CN109476601A - 制备卤代吡啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从式(I)的化合物开始经由式(IIIa)或(IIIb)的中间体阶段来制备式(II)的卤代吡啶衍生物的方法，其中基团Q和W彼此独立地表示卤素，R2表示卤素或‑O‑新戊酰基，并且Y表示卤素、CO2R1或NO2，其中R1表示(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)卤代烷基。

Description

制备卤代吡啶衍生物的方法
本发明涉及一种从式(I)的化合物开始经由式(IIIa)或(IIIb)的中间体来制备式(II)的卤代吡啶衍生物的方法
其中式(I)、(II)、(IIIa)和(IIIb)中所示的结构元素具有下文给出的定义。本发明还涉及卤代吡啶衍生物和这类中间体。
式(II)的卤代吡啶衍生物对于药物和农业化学工业具有重要的工业意义，并且例如是重要的反应混配体，尤其是在例如有效作为农药的化合物的制备中。
文献描述了在锂碱或镁碱(LDA、TMPLi、TMPMgCl·LiCl)存在下吡啶的金属化，其必须在非常低的温度(在锂的情况下-78℃至-100℃，在镁的情况下-78℃至-30℃)下进行，参见例如Tetrahedron 2001(57)，4059页及以下页、Journal of the American ChemicalSociety 2010(132)，2410页及以下页和Organic Letters 2011(13)，2306页及以下页。使用复合物锰碱TMP2Mn·2MgCl2·4LiCl进行2，5-双(取代的)吡啶的去质子化也在Synlett2015(26)，1515页及以下页中描述，但仅用于进行氧化同型偶合(oxidative homo-coupling)。如Angewandte Chemie 2007(46)，7685页及以下页或Organic Letters 2009(11)，1837页及以下页中所述，在锌碱存在下一些取代的吡啶在4位上的金属化是已知的，但2，5-双(取代的)吡啶在6位上的金属化不是已知的。
迄今为止在现有技术中描述的卤代吡啶衍生物的化学合成方法非常常见地所使用从工业观点来看不具有经济可实施性和/或具有其他缺点的方法。
特别是在锂碱和镁碱的情况下，缺点为化学产率低、在非常低的温度下进行、以及由于这些试剂的高反应性导致去质子化的区域选择性和化学选择性难以进行。有时，为了进行进一步的选择性反应如Negishi交叉偶合，需要用锌盐如氯化锌进行金属转移，例如Organic Letters 2008(10)，2497页及以下页中所述。因此，所述制备非常昂贵(形成许多盐)并且不适合工业规模的商业过程。
针对上述缺点，迫切需要一种制备卤代吡啶衍生物、特别是式(II)的卤代吡啶衍生物的简化的、工业上和经济上可行的方法。可通过该所寻方法获得的卤代吡啶衍生物优选以高产率、高纯度和经济方式获得。
令人惊讶地发现，式(II)的卤代吡啶衍生物可在使用有机锌碱的方法中有利地制备。
因此，本发明提供制备式(II)化合物的方法
其中(构成1)
Q和W各自独立地为卤素，并且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基，
其特征在于，在第一方法步骤a)中，式(I)的化合物
其中W和Y各自具有上文给出的定义，
与结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱反应，其中
R2为卤素或-O-新戊酰基，并且
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，并且R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
得到式(IIIa)或式(IIIb)的化合物
其中W、Y和R2各自具有上文给出的定义，
并且所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物在第二方法步骤b)中与结构Q-X的化合物反应得到式(II)的化合物，其中X为卤素且Q具有上述定义。
化合物Q-X，如从Q和X的定义显而易见地，为卤间化合物，优选为元素卤素(elemental halogen)。
本发明方法的前述式(I)、(II)、(IIIa)和(IIIb)中包括的Q、W、R1、R2，X和Y基团的优选和特别优选的定义在下文中阐述，其中有机锌碱的更具体的描述在更为靠后的位置，因此在那时指出的是碱的优选构成。
(构成2)
Q和X具有相同的定义，并且各自优选为碘或溴，
W优选为氟或氯，
R2优选为卤素，特别是氯、溴或碘，并且
Y优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
(构成3)
Q和X具有相同的定义，并且各自特别优选地为碘，
W特别优选为氟，
R2特别优选为氯，并且
Y特别优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
上文给出的基团定义和说明以相应的方式适用于最终产物和中间体以及起始材料。这些基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围之间的组合。
根据本发明优选其中存在上述优选定义的组合的那些化合物。
根据本发明特别优选其中存在上述特别优选的定义的组合的那些化合物。
有利地，式(II)的卤代吡啶衍生物可通过本发明的方法以良好的产率和高纯度制备。由于锌试剂具有非常好的官能团耐受性，因此锌碱非常引人注目。吡啶的区域选择性和化学选择性金属化在化学计量的量的选择性碱的存在下是可行的，即使是在升高的温度下，而不会发生芳炔消除或敏感性官能团被攻击。随后可用各种亲电子试剂清扫作为中间体形成的锌化合物，如在例如Organic Letters 2009(11)，1837页及以下页中所述。然后这些新的取代的吡啶衍生物可作为有价值的合成子被进一步反应。
特别地，金属化的非常好的和出乎意料地高选择性的区域选择性是有利的，其特别是在相对高的温度下(例如在加热至约40至80℃，例如60℃时)在吡啶骨架的6位发生。因此，如果希望进一步改善区域选择性，则加热是特别有利的。例如，在室温下形成在6位和4位处被碘清扫的吡啶的混合物，而在相对高的温度下形成在6位处被碘清扫的吡啶。
本发明的方法可通过以下方案(I)阐明：
方案(I)
在该方案中，Q、W、R1、R2、X和Y具有上文给出的含义。括号中所示的化合物是中间体(式IIIa或式IIIb)，其被进一步反应产生式(II)的化合物。因此，本发明的方法可分为两个方法步骤a)和b)，步骤a)是将式(I)的化合物转化为相应的中间体，步骤b)是进一步将中间体转化为式(II)的化合物。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有说明，术语卤素(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素。
与本发明有关的术语“卤化物”描述了卤素与周期表中其他族的元素之间的化合物，其可产生卤化物盐(由阴离子和阳离子组成的离子化合物(盐)，因为所包含的元素之间的电负性差别很大，因而通过静电相互作用保持在一起)或共价卤化物(共价化合物，其中电负性差异不如上述离子化合物那么大，但键具有电荷极性)，这取决于化学键的性质。本发明特别优选卤化物盐。
在本发明的上下文中，术语“新戊酰基”描述了具有经验式(CH3)3CCO2H的新戊酸(X)的去质子化的基团。
“O-新戊酰基”相应地表示新戊酰基基团是经由酸基的去质子化的氧原子连接。
任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下取代基可以相同或不同。
被一个或多个卤素原子(-Hal)取代的烷基例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有说明，本发明上下文中的烷基是直链、支链或环状的饱和烃基。
定义C1-C12-烷基包括本文所定义的关于烷基的最宽范围。具体地，该定义包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在第一方法步骤(步骤a)中式(I)化合物至式(IIIa)或(IIIb)化合物的转化在结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱的存在下进行，其中(构成B-1)
R2如上所定义(构成1)(因此为卤素或-O-新戊酰基)，
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，并且
R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
优选地(构成B-2)
R2具有如上所述的优选定义(构成2)(因此为卤素，尤其是氯、溴或碘)，
R3和R4一起形成-(CH2)5-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，并且
R5选自甲基和乙基。
特别优选地(构成B-3)
R2具有如上所述的特别优选的定义(构成3)(因此为氯)并且
R3和R4一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
上文给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围之间的组合。
在本发明的碱的非常特别优选的构成中，结构元素(NR3R4)为式(IV)的四甲基哌啶(TMP)。
因此，本发明最优选的有机锌碱的特征在于锌通过TMP键合，特别是以卤化锌的形式键合，最优选以氯化锌的形式键合。这种碱具有下式(V)的结构(构成B-4)
(V) (TMP)x ZnCl2-x，
其中x为数字1或2。其中，优选其中x＝1的式(VI)的碱(构成B-5)：
在本发明方法的另一个优选实施方案中，有机金属碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物同时存在。对于式(V)和(VI)的碱尤其如此。特别优选的这类碱金属卤化物或碱土金属卤化物为氯化锂和氯化镁，非常特别优选氯化锂。因此，根据本发明非常特别优选的有机金属碱为TMP ZnCl·LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl(构成B-6)。最优选的是TMP ZnCl·LiCl(VII；构成B-7)。
式(I)、(II)和(IIIa)或(IIIb)的化合物与本发明的碱的具体组合在下表I中示例性地列出，所述组合可用于本发明的方法中。由于在一些构成中，结构元素R2在本发明的碱和在式(IIIa)的化合物中都存在，因此R2各自适用最窄的定义。
表1：
优选地，有机金属碱以0.5至5当量、优选0.8至2当量、进一步优选1至1.5当量且更优选1.0至1.2当量的总量用于本发明的方法中，基于式(I)的化合物计。就此而言，本发明方法的一个优点是有机金属碱可以以几乎化学计量的量使用。
根据结构元素(NR3R4)在所用的有机锌碱中存在一次还是两次，在方法步骤a)中形成式(IIIa)或式(IIIb)的中间体化合物。
在第二方法步骤(步骤b)中式(IIIa)或(IIIb)化合物至式(II)化合物的转化在化合物Q-X的存在下进行，其中Q和X各自具有上文给出的定义。由于Q和X均为卤素，因此所述化合物为卤间化合物。Q和X不一定是相同的卤素。例如，Q可为碘或溴，X可为是氯、溴或碘。然而，优选地，化合物Q-X为元素卤素，特别是F2、Cl2、Br2或I2。特别优选I2或Br2，非常特别优选I2。
优选地，化合物Q-X以0.5至10.0当量、优选0.8至5当量、进一步优选1至2.5当量且更优选1.0至1.5当量的总量用于本发明的方法中，基于式(I)的化合物计。
本发明的式(I)化合物至式(IIIa)或(IIIb)化合物的转化以及进一步至式(II)化合物的转化优选在每种情况下在有机溶剂存在下进行。有用的溶剂原则上包括在所用的反应条件下呈惰性并且待转化的化合物在其中具有足够的溶解度的所有有机溶剂。合适的溶剂特别地包括：四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N，N’-二甲基丙烯脲(DMPU)；卤代烃和芳族烃，特别是氯代烃，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯(特别是1，2-二氯苯)、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯；氟化的脂族化合物和芳族化合物，如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。还可使用溶剂混合物，优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特别优选的溶剂为THF和N，N-二-甲基甲酰胺(DMF)，非常特别优选THF。
还可将溶剂脱气(无氧)。
方法步骤a)和b)优选使用相同的溶剂。其中方法步骤a)和b)使用不同溶剂的本发明的替代构成同样是可行的，然而，在这种情况下，溶剂同样优选地选自上述溶剂，并且相应的被指定为优选的、更优选的和最优选的溶剂适用于相应的方法步骤a)或b)。
方法步骤a)中的转化通常在0℃至80℃的温度下进行，并且优选性递增地在10℃至75℃、20℃至70℃、30℃至70℃、40℃至68℃的温度下进行，并且最优选在50℃至65℃、例如60℃的温度下进行。
方法步骤b)中的转化通常在0℃至80℃的温度下进行，并且优选性递增地在10℃至70℃、15℃至60℃、20℃至50℃、20℃至40℃的温度下进行，并且最优选在20℃至35℃、例如室温或25℃的温度下进行。
反应通常在标准压力下进行，但也可在升高或降低的压力下进行。
所需的式(II)化合物可例如在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下通过水性后处理和/或随后通过色谱法而分离。所述方法是本领域技术人员已知的，并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
可参考以下方案(II)来说明本发明方法的特别优选的实施方案：
方案II：
在该方案中，W和Y具有上文给出的定义。括号中所示的化合物表示式IIIa的相应中间体，其进一步转化为产物式(II)的化合物。两步反应均在溶剂THF中进行。“当量”是指所用的TMPZnCl·LiCl或碘(I2)的当量数。
本发明还提供式(IIIa)的化合物
其中
W为卤素，
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基，并且
R2为卤素或-O-新戊酰基。
下文说明了上述式(IIIa)中包括的基团的优选和特别优选的定义。
W优选为氟或氯，
Y优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基，并且
R2优选为卤素，特别是氯、溴和碘。
W特别优选为氟，
Y特别优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基，并且
R2特别优选为氯。
上述基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围之间的组合。
根据本发明优选其中存在上述优选定义的组合的那些化合物。
根据本发明特别优选其中存在上述更优选定义的组合的那些化合物。
在式(IIIa)的化合物中，特别优选以下化合物，其中各化合物可单独存在或作为氯化锂复合物存在：
本发明还提供式(IIIb)的化合物
其中
W为卤素，并且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基。
下文说明了上述式(IIIb)中包括的基团的优选和特别优选的定义。
W优选为氟或氯，并且
Y优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
W特别优选为氟，并且
Y特别优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
上文给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围之间的组合。
根据本发明优选其中存在上述优选定义的组合的那些化合物。
根据本发明特别优选其中存在上述更优选定义的组合的那些化合物。
本发明还提供式(II)的化合物
其中
Q和W各自独立地为卤素，其中Q特别地为碘，并且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基。
下文说明了上述式(II)中包括的基团的优选和特别优选的定义。
Q优选为碘或溴，特别是碘，
W优选为氟或氯，并且
Y优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
Q特别优选为碘，
W特别优选为氟，并且
Y特别优选为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
上文给出的基团定义可根据需要彼此组合，即包括各自的优选范围之间的组合。
根据本发明优选其中存在上述优选定义的组合的那些化合物。
根据本发明特别优选其中存在上述更优选定义的组合的那些化合物。
在式(II)的化合物中，特别优选以下化合物：
由式(II-1)至(II-4)的这些化合物产生本发明方法的式(I)的伴随反应物(I-1至I-4)，其各自为尤其优选的式(I)化合物。
通过以下实施例更详细地阐述本发明，但实施例不应以限制本发明的方式解释。
实施例1
6-氯-3-氟-2-碘吡啶的合成：
在60℃下，在氩气下，向溶解在THF(2ml)中的2-氯-5-氟吡啶(132mg，1.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.84ml，1.1mmol)；将此反应溶液搅拌30分钟。随后，在25℃下加入碘(355mg，在4ml THF中)，并将溶液再搅拌30分钟。在通过加入饱和氯化铵和硫代硫酸钠溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体状的6-氯-3-氟-2-碘吡啶(158mg，62％)。HPLC-MS：log P＝2.53；质量(m/z)：没有电离；1H-NMR(D6-DMSO)：δ7.80(m，1H)，7.61(m，1H)。
实施例2
5-氟-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯的合成：
在60℃下，在氩气下，向溶解在THF(2ml)中的5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(155mg，1.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，0.84ml，1.1mmol)；将此反应溶液搅拌30分钟。随后，在25℃下加入碘(355mg，在4ml THF中)，并将溶液再搅拌30分钟。在常规后处理和通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体状的5-氟-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯(197mg，70％)。HPLC-MS：log P＝1.85；质量(m/z)：281.9；1H-NMR(D6-DMSO)：δ8.10(m，1H)，7.86(m，1H)，3.89(s，3H)。
实施例3
6-溴-3-氟-2-碘吡啶的合成：
在60℃下，在氩气下，向溶解在THF(5ml)中的2-溴-5-氟吡啶(880mg，5.0mmol)中加入TMPZnCl·LiCl(1.31M的THF溶液，4.2ml，5.5mmol)；将此反应溶液搅拌30分钟。随后，在25℃下加入碘(1.78g，在4ml THF中)，并将溶液再搅拌30分钟。在通过加入饱和氯化铵和硫代硫酸钠溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体状的6-溴-3-氟-2-碘吡啶(1.31g，87％)。HPLC-MS：log P＝2.67；质量(m/z)：没有电离；1H-NMR(D6-DMSO)：δ7.72(m，2H)。

Claims (17)

1.制备式(II)化合物的方法
其中
Q和W各自独立地为卤素，并且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基，
其特征在于，在第一方法步骤a)中，式(I)的化合物
其中W和Y各自具有上文给出的定义，
与结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱反应，其中
R2为卤素或-O-新戊酰基，并且
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，并且R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
得到式(IIIa)或式(IIIb)的化合物
其中W、Y和R2各自具有上文给出的定义，
并且所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物在第二方法步骤b)中与结构Q-X的化合物反应得到式(II)的化合物，其中X为卤素且Q具有上述定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于
Q和X具有相同的定义，并且各自为碘或溴，
W为氟或氯，
R2为卤素，特别是氯、溴或碘，并且
Y为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C4)-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于
R3和R4一起形成-(CH2)5-基团，其中这些基团中的每一个可任选地被1、2、3或4个R5基团取代，并且
R5选自甲基和乙基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于
Q和X具有相同的定义，并且各自为碘，
W为氟，
R2为氯，并且
Y为氯、溴、CO2R1或NO2，其中R1为甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于
R3和R4一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，有机锌碱为式(V)的化合物
(V) (TMP)x ZnCl2-x，
其中x为数字1或2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，有机锌碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物、优选氯化锂或氯化镁同时存在。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，有机锌碱以0.5至5当量的总量使用，基于式(I)的化合物计。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，化合物Q-X为元素卤素，特别是F2、Cl2、Br2或I2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，化合物Q-X以0.5至10.0当量的总量使用，基于式(I)的化合物计。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，其在选自以下的溶剂的存在下进行：四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N，N’-二甲基丙烯脲(DMPU)；卤代烃、芳族烃、氯代烃、四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、1，2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯；氟化的脂族化合物、氟化的芳族化合物、三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯，或这些溶剂中至少两种的彼此的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，溶剂为THF或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤a)在0℃至80℃的温度下进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤b)在0℃至80℃的温度下进行。
15.式(IIIa)的化合物
其中
W为卤素，
Y为卤素、C(O)2R1或N(O)2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基，并且
R2为卤素或-O-新戊酰基。
16.式(IIIb)的化合物
其中
W为卤素，并且
Y为卤素、CO2R1或NO2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基。
17.式(II)的化合物
其中
Q为碘，
W为卤素，并且
Y为卤素、C(O)2R1或N(O)2，其中R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基。
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