JP2973522B2 - １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 - Google Patents
１，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は医薬品として有用な1,4−ベンゾジアゼピン
化合物の結晶化方法に関する。
化合物の結晶化方法に関する。
＜従来技術＞ 1,4−ベンゾジアゼピン化合物の合成法は、その薬理
活性について注目され研究がなされ始めたときから、種
々報告されている。しかしながらこれらの報告の中で
は、結晶化の方法はせいぜい溶媒種が示されているに留
まり、具体的な方法について、特に工業的に満足しうる
収率及び品質が得られる方法については全く知られてい
ない。
活性について注目され研究がなされ始めたときから、種
々報告されている。しかしながらこれらの報告の中で
は、結晶化の方法はせいぜい溶媒種が示されているに留
まり、具体的な方法について、特に工業的に満足しうる
収率及び品質が得られる方法については全く知られてい
ない。
＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者は1,4−ベンゾジアゼピン化合物を高収率、
かつ、高品質に結晶化する方法について鋭意検討の結
果、本発明を完成した。
かつ、高品質に結晶化する方法について鋭意検討の結
果、本発明を完成した。
＜課題を解決するための手段＞ 即ち、本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
ニトロ基を表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を
表わし、R3は水素原子または置換されていてもよいアル
キル基を表わす。） で示される1,4−ベンゾジアゼピン化合物を有機溶媒か
ら結晶化するにあたり、有機溶媒としてシクロヘキサン
を用いることを特徴とする1,4−ベンゾジアゼピン化合
物の結晶化方法に関するものである。
ニトロ基を表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を
表わし、R3は水素原子または置換されていてもよいアル
キル基を表わす。） で示される1,4−ベンゾジアゼピン化合物を有機溶媒か
ら結晶化するにあたり、有機溶媒としてシクロヘキサン
を用いることを特徴とする1,4−ベンゾジアゼピン化合
物の結晶化方法に関するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に適用される1,4−ベンゾジアゼピン化合物と
しては、例えば、７−クロロ−１−（シクロプロピルメ
チル）−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−１−（シクロプ
ロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−1,3
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−１−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
５−（２−フルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、１−メチル−５−
フェニル−７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−1,3−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、1,7−ジメチル−５−フェニル−1,3−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン等を
挙げることができる。
しては、例えば、７−クロロ−１−（シクロプロピルメ
チル）−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−１−（シクロプ
ロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−1,3
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−１−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
５−（２−フルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、１−メチル−５−
フェニル−７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン、７−クロロ−1,3−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、1,7−ジメチル−５−フェニル−1,3−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン等を
挙げることができる。
本発明において、使用するシクロヘキサンは単独で用
いることもできるし、他の有機溶媒と混合して用いるこ
ともできる。
いることもできるし、他の有機溶媒と混合して用いるこ
ともできる。
シクロヘキサンを他の溶媒と混合して用いる場合、混
合する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン
等の芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
グライム、ジグライム、トリグライム等のエーテル化合
物、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール
等のセロソルブ類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ヘ
キサン、ヘプタン、ペンタン等の脂肪族炭化水素、酢酸
エチルエステル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ア
セトニトリル等が挙げられる。中でも工業的には、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、アセトン、トルエン、キシレン、ヘキセン、
ヘプタン、ペンタン等が好ましい。これらのうち、ヘキ
サン、ヘプタン、ペンタン等は、１、４−ベンゾジアゼ
ピン化合物を溶解しないか、またはほとんど溶解しない
溶媒であるので、溶解度を調節し結晶化時の最終的な固
液比を操作しやすい範囲にするのに混合する、あるい
は、逐次添加することで溶解度を下げて結晶化するため
に用いるのに好適である。
合する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン
等の芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
グライム、ジグライム、トリグライム等のエーテル化合
物、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール
等のセロソルブ類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ヘ
キサン、ヘプタン、ペンタン等の脂肪族炭化水素、酢酸
エチルエステル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ア
セトニトリル等が挙げられる。中でも工業的には、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、アセトン、トルエン、キシレン、ヘキセン、
ヘプタン、ペンタン等が好ましい。これらのうち、ヘキ
サン、ヘプタン、ペンタン等は、１、４−ベンゾジアゼ
ピン化合物を溶解しないか、またはほとんど溶解しない
溶媒であるので、溶解度を調節し結晶化時の最終的な固
液比を操作しやすい範囲にするのに混合する、あるい
は、逐次添加することで溶解度を下げて結晶化するため
に用いるのに好適である。
また、これらの有機溶媒を混合して使用してもよい。
シクロヘキサンをこれらの溶媒と混合する場合の混合
する割合は、結晶化する１、４−ベンゾジアゼピン化合
物によって、適宜変化させればよいが、通常結晶化させ
る1,4−ベンゾジアゼピン化合物に対して溶解性をもつ
シクロヘキサンと混合する溶媒に対し、シクロヘキサン
量は５％以上、好ましくは10％以上である。
する割合は、結晶化する１、４−ベンゾジアゼピン化合
物によって、適宜変化させればよいが、通常結晶化させ
る1,4−ベンゾジアゼピン化合物に対して溶解性をもつ
シクロヘキサンと混合する溶媒に対し、シクロヘキサン
量は５％以上、好ましくは10％以上である。
本発明で用いる結晶化方法は、通常の冷却による溶解
度の減少を利用する方法でもよいし、1,4−ベンゾジア
ゼピン化合物を溶解しないか、ほとんど溶解しない溶媒
を1,4−ベンゾジアゼピン化合物を溶解している溶液に
逐次添加することにより結晶化する方法を用いてもよ
い。さらには1,4−ベンゾジアゼピンを溶解している溶
液の溶媒を留去していくことにより結晶化する方法をと
ることも可能である。また、これらの操作法を組み合わ
せることも可能である。
度の減少を利用する方法でもよいし、1,4−ベンゾジア
ゼピン化合物を溶解しないか、ほとんど溶解しない溶媒
を1,4−ベンゾジアゼピン化合物を溶解している溶液に
逐次添加することにより結晶化する方法を用いてもよ
い。さらには1,4−ベンゾジアゼピンを溶解している溶
液の溶媒を留去していくことにより結晶化する方法をと
ることも可能である。また、これらの操作法を組み合わ
せることも可能である。
このようにして得られた結晶を、通常濾過等の操作に
より分離し、通常の乾燥を行うことにより、効率よく1,
4−ベンゾジアゼピン化合物を得ることができる。
より分離し、通常の乾燥を行うことにより、効率よく1,
4−ベンゾジアゼピン化合物を得ることができる。
また、結晶化する原料の1,4−ベンゾジアゼピン化合
物は、一般式〔II〕 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を表す。） で表される化合物と、一般式〔III〕 R3−Ｙ 〔III〕 （式中、R3は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子
を表す。） とを、例えば、特開昭63−83075号公報の方法によっ
て、アルカリ金属の炭酸塩及び第４級アンモニウム塩の
存在下、反応させることにより得ることができる。
物は、一般式〔II〕 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を表す。） で表される化合物と、一般式〔III〕 R3−Ｙ 〔III〕 （式中、R3は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子
を表す。） とを、例えば、特開昭63−83075号公報の方法によっ
て、アルカリ金属の炭酸塩及び第４級アンモニウム塩の
存在下、反応させることにより得ることができる。
＜発明の効果＞ 本発明の方法によれば、高品質の1,4−ベンゾジアゼ
ピン化合物を、収率よく、しかも工業的にも有利に得る
ことができる。
ピン化合物を、収率よく、しかも工業的にも有利に得る
ことができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明する
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
参考例１〜２（粗1,4−ベンゾジアゼピン化合物の調
製） 市販されている７−クロロ−５−フェニル−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン178.6g
に炭酸カリウム182.2g、テトラエチルアンモニウムブロ
マイド17.8g、シクロプロピルメチルブロマイド98.2gお
よびトルエン800mlを加え、4.5時間加熱攪拌した。トル
エン溶液を分液し、水洗後トルエンを留去して、７−ク
ロロ−１−（シクロプロピルメチル）−1,3−ジヒドロ
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（一般名プラゼパム）187.8gを得た。
製） 市販されている７−クロロ−５−フェニル−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン178.6g
に炭酸カリウム182.2g、テトラエチルアンモニウムブロ
マイド17.8g、シクロプロピルメチルブロマイド98.2gお
よびトルエン800mlを加え、4.5時間加熱攪拌した。トル
エン溶液を分液し、水洗後トルエンを留去して、７−ク
ロロ−１−（シクロプロピルメチル）−1,3−ジヒドロ
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（一般名プラゼパム）187.8gを得た。
同様にして、表１に示す１−メチル−５−フェニル−
７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（一般名ニメタゼパム）を得た。その品質
を表１に示す。
７−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（一般名ニメタゼパム）を得た。その品質
を表１に示す。
実施例１ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例２で
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、完全
に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっくり
と冷却した。また、冷却中、64℃で種晶となるニメタゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し、乾燥したところ、112.5gのニメタゼパム
が得られた。結晶化収率は90％である。この結晶をオク
タデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆
相系高速液体クロマトグラフを用いて分析したところ、
LC含量は99.9％以上であり、0.01％を越える不純物ピー
クは認められなかった。
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、完全
に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっくり
と冷却した。また、冷却中、64℃で種晶となるニメタゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し、乾燥したところ、112.5gのニメタゼパム
が得られた。結晶化収率は90％である。この結晶をオク
タデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆
相系高速液体クロマトグラフを用いて分析したところ、
LC含量は99.9％以上であり、0.01％を越える不純物ピー
クは認められなかった。
実施例２ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例２で
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン200g、イソプロピルアルコール1800gを仕込んだ。そ
の後82℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させた。82℃から
10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却した。また、冷却
中、64℃で種晶となるニメタゼパムを0.22g投入した。1
0℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、乾燥した
ところ、112.5gのニメタゼパムが得られた。結晶化収率
は90％である。この結晶をオクタデシルシリル化シリカ
ゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体クロマトグ
ラフを用いて分析したところ、LC含量は99.9％以上であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった。
得た粗ニメタゼパム（含量98.9％）125g、シクロヘキサ
ン200g、イソプロピルアルコール1800gを仕込んだ。そ
の後82℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させた。82℃から
10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却した。また、冷却
中、64℃で種晶となるニメタゼパムを0.22g投入した。1
0℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、乾燥した
ところ、112.5gのニメタゼパムが得られた。結晶化収率
は90％である。この結晶をオクタデシルシリル化シリカ
ゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体クロマトグ
ラフを用いて分析したところ、LC含量は99.9％以上であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった。
比較例１ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例２で
得られたニメタゼパム（含量98.9％）を125g、イソプロ
ピルアルコール2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、
攪拌し、完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間か
けてゆっくりと冷却した。また、冷却中、64℃で種晶と
なるニメタゼパムを0.22g投入した。10℃まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し乾燥したところ、112.5gのニ
メタゼパムが得られた。結晶化収率は90％である。この
結晶をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラ
ムを用い逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析し
たところ、LC含量は99.8％であり、ニメタゼパムより長
い保持時間を持つ不純物ピークで0.02％を越える不純物
ピークが認められた。
得られたニメタゼパム（含量98.9％）を125g、イソプロ
ピルアルコール2000gを仕込んだ。その後82℃に昇温、
攪拌し、完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間か
けてゆっくりと冷却した。また、冷却中、64℃で種晶と
なるニメタゼパムを0.22g投入した。10℃まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し乾燥したところ、112.5gのニ
メタゼパムが得られた。結晶化収率は90％である。この
結晶をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラ
ムを用い逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析し
たところ、LC含量は99.8％であり、ニメタゼパムより長
い保持時間を持つ不純物ピークで0.02％を越える不純物
ピークが認められた。
そのためさらに再結晶を行う必要があり、同様の方法
で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.9％であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった
が、結晶化収率は通算で81％となった。
で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.9％であ
り、0.01％を越える不純物ピークは認められなかった
が、結晶化収率は通算で81％となった。
実施例３ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例１で
得た粗プラゼパム（含量95.0％）100g、シクロヘキサン
400g、ヘプタン160g、イソプロピルアルコール50gを仕
込んだ。その後72℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させ
た。72℃から10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却し
た。また、冷却中、64℃で種晶となるプラゼパムを0.22
g投入した。10℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥したところ、90.0gのプラゼパムが得られた。
結晶化収率は90％である。この結晶をオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体
クロマトグラフを用いて分析したところ、LC含量は99.6
％であり、プラゼパムより長い保持時間を持つ不純物ピ
ークで0.1％を越えるものは認められなかった。
得た粗プラゼパム（含量95.0％）100g、シクロヘキサン
400g、ヘプタン160g、イソプロピルアルコール50gを仕
込んだ。その後72℃に昇温、攪拌し、完全に溶解させ
た。72℃から10℃まで６時間かけてゆっくりと冷却し
た。また、冷却中、64℃で種晶となるプラゼパムを0.22
g投入した。10℃まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥したところ、90.0gのプラゼパムが得られた。
結晶化収率は90％である。この結晶をオクタデシルシリ
ル化シリカゲルを充填したカラムを用い逆相系高速液体
クロマトグラフを用いて分析したところ、LC含量は99.6
％であり、プラゼパムより長い保持時間を持つ不純物ピ
ークで0.1％を越えるものは認められなかった。
比較例２ コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例１で
得た粗プラゼパム（含量95.0％）を125g、イソプロピル
アルコール275g仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、
完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっ
くりと冷却した。また、冷却中、64℃で種となるプラゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し乾燥したところ、111.2gのプラゼパムが得
られた。結晶化収率は89％である。ここで得られた結晶
をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを
用い、逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析した
ところ、含量は99.0％であり、プラゼパムより長い保持
時間を持つ不純物ピークで0.2％を越えるものが認めら
れた。
得た粗プラゼパム（含量95.0％）を125g、イソプロピル
アルコール275g仕込んだ。その後82℃に昇温、攪拌し、
完全に溶解させた。82℃から10℃まで６時間かけてゆっ
くりと冷却した。また、冷却中、64℃で種となるプラゼ
パムを0.22g投入した。10℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾取し乾燥したところ、111.2gのプラゼパムが得
られた。結晶化収率は89％である。ここで得られた結晶
をオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを
用い、逆相系高速液体クロマトグラフを用いて分析した
ところ、含量は99.0％であり、プラゼパムより長い保持
時間を持つ不純物ピークで0.2％を越えるものが認めら
れた。
そのためさらに、再結晶を行う必要があり、同様な方
法で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.6％以上
であり、0.1％を越える不純物ピークは認められなかっ
たが、結晶化収率は79.2％となった。
法で再結晶した結晶を分析した結果、含量は99.6％以上
であり、0.1％を越える不純物ピークは認められなかっ
たが、結晶化収率は79.2％となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 243/24 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
ニトロ基を表わし、R2は水素原子またはハロゲン原子を
表わし、R3は水素原子または置換されていてもよいアル
キル基を表わす。） で示される1,4−ベンゾジアゼピン化合物を有機溶媒か
ら結晶化するにあたり、有機溶媒としてシクロヘキセン
を用いることを特徴とする1,4−ベンゾジアゼピン化合
物の結晶化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2339068A JP2973522B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2339068A JP2973522B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210681A JPH04210681A (ja) | 1992-07-31 |
| JP2973522B2 true JP2973522B2 (ja) | 1999-11-08 |
Family
ID=18323955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2339068A Expired - Fee Related JP2973522B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ベンゾジアゼピン化合物の結晶化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2973522B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2649443A2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-10-16 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd | Methods and kits for detection of drugs |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2339068A patent/JP2973522B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（１０ｔｈ．ｅｄ．Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ，１９８３）ｐ９９８．ｐ７５０ |
| フィーザー有機化学実験（丸善株式会社，昭和５０年第３版）ｐ２９−３２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04210681A (ja) | 1992-07-31 |
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