬｏｇＰ結果（図６）からも、参照化合物ＰＳＭＡ－６１７と類似した親油性であるが、ＰＰＢ結合率は極めて高く、これは血液中の化合物の滞留にとって非常に重要である。
効果例９：Ｅシリーズ化合物の生体内分布：
健常ラットにおけるインビボ分布：放射性標識したＥシリーズ化合物を６～９週齢のＳＤラット（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｚｉｙｕａｎ Ｔｅｓｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の尾静脈に注射した（約７．４ＭＢｑ／マウス、比放射能：８４２００．１４ｋＢｑ／μｇ）。ＳＤラットに標識化合物を投与した後、異なる時点（０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８、７２時間）で二酸化炭素吸入により安楽死させ、安楽死後、動物の血液及び１６個の内臓（血液、肝臓、脾臓、肺、心臓、筋肉、膵臓、精巣）を採取した。
血液は腹部大動脈から採取し、採取直後に１００μＬを指定の遠沈管に定量した（秤量）。内臓は採取後に脱イオン水で２回洗浄し、水分を拭き取り、あらかじめ秤量しておいた試験管に入れ、再度秤量した。試料の重量を算出した。試料は採取当日に測定した。全ての血液試料と組織試料について、ガンマカウンターを用いて放射能カウントを測定した。
図７に示す試験結果から、静脈内投与後、１７７Ｌｕ－Ｅ３は健常ラットの各種臓器に速やかに分布してから、速やかに体外に排泄され得ること、薬物の主な排泄経路は腎臓を介して達成されること、各臓器における１７７Ｌｕ－Ｅ３の取り込みは少なく、薬物動態特性が良好であることがわかる。
ＰＳＭＡ陽性担がんマウスにおける組織分布：約６～９週齢（Ｎｏｄ ｓｃｉｄ）マウス（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｕａｊｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の右肩に、２２ｒｖ１細胞５×１０６個（５０％マトリゲル中、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を皮下接種した。腫瘍が約１５０～３５０ｍｍ３の大きさに成長したら、１７７Ｌｕ－Ｅ３放射性標識化合物をマウスの尾静脈に注射した（約７．４ＭＢｑ／マウス、比放射能：２２４２３．８２ＫＢｑ／μｇ）。投与後０．２５、０．５、１、６、２４、７２、１４４、及び１６８時間時点でそれぞれ二酸化炭素吸入により動物を安楽死させた。安楽死後、動物から血液及び内臓（血液、肝臓、脾臓、肺、心臓、筋肉、膵臓、精巣、腫瘍）を採取した。
血液は腹部大動脈から採取し、採取直後に１００μＬを遠沈管に定量した（秤量）。内臓は採取後に脱イオン水で２回洗浄し、水分を拭き取った。あらかじめ秤量しておいた試験管に内臓を入れ、再度秤量した。試料の重量を算出した。試料は採取当日に測定した。全ての血液試料と組織試料について、ガンマカウンターを用いて放射能カウントを測定した。結果を図８に示す。
静脈内投与後、１７７Ｌｕ－Ｅ３は担がんマウスの各種臓器に速やかに分布する。血中クリアランス速度は比較的速く、１７７Ｌｕ－Ｅ３は腎排泄により排泄された。腫瘍における１７７Ｌｕ－Ｅ３の取り込みは投与後２時間で最高レベルに達し、その後、時間の経過とともに減少した。しかし、７日後でも腫瘍の薬物濃度は高いままであった。さらに、非標的臓器における取り込みは常に少なく、速やかに体外に排泄された。
効果例１０
約４～５週齢（ｂａｌｂ／ｃ ｎｕｄｅ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ）マウスの右肩甲骨に、２２ｒｖ１細胞５×１０６個（５０％マトリゲル中、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を皮下接種した。腫瘍が約１５０～３５０ｍｍ３の大きさに成長したら、イソフルラン麻酔後、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７、１７７Ｌｕ－Ｅ３、１７７Ｌｕ－Ｅ４、１７７Ｌｕ－Ｅ８、１７７Ｌｕ－Ｅ１６、１７７Ｌｕ－Ｅ１８、１７７Ｌｕ－Ｅ２４放射性標識化合物をマウスの尾静脈に注射した（約７．４ＭＢｑ／マウス、比放射能：２２４２３．８２ＫＢｑ／μｇ）。次いで、小動物用ＳＰＥＣＴ－ＣＴイメージングシステム（Ｕ－ＳＰＥＣＴ＋／ＣＴ、ＭＩ Ｌａｂｓ）を用いて、１時間後、５時間後、２４時間後、４８時間後、及び７２時間後にそれぞれＳＰＥＣＴイメージングを行った。１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を図９に、１７７Ｌｕ－Ｅ３を図１０に、１７７Ｌｕ－Ｅ４を図１１に、１７７Ｌｕ－Ｅ８を図１２に、１７７Ｌｕ－Ｅ１６を図１３に、１７７Ｌｕ－Ｅ８を図１４に、１７７Ｌｕ－Ｅ２４を図１５に示す。イメージング試験の結果から、これらの１７７Ｌｕ標識Ｅ化合物は、動物の尾静脈から体内に入った後、速やかに動物の各種臓器に分布し、その後速やかに体外に排泄され得ることがわかる。薬物の主な排泄経路は腎臓を介している。１７７Ｌｕ－Ｅ８、１７７Ｌｕ－Ｅ１６、及び１７７Ｌｕ－Ｅ２４の滞留時間は、動物及びＰＳＭＡ発現腫瘍のいずれにおいても比較的短く、これらの化合物は基本的に１時間後に体外に排泄される。１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較すると、１７７Ｌｕ－Ｅ３、１７７Ｌｕ－Ｅ４、及び１７７Ｌｕ－Ｅ８も動物体内から速やかに排泄され得て、ＰＳＭＡ発現腫瘍の放射能取り込みは高いが、残りの臓器の放射能はバックグラウンドのものと同じである。１７７Ｌｕ－Ｅ３及び１７７Ｌｕ－Ｅ１８は、７２時間後でも、ＰＳＭＡ発現腫瘍における比吸収が高い。
効果例１１
約４～５週齢（ｎｏｄ ｓｃｉｄ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｕａｊｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）マウスの右肩甲骨に、２２ｒｖ１細胞１×１０６個（５０％マトリゲル中、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を皮下接種した。腫瘍が試験に必要な大きさまで成長したら、動物を腫瘍体積に応じて５つの試験群に無作為に振り分け、各群７匹とし、動物の体重と腫瘍の大きさを測定した。群分け当日、対照群（生理食塩水）、群１（１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７ ３００ｍＣｉ／動物）、群２（１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７ ６００ｍＣｉ／動物）、群３（１７７Ｌｕ－Ｅ３ ３００ｍＣｉ／動物）、及び群４（１７７Ｌｕ－Ｅ３ ６００ｍＣｉ／動物）の投与を開始した。試験開始後は毎日、一般的な健康状態観察と外観観察を行い、各試料採取時点の前に動物の体重と腫瘍サイズを測定した。調査期間中に異常観察が見つかった場合、生データに記録される。動物の体重変化の結果を図１６に、腫瘍サイズの変化の結果を図１７及び表１３に示す。
Figure 2024532521000175
注：ａ．平均値±標準誤差；ｂ：群投与後１９日目における投与群と対照群との腫瘍体積の統計学的比較、Ｔ検定。
相対腫瘍阻害率は、ＴＧＩＴＶ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００％で表される（Ｔｉ：投与ｉ日目の治療群の平均腫瘍体積、Ｔ０：投与０日目の治療群の平均腫瘍体積、Ｖｉ：投与ｉ日目のビヒクル対照群の平均腫瘍体積、Ｖ０：投与０日目のビヒクル対照群の平均腫瘍体積）。
試験結果から、マウス異種移植腫瘍モデルにおける１７７Ｌｕ－Ｅ３の有効性が顕著に向上していることがわかる。１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の腫瘍阻害率１５～２１％と比較して、１７７Ｌｕ－Ｅ３の腫瘍増殖阻害率は７１～８０％に達する。また、１７７Ｌｕ－Ｅ３で治療した動物の２つの投与群間では、投薬後１０日以内の腫瘍増殖阻害効果に有意差は見られない。その後、投与量に関連した有効性の差が徐々に現れ、１７７Ｌｕ－Ｅ３の２つの投与群における全データ解析によれば、統計学的に有意である。この実験結果から、１７７Ｌｕ－Ｅ３は、同じ投与量の１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりもＰＳＭＡ発現腫瘍の増殖阻害効果に優れることが明らかとなった。効率的な阻害効果により、使用時の薬物投与量を低減できるため、放射線に関連する潜在的な薬物毒性を低減できるだけでなく、薬物コストも削減できる。
最後に、上述の一般的な説明及び具体的な実施例により、本開示を詳細に説明した。これらの説明から、当業者であれば、本開示に基づいて、本開示に対して修正や改良を加えることができることは明らかである。したがって、本開示の精神から逸脱することなく行われるいかなる修正又は改良も、本開示の保護範囲に属する。
ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンを表す。
一般合成法Ｂを用いて化合物Ｂ１２（２１０ｍｇ、７６．５％）を得た。
Figure 2024532521000260
Figure 2024532521000261
ＬＣＭＳ検出法３：ＭＳで化合物の特性評価を行い、分析用高速液体クロマトグラフ（Ａｇｅｌａ Ｃ１８－１０×２５０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分）で純度を測定した。ここで、移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸と２％アセトニトリルとを含む水溶液であり、移動相Ｂは９０％アセトニトリル水溶液であり（８％Ｂから４３％Ｂまで３５分以内）、検出器波長は２２０ｎｍであった。
効果例７：ｃＬｏｇＰ測定
ＥＰチューブを３本取り、飽和ｎ－オクタノール０．５ｍＬ及び超純水４８０μＬを各ＥＰチューブに加えた。その後、Ｅシリーズ化合物溶液及び参照化合物溶液をそれぞれ２０μＬ（約１ＭＢｑ）加えた。混合物を均一に振った後、室温で遠心分離した（２０００ｒ／分、５分、遠心半径：１０ｃｍ）。各チューブの脂質層及び水層から１００μＬを採取し、両相の１分あたりの放射性カウントを測定した。ＬｏｇＰ値を算出し、結果を平均した。

Claims (14)

  1. 式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
    Figure 2024532521000176
     （式中、Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－又は－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５－であり；
    Ｌ１は、５～１２員炭素複素環、５～１２員複素芳香環、Ｒ１－１で置換された５～１２員炭素複素環、又はＲ１－２で置換された５～１２員複素芳香環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ１－１及びＲ１－２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ１は、Ｎ原子を介してＲと結合しており；
    Ｌ２は、結合、５～１２員炭素環、５～１２員炭素複素環、６～１４員芳香環、５～１２員複素芳香環、Ｒ２－１で置換された５～１２員炭素環、Ｒ２－２で置換された５～１２員炭素複素環、Ｒ２－３で置換された６～１４員芳香環、又はＲ２－４で置換された５～１２員複素芳香環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ２－１、Ｒ２－２、Ｒ２－３、及びＲ２－４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ２は、
    Figure 2024532521000177
     と結合しており；
    Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ３－１）－又は－Ｎ（Ｒ３－２）－Ｌ３－１－であり；Ｌ３は、Ｎ原子を介してＲと結合しており；
    Ｒ３－１及びＲ３－２は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｌ３－１は、Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり；
    Ｌ４は、３～６員単環式炭素環、５～１２員架橋炭素環、５～１２員炭素複素環、６～１４員芳香環、５～１２員複素芳香環、Ｒ４－１で置換された５～１２員炭素複素環、Ｒ４－２で置換された６～１４員芳香環、Ｒ４－３で置換された５～１２員複素芳香環、又はＲ４－４で置換された５～１２員架橋炭素環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ４－１、Ｒ４－２、Ｒ４－３、及びＲ４－４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｌ５は、結合、５～１２員炭素環、５～１２員炭素複素環、６～１４員芳香環、５～１２員複素芳香環、Ｒ５－１で置換された５～１２員炭素環、Ｒ５－２で置換された５～１２員炭素複素環、Ｒ５－３で置換された６～１４員芳香環、又はＲ５－４で置換された５～１２員複素芳香環であり；上記炭素複素環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；上記複素芳香環中、ヘテロ原子の数は、１、２、又は３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳの１種以上から選択され；Ｒ５－１、Ｒ５－２、Ｒ５－３、及びＲ５－４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｌ５は、
    Figure 2024532521000178
     と結合しており；Ｌ４が３～６員単環式炭素環であるとき、Ｌ３は－Ｎ（Ｒ３－１）－であり；
    Ｒは、放射性金属イオンを含有する基又は光学イメージング可能な基である）
  2. 以下の条件のうち１つ以上を満たすことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物：
    （１）Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は６～１１員炭素複素環である；
    （２）Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は二環式環である；
    （３）Ｌ１は縮合環であり、Ｒに直接結合している環は芳香環ではない；
    （４）Ｌ１は単環式環である；
    （５）Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環は３～６員単環式炭素複素環である；
    （６）Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環中のヘテロ原子の数は１又は２である；
    （７）Ｌ１において、上記５～１２員炭素複素環中のヘテロ原子はＮである；
    （８）Ｌ１において、上記５～１２員複素芳香環中のヘテロ原子の数は１又は２である；
    （９）Ｌ１において、上記５～１２員複素芳香環は９～１０員複素芳香環である；
    （１０）Ｌ１において、上記５～１２員複素芳香環は二環式環である；
    （１１）Ｌ２において、上記５～１２員複素芳香環は９～１０員複素芳香環である；
    （１２）Ｌ２において、上記５～１２員複素芳香環は二環式環である；
    （１４）Ｌ２において、上記５～１２員複素芳香環は縮合環である；
    （１５）Ｌ２において、上記複素芳香環中のヘテロ原子の数は２である；
    （１６）Ｌ２において、上記複素芳香環中のヘテロ原子はＮ及び／又はＯである；
    （１７）Ｌ２において、上記６～１４員芳香環はベンゼン環又はナフタレン環である；
    （１８）Ｌ３は、－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＨ２－である；
    （１９）Ｌ４は、Ｃ原子を介してＬ３と結合している；
    （２０）Ｌ４において、上記５～１２員架橋炭素環は５～８員架橋炭素環である；
    （２１）Ｌ４において、上記６～１４員芳香環は９～１０員芳香環である；
    （２２）Ｌ４において、上記６～１４員芳香環は二環式環である；
    （２３）Ｌ４において、上記６～１４員芳香環は縮合環である；
    （２４）Ｌ４において、上記５～１２員複素芳香環は５～１０員複素芳香環である；
    （２５）Ｌ４において、上記５～１２員複素芳香環は単環式又は二環式環である；
    （２６）Ｌ５において、上記６～１４員芳香環はベンゼン環又はナフタレン環である；
    （２７）上記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである；
    （２８）上記放射性金属イオンを含有する基は、放射性金属イオンと、金属イオンをキレート化する機能を有する基とから構成され、上記放射性金属イオンは、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基でキレート化されている；
    （２９）Ｌ１は二環式環であり、Ｒに直接結合している環は芳香環ではない；
    （３０）上記光学イメージング可能な基は、ｃｙ３、ｃｙ５、又はｃｙ７である；
    （３１）上記放射性金属イオンは、α、β、又はγ線を放出する放射性金属イオンである；
    （３２）上記放射性金属イオンは、以下の効果のうち１つ以上を有する：１．ＰＥＴイメージング；２．ＳＰＥＣＴイメージング；３．放射線治療；
    （３３）上記放射性金属イオンは、以下の効果のうち１つ以上を有する：１．追跡；２．送達；３．イメージング；４．治療。
  3. 以下の条件のうち１つ以上を満たすことを特徴とする、請求項２に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物：
    （１）Ｌ１は、
    Figure 2024532521000179
     であり；ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、及びｍ１２は、独立して、０、１、２、３、又は４であり、ｍ１＋ｍ３＝１、２、３、又は４であり、ｍ２＋ｍ４＝１、２、３、又は４であり、ｍ５＋ｍ７＝０、１、２、又は３であり、ｍ６＋ｍ８＝０、１、２、又は３であり、ｍ９＋ｍ１０＝０、１、２、又は３であり、ｍ１１＋ｍ１２＝０、１、２、又は３である；
    （２）Ｌ４は、
    Figure 2024532521000180
     であり；ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、及びｍ１６は、独立して、０、１、２、又は３であり、ｍ１３＋ｍ１４＝０、１、２、又は３であり、ｍ１５＋ｍ１６＝０、１、２、又は３であり；ｏ、ｐ、及びｑは、独立して、１又は２である；
    （３）上記金属イオンをキレート化する機能を有する基は、
    Figure 2024532521000181
     、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＣＨＸ－ＤＴＰＡ、ＡＡＺＴＡ、又はＤＥＤＰＡである；
    （４）上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６７Ｃｕ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２１２Ｂｉ、又は２１２Ｐｂである；
    （５）Ｌ２は、結合、
    Figure 2024532521000182
     である；
    （６）Ｌ５は、結合又はベンゼン環である。
  4. 以下の条件のうち１つ以上を満たすことを特徴とする、請求項３に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物：
    （１）Ｌ１は、
    Figure 2024532521000183
     である；
    （２）Ｌ４は、
    Figure 2024532521000184
     である；
    （３）上記金属イオンをキレート化する機能を有する基は、
    Figure 2024532521000185
     である；
    （４）上記放射性金属イオンは、６８Ｇａ３＋、８９Ｚｒ４＋、６４Ｃｕ２＋、８６Ｙ３＋、９９ｍＴｃ４＋、１１１Ｉｎ３＋、９０Ｙ、６７Ｇａ３＋、１７７Ｌｕ３＋、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６７Ｃｕ２＋、２１２Ｐｂ２＋、２２５Ａｃ３＋、２１３Ｂｉ３＋、２２３Ｒａ、２１２Ｂｉ、又は２１２Ｐｂ２＋、例えば、２２５Ａｃ３＋、６８Ｇａ３＋、又はＧｄ３＋である；
    （５）Ｌ２は、結合、
    Figure 2024532521000186
     であり；
    好ましくは、Ｌは、
    Figure 2024532521000187
     であり、上記Ｎ原子がＲと結合している。
  5. 上記式Ｉのペプチド－尿素誘導体が、化合物Ａと６８Ｇａ３＋とをキレート化することで形成される化合物であり、上記化合物Ａの構造が、以下の構造：
    Figure 2024532521000188
    Figure 2024532521000189
    Figure 2024532521000190
     のうちいずれかで示されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
  6. 上記式Ｉのペプチド－尿素誘導体が、化合物Ａと１７７Ｌｕ３＋とをキレート化することで形成される化合物であり、上記化合物Ａの構造が、以下の構造：
    Figure 2024532521000191
    Figure 2024532521000192
    Figure 2024532521000193
     のうちいずれかで示されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
  7. 上記式Ｉのペプチド－尿素誘導体の構造が、以下の構造：
    Figure 2024532521000194
    Figure 2024532521000195
     のうちいずれかで示されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体を調製する方法であって、放射性金属イオンを式ＩＩの化合物でキレート化する工程を含み；
    Figure 2024532521000196
     上記式Ｉのペプチド－尿素誘導体において、Ｒは、放射性金属イオンを含有する基であり；上記式ＩＩの化合物において、Ｒ’は、金属イオンをキレート化する機能を有する基である、方法。
  9. 式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＶの化合物。
    Figure 2024532521000197
     （式中、Ｒ’は、金属イオンをキレート化する機能を有する基であり、Ｌの定義は、請求項１～７のいずれか１項に記載の通りであり；Ｒｐ１は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒｐ２は、水素又は樹脂であり、Ｒ７－４及びＲ７－５は、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルである）
  10. 以下の条件のうち１つ以上を満たすことを特徴とする、請求項９に記載の式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＶの化合物：
    （１）上記式ＩＩＩの化合物において、上記アミノ保護基はＦｍｏｃである；
    （２）上記式ＩＩＩの化合物において、上記樹脂はＷａｎｇ樹脂である；
    （３）上記式ＩＩＩの化合物において、Ｒ７－４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである；
    （４）上記式ＩＶの化合物において、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基の定義は、請求項２又は３に記載の通りである；
    （５）上記式ＩＶの化合物は、
    Figure 2024532521000198
     であり、Ｒ７－１、Ｒ７－２、及びＲ７－３は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキルである；
    （６）上記式ＩＩの化合物において、上記金属イオンをキレート化する機能を有する基の定義は、請求項２又は３に記載の通りである；
    （７）上記式ＩＩＩの化合物において、Ｒ７－５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
  11. 上記式ＩＶの化合物が、
    Figure 2024532521000199
    Figure 2024532521000200
     であり；且つ／又は、上記式ＩＩの化合物の構造が以下の構造：
    Figure 2024532521000201
    Figure 2024532521000202
    Figure 2024532521000203
    Figure 2024532521000204
    Figure 2024532521000205
    Figure 2024532521000206
     のうちいずれかで示されることを特徴とする、請求項９に記載の式ＩＩの化合物又は式ＩＶの化合物。
  12. 物質Ｘ及び医薬アジュバントを含む医薬組成物であって；上記物質Ｘは、請求項１～７のいずれか１項に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物であり、好ましくは、上記医薬アジュバントは、ＤＴＰＡ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及び水の１種以上から選択され；より好ましくは、上記医薬アジュバントは、ＤＴＰＡ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及び水から選択される、医薬組成物。
  13. 医薬品の製造における物質Ｘの使用であって；上記物質Ｘは、請求項１～７のいずれか１項に記載の式Ｉのペプチド－尿素誘導体、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物であり；
    上記医薬品は、前立腺がんを治療又は診断するための医薬品、又は前立腺がんをイメージングするための医薬品である、使用。
  14. 上記前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がん、転移性去勢抵抗性前立腺がん、又はＰＳＭＡ陽性前立腺がんである、請求項１３に記載の使用。
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