PL186740B1

PL186740B1 - Sposoby wytwarzania polimorficznej formy I i formy II 17beta-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci

Info

Publication number: PL186740B1
Application number: PL93333738A
Authority: PL
Inventors: Ulf H. Dolling; James A. Mccauley; Richard J. Varsolona
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-01-29
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 2004-02-27
Also published as: NO932155D0; IS4034A; SA94140530B1; FI932724A0

Abstract

1. Sposób wytwarzania polimorficznej formy I 17ß-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza- -5a-androst-1-en-3-onu o wzorze 2 w zasadniczo czystej postaci, znamienny tym, ze obejmuje etapy (1) krystalizacji z mieszaniny finasterydu w: a) mieszaninie octanu etylu i wody, w której zawartosc wody w mieszaninie rozpusz- czalników wynosi najwyzej okolo 3,5 mg/ml albo w b) mieszaninie octanu izopropylu i wody, w której zawartosc wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi najwyzej okolo 1,6 mg/ml w temperaturze okolo 25°C (2) odzyskania powstalej substancji stalej; oraz (3) usuniecia z niej rozpuszczalnika. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania polimorficznych form I i II finasterydu, to jest 17p-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5 α-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci.

Finasteryd, znany pod nazwą handlową PROSCAR®, z firmy Merck & Co., Inc. jest 17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onem o poniższym wzorze 2

H

Finasteryd o powyższym wzorze stosowany jest jako inhibitor 5α-reduktazy stosowanego w leczeniu trądzika, nadmiernego uwłosienia u kobiet i w szczególności łagodnego rozrostu prostaty. Patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4760071 (1988).

Synteza finasterydu według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4760071 obejmuje reakcję 17P-(2-pirydylotio)karboksylanu 4-aza-5 α-androst-1-en-3-onu z t-butyloaminą. Dalszą syntezę finasterydu opisano w Synthetic Communications, 30 (17), str. 2683-2690 (1990), a w szczególności reakcję 17-acyloimidazolu 4-aza-5 α-androst-1-en-3-onu z t-butyloaminą.

Jednak obie opisane reakcje wymagały stosowania aromatycznych amin heterocyklicznych, które są kosztowne i stanowią zagrożenie dla środowiska ze względu na toksyczność Oba te związki pośrednie powstają z kwasu 17 β-karboksylowego.

F. Bodroux w Buli. Soc. Chim. France, 33, 831 (1905); 35, 519 (1906); 1, 912 (1907), Compt. Rend. 138, 1427 (1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906) opisuje reakcję soli chlorowcomagnezowych amin z estrami. Jednak nie ma opisu tej reakcji pomiędzy aminą z zawadami sterycznymi, np. t-butyloaminą, i estrem z zawadami sterycznymi, takim jak ester o wzorze 1 przedstawionym w poniższym schemacie.

Następny sposób wytwarzania finasterydu o wzorze 2 przedstawia poniższy schemat:

186 740

w którym R oznacza liniowy, rozgałęziony lub cykliczny C,-C₁₀-alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub wieloma fenylami.

Powyższy sposób opisany jest w równoległym opisie patentowym nr 179 379 i obejmuje następujące etapy reakcyjne:

(1) zetknięcia estru o wzorze 1 z halogenkiem t-butyloaminomagnezowym, przy czym stosunek molowy halogenku t-butyloaminomagnezowego do estru wynosi co najmniej około 2:1, w obojętnym organicznym rozpuszczalniku w obojętnej atmosferze;

(2) trzymania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze co najmniej 10°C; oraz (3) odzyskania produktu, finasterydu o wzorze 2.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe sposoby wytwarzania polimorficznych form I i II finasterydu w zasadniczo czystej postaci.

Polimorfizm można zdefiniować jako zdolność tej samej chemicznej substancji do występowania w różnych strukturach krystalicznych. Różne struktury określa się nazwą polimorfów, polimorficznych modyfikacji lub form. Finasteryd istnieje w co najmniej 2 polimorficznych formach niesolwatowanych, formie I i formie II, opisanych pobieżnie w publikacji American Institute of Chemical Eugineers symposium, ser. 284, t. 87, 1991, J.A. Mc Cauley, „Detection and Characterization of Polymorphisem in the Pharmaceutical Industry”. W publikacji tej omówiono metody badania substancji polimorficznych, między innymi finasterydu, podając pewne dane na temat jego form polimorficznych. Dane te jednak nie są kompletne i zawierają niejasności i sprzeczności; publikacja ta nie ujawnia tez wskazań dotyczących sposobu otrzymywania czystych form polimorficznych finasterydu.

Celem wynalazku było wytworzenie polimorficznych form finasterydu w czystej postaci, których charakterystykę podano poniżej.

Sposobami według wynalazku wytwarza się:

17e-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on o wzorze 2, występujący w polimorficznej formie I, którego widmo dyfrakcji rentgenowskiej w proszku charakteryzuje się odstępami d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 i 3,14, krzywa różniczkowej kalorymetrii skaningowej przy szybkości ogrzewania 20°C na minutę w zamkniętym naczyniu wykazuje niewielką endotermę z temperaturą szczytową około 232°C i ekstrapolowaną temperaturę początku 223 °C przy cieple około 11 J/g i główną endotermę topnienia z temperaturą szczytową około 261°C i ekstrapolowaną temperaturę początku 258°C i cieple około 89 J/g, widmo FT-IR (w KBr) wykazuje pasma 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 i 688 cm'', a rozpuszczalności w wodzie i cykloheksanie w temperaturze 25°C wynoszą odpowiednio 0,05 + 0,02 i 0,27 + 0,05 mg/g oraz 17P-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on o wzorze 2, występujący w polimorficznej formie II, którego widmo dyfrakcji rentgenowskiej w proszku charakteryzuje się odstępami d 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 i 3,25, krzywa różniczkowej kalorymetrii skaningtowej przy' szybkości ogrzewania 20°C na minutę w zamkniętym naczyniu wykazuje pojedynczą endotermę topnienia z temperaturą szczytową około 261°C i ekstrapolowaną temperaturę początku 258°C przy cieple około 89 J/g, widmo fT-IR (w KBr) wykazuje pasma 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 i 752 cm'-, a rozpuszczalności w wodzie i cykloheksanie w temperaturze 25°C wynoszą odpowiednio 0,16 + 0,02 i 0,42 + 0,05 mg/g. Pierwszym przedmiotem wynalazku jest:

Sposób wytwarzania polimorficznej formy I 17P-fN-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu o wzorze 2

186 740 w zasadniczo czystej postaci, obejmujący etapy:

(1) krystalizacji z mieszaniny finasterydu w:

a) mieszaninie octanu etylu i wody, w której zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi najwyżej około 3,5 mg/ml albo w

b) mieszaninie octanu izopropylu i wody, w której zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi najwyżej około 1,6 mg/ml w temperaturze około 25°C (2) odzyskania powstałej substancji stałej; oraz (3) usunięcia z niej rozpuszczalnika.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest:

Sposób wytwarzania polimorficznej formy I 17p-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu o wzorze 2 w zasadniczo czystej postaci, obejmujący ogrzewanie formy II finasterydu w wodzie lub organicznym rozpuszczalniku do temperatury co najmniej około 25°C i odzyskanie powstałej fazy stałej.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest:

Sposób wytwarzania polimorficznej formy II 173-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu o wzorze 2, w zasadniczo czystej postaci, obejmujący etapy:

(1) krystalizacji z mieszaniny finasterydu w rozpuszczalniku organicznym i wody, przy czym w mieszaninie tej albo jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się lodowaty kwas octowy, a zawartość wagowa wody w mieszaninie rozpuszczalników jest niższa niż 83% albo jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan etylu, a zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi ponad około 3,5 mg/ml albo jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan izopropylu, a zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi ponad około 1,6 mg/ml, (2) odzyskania powstałej substancji stałej; oraz (3) usunięcia z niej rozpuszczalnika.

Opisany wyżej proces wytwarzania formy I prowadzi się we względnie suchym rozpuszczalniku, co opisano powyżej czyli dla mieszaniny octanu etylu z wodą ilość wody wynosi od najwyżej około 3,5 mg/ml, a dla mieszaniny octanu izopropylu z wodą ilość wody wynosi od najwyżej około 1,6 mg/ml, w każdym przypadku w temperaturze otoczenia około 25°C.

Poniższe przykłady krystalizacji 2 i 3 dotyczą procesu w temperaturze pokojowej. Jak wiedzą fachowcy, ilość wody potrzebna do wytworzenia postaci I w dowolnej mieszaninie rozpuszczalnika organicznego będzie się zmieniać z temperaturą, ponieważ zmiana temperatury wpływa na rozpuszczalność. Na przykład przy stosowaniu octanu izopropylu do wytwarzania formy I następujące ilości wody mogą być obecne we wskazanych temperaturach:

temperatura ilość wody

1,4°C 0,8 mg/ml luu minej

6°C 0,9 mg/ml lub iniee

12°C 1,0 mg/ml Iuu mmce

18°C 13 mg/ml ltib mmej

Polimorficzną formę I można też wytworzyć ogrzewając polimorficzną formę II finasterydu do temperatury co najmniej około 25°C w wodzie lub organicznym rozpuszczalniku przez czas wystarczający do całkowitego przekształcenia formy II w formę I, następnie oddzielając powstałą fazę stałą np. przez odsączenie.

Poniższe przykłady mają charakter ilustrujący wynalazek, nie ograniczając jego zakresu

Przykłady 1 i 2 ilustrują syntezę finasterydu, zaś przykłady 3 i 4 ilustrują sposoby wytwarzania polimorficznych form I i II finasterydu (Proscar®, MK 906) i podają pewne dane identyfikacyjne.

186 740

W kolbie z głowicą mieszającą, wlotem azotu i skraplaczem umieszczono 840 ml suchego tetrahydrofuranu i 20,0 g estru Δ'-metylowego (1). Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury od -5°C do -10°C i dodano 27,6 ml t-butyloaminy. Następnie dodano roztwór bromku etylomagnezowego w tetrahydrofuranie (122 ml, 2 mol) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 10°C. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin i dodano do zimnego (10°C) 25% roztworu chlorku amonu w wodzie. Mieszaninę ogrzano do 25°C i pozostawiono. Roztwór tetrahydrofuranowy oddzielono i zatężono przez atmosferyczną destylację do 200 ml, a produkt przekrystalizowano dodając około 600 ml rozcieńczonego wodnego roztworu HCl. Powstałe białe ciało stałe odsączono i osuszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 21,7 g (wydajność 97%) finasterydu. Finasteryd można oczyścić w konwencjonalny sposób, np. przez rekrystalizację z chlorku metylenu z octanem etylu lub kwasu octowego z wodą temperatura topnienia 261°C.

Przykład 2

W kolbie z głowicą mieszającą wlotem azotu i skraplaczem umieszczono 516 ml suchego tetrahydrofuranu i 27,6 g t-butyloaminy. Roztwór ochłodzono do temperatury 10°C i dodano 244 ml 1M roztworu bromku etylomagnezu w tetrahydrofuranie przy temperaturze poniżej 30°C. Następnie dodano zawiesinę estru Δ'-metylowego (1) w 100 ml suchego tetrahydrofuranu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4-6 godzin i dodano do zimnego (10°C) 25% roztworu chlorku amonu w wodzie. Mieszaninę ogrzano do 25°C i pozostawiono. Roztwór tetrahydrofuranowy oddzielono i zatężono przez atmosferyczną destylację do 200 ml, a produkt przekrystalizowano dodając około 200 ml rozcieńczonego wodnego roztworu HCl. Powstałe białe ciało stałe odsączono i osuszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 21,6 g (wydajność 97%) finasterydu.

Przy kład 3

Formę I finasterydu wytwarza się rozpuszczając finasteryd w lodowatym kwasie octowym (około 100 mg/ml) i dodając z jednoczesnym mieszaniem wodę aż do zawartości wagowej równej lub przekraczającej 84%. Powstałą stałą fazę odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 50°C. Powstałą formę I analizuje się metodą różniczkowej kalorymetrii skaningowej (DSC) przy szybkości ogrzewania 20°C na minutę w zamkniętym naczyniu. Wykazuje ona niewielką endotermę z temperaturą szczytową około 232°C, ekstrapolowaną temperaturę początku 258°C przy cieple około 11 J/g i główną endotermę topnienia z temperaturą szczytową około 261°C, ekstrapolowaną temperaturę początku 258°C przy cieple około 89 J/g. Widmo dyfrakcji rentgenowskiej w proszku charakteryzuje się odstępami d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 i 3,14. Widmo FT-IR (w KBr) wykazuje pasma 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 i 688 cm¹. Rozpuszczalności w wodzie i cyk-loheksanie w temperaturze 25°C wynoszą odpowiednio 0,05 + 0,02 i 0,27 + 0,05 mg/g.

Ponadto formę I finasterydu można wytworzyć przez rekrystalizację z suchego (H,O< 1 mg/ml) octanu etylu i izopropylu w temperaturze pokojowej (~25°C). Wydzielone ciała stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 50°C. Mają one taką samą charakterystykę fizycznąjak opisane powyżej.

Ponadto formę I finasterydu wytworzono przez mieszanie formy II przez noc w suchym toluenie w temperaturze pokojowej i odzyskując wytworzoną fazę stałą. Formę I otrzymano

186 740 także mieszając formę II przez noc w suchym acetonitrylu w temperaturze pokojowej i odzyskując wytworzoną fazę stałą.

Przy kład 4

Formę II finasterydu wytwarza się rozpuszczając finasteryd w lodowatym kwasie octowym (około 100 mg/ml) i dodając z jednoczesnym mieszaniem wodę aż do zawartości wagowej około 75%, ale nie więcej niż 80%. Powstałą stalą fazę odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 100°C. Formę II analizuje się metodą różniczkowej kalorymetrii skaningowej (DSC) przy szybkości ogrzewania 20°C na minutę w zamkniętym naczyniu. Wykazuje ona pojedynczą endotermę topnienia z temperaturą szczytową około 261°C, ekstrapolowaną temperaturę początku 258°C przy cieple około 89 J/g. Widmo dyfrakcji rentgenowskiej w proszku charakteryzuje się odstępami d 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 i 3,25. Widmo FT-IR (w KBr) wykazuje pasma 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 i 752 cm’¹. Rozpuszczalności w wodzie i cykloheksanie w temperaturze 25°C wynoszą odpowiednio 0,16 + 0,02 i 0,42 + 0,05 mg/g.

Ponadto formę II finasterydu wytworzono przez rekrystalizację z octanu etylu zawierającego około 3,5 do 30 mg/ml wody lub z octanu izopropylu zawierającego około 1,6 do 15 mg/ml wody, w temperaturze pokojowej (~25°C). Wydzielone ciała stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 80°C. Mająone taką samą charakterystykę fizycznąjak opisano powyżej

Ponadto formę II finasterydu wytworzono również przez ogrzanie formy I do około 150°C, pozostawienia w ten sposób na godzinę i ochłodzenie do temperatury pokojowej. Tak otrzymana forma II ma taką samą charakterystykę fizycznąjak opisano powyżej.

186 740

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania polimorficznej fonny I Πβ- (N-t-butylokarbamailo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu o wzorze 2

H w zasadniczo czystej postaci, znamienny tym, że obejmuje etapy (1) krystalizacji z mieszaniny finasterydu w:

a) mieszaninie octanu etylu i wody, w której zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi najwyżej około 3,5 mg/ml albo w

b) mieszaninie octanu izopropylu i wody, w której zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi najwyżej około 1,6 mg/ml w temperaturze około 25°C (2) odzyskania powstałej substancji stałej; oraz (3) usunięcia z niej rozpuszczalnika.
2. Sposób wjówarzama polimorfίczneI formy o Πβ -(N-t-butylokaryamoilo)-4-aπa-5c--androst-1-en-3-onu o wzorze 2

H w zasadniczo czystej postaci, znamienny tym, że formę II fmasterydu ogrzewa się w wodzie lub organicznym rozpuszczalniku do temperatury co najmniej około 25°C i odzyskuje się powstałą fazę stałą.
3. Sposób wyówarzania ρ-Ηι-οι^Γιι:ζ^^Ι fonny Π -7βIIN-t-butylobarbamoilo)-4-azal5α-ardrost-1-en-3-ora o wzorze 2

186 740 w zasadniczo czystej postaci, znamienny tym, że obejmuje etapy (1) krystalizacji z mieszaniny finasterydu w rozpuszczalniku organicznym i wody, przy czym w mieszaninie tej albo jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się lodowaty kwas octowy, a zawartość wagowa wody w mieszaninie rozpuszczalników jest niższa niż 83% albo jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan etylu, a zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi ponad około 3,5 mg/ml albo jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan izopropylu, a zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalników wynosi ponad około 1,6 mg/ml, (2) odzyskania powstałej substancji stałej; oraz (3) usunięcia z niej rozpuszczalnika.