CN103249710A - 从丙-2-烯-1-胺起始制备2,2-二氟乙胺的方法 - Google Patents

从丙-2-烯-1-胺起始制备2,2-二氟乙胺的方法 Download PDF

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Abstract

用于制备式（I）的2,2-二氟乙胺的方法：CHF2CH2NH2，包括步骤（i）和（ii）：步骤（i）：优选在酸捕捉剂存在下，使式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷：CHF2-CH2Hal，其中Hal表示氯、溴或碘，与式（III）的丙-2-烯-1-胺反应生成式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺和步骤（ii）：从在步骤（i）中得到的式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺中除去烯丙基得到式（I）的2,2-二氟乙胺或其盐。（III）

Description

从丙-2-烯-1-胺起始制备2,2-二氟乙胺的方法
本发明涉及通过丙-2-烯-1-胺与2,2-二氟-1-卤代乙烷的反应来制备2,2-二氟乙胺的方法。
2,2-二氟乙胺是制备活性物质中一种重要的中间化合物。已知多种制备2,2-二氟乙胺的方法。
Donetti等人（J. Med. Chem.，1989，32，957-961）描述了从2,2-二氟乙酰胺起始合成2,2-二氟乙胺盐酸盐。这里，使用在四氢呋喃（THF）中的二硼烷溶液制备所希望的胺。产率为48%。
Kluger等人（JACS，1982，104，10，2891-2897）描述了从酰胺起始使用硼氢化钠和醚合三氟化硼合成2,2-二氟乙胺。产率为60%。Vyazkov，V.A.等人（Vyazkov，V. A.，Gontar，A. F.；Grinevskaya，V. K.；Igoumnova，E. V.；Igoumnov，S. M.，A. ）N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds，Russian Academy of Sciences，Moscow，Russia  Fluorine Notes （2009），65）同样描述了使用硼氢化钠的还原反应，产率为50-65%。
Kollonitsch （US 4,030,994）也描述了2,2-二氟乙胺的合成，即在UV辐照下，乙胺与氟氧基三氟甲烷在氟化氢中的反应。
Swarts在他的题目为"über einige fluorhaltige Alkylamine"的文章（Chem. Zentralblatt，卷 75，1904，944-945页）中描述了2,2-二氟乙胺和四氟乙胺的制备，随后通过分馏或在将所得到的产物事先转化之后以盐酸盐或草酸盐的形式分离这两种产物。Swarts使用1-溴-2,2-二氟乙烷作为起始化合物，并在反应管中将其与2Mol氨的醇溶液经相对长的时间，即3天在相对高的温度即125-145℃加热。起始化合物完全转化成化合物二氟乙胺和四氟乙胺。
Dickey等人（Industrial and Engineering  Chemistry，1956，Nr. 2，209-213）也描述了2,2-二氟乙胺的制备。这里，使2,2-二氟-1-氯乙烷与28%的氢氧化铵，即28%的氨水溶液在高压釜中（摇摆式高压釜）进行反应。将该反应混合物在135-140℃的温度下加热31个小时。在反应结束后，将反应混合物过滤并且将胺从反应混合物中蒸馏除去。但是因为在馏出液中仍然存留有一定量的氨和一些水，将所述胺经氢氧化钠干燥并再次蒸馏。这样得到胺的产率为65%。
这种方法是不利的，因为它需要-正如根据Swarts的方法一般-非常长的31个小时的反应时间，并且65%的产率相当低。同时该反应混合物是强腐蚀性的，因为在该反应中所使用的高温度下，氨水结合存在于反应混合物中的氯离子和氟离子化学会腐蚀金属材料。
所有这些已知的方法均是不利的，特别是因为它们不能以经济上有意义的大规模（工业规模）进行。低的产率和使用昂贵而危险的化学品（例如硼氢化钠/BF3或二硼烷）阻碍按照Donetti等人和Kluger等人的方法适用于大规模制备2,2-二氟乙胺。按照Kollonitsch等人的方法使用了危险的化学品，而且它不能得到纯的2,2-二氟乙胺。按照Dickey等人的方法和按照Swarts的方法对于大规模的应用同样是不合适或不经济的，因为它们需要非常长的反应时间，并且同时没有选择性，因此这些方法的产率是不令人满意的。
此外，在高温下使用氨是有问题的，因为需要特别的耐压装置，这在安全技术上是要求高并且昂贵。
基于已知的制备2,2-二氟乙胺的方法，提出的任务在于如何能够容易而低成本地制备2,2-二氟乙胺。低成本的方法是指，可以在没有大量经济耗费的情况下进行的方法，例如由于起始原料是不危险的，不会例如由于反应混合物腐蚀性作用而出现其它的技术问题，和/或例如由于很大程度选择性地进行该反应而能以足够高的产率和纯度得到所需要的2,2-二氟乙胺。
现已发现了制备2,2-二氟乙胺特别有利的方法，使用该方法避免了上述的缺点，并且可以容易地大规模使用该方法。在根据本发明的方法中，在第一步骤中，在相对温和的反应条件下和相对短的反应时间内将2,2-二氟-1-卤代乙烷化合物选择性转化成所希望的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺。在第二步骤中，借助催化剂将烯丙基再次除去，并相应地得到所希望的2,2-二氟乙胺。
因此，本发明的主题是制备式（I）的2,2-二氟乙胺的方法
CHF2CH2NH2          （I）
其包括下述步骤（i）和（ii）：
步骤（i）- 烷基化：优选在酸捕捉剂存在下，使式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷
CHF2-CH2Hal          （II），
其中Hal表示氯、溴或碘，Hal优选表示氯或溴，非常优选表示氯，
与式（III）的丙-2-烯-1-胺反应
Figure 195400DEST_PATH_IMAGE001
          （III）
生成式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺
Figure 112541DEST_PATH_IMAGE002
          （IV）
和
步骤（ii）：优选在催化剂存在下和任选在亲核试剂存在下，从步骤（i）中得到的式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺中除去烯丙基（脱烯丙基化），由此得到式（I）的2,2-二氟乙胺或其盐。
可以通过下列示意图说明根据本发明的方法。
由于用根据本发明的方法，能以好的产率、短的反应时间和高的纯度得到所希望的2,2-二氟乙胺，所以通常不需要大规模地处理直接的反应产物。
本发明的主题同样是步骤（i）的用于制备N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的方法，其包括在酸捕捉剂存在下和任选在催化剂存在下2,2-二氟-1-卤代乙烷与丙-2-烯-1-胺的反应，其包括描述用于步骤（i）的方法步骤、反应条件和反应参与物。
此外，本发明的主题是N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺用于制备2,2-二氟乙胺的用途，其包括描述用于步骤（ii）的方法步骤、反应条件和反应参与物。
尽管由M. Hudlicky在"Chemistry of Organofluorine Compounds"（第二版，1976，489-490页和Houben Weyl，E 10b/2，92-98页）中已知，2,2-二氟-1-卤代乙烷在碱性条件下解离HHal（HCl、HBr或HI）反应生成偏氟乙烯，并因此不再可用于步骤（i）中的反应，并且尽管由J. Org. Chem.，2007，72（22），8569页已知，2,2-二氟乙胺反应性很强，并且在步骤（i）中的反应条件下得到的式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺很可能进一步反应，但本发明人令人惊奇地已发现，由根据本发明的方法的步骤（i）可以以良好的产率和纯度得到式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺，从而可以不需要大规模的提纯。所以，基于在步骤（i）中使用的反应物，最终也以非常好的产率得到了目标化合物2,2-二氟乙胺。
关于步骤（i）中的烷基化，本发明人已发现-与增加出现双重或多重烷基化的预期相反-，如果待反应的式（III）的丙-2-烯-1-胺（烯丙基胺）和酸捕捉剂的摩尔量的总和小于所使用的式（II）的2,2-二氟卤代乙烷的摩尔量，则获得非常高的产率。如果使用烯丙基胺作为原料和酸捕捉剂，则这里也适用，反应的烯丙基胺的摩尔量和用作酸捕捉剂的烯丙基胺的摩尔量的总和小于所使用的式（II）的2,2-二氟卤代乙烷的摩尔量。
在根据本发明的方法中，优选使用式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷化合物，其中Hal表示氯或溴。特别优选使用化合物2,2-二氟-1-氯乙烷（CHF2-CH2Cl）。
式（III）的丙-2-烯-1-胺（烯丙基胺）是已知的，并且可以购得。
只要不另作说明，术语“烷基”-单独地或与其它概念，例如烷氧基结合-是指具有最多12个碳原子（即C1-C12-烷基），优选具有最多6个碳（即C1-C6-烷基），特别优选具有最多4个碳（即C1-C4-烷基）的直链或支链的饱和烃链。这样的烷基例如有甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。所述烷基可以被合适的取代基，例如被卤素取代。
只要不另作说明，“Halogen”或“Hal”表示氟、氯、溴或碘。
步骤（i）的式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷与丙-2-烯-1-胺的反应可以以本体形式，即没有添加溶剂或在溶剂存在下进行。
如果在步骤（i）中向反应混合物中添加溶剂，则优选使用的这样的量，即在整个方法中可以保持很好地搅拌反应混合物。基于所使用的2,2-二氟-1-卤代乙烷的体积计，有利地使用1-50倍溶剂量，优选2-40倍溶剂量，特别优选2-2-倍溶剂量。根据本发明，溶剂也指纯溶剂的混合物。合适的溶剂是所有在反应条件下呈惰性的有机溶剂。根据本发明合适的溶剂特别是水，醚（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯基醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚）；化合物，如二氧化四氢噻吩和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，如二甲基-、二乙基-、二丙基-、二丁基-、二苯基-、二己基-、甲基乙基-、乙基丙基-、乙基异丁基-和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃（例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷如含有沸点在例如40-250℃范围的组分的所谓的“石油溶剂”、甲基异丙基苯、在沸点区间70-190℃内的汽油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油、苯、甲苯、二甲苯）；卤代芳族化合物（例如氯苯、二氯苯）；酰胺（例如六甲基磷酰三胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶、N,N'-1,4-二甲酰基哌嗪）；腈类（例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈）；酮类（例如丙酮）或它们的混合物。
在步骤（i）中优选的溶剂是芳族烃和/或脂族烃，特别是甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、四亚甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
根据本发明，步骤（i）优选以本体形式，即在没有溶剂的情况下进行。以这种方式，本方法可以更低成本地进行，因为既不必购买溶剂也不用在反应后处理溶剂。
步骤（i）的反应有利地在一种或多种酸捕捉剂存在下进行，所述酸捕捉剂能够结合在反应中释放出来的卤化氢化合物（即HCl、HBr、HI）。酸捕捉剂是能够使酸失活（中和）的化合物。
合适的酸捕捉剂是所有能够结合释放出来的卤化氢化合物的有机和无机的碱。有机碱的例子为叔氮碱，例如叔胺，取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、 N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、喹哪啶、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲基氨基)萘、二氮杂双环辛烷（DABCO）、二氮杂双环壬烷（DBN）、二氮杂双环十一烷（DBU）、丁基咪唑和甲基咪唑。
无机碱的例子为碱金属-或碱土金属氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐和其它无机水性碱；优选的是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和醋酸钠。
酸捕捉剂, 特别是上述碱与所使用的丙-2-烯-1-胺的摩尔比例在大约0.1到大约3的范围，优选在大约0.5到大约3的范围，特别优选在大约0.7到大约1.3的范围。使用更多量的碱在技术上是可行的，但是导致产率损失。
2,2-二氟-1-卤代乙烷与所使用的丙-2-烯-1-胺的摩尔比例通常在大约30：1到大约1：3的范围，优选在大约10：1到大约1：2的范围，特别优选在大约8：1到大约1：1的范围。
在一个优选的实施方式中，丙-2-烯-1-胺用作酸捕捉剂，因此不必添加其它的酸捕捉剂。在这种情况下，2,2-二氟-1-卤代乙烷与所使用的丙-2-烯-1-胺的摩尔比例通常在大约15：1到大约1：3的范围，优选在大约8：1到大约1：2.5的范围，特别优选在大约4：1到大约1：2的范围。
也可以将丙-2-烯-1-胺和所述碱计量加入到式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷中。
尽管根据本发明的方法的步骤（i）通常在不添加催化剂的情况下进行，但在步骤（i）中也可以使用加速丙-2-烯-1-胺与2,2-二氟卤代乙烷反应的催化剂。通过使用催化剂降低了反应温度，由此也降低了反应混合物的固有压力。如果固有压力不是太高，则可以在技术上较简单的条件下操作。
根据本发明，合适的特别是碱金属溴化物和-碘化物（例如碘化钠、碘化钾、溴化钾）；溴化铵和碘化铵；溴化四烷基铵和碘化四烷基铵（例如碘化四乙基铵）；某些卤化鏻，如卤化四烷基鏻或卤化四芳基鏻（例如溴化十六烷基-三丁基-鏻、溴化十八烷基-三丁基-鏻、溴化四丁基鏻、溴化四辛基鏻、氯化四苯基鏻和溴化四苯基鏻）、溴化四(二甲基氨基)鏻、溴化四(二乙基氨基)鏻、氯化四(二丙基氨基)鏻和溴化四(二丙基氨基)鏻；以及溴化双(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑烷-2-亚基)氨基]甲基鎓。也可以考虑合适的催化剂的混合物。
前已述及的、可用于步骤（i）中的催化剂中，特别适于加速步骤（i）的反应的是碘化钠，碘化钾，溴化钾、溴化四丁基铵和溴化四苯基鏻。特别强调碘化钠和碘化钾。
也可以原位制备催化剂。例如通过HBr或HI与氨的反应或者通过添加反应非常活性的烷基溴或烷基碘（例如甲基溴、乙基溴，甲基碘或乙基碘）产生。
如果在步骤（i）中存在催化剂，则以大约0.01到大约25重量%的浓度使用该催化剂，基于所使用的式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷计。更高的浓度原则上是可以的。优选以大约0.2到大约25重量%，特别优选大约0.4到大约20重量%，非常特别优选大约0.5到大约15重量%的浓度使用所述催化剂。但也可以优选以大约0.05到大约3重量%，大约0.1到大约10重量%或大约0.5到大约10重量%的浓度使用所述催化剂。
步骤（i）的反应原则上在固有压力下在耐压的封闭试验容器（高压釜）中进行。反应过程中的压力（即固有压力）取决于所使用的反应温度、所使用的2,2-二氟-1-卤代乙烷、所使用的催化剂和丙-2-烯-1-胺的量。如果在步骤（i）中存在溶剂，则该压力同样也取决于所使用的溶剂。如果希望升高压力，则可以通过添加惰性气体如氮气或氩气实现额外的压力升高。
取决于使用的原材料，可以改变步骤（i）中的反应温度。如果在步骤（i）中不添加催化剂，则步骤（i）在大约70℃到大约200℃范围的存在于反应容器中的内部温度下进行。在进行反应步骤（i）时，所述内部温度优选在大约90℃到大约150℃的范围，特别优选在大约90℃到大约140℃的范围。已经发现，当在优选的温度范围内进行操作时，副反应，特别是多重烷基化出现得少。
如果在步骤（i）中使用催化剂，则相应地，反应混合物的反应温度降低。本领域技术人员已知，添加某种催化剂时反应温度下降多少，而且他可以借助常规实验或借助专业知识并借助前面提到的内部温度范围找到对于特定反应混合物最佳的反应内部温度范围。
在步骤（i）中的反应的反应持续时间在大约0.5到大约20个小时的范围。更长的反应持续时间是可以的，但是在经济上没有意义。
步骤（i）的反应混合物的后处理通过过滤和随后分馏反应混合物或者通过稀释（添加水，在其中任选溶解有盐）反应混合物、随后相分离和接下来分馏来进行。可以通过其它的碱例如氢氧化钠水溶液将所述碱或丙-2-烯-1-胺再次释放出来，并相应地再次返回到工艺中。
然后对在步骤（i）中制备的式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺进行步骤（ii）的脱烯丙基化，即除去（解离）式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的烯丙基。
优选在催化剂存在下进行脱烯丙基化。
解离烯丙基的C-N键的方法是已知的，并且例如描述在Escoubet，Stephanie； Gastaldi，Stephane；Bertrand，Michele在 European Journal of Organic Chemistry （2005），（18），3855-3873页的综述文章中。关于步骤（ii）的施行将全面地援引这里的方法。“Tsuji-Trost反应”同样是脱烯丙基化反应。它是钯催化的亲核试剂（如C-酸化合物、烯醇化物、胺类和酚类）与烯丙基化合物（如乙酸丙烯酯或烯丙基溴）的烯丙基化。
脱烯丙基化可以通过烯丙基的双键异构化生成烯胺来进行，然后可将烯胺通过水解解离（图7中的反应路线（2）），或者可以将烯丙基转移到阴离子亲核试剂（Nu-）上并释放出2,2-二氟乙胺（图7中的反应路线（1））。
图7：
Figure 412121DEST_PATH_IMAGE004
如果根据反应路线（2）进行如图7中描绘的脱烯丙基化，则在步骤（ii）中必须存在酸用于解离烯胺。这样的酸例如有甲磺酸、对-甲苯磺酸、甲酸和乙酸。可以如此选择用于解离烯丙基的反应条件，使得所形成的2,2-二氟乙胺是稳定的；特别不使用导致重排的强碱，因为否则的话将造成产物损失。强碱是其中平衡反应完全位于OH-离子一侧的那些碱。
在的步骤（ii）的一个优选实施方式中，从N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺中除去烯丙基是在合适的催化剂存在下进行的。合适的催化剂是含有元素周期表第8-10族的一种或多种金属的多相或均相催化剂。相应的催化剂也可以以负载的形式来使用，例如施加到碳（炭或活性炭），氧化铝、硫酸钡、碳酸钡、二氧化硅、二氧化锆、碳酸钙或二氧化钛上。合适的金属特别是贵金属（例如钌、钯、铂和铑）。作为均相催化剂合适的是氯化钯(II)、醋酸钯(II)、双(乙酰丙酮)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三乙基膦)钯、四(三苯基膦)钯和氯化钌(III)。优选钯(0)催化剂，特别是在炭上10％的钯。同样合适的有氯化钯(II)、醋酸钯(II)、双(乙酰丙酮)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三乙基膦)钯和四(三苯基膦)钯。可以以它们的水润湿的形式和干燥形式来使用所述催化剂。
如果步骤（ii）的脱烯丙基化在催化剂存在下进行，则基于使用的式（IV）的化合物计，以大约0.001到大约20Mol%的浓度来使用所述催化剂。优选以约0.01到大约10Mol%，特别优选约0.01到大约5.0 Mol%的浓度来使用所述催化剂。
如果步骤（ii）的脱烯丙基化在催化剂存在下进行，则如果存在作为亲核试剂起作用的化合物是有利的。典型的作为亲核试剂起作用的并且因此被称为亲核试剂的化合物是阴离子亲核试剂，如氢氧化物、醇化物、硫醇盐、碳负离子、卤化物、过氧化物、氰化物和氮化物。可以以质子化的形式使用所述阴离子亲核试剂。这样的质子化的亲核试剂例如有硫醇类、亚磺酸、2-巯基苯甲酸、丙二酸及其衍生物和β-二羰基化合物、巴比土酸例如N,N'-二甲基巴比土酸、胺如乙醇胺。
通常步骤（ii）可以有利地在溶剂（稀释剂）或溶剂混合物存在下进行。以这样的量有利地使用催化剂，使得在脱烯丙基化过程中反应混合物可以保持良好地搅拌。可以考虑所有在反应条件下呈惰性的有机溶剂作为进行步骤（ii）的溶剂，其中使用的溶剂的类型取决于脱烯丙基化的类型。
可以提及的例子有醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚类，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯基醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、二氯二乙醚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；胺类，如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三丁基胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基化吡啶和四亚甲基二胺；脂族、脂环族或芳族烃类，如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷和可以被氟原子和氯原子取代的工业烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油、辛烷、苯、甲苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、乙二醇碳酸酯；水；有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和无机酸，如硫酸、盐酸、磷酸。
在前面提到的溶剂中优选水、乙醇和丁醇。
在脱烯丙基化结束之后，可以通过蒸馏提纯所得到的2,2-二氟乙胺。或者，也可以将2,2-二氟乙胺作为盐，例如盐酸盐，来分离和纯化。所述盐通过在脱烯丙基化之前、之中和之后添加酸而产生。随后可将所述盐通过添加碱再次释放出来。
但是，所述2,2-二氟乙胺通常具有这样的纯度，即在过滤掉催化剂之后，其可在溶剂中进一步使用。
借助下面的实施例进一步阐述本发明，但本发明不限于此。
制备实施例：
1. N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的制备（步骤（i））
实施例1.1：
在高压釜中，在120℃下，将382 g （3.67 mol）2,2-二氟-1-氯乙烷和70g（1.2 mol）丙-2-烯-1-胺加热16个小时。向反应混合物中加入200g水，并随后进行相分离。在55℃蒸馏有机相。由此得到65g（相当于87.4%产率，基于反应的丙-2-烯-1-胺计）N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺。作为盐酸盐出现的未消耗的丙-2-烯-1-胺可以通过添加氢氧化钠水溶液再次释放出来。
实施例1.2：
在高压釜中，在120℃下，将382 g（3.67 mol）2,2-二氟-1-氯乙烷和70g丙-2-烯-1-胺（1.2 mol）加热16个小时。随后过滤该粗混合物，并用150 g 2,2-二氟-1-氯乙烷洗涤残余物。首先在常压和55℃下蒸馏有机相。在500mbar下除去残余量的2,2-二氟-1-氯乙烷，并且将残余物在真空中进行精馏。由此得到56g（相当于76%产率）N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺。作为盐酸盐出现的未消耗的丙-2-烯-1-胺可以通过添加氢氧化钠水溶液再次释放出来。
Figure 378306DEST_PATH_IMAGE007
2. 制备2,2-二氟乙胺（步骤（ii）-脱烯丙基化）
Figure 577206DEST_PATH_IMAGE008
实施例2.1：
将50 g（0.404 mol）N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺溶于253 g（4.1 mol）2-氨基乙醇中，并加入2.5 g（1.2 mmol）在炭上的10％的钯（水润湿的）。随后加热到90℃。然后在100mbar的真空中和50℃内部温度下，蒸馏生成的产物2,2-二氟乙胺。将馏出液重新精馏。由此得到23 g（相当于68%产率）2,2-二氟乙胺。
Figure 246085DEST_PATH_IMAGE009

Claims (11)

1.用于制备式（I）的2,2-二氟乙胺的方法：
CHF2CH2NH2          （I）
其包括步骤（i）和（ii）：
步骤（i）：优选在酸捕捉剂存在下，使式（II）的2,2-二氟-1-卤代乙烷
CHF2-CH2Hal          （II）
其中Hal表示氯、溴或碘，
与式（III）的丙-2-烯-1-胺反应
          （III）
生成式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺
Figure 788128DEST_PATH_IMAGE002
          （IV）
和
步骤（ii）： 从在步骤（i）中得到的式（IV）的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺中除去烯丙基，由此得到式（I）的2,2-二氟乙胺或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中在含有元素周期表8-10族的一种或多种金属的催化剂存在下和任选在亲核试剂存在下进行步骤（ii），其中所述亲核试剂选自氢氧化物、醇盐、硫醇盐、碳负离子、卤化物、过氧化物、氰化物和氮化物、硫醇类、亚磺酸、2-巯基苯甲酸、丙二酸及其衍生物和β-二羰基化合物、巴比土酸、N,N'-二甲基巴比土酸、胺和乙醇胺。
3.根据权利要求2的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。
4.根据权利要求3的方法，其中所述催化剂选自钯（0）催化剂、在炭上10％的钯、氯化钯(II)、醋酸钯(II)、双(乙酰丙酮酸)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三乙基膦)钯和四(三苯基膦)钯。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所使用的丙-2-烯-1-胺的一部分用作酸捕捉剂，而所使用的丙-2-烯-1-胺的另一部分进行反应。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在步骤（i）中使用有机或无机碱作为酸捕捉剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在没有溶剂的条件下进行步骤（i）。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在催化剂存在下进行步骤（i），所述催化剂选自碱金属溴化物和-碘化物、溴化铵、碘化铵、溴化四烷基铵、碘化四烷基铵、卤化四烷基鏻、卤化四芳基鏻、溴化四(二甲基氨基)鏻、溴化四(二乙基氨基)鏻、氯化四(二丙基氨基)鏻、氯化-或溴化四(二丙基氨基)鏻、溴化双(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑烷-2-亚基)氨基]甲基鎓和它们的混合物。
9.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在式（II）中Hal表示氯。
10.用于制备N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的方法，其包括在酸捕捉剂存在下和任选在催化剂存在下2,2-二氟-1-氯乙烷与丙-2-烯-1-胺的反应。
11.N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺用于制备2,2-二氟乙胺，包括通过脱烯丙基化除去烯丙基的用途。
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