JP2973519B2 - フルジアゼパムの結晶化方法 - Google Patents
フルジアゼパムの結晶化方法Info
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- JP2973519B2 JP2973519B2 JP2334269A JP33426990A JP2973519B2 JP 2973519 B2 JP2973519 B2 JP 2973519B2 JP 2334269 A JP2334269 A JP 2334269A JP 33426990 A JP33426990 A JP 33426990A JP 2973519 B2 JP2973519 B2 JP 2973519B2
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- Japan
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- fludiazepam
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は医薬品として有用なフルジアゼパムの結晶化
方法に関する。
方法に関する。
＜従来技術＞ 一般式〔II〕 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を
表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を表わし、R3
は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表
わす。） で表されるベンゾジアゼピン化合物の合成法は、その薬
理活性について注目され研究がなされ始めたときから、
種々報告されている。しかしながらこれらの報告の中で
は、結晶化の方法はせいぜい溶媒種が示されているに留
まり、具体的な方法について特に工業的に満足しうる操
作性、収率を得られる方法について言及したものはな
い。
表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を表わし、R3
は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表
わす。） で表されるベンゾジアゼピン化合物の合成法は、その薬
理活性について注目され研究がなされ始めたときから、
種々報告されている。しかしながらこれらの報告の中で
は、結晶化の方法はせいぜい溶媒種が示されているに留
まり、具体的な方法について特に工業的に満足しうる操
作性、収率を得られる方法について言及したものはな
い。
また、一般的な冷却による結晶化方法は、式〔Ｉ〕で
示されるフルジアゼパムについては、結晶性が極めて悪
いため、工業的に対応できる結晶化方法ではない。
示されるフルジアゼパムについては、結晶性が極めて悪
いため、工業的に対応できる結晶化方法ではない。
＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者はフルジアゼパムを高収率で、しかも工業的
に結晶化する方法について鋭意検討の結果、本発明を完
成した。
に結晶化する方法について鋭意検討の結果、本発明を完
成した。
＜課題を解決するための手段＞ 即ち、本発明は、式〔Ｉ〕 で示されるフルジアゼパムをあらかじめ有機溶媒に溶解
させた溶液に、フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶
媒を逐次添加しながら結晶化することを特徴とするフル
ジアゼパムの結晶化方法に関するものである。
させた溶液に、フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶
媒を逐次添加しながら結晶化することを特徴とするフル
ジアゼパムの結晶化方法に関するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、あらかじめフルジアゼパムを溶解さ
せておく溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン等の芳香族化合物、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグライム、トリ
グライム等のエーテル化合物、２−メトキシエタノー
ル、２−エトキシエタノール等のセロソルブ類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチルエステル、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、シクロ
ヘキサン等が挙げられる。中でも工業的には、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル類、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等が好まし
い。
せておく溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン等の芳香族化合物、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグライム、トリ
グライム等のエーテル化合物、２−メトキシエタノー
ル、２−エトキシエタノール等のセロソルブ類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチルエステル、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、シクロ
ヘキサン等が挙げられる。中でも工業的には、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル類、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等が好まし
い。
また、これらの有機溶媒を混合して使用してもよい。
さらに結晶の析出しない範囲で、次に示すフルジアゼパ
ムを実質的に溶解しない溶媒を混合しておいてもよい。
さらに結晶の析出しない範囲で、次に示すフルジアゼパ
ムを実質的に溶解しない溶媒を混合しておいてもよい。
次に、逐次添加するフルジアゼパムを実質的に溶解し
ない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペン
タン、オクタン、水等が挙げられ、中でもヘキサン、ヘ
プタンが好ましい。
ない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペン
タン、オクタン、水等が挙げられ、中でもヘキサン、ヘ
プタンが好ましい。
ここで、フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶媒と
は、フルジアゼパムを溶解しないか、またはほとんど溶
解しないという意味である。
は、フルジアゼパムを溶解しないか、またはほとんど溶
解しないという意味である。
あらかじめフルジアゼパムを溶解させておく溶媒の量
は、通常フルジアゼパムに対し１〜10重量倍、好ましく
は１〜５重量倍、さらに好ましくは２〜３重量倍であ
る。10重量倍を越える量の溶媒を用いても差し支えない
が、次に添加するフルジアゼパムを実質的に溶解しない
溶媒も大量に必要となり、工業的には有利ではない。
は、通常フルジアゼパムに対し１〜10重量倍、好ましく
は１〜５重量倍、さらに好ましくは２〜３重量倍であ
る。10重量倍を越える量の溶媒を用いても差し支えない
が、次に添加するフルジアゼパムを実質的に溶解しない
溶媒も大量に必要となり、工業的には有利ではない。
結晶を析出させるために、逐次添加する、フルジアゼ
パムを実質的に溶解しない溶媒の使用量は、あらかじめ
フルジアゼパムを溶解するのに用いた溶媒の量および該
溶媒に対するフルジアゼパムの溶解度によって異なる
が、通常、あらかじめフルジアゼパムを溶解するのに用
いた溶媒の量に対し、0.5〜５重量倍程度が用いられ、
好ましくは0.5〜３重量倍程度である。
パムを実質的に溶解しない溶媒の使用量は、あらかじめ
フルジアゼパムを溶解するのに用いた溶媒の量および該
溶媒に対するフルジアゼパムの溶解度によって異なる
が、通常、あらかじめフルジアゼパムを溶解するのに用
いた溶媒の量に対し、0.5〜５重量倍程度が用いられ、
好ましくは0.5〜３重量倍程度である。
また、フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶媒を逐
次添加する方法は、例えば、滴下等により行うことがで
きる。
次添加する方法は、例えば、滴下等により行うことがで
きる。
フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶媒を逐次添加
する時間は、通常１〜24時間程度であり、好ましくは１
〜８時間である。もちろん24時間以上をかけて行って
も、結晶化に対して何ら影響を与えることはないので差
し支えない。
する時間は、通常１〜24時間程度であり、好ましくは１
〜８時間である。もちろん24時間以上をかけて行って
も、結晶化に対して何ら影響を与えることはないので差
し支えない。
フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶媒を逐次追加
することにより結晶化を行った後、さらに冷却を行って
もよい。この時、冷却は一般的に用いられる冷媒の温度
によって適宜決められるが、通常−20℃程度まで冷却す
ることができる。
することにより結晶化を行った後、さらに冷却を行って
もよい。この時、冷却は一般的に用いられる冷媒の温度
によって適宜決められるが、通常−20℃程度まで冷却す
ることができる。
このようにして得られた結晶を、通常濾過等の操作に
より分離し、通常の乾燥を行うことにより、効率よくフ
ルジアゼパムを得ることができる。
より分離し、通常の乾燥を行うことにより、効率よくフ
ルジアゼパムを得ることができる。
＜発明の効果＞ 本発明によれば、フルジアゼパムを、収率よく、しか
も工業的にも有利に得ることができる。
も工業的にも有利に得ることができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明する
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、フルジアゼ
パム（含量99.0％）、94.5kg、シクロヘキサン136kg、
トルエン136kg、ノルマルヘキサン106kgを仕込んだ。そ
の後25℃にて攪拌し、完全に溶解させた。ノルマルヘキ
サン30kgを25℃で１時間かけてゆっくりと滴下した。そ
の後、種晶となるフルジアゼパムを200g投入した。その
後25℃で30分間保温し、内容物を観察すると結晶の析出
がはっきりと認められ、結晶化熱も観察された。その
後、さらにノルマルヘキサン136kgを25℃で３時間かけ
てゆっくりと滴下した。さらに−５℃まで５時間かけて
ゆっくりと冷却した。その後析出した結晶を濾取し乾燥
したところフルジアゼパムが88.8kg得られた。反応容器
の中を調べてみたが、フルジアゼパムは器壁にはほとん
ど付着していなかった。取り出せたフルジアゼパムから
計算すると、結晶化収率は94％である。
パム（含量99.0％）、94.5kg、シクロヘキサン136kg、
トルエン136kg、ノルマルヘキサン106kgを仕込んだ。そ
の後25℃にて攪拌し、完全に溶解させた。ノルマルヘキ
サン30kgを25℃で１時間かけてゆっくりと滴下した。そ
の後、種晶となるフルジアゼパムを200g投入した。その
後25℃で30分間保温し、内容物を観察すると結晶の析出
がはっきりと認められ、結晶化熱も観察された。その
後、さらにノルマルヘキサン136kgを25℃で３時間かけ
てゆっくりと滴下した。さらに−５℃まで５時間かけて
ゆっくりと冷却した。その後析出した結晶を濾取し乾燥
したところフルジアゼパムが88.8kg得られた。反応容器
の中を調べてみたが、フルジアゼパムは器壁にはほとん
ど付着していなかった。取り出せたフルジアゼパムから
計算すると、結晶化収率は94％である。
実施例２ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、フルジアゼ
パム（含量99.0％）94.5kg、イソプロピルアルコール13
6kg、トルエン136kg、ノルマルヘキサン106kgを仕込ん
だ。その後25℃にて攪拌し、完全に溶解させた。ノルマ
ルヘキサン30kgを25℃で１時間かけてゆっくりと滴下し
た。その後、種晶となるフルジアゼパムを0.2kg投入し
た。その後25℃で30分間保温した。内容物を観察すると
結晶の析出がはっきりと認められ、結晶化熱も観察され
た。その後、さらにノルマルヘキサン136kgを25℃で３
時間かけてゆっくりと滴下した。さらに−５℃まで５時
間かけてゆっくりと冷却した。その後析出した結晶を濾
取し乾燥したところ、フルジアゼパムが80.0kg得られ
た。反応容器の中を調べてみたが、フルジアゼパムは器
壁にはほとんど付着していなかった。取り出せたフルジ
アゼパムから計算すると、結晶化収率は84.6％である。
パム（含量99.0％）94.5kg、イソプロピルアルコール13
6kg、トルエン136kg、ノルマルヘキサン106kgを仕込ん
だ。その後25℃にて攪拌し、完全に溶解させた。ノルマ
ルヘキサン30kgを25℃で１時間かけてゆっくりと滴下し
た。その後、種晶となるフルジアゼパムを0.2kg投入し
た。その後25℃で30分間保温した。内容物を観察すると
結晶の析出がはっきりと認められ、結晶化熱も観察され
た。その後、さらにノルマルヘキサン136kgを25℃で３
時間かけてゆっくりと滴下した。さらに−５℃まで５時
間かけてゆっくりと冷却した。その後析出した結晶を濾
取し乾燥したところ、フルジアゼパムが80.0kg得られ
た。反応容器の中を調べてみたが、フルジアゼパムは器
壁にはほとんど付着していなかった。取り出せたフルジ
アゼパムから計算すると、結晶化収率は84.6％である。
比較例１ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、フルジアゼ
パム（含量99.0％）を125kg、イソプロピルアルコール1
20kg、ノルマルヘキサン310kg仕込んだ。その後55℃に
昇温、攪拌し、完全に溶解させた。55℃から20℃まで３
時間かけてゆっくりと冷却した。また、冷却中、40℃で
種晶となるフルジアゼパムを200g投入した。20℃まで冷
却した後、さらに０℃まで５時間かけてゆっくりと冷却
した。その後析出した結晶を濾取し乾燥したところ、フ
ルジアゼパムが70kg得られた。反応容器の中を調べてみ
ると、30kgのフルジアゼパムが、器壁に付着していた。
取り出せたフルジアゼパムから計算すると、結晶化収率
は56％である。
パム（含量99.0％）を125kg、イソプロピルアルコール1
20kg、ノルマルヘキサン310kg仕込んだ。その後55℃に
昇温、攪拌し、完全に溶解させた。55℃から20℃まで３
時間かけてゆっくりと冷却した。また、冷却中、40℃で
種晶となるフルジアゼパムを200g投入した。20℃まで冷
却した後、さらに０℃まで５時間かけてゆっくりと冷却
した。その後析出した結晶を濾取し乾燥したところ、フ
ルジアゼパムが70kg得られた。反応容器の中を調べてみ
ると、30kgのフルジアゼパムが、器壁に付着していた。
取り出せたフルジアゼパムから計算すると、結晶化収率
は56％である。
比較例２ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、フルジアゼ
パム（含量99.0％）を125g、イソプロピルアルコール12
0g、ノルマルヘキサン310g仕込んだ。その後55℃に昇
温、攪拌し、完全に溶解させた。55℃から35℃まで３時
間かけてゆっくりと冷却した。内容物が濁ったので種晶
となるフルジアゼパムを0.2g投入した。その後35℃で３
時間保温した。その後攪拌を止め、内容物を観察したと
ころ、後から投入フルジアゼパムも溶解し、フルジアゼ
パムのオイルと、イソプロピルアルコール−ノルマルヘ
プタン混合相に分離し、結晶は得られなかった。尚、フ
ルジアゼパムの融点は120℃である。
パム（含量99.0％）を125g、イソプロピルアルコール12
0g、ノルマルヘキサン310g仕込んだ。その後55℃に昇
温、攪拌し、完全に溶解させた。55℃から35℃まで３時
間かけてゆっくりと冷却した。内容物が濁ったので種晶
となるフルジアゼパムを0.2g投入した。その後35℃で３
時間保温した。その後攪拌を止め、内容物を観察したと
ころ、後から投入フルジアゼパムも溶解し、フルジアゼ
パムのオイルと、イソプロピルアルコール−ノルマルヘ
プタン混合相に分離し、結晶は得られなかった。尚、フ
ルジアゼパムの融点は120℃である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 243/24
Claims (2)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕 で示されるフルジアゼパムをあらかじめ有機溶媒に溶解
させた溶液に、フルジアゼパムを実質的に溶解しない溶
媒を逐次添加しながら結晶化することを特徴とするフル
ジアゼパムの結晶化方法。 - 【請求項２】結晶化後、さらに冷却し、結晶化を行うこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2334269A JP2973519B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | フルジアゼパムの結晶化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2334269A JP2973519B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | フルジアゼパムの結晶化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04202187A JPH04202187A (ja) | 1992-07-22 |
| JP2973519B2 true JP2973519B2 (ja) | 1999-11-08 |
Family
ID=18275454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2334269A Expired - Fee Related JP2973519B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | フルジアゼパムの結晶化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2973519B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP2334269A patent/JP2973519B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ Ｃｒｏｔｈ ｅｄ．Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ，１９８３）ｐ５９０−５９１ |
| フィーザー有機化学実験（丸善株式会社，昭和５０年第３版）ｐ２９−３２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04202187A (ja) | 1992-07-22 |
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