KR20190025626A - 할로겐화 피리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하여 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 중간체를 거쳐 화학식 (II)의 할로겐화 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 화학식 (I), (II), (IIIa) 및 (IIIb)에서 나타낸 구조 요소들은 이하에 주어진 정의를 갖는다. 본 발명은 또한 할로겐화 피리딘 유도체 및 이 종류의 중간체에 관한 것이다.
화학식 (II)의 할로겐화 피리딘 유도체는 제약 및 농약 산업에서 산업적으로 대단히 중요하며, 예를 들어 특히 농약으로서 효과적인 화합물의 제조에서 중요한 반응 파트너이다.
문헌에 리튬 염기 또는 마그네슘 염기 (LDA, TMPLi, TMPMgCl·LiCl) 존재하에서의 피리딘의 금속화에 대해 기재되어 있는데 매우 낮은 온도 (리튬에 대해 -78 ℃ 내지 -100 ℃, 마그네슘에 대해 -78 ℃ 내지 -30 ℃)에서 수행되어야 한다 (예를 들어 Tetrahedron 2001 (57), p. 4059ff, Journal of the American Chemical Society 2010 (132), p. 2410ff 및 Organic Letters 2011 (13), p. 2306ff 참조). 2,5-비스(치환된) 피리딘의 탈양성자화를 위한 복합 망간 염기 TMP2Mn·2MgCl2·4LiCl의 사용이 또한 문헌(Synlett 2015 (26), p. 1515ff)에 기술되어 있지만, 산화 호모 커플링을 수행하는 것만 가능하다. 문헌(Angewandte Chemie 2007 (46), p. 7685ff 또는 Organic Letters 2009 (11), p. 1837ff)에 기술된 바와 같이, 아연 염기의 존재하에 4 위치에서 일부 치환된 피리딘의 금속화가 공지되었으나, 6 위치에서 2,5-비스(치환된) 피리딘에 대한 것은 아니다.
지금까지 할로겐화 피리딘 유도체에 대해 종래 기술에 기재된 화학 합성 방법은 산업적 견지에서 경제적으로 구현할 수 없는 방법을 빈번히 사용하고/하거나 다른 단점을 가진다.
특히 리튬 염기 및 마그네슘 염기의 경우, 단점은 매우 낮은 온도에서 수행되어 화학적 수율이 낮고 이들 시약의 높은 반응성으로 인해 탈양성자화의 위치- 및 화학적 선택성이 어렵다는 것이다. 때로는 예를 들어 염화아연과 같은 아연 염으로의 금속교환 반응이, 예를 들어, 문헌(Organic Letters 2008 (10), p. 2497ff)에 기술된 바와 같이 네기시 교차 커플링 (Negishi cross coupling)과 같은 추가의 선택적 반응을 수행하기 위해 필요하다. 따라서 제조에 비용이 매우 많이 들어 (많은 염이 형성됨), 산업적 규모의 상업적 공정으로는 부적합하다.
상기 요약된 단점과 관련하여, 할로겐화 피리딘 유도체, 특히 화학식 (II)의 할로겐화 피리딘 유도체의 제조를 위한 단순화되고, 산업적 및 경제적으로 수행가능한 방법이 절실히 요구된다. 이 방법에 의해 얻을 수 있는 할로겐화 피리딘 유도체는 바람직하게는 우수한 수율, 고순도 및 경제적인 방식으로 수득될 것으로 판단된다.
놀랍게도, 화학식 (II)의 할로겐화 피리딘 유도체는 유기 아연 염기를 사용하는 공정으로 유리하게 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은
제1 공정 단계 a)에서, 화학식 (I)의 화합물을 구조 (NR3R4)-Zn-R2 또는 (NR3R4)2-Zn의 유기 아연 염기와 반응시켜 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공하고,
제2 공정 단계 b)에서 상기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 구조 Q-X의 화합물 (여기서, Q 및 X는 각각 할로겐이다)과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계를 특징으로 하는,
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서 (구성 1),
Q 및 W는 각각 독립적으로 할로겐이고,
Y는 할로겐, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-할로알킬이고,
R2는 할로겐 또는 -O-피발로일이고,
R3 및 R4는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2O(CH2)2- 그룹을 형성하고, 이들 각 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R5 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R5는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
Q 및 X의 정의로부터 명백한 바와 같이, 화합물 Q-X는 할로겐 간 화합물, 바람직하게는 원소 할로겐이다.
본 발명의 방법의 전술한 화학식 (I), (II), (IIIa) 및 (IIIb)에 포함된 Q, W, R1, R2, X 및 Y 라디칼의 바람직한 정의 및 특히 바람직한 정의가 하기에서 설명되며: 유기 아연 염기에 대한 보다 상세한 설명은 그 아래에 있으므로, 염기의 바람직한 구성은 그 부분에서 특정된다.
(구성 2)
Q 및 X는 동일한 정의를 갖고, 각각 바람직하게는 요오드 또는 브롬이고,
W는 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
R2는 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이고,
Y는 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C4)-알킬이다.
(구성 3)
Q 및 X는 동일한 정의를 가지며, 각각 특히 바람직하게는 요오드이고,
W는 특히 바람직하게는 불소이고,
R2는 특히 바람직하게는 염소이고,
Y는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 메틸이다.
상기 주어진 라디칼 정의 및 설명은 최종 생성물과 중간체뿐만 아니라 출발 물질에 모두 상응하는 방식으로 적용된다. 이러한 라디칼 정의는 원하는 대로, 즉 각각의 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 특히 바람직하다.
유리하게는, 화학식 (II)의 할로겐화 피리딘 유도체는 본 발명에 따른 방법에 의해 우수한 수율 및 고순도로 제조될 수 있다. 아연 시약의 작용기 내성이 매우 우수하기 때문에 아연 염기가 매우 매력적이다. 화학양론적 양의 선택적 염기의 존재하에서 피리딘의 위치- 및 화학선택적 금속화는 높은 온도에서도 아린 제거의 발생없이 또는 민감한 작용기의 공격없이 가능하다. 이어서, 중간체로서 형성된 아연 화합물이 예를 들어 문헌(Organic Letters 2009 (11), p. 1837ff)에 기술된 바와 같이, 다양한 친전자체로 제거될 수 있다. 이들 신규 치환된 피리딘 유도체는 유용한 신톤으로서 추가 반응될 수 있다.
특히, 상대적으로 높은 온도에서 (예를 들어, 약 40 내지 80 ℃, 예를 들어 60 ℃로 가열시), 피리딘 골격의 6 위치에서 일어나는 매우 우수하고 예기치 않은 고도로 선택성인 금속화의 위치선택성이 특히 유리하다. 따라서, 가열이 위치선택성이 더 개선되도록 의도되는 것이 특히 유리하다. 예를 들어, 6 및 4 위치에서 요오드로 제거된 피리딘의 혼합물은 실온에서 형성되는 반면, 6 위치에서 요오드로 제거된 피리딘은 상대적으로 고온에서 형성된다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 (I)로 설명될 수 있다:
반응식 (I)
상기 반응식에서, Q, W, R1, R2, X 및 Y는 상기 주어진 의미를 갖는다. 괄호 안에 표시된 화합물은 중간체 (화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb)이며, 이들은 추가 반응하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 2개의 공정 단계 a) 및 b)로 나누어질 수 있으며, 단계 a)는 화학식 (I)의 화합물을 각각의 중간체로 전환시키는 단계이고, b)는 중간체를 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계이다.
일반 정의
본 발명과 관련하여, 할로겐 (Hal)이란 용어는 달리 정의되지 않는 한 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택된 원소를 포함한다.
본 발명과 관련하여 용어 "할라이드"는 화학적 결합의 종류에 따라, 할라이드 염 (포함된 원소들 사이의 전기음성도 (electronegativity) 차이가 크기 때문에 음이온 및 양이온으로 구성되고 정전기적 상호작용에 의해 함께 유지되는 이온성 화합물 (염)) 또는 공유 결합 할라이드 (전기음성도의 차이가 상기 언급된 이온성 화합물에서처럼 크지 않지만 결합이 전하 극성을 가지는 공유 결합 화합물)를 생성할 수 있는 할로겐과 주기율표의 다른 족 원소 간 화합물을 의미한다. 본 발명에 따라 할라이드 염이 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여 용어 "피발로일"은 실험식 (CH3)3CCO2H를 갖는 피발산 (X)의 탈양성자화된 라디칼을 의미한다:
"O-피발로일"은 피발로일 라디칼의 결합이 산 그룹의 탈양성자화된 산소 원자를 통해 이루어진 것임을 의미한다.
임의로 치환된 그룹은 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 여기서 다치환의 경우 치환 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자 (-Hal)로 치환된 알킬 그룹은 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, ClCH2 또는 CF3CCl2로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹이다.
정의 C1-C12-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 특히, 이 정의는 예를 들어 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 포함한다.
제1 공정 단계 (단계 a)에서 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물로의 전환은 구조 (NR3R4)-Zn-R2 또는 (NR3R4)2-Zn의 유기 아연 염기의 존재하에 수행된다 (구성 B-1).
R2는 상기 정의된 바와 같다 (구성 1) (따라서 할로겐 또는 -O-피발로일임).
R3 및 R4는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2O(CH2)2- 그룹을 형성하고, 이들 각 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R5 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
R5는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
(구성 B-2)로서,
R2는 바람직한 것으로서 상기 정의된 바와 같고 (구성 2) (따라서 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드임),
R3 및 R4는 함께 -(CH2)5- 그룹을 형성하고, 이들 각 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R5 라디칼로 임의로 치환될 수 있고,
R5는 메틸 및 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
(구성 B-3)으로서,
R2는 특히 바람직한 것으로서 상기 정의된 바와 같고 (구성 3) (따라서 염소임),
R3 및 R4는 함께 4개의 메틸 그룹으로 치환된 -(CH2)5- 그룹을 형성하는 것이 바람직하다.
상기 주어진 라디칼 정의는 원하는 대로, 즉 각각의 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 염기의 매우 특히 바람직한 구성에서, 구조 요소 (NR3R4)는 화학식 (IV)의 테트라메틸피페리딘 (TMP)이다:
따라서 본 발명에 따른 가장 바람직한 유기 아연 염기는 아연이 TMP에 의해, 특히 할로겐화아연의 형태, 가장 바람직하게는 염화아연의 형태로 결합되는 것을 특징으로 한다. 이러한 종류의 염기는 하기 화학식 (V)의 구조를 가진다 (구성 B-4):
상기 식에서, x는 1 또는 2의 수이다. 이 중에서, x가 1인 화학식 (VI)의 염기 (구성 B-5)가 바람직하다:
본 발명에 따른 방법의 또 다른 바람직한 구체예에서, 유기 금속 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드와 함께 존재한다. 이것은 특히 화학식 (V) 및 (VI)의 염기에 해당한다. 이러한 종류의 특히 바람직한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드는 염화리튬 및 염화마그네슘이고, 염화리튬이 특히 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따라 매우 특히 바람직한 유기 금속 염기는 TMP ZnCl·LiCl 또는 (TMP)2 Zn·2LiCl (구성 B-6)이다. TMP ZnCl·LiCl (VII; 구성 B-7)이 가장 바람직하다:
본 발명에 따른 염기와 화학식 (I), (II) 및 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 특정 조합을 하기 표 1에 예시하였으며, 이들은 본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구성에서, 구조 요소 R2는 본 발명에 따른 염기 및 화학식 (IIIa)의 화합물 모두에 존재하기 때문에, 가장 좁은 정의가 각 경우 R2에 적용된다.
번호 | 화학식 (I), (II) 및 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물 | 하기에 따른 염기 |
1 | 구성 1 | 구성 B-1 |
2 | 구성 1 | 구성 B-2 |
3 | 구성 1 | 구성 B-3 |
4 | 구성 1 | 구성 B-4 |
5 | 구성 1 | 구성 B-5 |
6 | 구성 1 | 구성 B-6 |
7 | 구성 1 | 구성 B-7 |
8 | 구성 2 | 구성 B-1 |
9 | 구성 2 | 구성 B-2 |
10 | 구성 2 | 구성 B-3 |
11 | 구성 2 | 구성 B-4 |
12 | 구성 2 | 구성 B-5 |
13 | 구성 2 | 구성 B-6 |
14 | 구성 2 | 구성 B-7 |
15 | 구성 3 | 구성 B-1 |
16 | 구성 3 | 구성 B-2 |
17 | 구성 3 | 구성 B-3 |
18 | 구성 3 | 구성 B-4 |
19 | 구성 3 | 구성 B-5 |
20 | 구성 3 | 구성 B-6 |
21 | 구성 3 | 구성 B-7 |
바람직하게는, 유기 금속 염기는 본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 총 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 2 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량의 양으로 사용된다. 이와 관련하여 본 발명에 따른 방법의 한 가지 이점은 유기 금속 염기가 사실상 화학양론적 양으로 사용될 수 있다는 것이다.
구조 요소 (NR3R4)가 사용된 유기 아연 염기에서 1회 또는 2회 존재하는지 여부에 따라, 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 중간체 화합물이 공정 단계 a)에서 형성된다.
제2 공정 단계 (단계 b)에서 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 화학식 (II)로의 전환은 화합물 Q-X의 존재하에서 수행되고, 여기서 Q 및 X는 각각 상기 주어진 정의를 갖는다. Q 및 X는 모두 할로겐이기 때문에, 화합물은 할로겐 간 화합물이다. Q 및 X가 반드시 동일한 할로겐일 필요는 없다. 예를 들어, Q는 요오드 또는 브롬이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 그러나, 화합물 Q-X는 원소 할로겐, 특히 F2, Cl2, Br2 또는 I2인 것이 바람직하다. I2 또는 Br2가 특히 바람직하고, I2가 매우 특히 바람직하다.
바람직하게는, 화합물 Q-X는 본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 총 0.5 내지 10.0 당량, 바람직하게는 0.8 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물로의 전환 및 화학식 (II)의 화합물로의 추가 전환은 바람직하게는 각 경우 유기 용매의 존재하에 수행된다. 유용한 용매는 원칙적으로, 사용되는 반응 조건하에서 불활성이고 전환될 화합물이 충분한 용해성을 갖는 모든 유기 용매를 포함한다. 적합한 용매는 특히 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 2-메틸-THF, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), N-에틸-2-피롤리돈 (NEP), N-부틸-2-피롤리돈 (NBP); N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), 할로탄화수소류 및 방향족 탄화수소류, 특히 클로로탄화수소류, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 특히 1,2-디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 4-메톡시벤젠, 불소화 지방족 및 방향족, 예컨대 트리클로로트리플루오로에탄, 벤조트리플루오라이드 및 4-클로로벤조트리플루오라이드를 포함한다. 용매 혼합물, 바람직하게는 상기 언급된 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 2-메틸-THF, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 디메틸포름아미드 (DMF)의 혼합물이 사용될 수도 있다.
바람직한 용매는 THF, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,4-디옥산, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 2-메틸-THF, 톨루엔 및 4-메톡시벤젠이다.
특히 바람직한 용매는 TTHF 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)이고, THF가 매우 특히 바람직하다.
용매는 또한 탈기될 수 있다 (무산소).
공정 단계 a) 및 b) 둘 다에 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 상이한 용매가 공정 단계 a) 및 b)에 사용되는 본 발명의 대안적인 구성도 마찬가지로 가능하고, 이 경우 용매도 마찬가지로 바람직하게는 상기 언급된 용매로부터 선택되고, 바람직한 것, 보다 바람직한 것, 및 가장 바람직한 것으로 나열된 각각의 용매가 각각의 공정 단계 a) 또는 b)에 적용가능하다.
공정 단계 a)에서의 전환은 일반적으로 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 75 ℃, 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 70 ℃, 더 바람직하게는 30 ℃ 내지 70 ℃, 더 바람직하게는 40 ℃ 내지 68 ℃, 가장 바람직하게는 50 ℃ 내지 65 ℃, 예를 들어 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
공정 단계 b)에서의 전환은 일반적으로 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 70 ℃, 더 바람직하게는 15 ℃ 내지 60 ℃, 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃, 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃, 가장 바람직하게는 20 ℃ 내지 35 ℃, 예를 들어 실온 또는 25 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
반응은 전형적으로 표준 압력에서 수행되지만, 승압 또는 감압에서도 수행될 수 있다.
목적하는 화학식 (II)의 화합물은 예를 들어 포화 염화암모늄 또는 티오황산나트륨 용액의 존재하에 수성 후처리 및/또는 후속 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 이러한 공정은 당업자에게 공지되어 있으며, 또한 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 구체예가 하기 반응식 (II)를 참조하여 설명될 수 있다:
반응식 II:
상기 반응식에서 W 및 Y는 상기에 주어진 정의를 가진다. 괄호 안에 표시된 화합물은 생성물인 화학식 II의 화합물로 추가 전환되는 화학식 (III)의 상응하는 중간체를 나타낸다. 두 반응은 용매로서 THF에서 일어난다. "equiv"는 사용된 TMPZnCl·LiCl 또는 요오드 (I2)의 당량을 나타낸다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
W는 할로겐이고,
Y는 할로겐, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-할로알킬이고,
R2는 할로겐 또는 -O-피발로일이다.
상기 언급된 화학식 (IIIa)에 포함된 라디칼의 바람직한 정의 및 특히 바람직한 정의가 이하에 설명된다.
W는 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
Y는 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C4)-알킬이고,
R2는 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 및 요오드이다.
W는 특히 바람직하게는 불소이고,
Y는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 메틸이고,
R2는 특히 바람직하게는 염소이다.
상기 주어진 라디칼 정의는 원하는 대로, 즉 각각의 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (IIIa)의 화합물 중에서 하기 화합물들이 특히 바람직하며, 각각의 화합물은 단독으로 또는 염화리튬 복합체로서 존재할 수 있다:
본 발명은 추가로 하기 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
W는 할로겐이고,
Y는 할로겐, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-할로알킬이다.
상기 언급된 화학식 (IIIb)에 포함된 라디칼의 바람직한 정의 및 특히 바람직한 정의가 이하에서 설명된다.
W는 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
Y는 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C4)-알킬이다.
W는 특히 바람직하게는 불소이고,
Y는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 메틸이다.
상기 주어진 라디칼 정의는 원하는 대로, 즉 각각의 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Q 및 W는 각각 독립적으로 할로겐이고, 특히 Q는 요오드이고,
Y는 할로겐, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-할로알킬이다.
상기 언급된 화학식 (II)에 포함된 라디칼의 바람직한 정의 및 특히 바람직한 정의가 이하에 설명된다.
Q는 바람직하게는 요오드 또는 브롬, 특히 요오드이고,
W는 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
Y는 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C4)-알킬이다.
Q는 특히 바람직하게는 요오드이고,
W는 특히 바람직하게는 불소이고,
Y는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 메틸이다.
상기 주어진 라디칼 정의는 원하는 대로, 즉 각각의 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것으로 상기 나열된 정의의 조합이 있는 화합물이 특히 바람직하다.
상기 화학식 (II) 중에서, 하기 화합물들이 특히 바람직하다:
이들 화학식 (II-1) 내지 (II-4)의 화합물은 본 발명에 따른 방법의 화학식 (I)의 반응물 (I-1 내지 I-4)을 동반하며, 이들은 각 경우 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명이 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 식으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
6-클로로-3-플루오로-2-아이오도피리딘의 합성:
THF (2 ml)에 용해시킨 2-클로로-5-플루오로피리딘 (132 mg, 1.0 mmol)에 TMPZnCl·LiCl (THF 중 1.31 M, 0.84 ml, 1.1 mmol)을 아르곤하에 60 ℃에서 첨가하고; 이 반응 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드 (4 ml THF 중 355 mg)를 25 ℃에서 첨가하고, 용액을 30 분 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 티오황산나트륨 용액의 첨가에 의한 통상적인 후처리 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 멤브레인 펌프 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제한 후, 6-클로로-3-플루오로-2-아이오도피리딘 (158 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: log P = 2.53; 질량 (m/z): 이온화 없음; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 7.80 (m, 1H), 7.61 (m, 1H).
실시예 2
메틸 5-플루오로-6-아이오도피리딘-2-카복실레이트의 합성:
THF (2 ml)에 용해시킨 메틸 5-플루오로피리딘-2-카복실레이트 (155 mg, 1.0 mmol)에 TMPZnCl·LiCl (THF 중 1.31 M, 0.84 ml, 1.1 mmol)을 60 ℃에서 아르곤하에 첨가하고; 이 반응 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드 (4 ml THF 중 355 mg)를 25 ℃에서 첨가하고, 용액을 30 분 더 교반하였다. 통상적인 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/사이클로헥산)에 의한 정제 후, 메틸 5-플루오로-6-아이오도피리딘-2-카복실레이트 (197 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: log P = 1.85; 질량 (m/z): 281.9; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.10 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 3
브로모-3-플루오로-2-아이오도피리딘의 합성:
THF (5 ml)에 용해시킨 2-브로모-5-플루오로피리딘 (880 mg, 5.0 mmol)에 TMPZnCl·LiCl (THF 중 1.31M, 4.2 ml, 5.5 mmol)을 60 ℃에서 아르곤하에 첨가하고; 이 반응 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드 (4 ml THF 중 1.78 g)를 25 ℃에서 첨가하고, 용액을 30 분 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 티오황산나트륨 용액의 첨가에 의한 통상적인 후처리 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 멤브레인 펌프 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제 한 후, 6-브로모-3-플루오로-2-아이오도피리딘 (1.31 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: log P = 2.67; 질량 (m/z): 이온화 없음; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 7.72 (m, 2H).
Claims (17)
- 제1 공정 단계 a)에서, 화학식 (I)의 화합물을 구조 (NR3R4)-Zn-R2 또는 (NR3R4)2-Zn의 유기 아연 염기와 반응시켜 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 화합물을 제공하고,
제2 공정 단계 b)에서 상기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 구조 Q-X의 화합물 (여기서, Q 및 X는 각각 할로겐이다)과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계를 특징으로 하는,
화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
Q 및 W는 각각 독립적으로 할로겐이고,
Y는 할로겐, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-할로알킬이며,
R2는 할로겐 또는 -O-피발로일이고,
R3 및 R4는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2O(CH2)2- 그룹을 형성하고, 이들 각 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R5 라디칼로 임의로 치환될 수 있고,
R5는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
Q 및 X는 동일한 정의를 가지며 각각 요오드 또는 브롬이고,
W는 불소 또는 염소이고,
R2는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이고,
Y는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 (C1-C4)-알킬인,
것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3 및 R4는 함께 1, 2, 3 또는 4개의 R5 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)5- 그룹을 형성하고,
R5는 메틸 및 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Q 및 X는 동일한 정의를 가지며 각각 요오드이고,
W는 불소이고,
R2는 염소이고,
Y는 염소, 브롬, CO2R1 또는 NO2이고, 여기서 R1은 메틸인,
것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 함께 4개의 메틸 그룹으로 치환된 -(CH2)5- 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 아연 염기가 하기 화학식 (V)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
(TMP)x ZnCl2-x (V)
상기 식에서, x는 1 또는 2의 수이다. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 아연 염기가 알칼리 금속 할라이드 또는 알칼리 토금속 할라이드, 바람직하게는 염화리튬 또는 염화마그네슘과 함께 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 아연 염기가 화학식 (I)의 화합물에 대해 총 0.5 내지 5 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Q-X가 원소 할로겐, 특히 F2, Cl2, Br2 또는 I2인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Q-X가 화학식 (I)의 화합물에 대해 총 0.5 내지 10.0 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 2-메틸-THF, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), N-에틸-2-피롤리돈 (NEP), N-부틸-2-피롤리돈 (NBP); N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), 할로탄화수소, 방향족 탄화수소, 클로로탄화수소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 4-메톡시벤젠, 불소화 지방족, 불소화 방향족, 트리클로로트리플루오로에탄, 벤조트리플루오라이드 및 4-클로로벤조트리플루오라이드, 또는 이들 용매 중 적어도 2종의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 용매가 THF 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 a)가 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 b)가 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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