JPH083170A - セファロスポリンの塩の精製 - Google Patents
セファロスポリンの塩の精製Info
- Publication number
- JPH083170A JPH083170A JP7146272A JP14627295A JPH083170A JP H083170 A JPH083170 A JP H083170A JP 7146272 A JP7146272 A JP 7146272A JP 14627295 A JP14627295 A JP 14627295A JP H083170 A JPH083170 A JP H083170A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl ester
- cephem
- carboxylic acid
- dimethylcarbamoyloxymethyl
- isopropoxycarbonyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 取り扱いが容易で、吸湿性でなく、溶媒から
遊離し得る結晶性のセファロスポリンの塩を提供する。 【構成】 例えば、式： 【化１】 を有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩、
他の塩の製造におけるその化合物の使用、及びその化合
物を含む医薬組成物。
遊離し得る結晶性のセファロスポリンの塩を提供する。 【構成】 例えば、式： 【化１】 を有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩、
他の塩の製造におけるその化合物の使用、及びその化合
物を含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来の技術】本発明はセファロ
スポリンの塩に関する。本発明は一つの態様において、
例えば、式：
スポリンの塩に関する。本発明は一つの態様において、
例えば、式：
【０００２】
【化２】
【０００３】を有する結晶性であってよい化合物、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポシキカルボニルオキシ）−
エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（以下「本
発明の化合物」と称する）を提供する。
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポシキカルボニルオキシ）−
エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（以下「本
発明の化合物」と称する）を提供する。
【０００４】この化合物は新規な高活性セファロスポリ
ンである。その活性代謝物質は、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸であ
る。
ンである。その活性代謝物質は、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸であ
る。
【０００５】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル及びその活性代謝物質は、例
えば、ＥＰＡ４８４９６６号に記載されており、化合物
Ｅ1101（エステル）及びＥ1100（遊離酸）として、ニュ
ーオーリーンズで開かれた抗菌剤及び化学療法に関する
第３３回インターサイエンスカンファレンス（the 33rd
Interscience Conference on Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy）、アブストラクト第８９４号、第８
９５号、第８９６号から公知となっている。
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル及びその活性代謝物質は、例
えば、ＥＰＡ４８４９６６号に記載されており、化合物
Ｅ1101（エステル）及びＥ1100（遊離酸）として、ニュ
ーオーリーンズで開かれた抗菌剤及び化学療法に関する
第３３回インターサイエンスカンファレンス（the 33rd
Interscience Conference on Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy）、アブストラクト第８９４号、第８
９５号、第８９６号から公知となっている。
【０００６】本発明の化合物は、生理学的活性を有して
いるために医薬として有用である。特に本発明の化合物
は、上記従来技術の化合物と同様な適用に対して同様な
活性を示し、該化合物と同様な方式及び用量で投与し得
る。
いるために医薬として有用である。特に本発明の化合物
は、上記従来技術の化合物と同様な適用に対して同様な
活性を示し、該化合物と同様な方式及び用量で投与し得
る。
【０００７】従って本発明は他の態様において、有効成
分として７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を
含む医薬組成物に関する。
分として７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を
含む医薬組成物に関する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】Ｅ1101は、吸湿性で、
静電的に帯電し易い化合物であり、従って取り扱い及び
貯蔵が困難である。その上、塩酸塩としてのＥ1101は有
機残留溶媒と極めて結合し易い。さらに塩酸塩は無定形
であり、そのために析出及び単離が極めて困難である。
さらに無定形化合物を単離する場合、例えば結晶状の無
定形化合物を単離する場合に行われるような精製段階を
含めるのが不可能であるか、又は該段階をほとんど実施
し得ない。
静電的に帯電し易い化合物であり、従って取り扱い及び
貯蔵が困難である。その上、塩酸塩としてのＥ1101は有
機残留溶媒と極めて結合し易い。さらに塩酸塩は無定形
であり、そのために析出及び単離が極めて困難である。
さらに無定形化合物を単離する場合、例えば結晶状の無
定形化合物を単離する場合に行われるような精製段階を
含めるのが不可能であるか、又は該段階をほとんど実施
し得ない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、思い
がけず結晶性であり、取り扱いが簡単で、吸湿性でなく
且つ溶媒から遊離し得る７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩がここに見いだされた。従ってこの新規な塩
は対応する無定形塩酸塩の不利な点を有していない。
がけず結晶性であり、取り扱いが簡単で、吸湿性でなく
且つ溶媒から遊離し得る７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩がここに見いだされた。従ってこの新規な塩
は対応する無定形塩酸塩の不利な点を有していない。
【００１０】本発明は他の態様において、本発明の化合
物の遊離塩基又はその酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン
誘導体とｐ−トルエンスルホン酸とを混合することによ
り、上記に定義の本発明の化合物を製造する方法を提供
する。
物の遊離塩基又はその酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン
誘導体とｐ−トルエンスルホン酸とを混合することによ
り、上記に定義の本発明の化合物を製造する方法を提供
する。
【００１１】この方法は種々の手段で実施可能である。
【００１２】遊離塩基形態の７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを、例えば、
溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁し、少量の水と混合
したｐ−トルエンスルホン酸水和物特にその一水和物又
はｐ−トルエンスルホン酸と混合すると、本発明の化合
物が結晶化する。適当な溶媒には、（Ｃ1-4）酢酸アル
キルエステル（直鎖又は分枝鎖）、例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類が
含まれ、これらの溶媒には補助溶媒が存在する場合も存
在しない場合もある。適当な補助溶媒には、（Ｃ1-4）
アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールが
含まれる。また化合物が溶解し易い溶媒、例えばジクロ
ロメタンに遊離塩基を濃厚形態で溶解し、次いで少量の
水及び例えば（Ｃ1-4）酢酸アルキルエステルと混合し
たｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−トルエンスル
ホン酸を加えて本発明の化合物に変換してもよい。
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを、例えば、
溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁し、少量の水と混合
したｐ−トルエンスルホン酸水和物特にその一水和物又
はｐ−トルエンスルホン酸と混合すると、本発明の化合
物が結晶化する。適当な溶媒には、（Ｃ1-4）酢酸アル
キルエステル（直鎖又は分枝鎖）、例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類が
含まれ、これらの溶媒には補助溶媒が存在する場合も存
在しない場合もある。適当な補助溶媒には、（Ｃ1-4）
アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールが
含まれる。また化合物が溶解し易い溶媒、例えばジクロ
ロメタンに遊離塩基を濃厚形態で溶解し、次いで少量の
水及び例えば（Ｃ1-4）酢酸アルキルエステルと混合し
たｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−トルエンスル
ホン酸を加えて本発明の化合物に変換してもよい。
【００１３】さらに本発明の化合物は、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン誘導体、例えば、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−アセトキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル又は７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルで出発し、少量
の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−
トルエンスルホン酸を加えて生成させてもよい。ヒドロ
キシイミノ基の脱保護及び式Ｉの化合物の結晶化は同時
に生じ得る。適当な溶媒には上記の溶媒が含まれる。
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン誘導体、例えば、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−アセトキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル又は７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルで出発し、少量
の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−
トルエンスルホン酸を加えて生成させてもよい。ヒドロ
キシイミノ基の脱保護及び式Ｉの化合物の結晶化は同時
に生じ得る。適当な溶媒には上記の溶媒が含まれる。
【００１４】驚くべきことには、本発明の化合物は、少
量の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ
−トルエンスルホン酸を加えると、Ｅ1101、出発物質と
しての対応セファロスポリン核及び酸不安定保護基によ
り酸素原子上で保護されている７−アシルアミノ側鎖を
含むアシル化溶液からでさえ高純度形態で結晶化するこ
とが見いだされた。
量の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ
−トルエンスルホン酸を加えると、Ｅ1101、出発物質と
しての対応セファロスポリン核及び酸不安定保護基によ
り酸素原子上で保護されている７−アシルアミノ側鎖を
含むアシル化溶液からでさえ高純度形態で結晶化するこ
とが見いだされた。
【００１５】溶媒系の酢酸イソプロピル／イソプロパノ
ールから析出された２種の化合物である７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
塩酸塩及び７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の
吸湿性及び残留溶媒含量を表１に示す。
ールから析出された２種の化合物である７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
塩酸塩及び７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の
吸湿性及び残留溶媒含量を表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】表１から、どちらの塩も同一条件下に析出
且つ処理されたが、ｐ−トルエンスルホン酸塩は対応塩
酸塩に比べて吸湿性及び残留溶媒含量が大分低いことが
わかる。
且つ処理されたが、ｐ−トルエンスルホン酸塩は対応塩
酸塩に比べて吸湿性及び残留溶媒含量が大分低いことが
わかる。
【００１８】結晶性の７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスル
ホン酸塩のＸ線スペクトルを表２に示す。このＸ線スペ
クトルは以下の写真条件下に得られた。
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスル
ホン酸塩のＸ線スペクトルを表２に示す。このＸ線スペ
クトルは以下の写真条件下に得られた。
【００１９】 装置： ＳｉｅｍｅｎｓＸ線回折計Ｄ−５００； 装置パラメーター：管：Ｃｕ、Ｋβ−フィルター：ニッケル； 励起電圧：４０ｋＶ、Ｘ線電流：３０ｍＡ； 波長：ＣｕＫα1+2＝１．５４０６０Å （ｒｅｓｐ．１．５４４３Å）； ステップサイズ：０．０１ステップ、測定時間：５秒； 温度：２０℃、測定領域：２〜６０℃、２θ； 内標準： ＮＢＳシリコンＳＲＭ６４０ａ。
【００２０】
【表２】
【００２１】Ｘ線データにおいて少なくとも以下のｄ値
（Å）：２８．２４７；９．４７３；５．０１４；４．
９４２；３．９９４を有する結晶性の７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
ｐ−トルエンスルホン酸塩も本発明の一部を構成する。
（Å）：２８．２４７；９．４７３；５．０１４；４．
９４２；３．９９４を有する結晶性の７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
ｐ−トルエンスルホン酸塩も本発明の一部を構成する。
【００２２】本発明は、他の態様において、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルの異なる塩、例えば、塩酸塩の製造における、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用を提供
する。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルの異なる塩、例えば、塩酸塩の製造における、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用を提供
する。
【００２３】本発明はさらに別の態様において、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩の製造法を提供し、該方法は、適切な
塩形成剤を用いて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を異なる塩に変換することを含む。
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩の製造法を提供し、該方法は、適切な
塩形成剤を用いて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を異なる塩に変換することを含む。
【００２４】本発明の化合物から出発して異なる塩を製
造する方法は、それ自体公知の方法、例えば、本発明の
化合物を反応させて遊離塩基を形成し、該遊離塩基を所
望の塩形成剤、例えば、塩酸のような酸と反応させるこ
とにより行うことが可能である。
造する方法は、それ自体公知の方法、例えば、本発明の
化合物を反応させて遊離塩基を形成し、該遊離塩基を所
望の塩形成剤、例えば、塩酸のような酸と反応させるこ
とにより行うことが可能である。
【００２５】このようして得られた塩は副生成物の含量
が実質的に低くなり得る。
が実質的に低くなり得る。
【００２６】
【実施例】以下の実施例において、全ての温度は摂氏で
示されている。
示されている。
【００２７】実施例１：７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル７ｇを、酢酸イソプロピル１１．７ｍｌと
イソプロパノール２．３ｍｌの混合物に導入する。該懸
濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．７ｇを加
え、溶液を得るまで撹拌する。酢酸イソプロピル１１．
７ｍｌを加えて撹拌を停止する。７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩が結晶化する。結晶ブロックを約１
０分間撹拌し、酢酸イソプロピル１１７ｍｌとゆっくり
混合する。結晶懸濁液を氷で冷却しながらさらに１時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩放置する。
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル７ｇを、酢酸イソプロピル１１．７ｍｌと
イソプロパノール２．３ｍｌの混合物に導入する。該懸
濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．７ｇを加
え、溶液を得るまで撹拌する。酢酸イソプロピル１１．
７ｍｌを加えて撹拌を停止する。７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩が結晶化する。結晶ブロックを約１
０分間撹拌し、酢酸イソプロピル１１７ｍｌとゆっくり
混合する。結晶懸濁液を氷で冷却しながらさらに１時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩放置する。
【００２８】吸引漏斗を通して結晶を単離し、少量の酢
酸イソプロピルで洗浄、真空下に４０°で３時間乾燥す
る。
酸イソプロピルで洗浄、真空下に４０°で３時間乾燥す
る。
【００２９】1ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ6）（ｐｐｍ）：
１２．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；９．７７−９，７６
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；９．１５
（２Ｈ，ｂ，ＮＨ2）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ）；６．８８（１Ｈ，ｓ，５''′）；６．８７−６．
８０（１Ｈ，ｑｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，２′）；５．８７−
５．８４（１Ｈ，ｄｄｘ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７）；
５．４２−５．２１（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，
６）；４．３９−４．３８（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，１''Ｈａ）；４．７９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，４′）；４．６９−４．６７（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝
１３Ｈｚ，１''Ｈｂ）；３．７２，３．７０（１Ｈ，ｄ
ｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈａ）；３．５９，３．５８
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈｂ）；２．８３−
２．８１（６Ｈ，ｓｘ２，３''）；２．２９（３Ｈ，
ｓ）；１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２'ＣＨ3）；
１．２３−１．２２（６Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝６Ｈｚ，
５'）。
１２．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；９．７７−９，７６
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；９．１５
（２Ｈ，ｂ，ＮＨ2）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ）；６．８８（１Ｈ，ｓ，５''′）；６．８７−６．
８０（１Ｈ，ｑｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，２′）；５．８７−
５．８４（１Ｈ，ｄｄｘ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７）；
５．４２−５．２１（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，
６）；４．３９−４．３８（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，１''Ｈａ）；４．７９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，４′）；４．６９−４．６７（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝
１３Ｈｚ，１''Ｈｂ）；３．７２，３．７０（１Ｈ，ｄ
ｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈａ）；３．５９，３．５８
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈｂ）；２．８３−
２．８１（６Ｈ，ｓｘ２，３''）；２．２９（３Ｈ，
ｓ）；１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２'ＣＨ3）；
１．２３−１．２２（６Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝６Ｈｚ，
５'）。
【００３０】トシラートの化学量論量：計算値：２２．
２８％；ＨＰＬＣによる実測値：２２．３％。
２８％；ＨＰＬＣによる実測値：２２．３％。
【００３１】融点（未補正）：１４０°で褐変し始め、
１８５°で分解が始まる。
１８５°で分解が始まる。
【００３２】実施例２：７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ジクロロメタン４２０ｍｌ中の７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩酸塩４２．２ｇに、Ｎ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド４８．６ｍｌを氷で冷却しな
がら滴下する。該溶液に、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩２８．２ｇを氷で冷却しながら２０分かけて
少しずつ加え、氷で冷却しながら４５分間撹拌する。次
いでアシル化混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５０ｍｌ
に注ぎ、さらにＮａＨＣＯ3溶液を加えて、ｐＨ値を
７．５に調整する。相を分離し、水相をジクロロメタン
１０５ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン相を合わせて、水
２５０ｍｌで洗浄する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物３４．２ｇを加え、得られた溶液を８５分間撹拌す
る。水３００ｍｌを加え、相を分離し、水相をジクロロ
メタン１００ｍｌで洗浄し、合わせたジクロロメタン相
を水２００ｍｌで洗浄する。ジクロロメタン相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、真空下に浴温３０°で蒸発させて濃
縮する。蒸発後の残留物を、ジクロロメタン１１０ｍｌ
と水１．７ｍｌの混合物に溶解し、溶液を酢酸イソプロ
ピル１４６４ｍｌに３０分かけて滴下する。７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩が結晶化する。懸濁液を
氷で冷却しながらさらに９０分間撹拌し、吸引漏斗を通
して結晶を濾過し、総量２２５ｍｌの酢酸イソプロピル
で洗浄し、室温で１７時間真空乾燥する。
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ジクロロメタン４２０ｍｌ中の７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩酸塩４２．２ｇに、Ｎ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド４８．６ｍｌを氷で冷却しな
がら滴下する。該溶液に、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩２８．２ｇを氷で冷却しながら２０分かけて
少しずつ加え、氷で冷却しながら４５分間撹拌する。次
いでアシル化混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５０ｍｌ
に注ぎ、さらにＮａＨＣＯ3溶液を加えて、ｐＨ値を
７．５に調整する。相を分離し、水相をジクロロメタン
１０５ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン相を合わせて、水
２５０ｍｌで洗浄する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物３４．２ｇを加え、得られた溶液を８５分間撹拌す
る。水３００ｍｌを加え、相を分離し、水相をジクロロ
メタン１００ｍｌで洗浄し、合わせたジクロロメタン相
を水２００ｍｌで洗浄する。ジクロロメタン相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、真空下に浴温３０°で蒸発させて濃
縮する。蒸発後の残留物を、ジクロロメタン１１０ｍｌ
と水１．７ｍｌの混合物に溶解し、溶液を酢酸イソプロ
ピル１４６４ｍｌに３０分かけて滴下する。７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩が結晶化する。懸濁液を
氷で冷却しながらさらに９０分間撹拌し、吸引漏斗を通
して結晶を濾過し、総量２２５ｍｌの酢酸イソプロピル
で洗浄し、室温で１７時間真空乾燥する。
【００３３】1ＨＮＭＲは実施例１の場合と同様であ
る。
る。
【００３４】実施例３：７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩による７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約８７ｌ中の７−アミノ−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル８．６５ｋｇの溶液をＮ，Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド４．７４ｋｇと約−７
°の温度で混合する。約０°で３０分かけて２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩５．５９ｋｇを５回にわけ
て加える。１回分を加えるごとに常に溶液が得られる。
さらに５０分してから、混合物を−１２°に冷却し、ト
リエチルアミン３．０６ｌを徐々に滴下する。反応混合
物を、水８０ｌ、酢酸イソプロピル２０ｌ及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液２０ｌの混合物に徐々に流し込む。相
を分離し、有機相を水４０ｌで再抽出する。飽和重炭酸
塩溶液を加えて水相のｐＨを７．４に調整する。有機相
を真空下に慎重に蒸発させて約４０ｌに濃縮する。残留
物にイソプロパノール８ｌ及びトルエンスルホン酸一水
和物６．１ｋｇを加え、混合物を３５°で２時間撹拌す
る。３０分後、混合物を優先析出させると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルが結晶化する。該懸濁液に酢酸イソプロピルエステル
１２０ｌを滴下し、反応混合物をさらに２時間約２０°
の温度で放置して結晶化させる。結晶を単離し、総量５
０ｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥させる。
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩による７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約８７ｌ中の７−アミノ−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル８．６５ｋｇの溶液をＮ，Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド４．７４ｋｇと約−７
°の温度で混合する。約０°で３０分かけて２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩５．５９ｋｇを５回にわけ
て加える。１回分を加えるごとに常に溶液が得られる。
さらに５０分してから、混合物を−１２°に冷却し、ト
リエチルアミン３．０６ｌを徐々に滴下する。反応混合
物を、水８０ｌ、酢酸イソプロピル２０ｌ及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液２０ｌの混合物に徐々に流し込む。相
を分離し、有機相を水４０ｌで再抽出する。飽和重炭酸
塩溶液を加えて水相のｐＨを７．４に調整する。有機相
を真空下に慎重に蒸発させて約４０ｌに濃縮する。残留
物にイソプロパノール８ｌ及びトルエンスルホン酸一水
和物６．１ｋｇを加え、混合物を３５°で２時間撹拌す
る。３０分後、混合物を優先析出させると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルが結晶化する。該懸濁液に酢酸イソプロピルエステル
１２０ｌを滴下し、反応混合物をさらに２時間約２０°
の温度で放置して結晶化させる。結晶を単離し、総量５
０ｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥させる。
【００３５】酢酸イソプロピル７５０ｍｌとイソプロパ
ノール１５０ｍｌの混合物を５°に冷却する。上記のよ
うに生成された７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩３０ｇを撹拌しながら加える。氷水３００ｍｌを加
えて溶液を得る。飽和重炭酸塩溶液３５ｍｌを加え、混
合物を氷で冷却しながら１０分間撹拌する。少量の重炭
酸ナトリウムを加えてｐＨ値を５．３に調整する。相を
分離し、有機相を氷で冷却しながら水１５０ｍｌで洗浄
する。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ
値を５．９に調整する。相を分離し、有機相をイソプロ
パノール３０ｍｌと８ＮのＨＣｌ５．７ｍｌの混合物と
混合する。溶液を蒸発させて総重量を約１５０ｇに濃縮
する。蒸発後の残留物を激しく撹拌した酢酸イソプロピ
ル１２００ｍｌに３０分かけて滴下する。得られた懸濁
液を氷で冷却しながらさらに３０分間撹拌し、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエス
テルの塩酸塩を単離し、総量１５０ｍｌの酢酸イソプロ
ピルで洗浄、一晩乾燥する。
ノール１５０ｍｌの混合物を５°に冷却する。上記のよ
うに生成された７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩３０ｇを撹拌しながら加える。氷水３００ｍｌを加
えて溶液を得る。飽和重炭酸塩溶液３５ｍｌを加え、混
合物を氷で冷却しながら１０分間撹拌する。少量の重炭
酸ナトリウムを加えてｐＨ値を５．３に調整する。相を
分離し、有機相を氷で冷却しながら水１５０ｍｌで洗浄
する。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ
値を５．９に調整する。相を分離し、有機相をイソプロ
パノール３０ｍｌと８ＮのＨＣｌ５．７ｍｌの混合物と
混合する。溶液を蒸発させて総重量を約１５０ｇに濃縮
する。蒸発後の残留物を激しく撹拌した酢酸イソプロピ
ル１２００ｍｌに３０分かけて滴下する。得られた懸濁
液を氷で冷却しながらさらに３０分間撹拌し、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエス
テルの塩酸塩を単離し、総量１５０ｍｌの酢酸イソプロ
ピルで洗浄、一晩乾燥する。
【００３６】1ＨＮＭＲはＥＰ０４８４９６６号におけ
るものと同様である。
るものと同様である。
【００３７】比較実施例：７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエン
スルホン酸塩の中間単離を行わない７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸
塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約７３ｍｌ中の７−アミノ−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステル８．６３ｇの溶液を０°に冷却
し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド５．６
ｍｌと混合する。同じ温度で、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩５．７ｇを約２５分かけて少量ずつ加え
る。溶液は各添加毎に常に生成される。反応混合物を−
１０°〜−１２°に冷却する。２０分かけてトリエチル
アミン３ｍｌを滴下し、得られた懸濁液を、氷で冷却し
ながら２０分かけて、水７２ｍｌ、酢酸イソプロピル２
３ｍｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液２３ｍｌの混合物
に滴下する。相を分離し、有機相を水３６ｍｌで再抽出
する。重炭酸ナトリウムを加えて水相のｐＨを７．３に
調整する。有機相をイソプロパノール４０ｍｌ、水１４
ｍｌ及び濃硫酸１．８ｍｌと連続的に混合する。混合物
を室温で４時間撹拌し、一晩冷蔵庫内に置く。溶液を酢
酸イソプロピル２０ｍｌで希釈し、水１００ｍｌを加え
る。２ＮのＮａＯＨを加えて混合物のｐＨを５．２８に
調整する。相を分離し、有機相を水５０ｍｌで再抽出
し、２ＮのＮａＯＨを慎重に加えてｐＨを５．２７に調
整する。再び相を分離し、次いで有機相を慎重に蒸発さ
せて濃縮する。残留物を、酢酸イソプロピルエステル３
１ｍｌ、イソプロパノール９ｍｌ及び濃塩酸１．７ｍｌ
の混合物に溶解する。該溶液を撹拌下に２０分かけて酢
酸イソプロピルエステル６２０ｍｌに加える。沈殿物を
氷浴中さらに１時間撹拌し、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩を単
離し、総量９３ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥す
る。
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエン
スルホン酸塩の中間単離を行わない７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸
塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約７３ｍｌ中の７−アミノ−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステル８．６３ｇの溶液を０°に冷却
し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド５．６
ｍｌと混合する。同じ温度で、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩５．７ｇを約２５分かけて少量ずつ加え
る。溶液は各添加毎に常に生成される。反応混合物を−
１０°〜−１２°に冷却する。２０分かけてトリエチル
アミン３ｍｌを滴下し、得られた懸濁液を、氷で冷却し
ながら２０分かけて、水７２ｍｌ、酢酸イソプロピル２
３ｍｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液２３ｍｌの混合物
に滴下する。相を分離し、有機相を水３６ｍｌで再抽出
する。重炭酸ナトリウムを加えて水相のｐＨを７．３に
調整する。有機相をイソプロパノール４０ｍｌ、水１４
ｍｌ及び濃硫酸１．８ｍｌと連続的に混合する。混合物
を室温で４時間撹拌し、一晩冷蔵庫内に置く。溶液を酢
酸イソプロピル２０ｍｌで希釈し、水１００ｍｌを加え
る。２ＮのＮａＯＨを加えて混合物のｐＨを５．２８に
調整する。相を分離し、有機相を水５０ｍｌで再抽出
し、２ＮのＮａＯＨを慎重に加えてｐＨを５．２７に調
整する。再び相を分離し、次いで有機相を慎重に蒸発さ
せて濃縮する。残留物を、酢酸イソプロピルエステル３
１ｍｌ、イソプロパノール９ｍｌ及び濃塩酸１．７ｍｌ
の混合物に溶解する。該溶液を撹拌下に２０分かけて酢
酸イソプロピルエステル６２０ｍｌに加える。沈殿物を
氷浴中さらに１時間撹拌し、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩を単
離し、総量９３ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥す
る。
【００３８】ＨＰＬＣにより最終生成物（塩酸塩）の純
度をモニターする： トシラートの単離を行わない方法（比較例）：副生成物
４．１７％； トシラートの単離を行う方法（実施例３） ：副生成物
０．９６％。
度をモニターする： トシラートの単離を行わない方法（比較例）：副生成物
４．１７％； トシラートの単離を行う方法（実施例３） ：副生成物
０．９６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジーグフリード・ウオルフ オーストリア国、6230・ブリクスレツグ、 ブリユツガーシユトラーセ・４
Claims (6)
- 【請求項１】 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩。 - 【請求項２】 式： 【化１】 を有する結晶性の７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩。 - 【請求項３】 Ｘ線データにおいて少なくとも以下のｄ
値（Å）：２８．２４７；９．４７３；５．０１４；
４．９４２；３．９９４を有する請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項４】 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの異なる塩の製造におけ
る７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用。 - 【請求項５】 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの塩の製造法であって、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を適切な塩形
成剤を用いて異なる塩に変換することを含む前記方法。 - 【請求項６】 有効成分として７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トル
エンスルホン酸塩を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1181/94 | 1994-06-14 | ||
| AT0118194A AT401651B (de) | 1994-06-14 | 1994-06-14 | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083170A true JPH083170A (ja) | 1996-01-09 |
| JP2936052B2 JP2936052B2 (ja) | 1999-08-23 |
Family
ID=3508369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7146272A Expired - Lifetime JP2936052B2 (ja) | 1994-06-14 | 1995-06-13 | セファロスポリンの塩の精製 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5659030A (ja) |
| EP (1) | EP0687676A1 (ja) |
| JP (1) | JP2936052B2 (ja) |
| KR (1) | KR960000893A (ja) |
| AT (1) | AT401651B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011509252A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ２−｛４−［（３ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの薬学的に許容される塩 |
| WO2011158931A1 (ja) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | 協和発酵キリン株式会社 | インダゾール誘導体の有用な塩 |
| JP2018503666A (ja) * | 2015-01-30 | 2018-02-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｎ−［３−［（４ａｒ，７ａｓ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドのトシル酸塩 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7527807B2 (en) * | 2000-06-21 | 2009-05-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials |
| KR100463920B1 (ko) * | 2002-10-18 | 2004-12-30 | 제일약품주식회사 | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 |
| AU2006242535B2 (en) * | 2005-04-29 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL113744A (en) * | 1990-11-09 | 1998-06-15 | Eisai Co Ltd | History of 3-tufts and their preparation |
| YU48484B (sh) * | 1991-05-24 | 1998-09-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline |
| JPH05230068A (ja) * | 1992-02-07 | 1993-09-07 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | ３−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 |
-
1994
- 1994-06-14 AT AT0118194A patent/AT401651B/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 KR KR1019950015338A patent/KR960000893A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-06-13 JP JP7146272A patent/JP2936052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 EP EP95109142A patent/EP0687676A1/en not_active Ceased
- 1995-06-14 US US08/490,371 patent/US5659030A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-18 US US08/842,919 patent/US5861508A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011509252A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ２−｛４−［（３ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの薬学的に許容される塩 |
| WO2011158931A1 (ja) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | 協和発酵キリン株式会社 | インダゾール誘導体の有用な塩 |
| JP2018503666A (ja) * | 2015-01-30 | 2018-02-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｎ−［３−［（４ａｒ，７ａｓ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドのトシル酸塩 |
| JP2019142902A (ja) * | 2015-01-30 | 2019-08-29 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｎ−［３−［（４ａｒ，７ａｓ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドのトシル酸塩 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5861508A (en) | 1999-01-19 |
| KR960000893A (ko) | 1996-01-25 |
| JP2936052B2 (ja) | 1999-08-23 |
| EP0687676A1 (en) | 1995-12-20 |
| AT401651B (de) | 1996-11-25 |
| US5659030A (en) | 1997-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| CA2958139A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| HU187944B (en) | Process for the epimerization of malonic acid esters | |
| JP2013512893A (ja) | デフェラシロクスの調製方法、及びデフェラシロクスの多形体 | |
| CZ282320B6 (cs) | Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby | |
| JP2003503384A (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
| JP2002530376A (ja) | 新規製造方法 | |
| JP4192599B2 (ja) | アミノチアゾール誘導体の無水物の製造方法 | |
| JP2006176515A (ja) | 結晶形態のラベプラゾールナトリウム塩。 | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| FR2496106A1 (fr) | Derives d'acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation | |
| JP2002510694A (ja) | セファロスポリン誘導体の精製方法 | |
| ES2305848T3 (es) | Base cristalina de alfuzosina. | |
| EP0272487A1 (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| JP2960790B2 (ja) | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 | |
| JP2939129B2 (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| JP2002543207A (ja) | 結晶β−ラクタム中間体 | |
| JPS6351389A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物 | |
| HU197568B (en) | Process for producing crystalline salts of square brackets open 3siz square brackets closed-2-brackets open square brackets open square brackets open 1-/2-amino-4-thiazolyl/-2-square brackets open square brackets open 2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfoxy-3-azetidinyl square brackets closed-amino square brackets closed-2-oxoehtylidene square brackets closed-amino square brackets closed-oxy brackets closed acetic acid and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| JP2009525964A (ja) | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成 | |
| JPWO2004085443A1 (ja) | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶およびその製造方法 | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JPH07242670A (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 |