JP2014503488A

JP2014503488A - プロパ−２−エン−１−アミンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法

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Publication number: JP2014503488A
Application number: JP2013538146A
Authority: JP
Inventors: ルイ，ノルベルト; フンケ，クリステイアン; ハインリツヒ，イエンツ−デイトマール; ミユラー，トーマス・ノルベルト
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2011-11-07
Publication date: 2014-02-13
Also published as: EP2638001A1; US8766012B2; TWI510453B; CN103249710B; BR112013011533A2; WO2012062703A1; DK2638001T3; TW201229006A; EP2638001B1; MX2013005041A; CN103249710A; KR20130101111A; IL226061A; US20120142971A1; ES2498293T3; IL226061A0

Abstract

段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）を含んでいる、式（Ｉ）ＣＨＦ_２ＣＨ_２ＮＨ_２で表される２，２−ジフルオロエチルアミンの調製方法。段階（ｉ）において、式（ＩＩ）ＣＨＦ_２−ＣＨ_２Ｈａｌ〔式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を意味する〕で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロゲンエタンを、好ましくは酸捕捉剤の存在下で、式（ＩＩＩ）で表されるプロパ−２−エン−１−アミンと反応させて、式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを生成させる。段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）で得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンからアリル基を除去して、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を生成させる。
【化１】

Description

本発明は、プロパ−２−エン−１−アミンを２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンと反応させることにより２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法に関する。

２，２−ジフルオロエチルアミンは、活性物質の調製における重要な中間体である。２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するためのさまざまな方法が知られている。

Ｄｏｎｅｔｔｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，９５７−９６１）は、２，２−ジフルオロアセトアミドから出発する２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩の合成について記載している。これに関連して、所望のアミンは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のジボランの溶液を用いて調製される。その収率は、４８％である。

Ｋｌｕｇｅｒら（ＪＡＣＳ，１９８２，１０４，１０，２８９１−２８９７）は、水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化ホウ素エーテラートを用いて、アミドから出発する、２，２−ジフルオロエチルアミンの合成について記載している。その収率は、６０％である。Ｖｙａｚｋｏｖ，Ｖ．Ａ．ら（Ｖｙａｚｋｏｖ，Ｖ．Ａ．，Ｇｏｎｔａｒ，Ａ．Ｆ．，Ｇｒｉｎｅｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ｋ．，Ｉｇｏｕｍｎｏｖａ，Ｅ．Ｖ．、及び、Ｉｇｏｕｍｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，Ａ．Ｎ．Ｎｅｓｍｅｙａｎｏｖ）（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｏｅｌｅｍｅｎｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＲｕｓｓｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｏｓｃｏｗ，ＲｕｓｓｉａＦｌｕｏｒｉｎｅＮｏｔｅｓ（２００９），６５）も、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元（収率５０−６５％）について記載している。

さらに、Ｋｏｌｌｏｎｉｔｓｃｈ（ＵＳ４，０３０，９９４）は、２，２−ジフルオロエチルアミンの合成について、即ち、紫外線下、フッ化水素中におけるエチルアミンとフルオロオキシトリフルオロメタンの反応について、記載している。

「ＵｂｅｒｅｉｎｉｇｅｆｌｕｏｒｈａｌｔｉｇｅＡｌｋｙｌａｍｉｎｅ」［Ｏｎｓｏｍｅｆｌｕｏｒｉｎｅ−ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ］の標題を有する論文（Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，Ｖｏｌｕｍｅ７５，１９０４，ｐａｇｅｓ９４４−９４５）において、Ｓｗａｒｔｓは、２，２−ジフルオロエチルアミン及びテトラフルオロエチルアミンの調製と、それに続けて、得られた生成物を予め変換した後で２種類の生成物を分別蒸留によって又は塩酸塩として又はシュウ酸塩として分離することについて記載している。Ｓｗａｒｔｓは、出発化合物として１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンを使用し、その１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンを、２ｍｏｌのアルコール性アンモニアを含んでいる反応管の中で、比較的高い温度（即ち、１２５〜１４５℃）で、比較的長い期間（即ち、３日間）にわたって加熱している。当該出発化合物は、化合物ジフルオロエチルアミン及びテトラフルオロエチルアミンに、完全に変換される。

２，２−ジフルオロエチルアミンの調製については、Ｄｉｃｋｅｙらによっても記述されている（ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，Ｎｏ．２，２０９−２１３）。そこでは、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを、オートクレーブ（ロッキングオートクレーブ）内で、２８％水酸化アンモニウム（即ち、２８％アンモニア水溶液）と反応させる。その反応混合物を１３５℃〜１４０℃の温度で３１時間加熱する。反応が終了した後、その反応混合物を濾過し、当該アミンをその反応混合物から留去させる。しかしながら、留出物の中には多量のアンモニアと多少の水が依然として見いだされるので、当該アミンを水酸化ナトリウムで脱水し、再度蒸留する。かくして、当該アミンは、６５％の収率で得られた。

この調製方法は、まさにＳｗａｒｔｓによる調製方法として３１時間という極めて長い反応時間を必要とし、また、６５％という収率は低めであるので、不利である。それと同時に、その反応混合物は、反応混合物中に存在している塩化物イオン又はフッ化物イオンと組み合わされた水性アンモニアが当該調製方法において使用される高い温度で金属材料を攻撃するので、極めて腐食性である。

上記既知調製方法は、全て、特に、経済的に有益な商業規模（工業規模）で実施することができないので、不利である。収率が低いこと及び高価で危険な化学物質（例えば、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ_３又はジボラン）を使用することが、Ｄｏｎｅｔｔｉらによる調製方法及びＫｌｕｇｅｒらによる調製方法を２，２−ジフルオロエチルアミンの商業規模での調製に適したものとするのに対して妨げになっている。Ｋｏｌｌｏｎｉｔｓｃｈらによる調製方法は、危険な化学物質を使用し、純粋な２，２−ジフルオロエチルアミンは得られない。Ｄｉｃｋｅｙらによる調製方法及びＳｗａｒｔｓらによる調製方法も、極めて長い反応時間を必要とし、同時に、選択性に欠けるので当該調製方法の収率は不満足なものであるという理由により、商業規模での使用に関しては適していないか又は非経済的である。

さらに、高温でアンモニアを使用することは、安全性の観点から必要で高価な特別の耐圧設備が必要であるので、問題である。

米国特許第４，０３０，９９４号

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，９５７−９６１ＪＡＣＳ，１９８２，１０４，１０，２８９１−２８９７ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｏｅｌｅｍｅｎｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＲｕｓｓｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｏｓｃｏｗ，ＲｕｓｓｉａＦｌｕｏｒｉｎｅＮｏｔｅｓ（２００９），６５Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，Ｖｏｌｕｍｅ７５，１９０４，ｐａｇｅｓ９４４−９４５ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，Ｎｏ．２，２０９−２１３

２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための既知調製方法から出発して、現在生じている検討事項は、どのようにして２，２−ジフルオロエチルアミンを単純で安価な方法で調製することができるかということである。用語「安価な調製方法」は、例えば、出発物質が危険ではなく、別の技術的な問題（これは、例えば、当該反応混合物が腐食的に作用するということに起因する）が生じず、並びに／又は、所望の２，２−ジフルオロエチルアミンが満足できる高い収率及び高い純度で得られる（これは、例えば、当該反応が高い選択性で起こるということに起因する）という理由により、大きな財政支出を伴うことなく実施することが可能な調製方法を意味するものと理解される。

上記で記載した不利な点を回避し且つ商業規模で容易に実施することが可能な、２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための特に有利な調製方法が見いだされた。本発明による調製方法では、その第１段階において、２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン化合物は、比較的穏やかな反応条件下で、及び、比較的短い反応時間で、所望のＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンに選択的に変換される。第２段階において、当該アリル基が触媒を用いて再度除去され、そして、所望の２，２−ジフルオロエチルアミンが相応して得られる。

従って、本発明の対象は、式（Ｉ）

で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、ここで、該調製方法は、以下の段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）：
段階（ｉ）−アルキル化：式（ＩＩ）

〔式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、塩素又は臭素であり、及び、極めて好ましくは、塩素である〕
で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンを、好ましくは、酸捕捉剤の存在下で、式（ＩＩＩ）

で表されるプロパ−２−エン−１−アミンと反応させて、式（ＩＶ）

で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを生成させる段階；
及び、
段階（ｉｉ）：段階（ｉ）で得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンから、好ましくは、触媒の存在下及び場合により求核試薬の存在下で、アリル基を除去し（脱アリル化）、それにより、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を得る段階；
を含んでいる。

本発明による調製方法は、下記スキームによって例証することができる：

所望の２，２−ジフルオロエチルアミンは、本発明による調製方法を用いて、良好な収率及び短い反応時間及び高い純度で得られるが、これは、実際の反応生成物を大規模に後処理することが概して必要ないことによる。

本発明の対象は、さらに、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを調製するための段階（ｉ）のプロセスであり、ここで、該プロセスは、酸捕捉剤の存在下及び場合により触媒の存在下で２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンをプロパ−２−エン−１−アミンと反応させることを含み、これは、段階（ｉ）に関して記載されているプロセス段階、反応条件及び反応体を包含する。

本発明の対象は、さらに、２，２−ジフルオロエチルアミンの調製（これは、段階（ｉｉ）に関して記載されているプロセス段階、反応条件及び反応体を包含する）におけるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンの使用である。

２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンが塩基性条件下で反応してＨＨａｌ（ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩ）が除去されてフッ化ビニリデンを生成し、従って、段階（ｉ）における反応にはもはや利用できないということは、「Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙｉｎ “ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，１９７６，ｐｐ．４８９−４９０」及び「ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，Ｅ１０ｂ／２，ｐｐ．９２−９８」から知られており、また、２，２−ジフルオロエチルアミンは極めて反応性が高く、得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンが段階（ｉ）における反応条件下でさらに反応するということが極めて起こりそうであるということは、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２（２２），ｐ．８５６９」から知られているが、本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンが、本発明による調製方法の段階（ｉ）によって良好な収率及び良好な純度で得られ、従って、大規模な精製を省略することができるということを見いだした。結局のところ、目標化合物である２，２−ジフルオロエチルアミンは、段階（ｉ）で使用される出発物質に基づいて、極めて良好な収率で得られる。

段階（ｉ）におけるアルキル化に関しては、本発明者らは、二重又は多重のアルキル化が増大的に起こるであろうとの予測に反して、反応させる式（ＩＩＩ）で表されるプロパ−２−エン−１−アミン（アリルアミン）と酸捕捉剤のモル量の合計が使用する式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロハロエタンのモル量よりも少ない場合には、極めて高い収率が達成されるということを見いだした。アリルアミンを出発物質と酸捕捉剤の両方として使用する場合、この場合も、反応させるアリルアミンのモル量と捕捉剤として作用するアリルアミンのモル量の合計は、使用する式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロハロエタンのモル量よりも少ない。

本発明による調製方法においては、好ましくは、式（ＩＩ）〔式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である〕で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン化合物を使用する。特に好ましくは、化合物２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン（ＣＨＦ_２−ＣＨ_２Ｃｌ）を使用する。

式（ＩＩＩ）で表されるプロパ−２−エン−１−アミン（アリルアミン）は知られており、そして、市販されている。

特に別途特定されていない限り、用語「アルキル」は、それ単独であっても、又は、別の用語と組み合わされていても（例えば、アルコキシ）、１２個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルを意味し、好ましくは、６個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを意味し、特に好ましくは、４個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを意味する。そのようなアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルである。該アルキル類は、適切な置換基で、例えば、ハロゲンで、置換され得る。

特に別途特定されていない限り、「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

段階（ｉ）の式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンとプロパ−２−エン−１−アミンの反応は、何も混ぜずにそれらだけで（即ち、溶媒を添加することなく）実施することができるか、又は、溶媒の存在下で実施することができる。

段階（ｉ）において当該反応混合物に溶媒を添加する場合、その溶媒は、好ましくは、当該反応混合物がそのプロセス全体を通して充分に撹拌できる状態にあるような量で使用する。使用する２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンの体積に基づいて、有利には、１〜５０倍の量の、好ましくは、２〜４０倍の量の、特に好ましくは、２〜２０倍の量の、該溶媒を使用する。用語「溶媒」は、本発明によれば、純粋な溶媒の混合物も意味するものと理解される。当該反応条件下において不活性である全ての有機溶媒は、適切な溶媒である。本発明による適切な溶媒は、特に、以下のものである：水、エーテル類（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドポリエーテル類）；テトラヒドロチオフェンジオキシド、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソアミルスルホキシドなどの化合物；スルホン類、例えば、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びペンタメチレンスルホン；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいるホワイトスピリット、シメン、沸点間隔（ｂｏｉｌｉｎｇｐｏｉｎｔｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンジンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）；ハロゲン化芳香族化合物（例えば、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）；アミド類（例えば、ヘキサメチル−ホスホルアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン又はＮ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジン）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）；ケトン類（例えば、アセトン）、又は、それらの混合物。

段階（ｉ）における好ましい溶媒は、芳香族炭化水素類及び／又は脂肪族炭化水素類、特に、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチレンスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンである。

本発明によれば、段階（ｉ）は、何も混ぜずに、即ち、溶媒無しで、実施するのが好ましい。該調製方法は、これによって、溶媒を購入する必要がなく又は反応後に処理する必要がないので、さらに一層安価に実施することが可能である。

段階（ｉ）の反応は、有利には、その反応において遊離されるハロゲン化水素化合物（即ち、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩ）と結合することが可能な１種類以上の酸捕捉剤の存在下で実施する。酸捕捉剤は、酸を不活性化する（中和する）ことが可能な化合物である。

遊離されたハロゲン化水素化合物と結合することが可能な全ての有機塩基及び無機塩基は、適切な酸捕捉剤である。有機塩基の例は、第３級窒素塩基、例えば、第３級アミン類、置換されているか又は置換されていないピリジン類及び置換されているか又は置換されていないキノリン類、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、キナルジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、ブチルイミダゾール並びにメチルイミダゾールである。

無機塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩又は炭酸塩、及び、別の無機水性塩基である；好ましいのは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び酢酸ナトリウムである。

使用されるプロパ−２−エン−１−アミンに対する酸捕捉剤のモル比、特に、上記塩基のモル比は、約０．１〜約３の範囲内、好ましくは、約０．５〜約３の範囲内、及び、特に好ましくは、約０．７〜約１．３の範囲内にある。さらに多い量の塩基を使用することも技術的には可能であるが、収率が低下する。

使用されるプロパ−２−エン−１−アミンに対する２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンのモル比は、通常、約３０：１〜約１：３の範囲内、好ましくは、約１０：１〜約１：２の範囲内、及び、特に好ましくは、約８：１〜約１：１の範囲内にある。

好ましい実施形態では、プロパ−２−エン−１−アミンが酸捕捉剤として作用し、その結果、追加の酸捕捉剤を添加する必要がない。この場合、使用されるプロパ−２−エン−１−アミンに対する２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンのモル比は、通常、約１５：１〜約１：３の範囲内、好ましくは、約８：１〜約１：２．５の範囲内、及び、特に好ましくは、約４：１〜約１：２の範囲内にある。

プロパ−２−エン−１−アミン及び該塩基は、式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンの中に導入することも可能である。

本発明による調製方法の段階（ｉ）は、一般に、触媒を添加することなく実施されるが、段階（ｉ）において、プロパ−２−エン−１−アミンと２，２−ジフルオロハロエタンの反応を促進する触媒を使用することも可能である。反応温度は、触媒を使用することによって低下し、それによって、当該反応混合物の内因性圧力も低減される。内因性圧力がそれほど高くない場合、当該工程は、単純な条件下で工業的に実施することが可能である。

アルカリ金属の臭化物及びヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又は臭化カリウム）；臭化アンモニウム及びヨウ化アンモニウム；臭化テトラアルキルアンモニウム及びヨウ化テトラアルキルアンモニウム（例えば、ヨウ化テトラエチルアンモニウム）；特定のハロゲン化ホスホニウム、例えば、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム又はハロゲン化テトラアリールホスホニウム（例えば、ヘキサデシル（トリブチル）ホスホニウムブロミド、ステアリルトリブチルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラオクチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド及びテトラフェニルホスホニウムブロミド）、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド、並びに、ビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミドが、特に本発明に従って、適している。適切な触媒の混合物も考えられる。

段階（ｉ）において使用することが可能な上記触媒のうちで、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム及びテトラフェニルホスホニウムブロミドが、段階（ｉ）の反応を促進するのに特に適している。ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムが特に重要である。

該触媒は、その場で製造することもできる。例えば、該触媒は、ＨＢｒ若しくはＨＩをアンモニアと反応させることによって、又は、反応性が高い臭化アルキル若しくはヨウ化アルキル（例えば、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル又はヨウ化エチル）を添加することによって、製造することができる。

段階（ｉ）において触媒が存在している場合、その触媒は、使用される式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンに基づいて、約０．０１〜約２５重量％の濃度で使用する。さらに高い濃度は、原理的には可能である。該触媒は、好ましくは、約０．２〜約２５重量％の濃度で、特に好ましくは、約０．４〜約２０重量％の濃度で、及び、極めて特に好ましくは、約０．５〜約１５重量％の濃度で、使用する。しかしながら、該触媒は、好ましくは、約０．０５〜約３重量％の濃度で、約０．１〜約１０重量％の濃度で、又は、約０．５〜約１０重量％の濃度で、使用することも可能である。

段階（ｉ）の反応は、耐圧性密閉試験容器（オートクレーブ）内で、原則として、内因性圧力下で実施する。反応中の圧力（即ち、内因性圧力）は、使用される反応温度、使用される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン、使用される触媒及びプロパ−２−エン−１−アミンの量に依存する。該圧力は、段階（ｉ）において溶媒が存在している場合は、使用される溶媒にも依存する。圧力を増大させることが望まれる場合、圧力の付加的な増大は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを添加することによって達成することができる。

段階（ｉ）における反応温度は、使用される出発物質に応じて、さまざまであり得る。段階（ｉ）において触媒を添加しない場合、段階（ｉ）は、約７０℃〜約２００℃の範囲内の内部温度（即ち、反応容器内の温度）で実施する。段階（ｉ）の実施においては、その内部温度が約９０℃〜約１５０℃の範囲内にあるのが好ましく、特に好ましくは、約９０℃〜約１４０℃の範囲内にある。当該操作が好ましい温度範囲内で実施される場合、副反応（特に、複合的なアルキル化）は殆ど起こらないということが確定された。

段階（ｉ）において触媒を使用する場合、その反応混合物の反応温度は、相応して低減される。当業者は、特定の触媒を添加した際に反応温度がどの程度低減されるかについて周知しており、日常的な実験又は自分の知識及び上記内部温度範囲から、特定の反応混合物に関する最適な反応内部温度範囲を見いだすことができる。

段階（ｉ）における反応の反応時間は、約０．５〜約２０時間の範囲内にある。さらに長い反応時間も可能であるが、経済的に有益ではない。

段階（ｉ）の反応混合物は、濾過とそれに続く分別蒸留によって後処理するか、又は、当該反応混合物の希釈（水を添加し、その際、場合により塩類が溶解される）とそれに続く相分離とそれに続く分別蒸留によって後処理する。付加的な塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）によって塩基又はプロパ−２−エン−１−アミンを再度遊離させることができ、そして、対応して、それらを当該調製方法に再度戻すことができる。

段階（ｉｉ）で調製された式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを、次いで、段階（ｉｉ）の脱アリル化に付す。即ち、式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンにおけるアリル基を除去（切断）する。

該脱アリル化は、触媒の存在下で実施するのが好ましい。

Ｃ−Ｎアリル結合を切断する方法はよく知られており、そして、例えば、「ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），（１８），ｐａｇｅｓ３８５５−３８７３」中でＳｔｅｐｈａｎｉｅＥｓｃｏｕｂｅｔ、ＳｔｅｐｈａｎｅＧａｓｔａｌｄｉ及びＭｉｃｈｅｌｅＢｅｒｔｒａｎｄによってその概説において記載されている。ここで、段階（ｉｉ）の実施に関しては、これらの方法を広範囲に参照されたい。「ツジ・トロスト反応」も、脱アリル化反応である。それは、アリル化合物（例えば、酢酸アリル又は臭化アリル）による求核試薬（例えば、Ｃ−酸化合物、エノラート類、アミン類及びフェノール類）のパラジウムが触媒するアリル化である。

該脱アリル化は、アリル基の二重結合を異性化してエナミンを生成させること（そのエナミンは、その後、加水分解によって切断し得る）（スキーム７の反応経路（２））によって実施することができるか、又は、該アリル基をアニオン性求核試薬（Ｎｕ⁻）に転移させて、２，２−ジフルオロエチルアミンを遊離させることができる（スキーム７の反応経路（１））。

スキーム７：

該脱アリル化をスキーム７に示されているように反応経路（２）に従って実施する場合、エナミンを切断するための酸を段階（ｉｉ）において存在させなければならない。そのような酸の例は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸及び酢酸である。アリル基を切断するための反応条件は、形成された２，２−ジフルオロエチルアミンが安定であるように選択すべきである；特に、強塩基を使用すると生成物が失われるので、当該転位に対して強塩基は使用しない。強塩基とは、平衡反応がＯＨ⁻イオンの近傍で完全に起こるような塩基である。

段階（ｉｉ）の好ましい実施形態では、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンからのアリル基の除去は、適切な触媒の存在下で実施する。適切な触媒は、周期表の第８〜１０族の１種類以上の金属を含んでいる不均一系触媒又は均一系触媒である。対応する触媒は、担持形態で、例えば、炭素（炭又は活性炭）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、炭酸バリウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、炭酸カルシウム又は二酸化チタンに適用された担持形態で、使用することも可能である。適切な金属は、特に、貴金属（例えば、ルテニウム、パラジウム、白金及びロジウム）である。均一系触媒としては、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトネート）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）が適している。好ましいのは、パラジウム（０）触媒、特に、炭担持１０％パラジウムである。塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトネート）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムも同様に適している。該触媒は、水で湿らせた形態又は乾燥形態のいずれでも使用することができる。

段階（ｉｉ）の脱アリル化を触媒の存在下で実施する場合、該触媒は、使用される式（ＩＶ）で表される化合物に基づいて、約０．００１〜約２０ｍｏｌ％の濃度で使用する。該触媒は、好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｏｌ％の濃度で使用し、特に好ましくは、約０．０１〜約５．０ｍｏｌ％の濃度で使用する。

段階（ｉｉ）の脱アリル化を触媒の存在下で実施する場合、求核試薬として作用する化合物を存在させるのが有利である。求核試薬として作用する典型的な化合物、従って、求核試薬と称される典型的な化合物は、アニオン性求核試薬、例えば、水酸化物類、アルコキシド類、チオレート類、カルボアニオン類、ハロゲン化物類、過酸化物類、シアン化物類及びアジド類である。該アニオン性求核試薬は、プロトン化形態で使用することができる。そのようなプロトン化求核試薬は、例えば、チオール類、スルフィン酸類、２−メルカプト安息香酸、マロン酸及びその誘導体、並びに、β−ジカルボニル化合物類、バルビツール酸類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸）又はアミン類（例えば、エタノールアミン）である。

段階（ｉｉ）は、溶媒（希釈剤）又は溶媒混合物の存在下で実施するのが一般的に有利である。溶媒は、有利には、当該反応混合物が脱アリル化中に充分に撹拌できる状態にあるような量で使用する。当該反応条件下において不活性である全ての有機溶媒は、段階（ｉｉ）を実施するための溶媒として可能性を有しており、その際、使用する溶媒の種類は、脱アリル化のタイプに依存する。

その例として、以下のものを挙げることができる：アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール；エーテル類、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドポリエーテル類；アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキル化ピリジン類及びテトラメチレンジアミン；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類、例えば、フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよいペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン及び工業用グレード炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン又はキシレン；エステル類、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジブチル又は炭酸エチレン；水；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はプロピオン酸、及び、無機酸、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸。

上記溶媒のうちで、水、エタノール及びブタノールが好ましい。

脱アリル化が終了した後、得られた２，２−ジフルオロエチルアミンは、蒸留によって精製することができる。あるいは、該２，２−ジフルオロエチルアミンは、塩（例えば、塩酸塩）として単離及び精製することも可能である。該塩は、脱アリル化の前、脱アリル化中又は脱アリル化の後で、酸を添加することによって生成させる。該塩は、その後、塩基を添加することによって、遊離させることができる。

しかしながら、該２，２−ジフルオロエチルアミンは、通常、触媒を濾過した後で溶媒中でさらに使用することが可能な純度を有している。

本発明について下記実施例によってさらに充分に記述するが、本発明は、それら実施例に限定されるものではない。

調製実施例：
１．Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンの調製（段階（ｉ））：

実施例１．１：
オートクレーブ内で、３８２ｇ（３．６７ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び７０ｇ（１．２ｍｏｌ）の量のプロパ−２−エン−１−アミンを１２０℃で１６時間加熱する。その反応混合物を２００ｇの水で処理し、次いで、相を分離させる。その有機相を５５℃で蒸留する。６５ｇの量のＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミン（これは、反応させたプロパ−２−エン−１−アミンに基づいて、収率８７．４％に相当する）が得られる。塩酸塩として沈澱している未反応のプロパ−２−エン−１−アミンは、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、再度遊離させることができる。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．７６−６．０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．２：
オートクレーブ内で、３８２ｇ（３．６７ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び７０ｇの量のプロパ−２−エン−１−アミン（１．２ｍｏｌ）を１２０℃で１６時間加熱する。次いで、その粗製混合物を濾過し、その残渣を１５０ｇの２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンで洗浄する。その有機相を、最初に、標準圧力下に５５℃で蒸留する。残された量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを５００ｍｂａｒで除去し、その残渣を減圧下で精細に蒸留する。５６ｇの量のＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミン（これは、収率７６％に相当する）が得られる。塩酸塩として沈澱している未反応のプロパ−２−エン−１−アミンは、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、再度遊離させることができる。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．７６−６．０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，２Ｈ）。

２．２，２−ジフルオロエチルアミンの調製（段階（ｉｉ）−脱アリル化）：

実施例２．１：
５０ｇ（０．４０４ｍｏｌ）の量のＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを２５３ｇ（４．１ｍｏｌ）の２−アミノエタノールに溶解させ、２．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭担持１０％パラジウム（水で湿らせてある）で処理する。次いで、その混合物を９０℃で加熱する。次いで、生成された生成物２，２−ジフルオロエチルアミンを１００ｍｂａｒの減圧下に５０℃の内部温度で蒸留する。その留出物を、再度、精細に蒸留する。２３ｇの量の２，２−ジフルオロエチルアミン（これは、収率６８％に相当する）が得られる。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．５−５．９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒｍ，ＮＨ_２）。

Claims

式（Ｉ）

で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、以下の段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）：
段階（ｉ）：式（ＩＩ）

〔式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素である〕
で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンを、好ましくは、酸捕捉剤の存在下で、式（ＩＩＩ）

で表されるプロパ−２−エン−１−アミンと反応させて、式（ＩＶ）

で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを生成させる段階；
及び、
段階（ｉｉ）：段階（ｉ）で得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンからアリル基を除去し、それにより、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を得る段階；
を含んでいる、前記調製方法。
段階（ｉｉ）を、周期表の第８〜１０族の１種類以上の金属を含んでいる触媒の存在下で、及び、場合により求核試薬の存在下で、実施し、ここで、該求核試薬は、水酸化物類、アルコキシド類、チオレート類、カルボアニオン類、ハロゲン化物類、過酸化物類、シアン化物類及びアジド類、チオール類、スルフィン酸類、２−メルカプト安息香酸、マロン酸及びその誘導体、並びに、β−ジカルボニル化合物類、バルビツール酸類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸、アミン類及びエタノールアミンから選択される、請求項１に記載の調製方法。
前記触媒がパラジウム触媒である、請求項２に記載の調製方法。
前記触媒が、パラジウム（０）触媒、炭担持１０％パラジウム、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトネート）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択される、請求項３に記載の調製方法。
使用するプロパ−２−エン−１−アミンの一部を酸捕捉剤として作用させ、一方、使用するプロパ−２−エン−１−アミンの残りの部分を反応させる、請求項１〜４の１項に記載の調製方法。
段階（ｉ）において、有機塩基又は無機塩基を酸捕捉剤として使用する、請求項１〜５の１項に記載の調製方法。
段階（ｉ）を溶媒を用いないで実施する、請求項１〜６の１項に記載の調製方法。
段階（ｉ）を、アルカリ金属の臭化物及びヨウ化物、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム、ハロゲン化テトラアリールホスホニウム、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド、ビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミド並びにそれらの混合物から選択される触媒の存在下で実施する、請求項１〜７の１項に記載の調製方法。
式（ＩＩ）において、Ｈａｌが塩素である、請求項１〜６の１項に記載の調製方法。
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンを調製する方法であって、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを、酸捕捉剤の存在下、及び、場合により触媒の存在下で、プロパ−２−エン−１−アミンと反応させることを含む、前記調製方法。
脱アリル化によってアリル基を除去することを含んでいる２，２−ジフルオロエチルアミンの調製における、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロパ−２−エン−１−アミンの使用。