JP2003212808A - ４−トリフルオロメトキシべンジルブロマイドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ４−トリフルオロメトキシべンジルブロマイ
ドの高収率かつ経済的な工業的製造方法を提供する。 【解決手段】 トリフルオロメトキシベンゼンにルイス
酸の存在下、ホルムアルデヒド類及び臭化水素を反応さ
せることを特徴とする４−トリフルオロメトキシベンジ
ルブロマイドの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は・医薬・農薬合成の
中間体として有用な４−トリフルオロメトキシベンジル
ブロマイドの工業的製造方法に関する。この化合物は、
例えば、優れた殺虫、殺ダニ、殺菌剤である４−［２−
（トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミノ］ピリ
ミジン誘導体の重要中間体として使用される（特開平８
−２９１１４９）。

【０００２】

【従来の技術】４−トリフルオロメトキシベンジルブロ
マイドの製造方法としては、４−トリフルオロメトキ
シトルエンにラジカル発生剤の存在下又は光照射の下で
臭素を反応させる方法（特開平１１−１３０７０８、特
開平８−５９５１５）、４−トリフルオロメトキシト
ルエンにラジカル発生剤の存在下でＮ−ブロモサクシイ
ミド（ＮＢＳ）を反応させる方法（Ｊ・Ａｍ・Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１０７巻２３８４ページ（１９８５））
が知られている。これらの方法、は共に出発原料の
４−トリフルオロメトキシトルエンが高価であるという
欠点の外に、の方法は、ジブロモ体が副生し易いため
に収率が低い、又は光照射機のような特殊な設備を必要
とする等工業的に有利な方法とは言い難い、という問題
があり、の方法も収率が低い、高価なＮＢＳを臭素化
剤に用いるために工業的な製造方法としては満足し難い
等の問題がある。ニトロ基やトリフルオロメトキシ基の
如き電子吸引基を持つ芳香族化合物のハロメチル化は、
反応性に乏しく副生物ができ易く収率は低い。トリフル
オロメトキシベンゼンのクロロメチル化について、ＵＳ
Ｐ４１９９５９５号明細書には反応式としては記載され
ているが、具体的な実施例は記載されていない。またク
ロロメチル化反応において一般に副生するクロロメチル
メチルエーテルは、発ガン性物質であることが知られて
おり、工業的な製造法としては間題が多い。トリフルオ
ロメトキシベンゼンのブロモメチル化により４−トリフ
ルオロメトキシベンジルブロマイドを合成する方法は知
られていない。「Ｍｏｎａｔｓｈ」８１巻９１７ページ
（１９５０）では、電子供与性置換基を有する芳香族化
合物であるトルエンを酢酸溶媒中でパラホルムアルデヒ
ド、臭化ナトリウム、硫酸によりブロモメチル化して、
収率８７％で４−メチルベンジルブロマイドを得てい
る。この方法は、高価な臭化ナトリウムを使用するので
製造コスト上の問題がある上、反応系内で臭化水素を発
生させるために反応制御に難があり、臭化水素による方
法と比べて工業的には間題が多い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、４−トリフ
ルオロメトキシべンジルブロマイドの高収率かつ経済的
な工業的製造方法を提供することをその課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために鋭意検討した結果、トリフルオロメ
トキシベンゼンに、ルイス酸の存在下、ホルムアルデヒ
ド類及び臭化水素を反応させることにより、４−トリフ
ルオロメトキシベンジルブロマイドを高収率で経済的に
有利に製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至
った。即ち、本発明によれば、以下に示す４−トリフル
オロメトキシベンジルブロマイドの製造方法が提供され
る。 （１）トリフルオロメトキシベンゼンにルイス酸の存在
下、ホルムアルデヒド類及び臭化水素を反応させること
を特徴とする４−トリフルオロメトキシベンジルブロマ
イドの製造方法。 （２）該ルイス酸がハロゲン化亜鉛又はハロゲン化鉄で
ある前記（１）に記載の４−トリフルオロメトキシべン
ジルブロマイドの製造方法。 （３）該ホルムアルデヒド類がパラホルムアルデヒドで
あり、該ルイス酸が塩化亜鉛又は塩化第二鉄である前記
（１）又は（２）に記載の４−トリフルオロメトキシべ
ンジルブロマイドの製造方法。 （４）水を含有した不活性有機溶媒中で反応を行う前記
（１）〜（３）のいずれかに記載の４−トリフルオロメ
トキシベンジルブロマイドの製造方法。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、トリフルオロメ
トキシベンゼンにルイス酸の存在下、ホルムアルデヒド
類及び臭化水素を反応させることにより実施される。本
発明で出発原料として用いるトリフルオロメトキシベン
ゼンは、工業的に生産されているものである。

【０００６】本発明で用いるホルムアルデヒド類には、
パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド、ポリオキシ
メチレン、トリオキサン等が包含される。一般的には８
０％以上の純度のものであれば良く、好ましくは９０％
以上の純度のものが用いられる。ホルムアルデヒド類の
使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モル当りホ
ルムアルデヒドとして１〜３モル、好ましく１．０〜
１．５モル、さらに好ましくは１．０５〜１．２モルで
ある。

【０００７】臭化水素は、臭化水素ガスの外、テトラリ
ンやトルエンのような炭化水素と臭素の反応により発生
する臭化水素や、臭化硫黄や３臭化リンと水の反応によ
り発生する臭化水素、臭化ナトリウムと硫酸の反応によ
り発生する臭化水素を、反応系外で発生させて使用して
も良い。その使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン
１モル当り１〜２．５モルであり、好ましくは１．０５
〜１．５モルである。臭化水素は反応系に一度に加える
こともできるが、反応の制御や反応系外に逃げるものを
防ぐために少量ずつ、連続的または少分割して加えるこ
とが好ましい。

【０００８】本発明において触媒として使用されるルイ
ス酸は、周期律表のIIｂ族、IIIｂ族、IVａ族、IVｂ
族、Ｖｂ族、VIII族、ランタニド族の空軌道をもつ金属
元素とハロゲン元素との塩である。具体例としては、亜
鉛、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、チタニウム、ジ
ルコニウム、アンチモン、ビスマス、鉄、コバルト、ニ
ッケル、ルテニウム等の金属の塩化物、臭化物、ヨウ化
物を挙げることができる。好ましくは、塩化亜鉛、臭化
亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二鉄、臭化第二鉄、ヨウ化第
二鉄、塩化第一鉄、臭化第一鉄、ヨウ化第一鉄である。
より好ましくは塩化亜鉛または塩化第二鉄である。これ
らルイス酸の添加量は、トリフルオロメトキシベンゼン
１モル当り０．１〜１モル、好ましくは０．３〜０．５
モルである。これらの触媒は単独でも２種以上混合して
使用してもよい。

【０００９】本発明の方法は、有機溶媒を用いずに実施
することもできるが、含水不活性有機溶媒を使用して実
施するのが好ましい。使用される不活性有機溶媒として
は、臭化水素に対して実質的に反応性を示さず、水を溶
解しない有機溶媒である。例えば、クロロベンゼン、ブ
ロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化合物；ニトロベンゼ
ン；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂
肪族炭化水素；ｎ−ブロピルブロマイド、ｎ−ブチルブ
ロマイド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等の飽和脂肪族ハロゲン化炭化水素；
二硫化炭素、ジオキサン、酢酸等が挙げられる。これら
の中でも、ｎ−ヘキサン、ｎ−プロピルブロマイド、ジ
クロロメタンが好ましい。これらの不活性有機溶媒の使
用量は、通常はトリフルオロメトキシベンゼン１００重
量部当り、１０〜５００重量部であり、好ましくは３０
〜１００重量部である。これらの不活性有機溶媒は、単
独でも２種以上混合して使用してもよい。これらの不活
性有機溶媒に水が含有されていることが好ましく、その
水の量は、不活性有機溶媒１００重量部に対して、１〜
３０重量部、好ましくは５〜１５重量部である。含有さ
れる水は有機溶媒中に微細水粒子として分散して存在し
ている。含水不活性有機溶媒を使用することにより、ル
イス酸触媒が反応中に固化して攪拌困難、反応速度低下
することを防止できる。

【００１０】前記反応温度は、反応速度及び選択性を勘
案して０〜１３０℃の温度範囲が好ましく、４０〜１０
０℃の範囲がさらに好ましい。反応時間は反応条件によ
るが、１〜３０時間程度である。

【００１１】本発明の一般的な操作は、攪拌機、温度
計、ガス導入管、還流冷却管を備えたフラスコに有機溶
媒、トリフルオロメトキシベンゼン、ルイス酸触媒、ホ
ルムアルデヒド類を仕込み、所定温度に加熱する。所定
温度を保持しながら、臭化水素ガスを少量ずつ導入して
反応する。反応の進行及び生成物純度はガスクロマトグ
ラフィにより分析できる。反応終了後、苛性ソーダや炭
酸ソーダのアルカリ水溶液を加えて反応液を中和し、よ
く水洗する。次いで有機層と水層を分液し、有機層を濃
縮する。濃縮液はそのまま次工程に供することもできる
が、必要に応じて蒸留により生成物を単離することがで
きる。

【００１２】

【実施例】本発明を突施例によってさらに詳細に説明す
るが、本発明はこの実施例によって限定されるものでは
ない。

【００１３】実施例１ 温度計、攪拌機、還流冷却器を取り付けた１０００ｍｌ
の４つ口フラスコに、トリフルオロメトキシベンゼン２
００ｇ（１．２３ｍｏｌ）、ｎ−プロピルブロマイド２
００ｇ、パラホルムアルデヒド４０．８ｇ（ホルムアル
デヒドとして１．３０ｍｏｌ）、塩化亜鉛６７ｇ（０．
４９ｍｏ１）及び水２０ｇを仕込み、６５℃まで加熱し
た。同温度に保ちながら臭化水素ガス１２０ｇ（１．４
８ｍｏｌ）をボンベから６時間かけて吹き込んだ後、同
温度で１時間熟成した。反応液を２５℃に冷却した後、
２０％炭酸ソーダ水溶液で中和した。無機物を濾別後、
濾液から有機層を分液し、ロータリーエバポレーターで
濃縮して濃縮液２８６ｇを得た。ガスクロマトグラフィ
分析で、４−トリフルオロメトキシベンジルブロマイド
の純度は８３．０％、２−およびジトリフルオロメトキ
シブロマイドの副生量は１２．５％、トリフルオロメト
キシベンゼンの副生量は４．５％であった。収率７５．
７％。この物を精密蒸留して得られた純度９９．５％の
４−トリフルオロメトキシベンジルブロマイドは、沸点
８１〜８４℃／１０ｍｍＨｇであり、文献値と一致し
た。

【００１４】実施例２ 溶媒をｎ−ヘキサンに代えた以外は、実施例１と同様の
反応操作をおこない、濃縮液２７８ｇを得た。ガスクロ
マトグラフィ分析で４−トリフルオロメトキシベンジル
ブロマイドの純度は８２．３％であった。収率７２．９
％。

【００１５】実施例３ ルイス酸を塩化第二鉄１４０ｇに代えた以外は、実施例
１と同様の反応操作をおこない、濃縮液２７７ｇを得
た。ガスクロマトグラフィ分析で４−トリフルオロメト
キシベンジルブロマイドの純度は８２．６％であった。
収率７２．９％。

【００１６】実施例４ 無溶媒とした以外は、実施例１と同様の反応操作をおこ
ない、濃縮液２４５ｇを得た。ガスクロマトグラフィ分
析で４−トリフルオロメトキシべンジルブロマイドの純
度は８０．１％であった。収率：６２．６％。

【００１７】比較例１ Ｍｏｎａｔｓｈ．，８１巻９１７ページに準じて、以下
のように反応を実施した。温度計、攪拌機、還流冷却器
を取り付けた５００ｍｌの４つ口フラスコに、トリフル
オロメトキシベンゼン４０．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）、
酢酸７５ｇ、パラホルムアルデヒド８．２５ｇ、臭化ナ
トリウム１０３ｇ及び濃硫酸９８ｇを仕込み、９０〜１
００℃で１０時間反応した。反応液を氷水にあけた後、
ジクロロメタン２５０ｍｌで抽出し、有機層を炭酸ソー
ダ水溶液で中和した後、濃縮して濃縮液４９．８ｇを得
た。ガスクロマトグラフィ分析で、４−トリフルオロメ
トキシベンジルブロマイドの含有量は２８．２％であ
り、収率は２２．０％と極めて低いものであった。

【００１８】

【発明の効果】本発明によれば、４−トリフルオロメト
キシべンジルブロマイドを高収率でかつ経済的に得るこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村田 清秀 東京都中央区日本橋本町三丁目８番５号 三光化学工業株式会社内 (72)発明者 三留 一浩 東京都中央区日本橋本町三丁目８番５号 三光化学工業株式会社内 (72)発明者 今 昭人 東京都中央区日本橋本町三丁目８番５号 三光化学工業株式会社内 (72)発明者 榎本 豊 東京都中央区新川１丁目８番５号 Ｋ．Ｋ ビル 柏木株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC23 AC30 BA07 BA19 BA37 BB11 BB18 BE01 GP03 GP20 4H039 CA19 CA50 CD10

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トリフルオロメトキシベンゼンに、ルイ
   ス酸の存在下、ホルムアルデヒド類及び臭化水素を反応
   させることを特徴とする４−トリフルオロメトキシベン
   ジルブロマイドの製造方法。
2. 【請求項２】 該ルイス酸がハロゲン化亜鉛またはハロ
   ゲン化鉄である請求項１に記載の４−トリフルオロメト
   キシベンジルブロマイドの製造方法。
3. 【請求項３】 該ホルムアルデヒド類がパラホルムアル
   デヒドであり、該ルイス酸が塩化亜鉛又は塩化第二鉄で
   ある請求項１又は２に記載の４−トリフルオロメトキシ
   ベンジルブロマイドの製造方法。
4. 【請求項４】 水を含有した不活性有機溶媒中で反応を
   行う請求項１〜３のいずれかに記載の４−トリフルオロ
   メトキシべンジルブロマイドの製造方法。