JP2973522B2 - １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 - Google Patents
１，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法Info
- Publication number
- JP2973522B2 JP2973522B2 JP2339068A JP33906890A JP2973522B2 JP 2973522 B2 JP2973522 B2 JP 2973522B2 JP 2339068 A JP2339068 A JP 2339068A JP 33906890 A JP33906890 A JP 33906890A JP 2973522 B2 JP2973522 B2 JP 2973522B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzodiazepine compound
- crystallizing
- benzodiazepine
- content
- nimetazepam
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は医薬品として有用な1,4−ベンゾジアゼピン
化合物の結晶化方法に関する。
化合物の結晶化方法に関する。
＜従来技術＞ 1,4−ベンゾジアゼピン化合物の合成法は、その薬理
活性について注目され研究がなされ始めたときから、種
々報告されている。しかしながらこれらの報告の中で
は、結晶化の方法はせいぜい溶媒種が示されているに留
まり、具体的な方法について、特に工業的に満足しうる
収率及び品質が得られる方法については全く知られてい
ない。
活性について注目され研究がなされ始めたときから、種
々報告されている。しかしながらこれらの報告の中で
は、結晶化の方法はせいぜい溶媒種が示されているに留
まり、具体的な方法について、特に工業的に満足しうる
収率及び品質が得られる方法については全く知られてい
ない。
＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者は1,4−ベンゾジアゼピン化合物を高収率、
かつ、高品質に結晶化する方法について鋭意検討の結
果、本発明を完成した。
かつ、高品質に結晶化する方法について鋭意検討の結
果、本発明を完成した。
＜課題を解決するための手段＞ 即ち、本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
ニトロ基を表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を
表わし、R3は水素原子または置換されていてもよいアル
キル基を表わす。） で示される1,4−ベンゾジアゼピン化合物を有機溶媒か
ら結晶化するにあたり、有機溶媒としてシクロヘキサン
を用いることを特徴とする1,4−ベンゾジアゼピン化合
物の結晶化方法に関するものである。
ニトロ基を表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を
表わし、R3は水素原子または置換されていてもよいアル
キル基を表わす。） で示される1,4−ベンゾジアゼピン化合物を有機溶媒か
ら結晶化するにあたり、有機溶媒としてシクロヘキサン
を用いることを特徴とする1,4−ベンゾジアゼピン化合
物の結晶化方法に関するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に適用される1,4−ベンゾジアゼピン化合物と
しては、例えば、７−クロロ−１−（シクロプロピルメ
チル）−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−１−（シクロプ
ロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−1,3
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−１−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
５−（２−フルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、１−メチル−５−
フェニル−７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−1,3−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、1,7−ジメチル−５−フェニル−1,3−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン等を
挙げることができる。
しては、例えば、７−クロロ−１−（シクロプロピルメ
チル）−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−１−（シクロプ
ロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−1,3
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−１−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
５−（２−フルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、１−メチル−５−
フェニル−７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−1,3−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、1,7−ジメチル−５−フェニル−1,3−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン等を
挙げることができる。
本発明において、使用するシクロヘキサンは単独で用
いることもできるし、他の有機溶媒と混合して用いるこ
ともできる。
いることもできるし、他の有機溶媒と混合して用いるこ
ともできる。
シクロヘキサンを他の溶媒と混合して用いる場合、混
合する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン
等の芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
グライム、ジグライム、トリグライム等のエーテル化合
物、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール
等のセロソルブ類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ヘ
キサン、ヘプタン、ペンタン等の脂肪族炭化水素、酢酸
エチルエステル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ア
セトニトリル等が挙げられる。中でも工業的には、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、アセトン、トルエン、キシレン、ヘキセン、
ヘプタン、ペンタン等が好ましい。これらのうち、ヘキ
サン、ヘプタン、ペンタン等は、１、４−ベンゾジアゼ
ピン化合物を溶解しないか、またはほとんど溶解しない
溶媒であるので、溶解度を調節し結晶化時の最終的な固
液比を操作しやすい範囲にするのに混合する、あるい
は、逐次添加することで溶解度を下げて結晶化するため
に用いるのに好適である。
合する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン
等の芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
グライム、ジグライム、トリグライム等のエーテル化合
物、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール
等のセロソルブ類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ヘ
キサン、ヘプタン、ペンタン等の脂肪族炭化水素、酢酸
エチルエステル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ア
セトニトリル等が挙げられる。中でも工業的には、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、アセトン、トルエン、キシレン、ヘキセン、
ヘプタン、ペンタン等が好ましい。これらのうち、ヘキ
サン、ヘプタン、ペンタン等は、１、４−ベンゾジアゼ
ピン化合物を溶解しないか、またはほとんど溶解しない
溶媒であるので、溶解度を調節し結晶化時の最終的な固
液比を操作しやすい範囲にするのに混合する、あるい
は、逐次添加することで溶解度を下げて結晶化するため
に用いるのに好適である。
また、これらの有機溶媒を混合して使用してもよい。
シクロヘキサンをこれらの溶媒と混合する場合の混合
する割合は、結晶化する１、４−ベンゾジアゼピン化合
物によって、適宜変化させればよいが、通常結晶化させ
る1,4−ベンゾジアゼピン化合物に対して溶解性をもつ
シクロヘキサンと混合する溶媒に対し、シクロヘキサン
量は５％以上、好ましくは10％以上である。
する割合は、結晶化する１、４−ベンゾジアゼピン化合
物によって、適宜変化させればよいが、通常結晶化させ
る1,4−ベンゾジアゼピン化合物に対して溶解性をもつ
シクロヘキサンと混合する溶媒に対し、シクロヘキサン
量は５％以上、好ましくは10％以上である。
本発明で用いる結晶化方法は、通常の冷却による溶解
度の減少を利用する方法でもよいし、1,4−ベンゾジア
ゼピン化合物を溶解しないか、ほとんど溶解しない溶媒
を1,4−ベンゾジアゼピン化合物を溶解している溶液に
逐次添加することにより結晶化する方法を用いてもよ
い。さらには1,4−ベンゾジアゼピンを溶解している溶
液の溶媒を留去していくことにより結晶化する方法をと
ることも可能である。また、これらの操作法を組み合わ
せることも可能である。
度の減少を利用する方法でもよいし、1,4−ベンゾジア
ゼピン化合物を溶解しないか、ほとんど溶解しない溶媒
を1,4−ベンゾジアゼピン化合物を溶解している溶液に
逐次添加することにより結晶化する方法を用いてもよ
い。さらには1,4−ベンゾジアゼピンを溶解している溶
液の溶媒を留去していくことにより結晶化する方法をと
ることも可能である。また、これらの操作法を組み合わ
せることも可能である。
このようにして得られた結晶を、通常濾過等の操作に
より分離し、通常の乾燥を行うことにより、効率よく1,
4−ベンゾジアゼピン化合物を得ることができる。
より分離し、通常の乾燥を行うことにより、効率よく1,
4−ベンゾジアゼピン化合物を得ることができる。
また、結晶化する原料の1,4−ベンゾジアゼピン化合
物は、一般式〔II〕 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を表す。） で表される化合物と、一般式〔III〕 R3−Ｙ 〔III〕 （式中、R3は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子
を表す。） とを、例えば、特開昭63−83075号公報の方法によっ
て、アルカリ金属の炭酸塩及び第４級アンモニウム塩の
存在下、反応させることにより得ることができる。
物は、一般式〔II〕 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を表す。） で表される化合物と、一般式〔III〕 R3−Ｙ 〔III〕 （式中、R3は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子
を表す。） とを、例えば、特開昭63−83075号公報の方法によっ
て、アルカリ金属の炭酸塩及び第４級アンモニウム塩の
存在下、反応させることにより得ることができる。
＜発明の効果＞ 本発明の方法によれば、高品質の1,4−ベンゾジアゼ
ピン化合物を、収率よく、しかも工業的にも有利に得る
ことができる。
ピン化合物を、収率よく、しかも工業的にも有利に得る
ことができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明する
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
参考例１〜２（粗1,4−ベンゾジアゼピン化合物の調
製） 市販されている７−クロロ−５−フェニル−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン178.6g
に炭酸カリウム182.2g、テトラエチルアンモニウムブロ
マイド17.8g、シクロプロピルメチルブロマイド98.2gお
よびトルエン800mlを加え、4.5時間加熱攪拌した。トル
エン溶液を分液し、水洗後トルエンを留去して、７−ク
ロロ−１−（シクロプロピルメチル）−1,3−ジヒドロ
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（一般名プラゼパム）187.8gを得た。
製） 市販されている７−クロロ−５−フェニル−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン178.6g
に炭酸カリウム182.2g、テトラエチルアンモニウムブロ
マイド17.8g、シクロプロピルメチルブロマイド98.2gお
よびトルエン800mlを加え、4.5時間加熱攪拌した。トル
エン溶液を分液し、水洗後トルエンを留去して、７−ク
ロロ−１−（シクロプロピルメチル）−1,3−ジヒドロ
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（一般名プラゼパム）187.8gを得た。
同様にして、表１に示す１−メチル−５−フェニル−
７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（一般名ニメタゼパム）を得た。その品質
を表１に示す。
７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（一般名ニメタゼパム）を得た。その品質
を表１に示す。
実施例１ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例２で
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、完全
に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっくり
と冷却した。また、冷却中、64℃で種晶となるニメタゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し、乾燥したところ、112.5gのニメタゼパム
が得られた。結晶化収率は90％である。この結晶をオク
タデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆
相系高速液体クロマトグラフを用いて分析したところ、
LC含量は99.9％以上であり、0.01％を越える不純物ピー
クは認められなかった。
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、完全
に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっくり
と冷却した。また、冷却中、64℃で種晶となるニメタゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し、乾燥したところ、112.5gのニメタゼパム
が得られた。結晶化収率は90％である。この結晶をオク
タデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆
相系高速液体クロマトグラフを用いて分析したところ、
LC含量は99.9％以上であり、0.01％を越える不純物ピー
クは認められなかった。
実施例２ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例２で
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン200g、イソプロピルアルコール1800gを仕込んだ。そ
の後82℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させた。82℃から
10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却した。また、冷却
中、64℃で種晶となるニメタゼパムを0.22g投入した。1
0℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、乾燥した
ところ、112.5gのニメタゼパムが得られた。結晶化収率
は90％である。この結晶をオクタデシルシリル化シリカ
ゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体クロマトグ
ラフを用いて分析したところ、LC含量は99.9％以上であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった。
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン200g、イソプロピルアルコール1800gを仕込んだ。そ
の後82℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させた。82℃から
10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却した。また、冷却
中、64℃で種晶となるニメタゼパムを0.22g投入した。1
0℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、乾燥した
ところ、112.5gのニメタゼパムが得られた。結晶化収率
は90％である。この結晶をオクタデシルシリル化シリカ
ゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体クロマトグ
ラフを用いて分析したところ、LC含量は99.9％以上であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった。
比較例１ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例２で
得られたニメタゼパム（含量98.9％）を125g、イソプロ
ピルアルコール2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、
攪拌し、完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間か
けてゆっくりと冷却した。また、冷却中、64℃で種晶と
なるニメタゼパムを0.22g投入した。10℃まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し乾燥したところ、112.5gのニ
メタゼパムが得られた。結晶化収率は90％である。この
結晶をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラ
ムを用い逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析し
たところ、LC含量は99.8％であり、ニメタゼパムより長
い保持時間を持つ不純物ピークで0.02％を越える不純物
ピークが認められた。
得られたニメタゼパム（含量98.9％）を125g、イソプロ
ピルアルコール2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、
攪拌し、完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間か
けてゆっくりと冷却した。また、冷却中、64℃で種晶と
なるニメタゼパムを0.22g投入した。10℃まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し乾燥したところ、112.5gのニ
メタゼパムが得られた。結晶化収率は90％である。この
結晶をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラ
ムを用い逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析し
たところ、LC含量は99.8％であり、ニメタゼパムより長
い保持時間を持つ不純物ピークで0.02％を越える不純物
ピークが認められた。
そのためさらに再結晶を行う必要があり、同様の方法
で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.9％であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった
が、結晶化収率は通算で81％となった。
で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.9％であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった
が、結晶化収率は通算で81％となった。
実施例３ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例１で
得た粗プラゼパム（含量95.0％）100g、シクロヘキサン
400g、ヘプタン160g、イソプロピルアルコール50gを仕
込んだ。その後72℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させ
た。72℃から10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却し
た。また、冷却中、64℃で種晶となるプラゼパムを0.22
g投入した。10℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥したところ、90.0gのプラゼパムが得られた。
結晶化収率は90％である。この結晶をオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体
クロマトグラフを用いて分析したところ、LC含量は99.6
％であり、プラゼパムより長い保持時間を持つ不純物ピ
ークで0.1％を越えるものは認められなかった。
得た粗プラゼパム（含量95.0％）100g、シクロヘキサン
400g、ヘプタン160g、イソプロピルアルコール50gを仕
込んだ。その後72℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させ
た。72℃から10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却し
た。また、冷却中、64℃で種晶となるプラゼパムを0.22
g投入した。10℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥したところ、90.0gのプラゼパムが得られた。
結晶化収率は90％である。この結晶をオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体
クロマトグラフを用いて分析したところ、LC含量は99.6
％であり、プラゼパムより長い保持時間を持つ不純物ピ
ークで0.1％を越えるものは認められなかった。
比較例２ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例１で
得た粗プラゼパム（含量95.0％）を125g、イソプロピル
アルコール275g仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、
完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっ
くりと冷却した。また、冷却中、64℃で種となるプラゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し乾燥したところ、111.2gのプラゼパムが得
られた。結晶化収率は89％である。ここで得られた結晶
をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを
用い、逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析した
ところ、含量は99.0％であり、プラゼパムより長い保持
時間を持つ不純物ピークで0.2％を越えるものが認めら
れた。
得た粗プラゼパム（含量95.0％）を125g、イソプロピル
アルコール275g仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、
完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっ
くりと冷却した。また、冷却中、64℃で種となるプラゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し乾燥したところ、111.2gのプラゼパムが得
られた。結晶化収率は89％である。ここで得られた結晶
をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを
用い、逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析した
ところ、含量は99.0％であり、プラゼパムより長い保持
時間を持つ不純物ピークで0.2％を越えるものが認めら
れた。
そのためさらに、再結晶を行う必要があり、同様な方
法で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.6％以上
であり、0.1％を越える不純物ピークは認められなかっ
たが、結晶化収率は79.2％となった。
法で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.6％以上
であり、0.1％を越える不純物ピークは認められなかっ
たが、結晶化収率は79.2％となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 243/24 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
ニトロ基を表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を
表わし、R3は水素原子または置換されていてもよいアル
キル基を表わす。） で示される1,4−ベンゾジアゼピン化合物を有機溶媒か
ら結晶化するにあたり、有機溶媒としてシクロヘキセン
を用いることを特徴とする1,4−ベンゾジアゼピン化合
物の結晶化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2339068A JP2973522B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2339068A JP2973522B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210681A JPH04210681A (ja) | 1992-07-31 |
| JP2973522B2 true JP2973522B2 (ja) | 1999-11-08 |
Family
ID=18323955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2339068A Expired - Fee Related JP2973522B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2973522B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2649443A2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-10-16 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd | Methods and kits for detection of drugs |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2339068A patent/JP2973522B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（１０ｔｈ．ｅｄ．Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ，１９８３）ｐ９９８．ｐ７５０ |
| フィーザー有機化学実験（丸善株式会社，昭和５０年第３版）ｐ２９−３２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04210681A (ja) | 1992-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99637A (bg) | Метод за получаване на финастерид | |
| JP2973522B2 (ja) | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 | |
| SU640662A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей | |
| US20090069306A1 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| JP3180192B2 (ja) | ジチオカルバミン酸の塩類、その製造方法及び該ジチオカルバミン酸の塩類を使用するイソチオシアネート類の製造方法 | |
| JPS60208957A (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| JP2973519B2 (ja) | フルジアゼパムの結晶化方法 | |
| US3567745A (en) | 2-(2-azido-n-methylacetamido)-5-chloro-benzophenone | |
| JP2002513022A (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| US3991048A (en) | Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| JP2973497B2 (ja) | Ｎ―ニトロイソチオ尿素誘導体の製造法 | |
| JPH05221963A (ja) | ３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキシアミド合成用尿素融合法 | |
| JP3509084B2 (ja) | ２，６−ジイソプロピルフェニルカルボジイミドの精製法 | |
| US4259499A (en) | Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin | |
| JP4004082B2 (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| JPS61178970A (ja) | 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 | |
| DE3008902A1 (de) | 1,4-dioxaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decen-derivate | |
| JP2734096B2 (ja) | １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
| BE660853A (ja) | ||
| JP3148556B2 (ja) | ２−ビスアリールアミノ−９，９−ジアルキルフルオレンの製造方法 | |
| JP3780436B2 (ja) | α−テトラ置換フタロシアニンの製造法 | |
| JPH0327364A (ja) | １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 9 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D05 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100903 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |