KR102380911B1 - 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 Download PDF

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바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 바람직하게는 상전이 촉매의 존재하에 비극성 지방족 또는 방향족 유기 용매 중에서 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112018128677688-pct00036

Figure 112018128677688-pct00037

상기 식에서, R1, A, X 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법
본 발명은 공지된 화학식 (I)의 헤테로사이클릭 화합물을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다:
Figure 112018128677688-pct00001
특히 알콜 (EP 0 259 738) 또는 오직 부분 수혼화성인 알콜 (및 EP 1 252 159)에서 수행될 수 있는 비치환된 환-구성 원자의 알킬화에 의해 불포화된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 것이 공지되었다.
EP 1024140호는 화학식 (II)의 화합물을 프로톤성 용매의 존재하에 하기 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시키는 것에 대해 기술한다:
Figure 112018128677688-pct00002
Figure 112018128677688-pct00003
제안된 프로톤성 용매는 특히 알콜을 포함한다. 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매의 첨가도 언급되어 있다. 그러나, EP 1024140호에 보고된 실시예 2 (5 페이지)는 생성물을 이론치의 72%밖에 달성하지 못했으며 이는 공정을 대규모 산업 스케일로 수행하기에는 너무 낮다.
즉, 이들 모든 경우에 달성된 수율은 불만족스럽다. 따라서, 충분한 순도를 달성하기 위해 생성물의 후속 정제가 필요하고 이는 비용이 매우 많이 든다.
따라서, 화학식 (I)의 목적 생성물을 산업적으로 용이하게 수행가능한 방식이면서 더 높은 수율로 생산할 수 있는 개선된 방법이 절실히 요구된다.
개요
본 발명의 일 측면은 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IIa)의 이의 염을 상전이 촉매, 바람직하게는 암모늄 염, 보다 바람직하게는 4급 암모늄 염의 존재하에 비극성 지방족 또는 방향족 유기 용매 중에서 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112018128677688-pct00004
Figure 112018128677688-pct00005
Figure 112018128677688-pct00006
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C4-알킬기를 나타내고,
A는 알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 에틸렌기, 또는 알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 트리메틸렌기를 나타내고,
X는 산소 또는 황 원자 또는 하기 기를 나타내고:
Figure 112018128677688-pct00007
여기서,
R3은 수소 원자 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C4-알킬기를 나타내고,
Z는 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭기 또는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜기를 나타내고,
반대 이온 (Mn+)에 따라 n은 1 또는 2일 수 있고,
Mn+는 암모늄 (n = 1), 알칼리 금속 (n = 1) 또는 알칼리 토금속 양이온 (n = 2)을 나타낸다.
바람직한 일 구체예는 상전이 촉매가 하기 식의 암모늄 염인 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다:
Figure 112018128677688-pct00008
[상기 식에서, R4, R5, R6은 수소 또는 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질, 바람직하게는 C1-C12-알킬기 (오해의 소지를 피하기 위해, (-NR4R5R6)+에서 -N은 메틸기에 대한 친숙한 축약형이고, (-NR4R5R6)+는 (Me-NR4R5R6)+의 축약형임)를 나타내고, 음이온-은 OH, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 시아나이드를 나타낸다]; 또는
Figure 112018128677688-pct00009
[상기 식에서, R4, R5, R6은 수소 또는 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질 (바람직하게는 C1-C12-알킬벤질)을 나타내고, R7은 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질, 바람직하게는 C1-C12-알킬기를 나타내며, 음이온-은 OH, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 시아나이드, 바람직하게는 클로라이드를 나타낸다].
바람직한 일 구체예는 유기 용해성 4급 암모늄 염이 aliquat 336 (메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드)인 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예는 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이들의 혼합물 또는 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예는 용매가 톨루엔인 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예는 M+가 Na+ 이온인 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예는 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 경우, 화학식 (IIb)의 화합물을 염기, 바람직하게는 NaOH의 존재하에, 또는 화학식 (IIc)의 이의 염을 본원에 기재된 상전이 촉매의 존재하에 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다:
Figure 112018128677688-pct00010
Figure 112018128677688-pct00011
Figure 112018128677688-pct00012
상기 식에서,
반대 이온 (Mn+)에 따라 n은 1 또는 2이고,
Mn+는 암모늄 (n = 1), 알칼리 금속 (n = 1) 또는 알칼리 토금속 양이온 (n = 2), 바람직하게는 Na+ 이온이다.
본원에 기술된 모든 구체예가 서로 조합될 수 있음은 당업자에게 명백하지만 물리 법칙에 반하는 조합은 배제된다는 것이 이해될 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 지방족 또는 방향족 탄화수소와 같은 비극성 용매의 사용 및 적합한 상전이 촉매의 사용으로 현저하게 우수한 수율을 달성할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IIa)의 화합물의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 유기 용해성 상전이 촉매의 존재하에 화학식 (III)의 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시킴으로써 수득된다:
Figure 112018128677688-pct00013
Figure 112018128677688-pct00014
Figure 112018128677688-pct00015
Figure 112018128677688-pct00016
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C4-알킬기를 나타내고,
A는 알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 에틸렌기, 또는 알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 트리메틸렌기를 나타내고,
X는 산소 또는 황 원자 또는 하기 기를 나타내고:
Figure 112018128677688-pct00017
여기서,
R3은 수소 원자 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C4-알킬기를 나타내고,
Z는 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭기 또는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜기를 나타내고,
반대 이온 (Mn+)에 따라 n은 1 또는 2일 수 있고,
Mn+는 암모늄 (n = 1), 알칼리 금속 (n = 1) 또는 알칼리 토금속 양이온 (n = 2)을 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에 의해 상기 언급된 화합물을 보다 간단한 방식으로, 즉 더 적은 수의 공정 단계와 실질적으로 더 나은 수율로 제조하는 것이 가능하다.
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (I) 및 (II) 및 (IIa)의 변수 (세 화학식 중 하나에서 나타난다는 조건으로)는 다음과 같다:
R1은 바람직하게는 수소 또는 C1-C3-알킬기, 특히 바람직하게는 수소를 나타내고;
A는 바람직하게는 각각 C1-C3-알킬기로 치환될 수 있는 에틸렌 또는 트리메틸렌기, 특히 바람직하게는 에틸렌기를 나타내고;
X는 바람직하게는 산소 또는 황 원자 또는 하기 기:
Figure 112018128677688-pct00018
특히 바람직하게는 산소 원자 또는 하기 기:
Figure 112018128677688-pct00019
를 나타내고;
Z는 바람직하게는 산소, 황 및 질소 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 할로겐화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭기 또는 할로겐화 3- 또는 4-피리딜기, 특히 바람직하게는 할로겐화 티아졸릴 또는 3-피리딜기, 매우 특히 바람직하게는 2-클로로-피리드-5-일을 나타낸다.
매우 특히 바람직한 구체예는 화학식 (IIb)의 화합물을 비극성 지방족 또는 방향족 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에, 무기 염기와 반응시킨 후, 이어 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응 [이 반응은 특히 바람직하게는 상전이 촉매의 존재하에 수행됨]시킴으로써 수득되거나, 화학식 (IIc)의 화합물을 반응시킴으로써 수득되는 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112018128677688-pct00020
Figure 112018128677688-pct00021
Figure 112018128677688-pct00022
상기 식에서,
반대 이온 (Mn+)에 따라 n은 1 또는 2이고,
Mn+는 암모늄 (n = 1), 알칼리 금속 (n = 1) 또는 알칼리 토금속 양이온 (n = 2), 바람직하게는 Na+ 이온이다.
바람직한 무기 염기는 암모늄-함유 염기 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 수용액이고; NaOH가 특히 바람직하다.
사용될 수 있는 용매는 모든 비극성 지방족 또는 방향족 용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
사용된 방향족 용매는 예로서 다음을 포함한다:
- 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 또는 이들의 혼합물;
- 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 이들의 혼합물;
- 지방족 및 방향족 용매의 혼합물.
톨루엔이 특히 바람직하다.
전환율 및 수율을 개선하기 위해, 예를 들어 다음과 같은 상전이 촉매가 추가로 사용된다:
Figure 112018128677688-pct00023
[상기 식에서, R4, R5, R6은 수소 또는 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질 (메틸-N(R4, R5, R6)+ 음이온-을 나타냄]; 또는
Figure 112018128677688-pct00024
[상기 식에서, R4, R5, R6은 수소 또는 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질을 나타내고, R7은 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질, 바람직하게는 C1-C12-알킬기를 나타내며, 음이온-은 OH, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 또는 시아나이드, 특히 바람직하게는 클로라이드를 나타냄].
특히 바람직한 상전이 촉매는 유기 용해성 4급 암모늄 염, 특히 바람직하게는 4급 C1-C12-알킬암모늄 할로겐 염, 특히 바람직하게는 C1-C12-알킬암모늄 클로라이드 염, 예컨대 Aliquat 336 (메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드)이다.
물이 존재하는 경우, 공정은 6 내지 14의 pH 범위에서 수행된다. pH 범위가 pH 10 내지 pH 13인 것이 바람직하다.
반응은 10 ℃ 내지 130 ℃의 온도, 예컨대 15 ℃ 내지 130 ℃에서 임의로 진공 또는 압력하에 수행될 수 있다. 40 ℃ 내지 80 ℃가 바람직하다.
반응은 유리하게는 대기압하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에서도 수행될 수 있다.
공정 수행은 실제로 예를 들어 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 1 몰을 톨루엔과 같은 용매, 바람직하게는 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 (Aliquat 336)와 같은 촉매의 존재하에서 화학식 (II)의 화합물 0.95 내지 3 몰, 바람직하게는 1.0 내지 약 2.5 몰과 반응시키는 것을 포함한다.
2상 시스템에서 물을 사용하는 경우, 공정은 바람직하게는 pH 8 내지 13에서 진행된다.
반응 시간은 0.1 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
반응이 완료되면, 반응 온도 아래, 예를 들어 10 ℃ 이하, 예컨대 -10 ℃ 내지 10 ℃의 범위, 0 ℃ 내지 10 ℃의 범위, 또는 10 ℃ 아래, 예컨대 0 ℃ 내지 9 ℃에서 단순 냉각한 뒤, 여과하여 생성물을 분리할 수 있다.
대안적으로, 상들을 초기에 분리하는 것이 가능하다. 유기상 분리는 50 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 80 ℃에서 수행된다. 이어서, 혼합물을 전술한 바와 같이 냉각시키고, 침전된 활성 물질을 분리하여 세척한 뒤, 임의로 재결정화시킨다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 살충제로서 사용하기에 적합하다 (EP A2 0235 752, EP A2 0259 738).
다음의 실시예는 본 발명의 대상을 어떠한 방식으로도 제한하지 않고 예시한다.
실시예 1
Figure 112018128677688-pct00025
0.501 몰의 CCMP (2-클로로-5-클로로메틸피리딘)을 먼저 5 g의 aliquat 336 (메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드)와 함께 톨루엔 260 g에 넣고 70 ℃로 가열하였다. 1시간에 걸쳐, 물 중의 2-시안이미노티아졸리딘 나트륨 염 (0.5 몰) 29.8% 세기 용액 250 g을 계량하여 넣었다. 이어서, 시안이미노티아졸리딘의 완전한 전환이 일어날 때까지 교반을 계속하였다. 그 다음에, 배치를 10 ℃로 냉각시키고 여과하였다.
이어서, 수득된 고체를 10 ℃로 냉각된 톨루엔 각각 70 g 분량으로 2회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 98.5% 순수 활성 물질 119.5 g을 수득하였다 (이론치의 92.5%, smp 136-137 ℃).
실시예 2
12 몰의 CCMP (2-클로로-5-클로로메틸피리딘)을 71 g의 aliquat 336 (메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드)와 함께 톨루엔 1207 g에 넣고 60 ℃로 가열하였다. 2시간에 걸쳐, 물 중의 2-시안이미노티아졸리딘 나트륨 염 29.8% 세기 용액 11.6 몰 용액을 계량하여 넣었다. 이어서, 시안이미노티아졸리딘의 완전한 전환이 일어날 때까지 교반을 계속하였다. 그 다음에, 배치를 10 ℃로 냉각시키고 여과하였다.
이어서, 수득된 고체를 10 ℃로 냉각된 1600 g의 톨루엔 및 2000 g의 물로 1회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 99.2% 순수 활성 물질 2820 g을 수득하였다 (이론치의 95%).
실시예 3 (톨루엔 대신 부탄올에서 비교)
Figure 112018128677688-pct00026
0.501 몰의 CCMP (2-클로로-5-클로로메틸피리딘)을 먼저 5 g의 aliquat 336 (메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드)와 함께 1-부탄올 260 g에 넣고 70 ℃로 가열하였다. 1시간에 걸쳐, 물 중의 2-시안이미노티아졸리딘 나트륨 염 (0.5 몰) 29.8% 세기 용액 250 g을 계량하여 넣었다. 이어서, 시안이미노티아졸리딘의 완전한 전환이 일어날 때까지 교반을 계속하였다. 그 다음에, 배치를 10 ℃로 냉각시키고 여과하였다.
이어서, 수득된 고체를 10 ℃로 냉각된 1-부탄올/톨루엔 (1:1 혼합물) 각각 70 g 분량으로 2회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 97.8% 순수 활성 물질 88.1 g을 수득하였다 (이론치의 68.2%).
실시예 4 (EP 11024140 비교)
0.615 몰의 탄산칼륨 및 0.3 몰의 2-시안이미노티아졸리딘을 100 ml의 n-부탄올에 현탁시키고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 70 ℃에서 2시간에 걸쳐 100 ml의 n-부탄올에 현탁시킨 2-클로로-5-클로로메틸피리딘/2-클로로-5-메틸피리딘 (CCMP/CMP, 혼합물 중 CCMP 23%) 0.315 몰을 첨가하고, 72 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 65 ℃로 냉각시킨 후, 물 400 g을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 50 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 5 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고 건조시켰다; 59.6 g (이론치의 78%).
실시예 4 (EP 11024140 상전이 촉매와의 비교)
0.3 몰의 2-시안이미노티아졸리딘 및 4.2 g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 를 물 300 ml에 현탁시키고, 70 ℃로 가열하였다. 이어서, 0.315 몰의 CMP/CCMP 혼합물을 첨가하였다. NaOH를 사용해 반응 혼합물의 pH를 8 내지 8.5로 계속해서 유지시켰다. 60 ℃에서 2시간의 반응 시간 후, 이 온도에서 상 분리를 수행하고, 유기상을 150 ml의 부탄올로 희석한 후, 교반하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 3 ℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 흡입하였다; 58.5 g (이론치의 76%)을 수득하였다.

Claims (8)

  1. 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IIa)의 이의 염을 상전이 촉매의 존재하에 비극성 지방족 또는 방향족 유기 용매 중에서 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112022000739197-pct00027

    Figure 112022000739197-pct00028

    Figure 112022000739197-pct00029

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자를 나타내고,
    A는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 에틸렌기, 또는 알킬로 치환될 수 있는 트리메틸렌기를 나타내고,
    X는 산소 또는 황 원자 또는 하기 기를 나타내고:
    Figure 112022000739197-pct00030

    여기서,
    R3은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고,
    Z는 2-클로로-5-피리디닐을 나타내고,
    반대 이온 (Mn+)에 따라 n은 1 또는 2일 수 있고,
    Mn+는 암모늄 (n = 1), 알칼리 금속 (n = 1) 또는 알칼리 토금속 양이온 (n = 2)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상전이 촉매가 하기 식의 암모늄 염인 방법:
    Figure 112022000739197-pct00031

    [상기 식에서, R4, R5, R6은 수소 또는 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질을 나타내고, 음이온-은 OH, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 시아나이드를 나타냄]; 또는
    Figure 112022000739197-pct00032

    [상기 식에서, R4, R5, R6은 수소 또는 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질을 나타내고, R7은 C1-C12-알킬기 또는 -벤질 또는 -알킬벤질을 나타내며, 음이온-은 OH, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 시아나이드를 나타냄].
  3. 제1항에 있어서, 유기 용해성 4급 암모늄 염이 메틸-트리-n-옥틸암모늄 클로라이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이들의 혼합물 또는 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  6. 제1항에 있어서, M+가 Na+ 이온인 방법.
  7. 화학식 (IIb)의 화합물을 염기의 존재하에, 또는 화학식 (IIc)의 이의 염을 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 기재된 바와 같은 상전이 촉매의 존재하에 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia)의 화합물인 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112022000739197-pct00033

    Figure 112022000739197-pct00034

    Figure 112022000739197-pct00035

    상기 식에서,
    반대 이온 (Mn+)에 따라 n은 1 또는 2이고,
    Mn+는 암모늄 (n = 1), 알칼리 금속 (n = 1) 또는 알칼리 토금속 양이온 (n = 2)이다.
  8. 제7항에 있어서, 염기가 NaOH인 방법.
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