CZ296064B6 - 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek - Google Patents

6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ296064B6
CZ296064B6 CZ20000281A CZ2000281A CZ296064B6 CZ 296064 B6 CZ296064 B6 CZ 296064B6 CZ 20000281 A CZ20000281 A CZ 20000281A CZ 2000281 A CZ2000281 A CZ 2000281A CZ 296064 B6 CZ296064 B6 CZ 296064B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
substituted
hydrogen atom
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20000281A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000281A3 (cs
Inventor
Gutterer@Beate
Amschler@Hermann
Flockerzi@Dieter
Ulrich@Wolf-Rüdiger
Bär@Thomas
Martin@Thomas
Schudt@Christian
Hatzelmann@Armin
Beume@Rolf
Häfner@Dietrich
Boss@Hildegard
Kley@Hans-Peter
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ2000281A3 publication Critical patent/CZ2000281A3/cs
Publication of CZ296064B6 publication Critical patent/CZ296064B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I, v nemz jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky, které mají schopnost vyvolat selektivní inhibici cyklické nukleotidfosfodiesterázy a je mozno je pouzít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnez tvorí soucást resení, k lécení chorob dýchacích cest.

Description

6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká nových 6-fenylfenanthridinových derivátů, které mají výhodné farmakologická účinky a je proto možno je použít k přípravě farmaceutických prostředků, jichž se vynález rovněž týká. Tyto prostředky jsou určeny například pro léčení onemocnění dýchacích cest, alergických onemocnění, srdečních onemocnění, kloubních zánětů a onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Syntéza 6-fenylfenanthridinových derivátů byla obecně popsána v publikacích Chem. Ber., 1939,
72, str. 675 až 677, J. Chem. Soc., 1956, str. 4280 až 4283 a také J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 1805.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že některé, specifickým způsobem substituované 6-fenylfenanthridinové deriváty, které budou dále podrobněji popsány, mají překvapující a velmi výhodné farmakologická vlastnosti, zejména mají schopnost vyvolat selektivní inhibici cyklické nukleotidfosfodiesterázy, především typu IV (inhibitory PDE).
Podstatu vynálezu tedy tvoří 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 je hydroxylová skupina, C|_4 alkoxy-skupina, C3_r-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina a nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C|.4-alkoxy-skupina,
R2 je hydroxylová skupina, C^ alkoxy-skupina, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7alkoxy-skupina, C3_—cykloalkylmetoxy-skupina a nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C i ^-alkoxy-skupina, nebo kde
-1 CZ 296064 B6
Rl a R2 tvoří společně Ci_2-alkylen-dioxy skupinu,
R3 je vodík nebo Ci_4-alkyl,
R31 je vodík nebo C^-alkyl, nebo kde
R3 a R31 tvoří společně C|_4-alkylen-skupinu,
R4 je vodík nebo C^-alkyl,
R5 je vodík, R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_7-alkyl, Cj-r-cykloalkyl, Cj r-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R12- a/nebo R13 nebo kde R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1-pyrolidinylu, 1-piperidylu, 1-hexahydro-azepinylu nebo 4-morfolinylu,
R9 je vodík nebo C^-alkyl,
R10 označuje nesubstituovaný nebo Rl 1-substituovaný radikál pyridylu nebo nesubstituovaný nebo R12- a/nebo R13 substituovaný radikál fenylu, kde
Rl 1 je halogen, nitroskupina, karboxylová skupina, C^-alkoxy-skupina, Ci 4-alkoxykarbonylová skupina, Ci^-alkyl, trifluor-metyl nebo Ci^-alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, CI4-alkyl nebo C^-alkoxy-skupina,
R13je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, Ci-4alkyl, trifluormetyl, Cj^-alkoxy-skupina, Cj^-alkoxykarbonyl, C^-alkylkarbonyloxy, aminoskupina, mono- nebo di-Ci_4~alkylamino, aminokarbonyl, mono- nebo di-Ci.4alkylaminokarbonylová skupina nebo C^-alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem, a soli těchto sloučenin.
Ci^-alkyl označuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylových radikálů obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Takovými řetězci jsou například butyl, izobutyl, seŘ-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl a především etylové a metylové radikály.
Cl_4-alkoxy-skupina označuje radikály obsahující jednak atom kyslíku a jednak přímý nebo větvený řetězec alkylových radikálů obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Takovými řetězci jsou například butoxy, izobutoxy, seŘ-butoxy, /erc-butoxy, propoxy, izopropoxy a především radikály etoxy a metoxy.
-2CZ 296064 B6
C3 r-cykloalkoxy-skupina označuje cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy. Preferovanými jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
C3_7-cykloalkyl-metoxy-skupina označuje cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy-skupina a cykloheptylmetoxy. Preferovanými jsou cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy-skupina a cyklopentylmetoxy.
Cj-4-alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem je například řetězec 2,2,3,3,3pentafluor-propoxy, perfluor-etoxy, 1,2,2-trifluor-etoxy, zvláště pak 1,1,2,2-tetrafluor-etoxy, 2,2,2-trifluor-etoxy, trifluor-metoxy. Preferovanými je radikál difluor-metoxy. „Převážně“ v této souvislosti znamená substituci více než poloviny vodíkových atomů atomy fluoru.
Cb2-alkylen-dioxy například označuje metylen-dioxy (-O-CH2-O-) a radikály etylen-dioxy (-O-CH2-CH2-O-).
R3 a R31 společně označují řetězec C^-alkylenu, pak pozice 1 a 4 sloučeniny obecného vzorce I jsou navzájem spojené C^-alkylenovým můstkem, kde C^-alkylen označuje přímý nebo větvený řetězec, alkylenových radikálů, obsahující 1 - 4 uhlíkové atomy. Příkladem takových radikálů je: metylen (-CH2-), etylen (-CH2-CH2-), trimetylen (-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetyletylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] a izopropyliden [-C(CH3)2-J.
Pokud R5 a R51 mají společnou další vazbu, pak uhlíkové atomy v pozici 2 a 3 obecného vzorce I jsou spojeny dvojitou vazbou.
Cb7-alkyl označuje přímý řetězec nebo rozvětvené alkylové radikály obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů. Jde například o radikály: heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4metylpentyl), neohexyl (3,3-dimetyl-butyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), neopentyl (2,2dimetylpropyl), butyl, izobutyl, seft-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.
C3_7-Cykloaíkyí označuje cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, s výhodou pak cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
CYT-Cykloalkylmetyl označuje metylové radikály substituované shora uvedenými C3_7-cykloalkylovými radikály. Jde především o C3_5-cykloalkylmetylové radikály - cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl a cyklopentylmetyl.
Halogenem v tomto vynálezu označujeme brom, chlor a fluor.
C|^-alkoxykarbonyl označuje karbonylovou skupinu vázanou na shora uvedené C^-alkoxy radikály. Jde především o radikály: metoxykarbonyl (CH3O-C(O)-) a etoxykarbonyl (CH3CH2O-C(O)-)·
C]-4-alkylkarbonyloxy označuje karbonyloxy skupinu vázanou na shora uvedené C|^-alkyl radikály. Jde především o radikál acetoxy (CH3C(O)-O-).
Kromě atomu dusíku obsahují mono- nebo di-Ci^~alkylamino radikály jeden nebo dva shora uvedené Ci_4-alkylaminové radikály. Jde především o dimetyf-, dietyl— nebo diizopropylaminové radikály.
Kromě karbonylové skupiny obsahují mono- nebo di-Cl^t-alkylamino-karbonylové radikály jeden ze shora uvedených mono- nebo di-C|_4-alkylaminových radikálů. Jde především o Nmetyl, Ν,Ν-dimetyl-, Ν-etyl-, N-propyl-, Ν,Ν-dietyl- a N-izopropyl-aminokarbonylové radikály.
-3CZ 296064 B6
Příkladem pyridylových radikálů substituovaných radikálem R11 jsou například: 2-chlorpyrid4-yl, 3-nitropyrid-4-yl, 2-metylpyrid-4-yl, 3-fluorpyrid-4-yl, 3-karboxypyrid-4-yl, 2etoxypyrid-4—yl, 3-fluorpyrid-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-5-yl, 2-chlorpyrid-3-yl, 4-trifluormetylpyrid-3-yl, 2-metyloxypyrid-5-yl, 2-nitropyrid-3-yl, 3-metylpyrid-5-yl, 3karboxypyrid-2-yl, 3-etoxypyrid-2-yl, 5-nitropyrid-2-yl a 4-metoxykarbonylpyrid-3-yl. Příkladem fenylových radikálů substituovaných radikálem R12 a/nebo R13 jsou 4-acetoxyfenyl,
3- aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4—bromfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-4-mtro-fenyl, 4-dietylamino2-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-chlor-5-nitrofenyl, 4-chlor-3-nitro-fenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,5-dichlor-fenyl, 2,6-dibromfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 4_dietylaminofenyl, 4-dimetylaminofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3fluorfenyl, 2,4-difluor-fenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-fluor-5-nitrofenyl, 2hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-hydroxy fenyl, 4-hydroxy-3-metoxy-fenyl, 2-hydroxy-4-metoxyfenyl, 2,4-dihydrofenyl, 2-metyloxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2-dimetylaminofenyl, 2-metylfenyI, 3-metylfenyl, 4metylfenyl, 2-chloro-6-metylfenyl, 4-metyl-3-nitrofenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetyl-fenyl,
2,3-dimetylfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-etoxyfenyl, 2-trifluor-metylfenyl,
4- trifluor-metylfenyl, 3-trifluor-metylfenyl, 4-trifluor-metoxyfenyl, 3-trifluor-metoxyfenyl a 2-trifluor-metoxyfenyl.
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I - vzhledem k substituci - jsou všechny zásadité nebo kyselé soli. Především jde o farmakologicky vhodné soli anorganických a organických kyselin a zásad. Z tohoto hlediska jsou jednak vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné soli kyselin (chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sírové, octové, citrónové, Dglukonové, benzoové, 2-(4—hydroxybenzoyl)benzoové, máselné, sulfosalicylové, maleinové, laurové, jablečné, fumarové, sukcinové, oxalové, tartarové, stearové, toluensulfonové, methansulfonové nebo 3-hydroxy-2-naftoové). V přípravě soli se užije takové množství kyseliny, která odpovídá ekvimolámímu nebo rozdílnému kvantitativnímu poměru (v závislosti na mono- nebo polybazické kyselině, a dále na požadované soli). Na druhé straně jsou vhodné i bazické soli - soli alkalických kovů (lithium, sodík, draslík) nebo vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amoniaku, megluminu a guanidinu připravené z ekvimolámího nebo rozdílného kvantitativního poměru.
Během průmyslové výroby sloučenin podle současného vynálezu se připraví farmakologicky nevhodné soli, které se přemění na farmakologicky vhodné soli v oboru běžným způsobem.
Je obecně známo, že sloučeniny podle současného vynálezu a jejich soli izolované v krystalické formě mohou obsahovat různá množství rozpouštědel. Proto se vynález týká všech solvátů, především všech hydrátů sloučeniny obecného vzorce I a všech solvátů, především všech hydrátů solí sloučeniny obecného vzorce I.
Je nutné zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je skupina C^-alkoxy, C3_7-cykIoalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C|_2-alkoxy.
R2 je skupina C|_4-alkoxy, C3„7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C|.2-alkoxy,
R3 je vodík,
R31 je vodík,
-4CZ 296064 B6 nebo kde,
R3 a R31 společně tvoří Cb2-alky lenovou skupinu,
R4 je vodík nebo C^-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří společnou vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C^alkyl, C3_7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, nebo kde radikály R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1-piperidylu nebo 4-morfolinylu,
R9 je vodík,
R10 označuje pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, kde
Rll je halogen, skupina C|_4-alkoxy, Ci_4-alkylová skupina, trifluor-metyl nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná Ci_4-alkoxyskupina,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, C|^-alkyl nebo Ci^-alkoxyskupina,
R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C|^alkyl, trifluor-metyl, Ci^-alkoxy-skupina, Ci^-alkoxykarbonyl, C|_4-alkylkarbonyloxy skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Ci^-alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Podstata vynálezu se týká (podstata a/) sloučeniny obecného vzorce I kde:
RI je C|^-alkoxyskupina, C3_7-cykloalkoxyskupina, C^z-cykloalkyimetoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná Cb2-alkoxyskupina,
R2 je C^-alkoxyskupina, C^r-cykloalkoxyskupina, C3_7-cykloalkylmetoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C)_2-alkoxyskupina,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 tvoří společně Ci_2-alkylenovou skupinu,
R4 je vodík nebo Ci^-alkylová skupina,
R5 je vodík,
-5CZ 296064 B6
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl, Cj_7-cykloalkyl, C3 r~cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, nebo kde radikály R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1piperidylu nebo 4-morfolinylu,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, C^-alkylová nebo Ci^-alkoxy-skupina,
R13je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, Ci^alkyl, trifluor-metyl, Ci_4-alkoxy-skupina, C^-alkoxykarbonyl, C|^-alkylkarbonyloxy skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Ci^-alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Především se podstata a/ vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
Rl je C^-alkoxyskupina, C3_7-cykloalkoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná Ci_2-alkoxyskupina,
R2 je C^-alkoxyskupina, C3_7-cykloalkoxyskupina, nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná Ci_2-alkoxyskupina,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 společně jsou a C|_2-alkylenová skupina,
R4 je vodík nebo C14-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl, C3_7_cykloalkyl nebo fenylová radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R13, kde R13 je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C|_4-alkyl, trifluor-metyl, Cl 4-alkoxy-skupina,
Ci 4 -alkoxykarbonyl, C14-alkylkarbonyloxy skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C^-alkoxy,
-6CZ 296064 B6 a soli těchto sloučenin.
Zvláště se podstata vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
Rl je C^-alkoxyskupina,
R2 j e C j 4-alkoxyskupina,
R3 je vodík,
R31 je vodík,
R4 je vodík,
R5 je vodík
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, nebo fenylová radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R13,
R13 je halogen, kyanoskupina, Ci^-alkyl, C^-alkoxy-skupina, a soli těchto sloučenin.
Další podstata vynálezu (podstata b/) se týká sloučeniny obecného vzorce I kde:
Rl je skupina Cb4-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C|.2-alkoxy.
R2 je skupina Ci^-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7~cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C|_2-alkoxy,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 společně jsou a C| 2“alkylenová skupina,
R4 je vodík nebo C,^-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,
R6 je CO-N(R9)R10, kde
R9 je vodík,
R10 označuje pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R11 nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, kde R11 je halogen, skupina C^-alkoxy, C^-alkylová skupina, trifluor-metyl nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná Cr4-alkoxyskupina,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, Ci^-alkyl nebo Ci-4-alkoxyskupina,
R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, alkyl, trifluor-metyl, Cj^-alkoxy-skupina, C|_|-alkoxykarbonyl, Ci^-alkylkarbonyloxy skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Ci^-alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Především se podstata vynálezu (podstata b/) týká sloučeniny obecného vzorce I kde:
R1 je skupina Cl 4-alkoxy, C3 T-cykloalkoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Ci_2-alkoxy,
R2 je skupina Ci^-alkoxy, C^T-cykloalkoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina Ci_2-alkoxy,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 společně jsou a Ci_2-alkylenová skupina,
R4 je vodík nebo C|^-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,
R6 je CO-N(R9)R10, kde
R9 je vodík,
R10 znamená pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R11 nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R13, kde
R11 je halogen, skupina Cj^-alkoxy, C,^-alkylová skupina nebo trifluor-metyl,
-8CZ 296064 B6
R13 je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, C^-alkyl, trifluor-metyl, Ci^-alkoxy-skupina, Cj 4-alkoxykarbonyl, Ci^-alkylkarbonyloxy skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C^-alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Zvláště se podstata vynálezu (podstata b/) týká sloučeniny obecného vzorce I kde:
R1 je skupina Ci^-alkoxy,
R2 je skupina Ci_4-alkoxy,
R3, R31 a R4 je vodík,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,
R6 je CO-N(R9)R10, kde
R9 je vodík,
R10 znamená nesubstituovaný pyridylový radikál nebo radikál fenylu substituovaný R13, kde
R13 je halogen, kyanoskupina, C^-alkyl, Ci^-alkoxy-skupina, a soli těchto sloučenin.
Preferovanými jsou sloučeniny obecného vzorce I kde:
R1 je skupina C^-alkoxy,
R2 je skupina Ci_2-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou vodík,
R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
R7 je vodík nebo n-propyl,
R8 je vodík, n-propyl nebo p-tolyl,
R9 je vodík,
R10 pyridyl-3-yl nebo 4—kyanofenyl, a soli těchto sloučenin.
-9CZ 296064 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou chirální sloučeniny schirálními středy v poloze 4a a 10b v závislosti na substituentech R3, R31, R4, R5 a R51, a dále stereogenními centry v poloze 1, 2, 3 a 4.
Číslování:
Podstata vynálezu se týká všech myslitelných čistých diastereoizomerů a čistých enantiomerů a jejich směsi v jakémkoli směsném poměru, včetně racemátů. Preferovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde v poloze 4a a 10b jsou vodíkové atomy ve vzájemném cis-uspořádání.
Zvláště preferovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou čisté cis-diastereoizomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakýchkoli směsných poměrech včetně racemátů.
Enantiomery lze od sebe oddělit známým způsobem jako takovým (přípravou a oddělením odpovídajících diastereoizomerických sloučenin). Preferovaným postupem je oddělení enantiomerů na úrovni počáteční sloučeniny obecného vzorce IV:
vytvořením soli racemické sloučeniny obecného vzorce IV s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Za alternativní způsob lze pokládat přípravu čistých enantiomerů sloučenin podle obecného vzorce IV asymetrickými syntézami.
Podstata vynálezu se také týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Rl, R2, R3, R4, R5, R51 a R6 označují shora uvedené radikály, a jejich solí.
- 10CZ 296064 B6
Postup zahrnuje cyklokondenzaci sloučeniny obecného vzorce II:
0», kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 a R6 jsou shora uvedené radikály, dále případnou přeměnu získaných sloučenin obecného vzorce I na jejich soli nebo případnou přeměnu solí sloučenin obecného vzorce I na jejich volné kyseliny.
Přeměnu sloučenin obecného vzorce I do jiných sloučenin obecného vzorce I lze provést derivatizací. Je například možné ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)Rio a R7, R8 nebo R10 označuje fenylový radikál substituovaný R12- a/nebo R13-, kde:
a) R13 označuje esterovou skupinu. Kyselou a alkalickou hydrolýzou vznikne odpovídající kyselina. V jiném případě lze substituci vhodných aminů připravit odpovídající amidy.
b) R13 označuje Ci^-alkylkarbonyloxyskupinu. Kyselou a alkalickou hydrolýzou vzniknou odpovídající hydroxylové sloučeniny.
c) R13 označuje nitroskupinu. Selektivní katalytickou hydrogenací vzniknou odpovídající aminosloučeniny, jejichž část lze dále derivatizovat.
Postupy citované v bodech a), b) a c) se provedou obecně známými metodami.
Cyklokondenzace se provede obecně známou metodou podle Bischler-Napieralski (postup popsaný v J. Chem. Soc., 1956, str. 4280-4282) za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (kyseliny polyfosforečné, chloridu fosforečného, oxidu fosforečného nebo především oxychioridu fosforečného) ve vhodném inertním rozpouštědle, tj. chlorovaném uhlovodíku (chloroformu) nebo v cyklickém uhlovodíku (toluenu nebo xylenu) nebo v jiných inertních rozpouštědlech (acetonitril) nebo bez dalšího rozpouštědla za použití přebytku kondenzačního činidla. Cyklokondenzace se provede za zvýšené teploty, konkrétně při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 označují shora uvedené radikály, se připraví zodpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 označují shora uvedené radikály, za použití sloučeniny obecného vzorce III:
- 11 CZ 296064 B6
R6 kde R6 označuje shora uvedené radikály a X označuje vhodnou odstupující skupinu (především atom chloru). Syntéza se provede acylací nebo benzoylací podle uvedených příkladů nebo postupem popsaným v J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 1805-1808.
Sloučeniny podle obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď obecně známé nebo se připraví známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R6 označuje shora uvedené radikály, lze získat například z aromatických dikarboxylových kyselin (ftalové, izoftalové a tereftalové kyseliny) substitucí anilinem nebo aminopyridinem a následným vytvořením kyselého halogenidu z monoesterové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit ze sloučenin obecného vzorce V:
kde Rl, R2, R3, R31, R4, RS a R51 označují shora uvedené radikály, a to redukcí nitroskupiny.
Redukce se provede v oboru známým způsobem, například způsobem popsaným v následujících příkladech nebo v J. Org. Chem. 1962, 27, str. 4426. Redukce se provede katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu v alkoholech s nízkým počtem atomů uhlíků (v metanolu nebo etanolu) při teplotě místnosti a při normálním nebo zvýšeném tlaku. Do rozpouštědla lze přidat katalytické množství kyseliny (kyseliny chlorovodíkové).
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály, aR5 a R51 spolu tvoří další vazbu se připraví zodpovídajících sloučenin obecného vzorce V selektivní redukcí nitroskupiny podle obecně známého postupu, například za použití hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku a za přítomnosti Raneyova niklu v alkoholu s nízkým počtem atomů uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály, a R5 a R51 jsou vodíkové radikály, jsou známé neboje lze připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu. Reakce se provede obecně známým způsobem, především hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru (palladia na aktivním uhlí) popsanou v J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 1805-1808.
- 12 CZ 296064 B6
Sloučeniny podle obecného vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu jsou obecně dostupné nebo je lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce VI:
kde R1 a R2 označují shora uvedené radikály, se sloučeninou obecného vzorce VII:
R3- CH = C(R4)- C(R4) = CH - R31 (VII), kde R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály.
Cykloadice se provede obecně známým způsobem popsaným Diels-Alderem (J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, str. 6559 nebo v J. Org. Chem., 1952, 17, str. 581) nebo postupem popsaným v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce V se získají cykloadicí, kde fenylový kruh a nitroskupina jsou ve vzájemném trans-uspořádání a mohou být převedeny na cis-uspořádání podle obecně známého postupu popsaného v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII jsou obecně známé neboje lze připravit známýmipostupy.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce VIII podle obecně známého postupu popsaného například v J. Chem. Soc., 1951, 2524 nebo v J. Org. Chem., 1944, 9, 170 nebo podle popsaných postupů v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce VIII:
(VIII)' kde R1 a R2 označují shora uvedené radikály, jsou obecně známé neboje lze připravit známými postupy popsanými například v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
V případě vyššího počtu funkčních skupin výchozí sloučeniny nebo meziproduktu je ve shodě s obecně známými postupy nutno zabránit jedné nebo více funkčním skupinám reakci vytvořením dočasných ochranných skupin, tak aby bylo možno provést specifickou reakci na požadované funkční skupině. Podrobným popisem použití velkého množství ochranných skupin se zabývá například v T. W. Green v Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1991).
Izolace a čištění sloučenin podle současného vynálezu se provede známými postupy, například oddělení rozpouštědla destilací ve vakuu a krystalizaci vytvořeného zbytku ve vhodném rozpouštědle nebo provedením obvyklých metod čištění produktu (chromatografie na koloně vhodného nosného materiálu).
Soli se získají rozpuštěním volných sloučenin ve vhodném rozpouštědle, respektive v chlorovaném uhlovodíku (metylenchloridu nebo chloroformu), nebo z alifatických alkoholů o nízké molekulové hmotnosti (etanol, izopropanol) obsahujících požadovanou kyselinu nebo zásadu nebo
- 13CZ 296064 B6 do kterých se přidá požadovaná kyselina nebo zásada. Soli se oddělí filtrací, opakovaným srážením, srážením se sloučeninou, která není rozpouštědlem pro adiční sůl, nebo odpařováním rozpouštědla. Soli lze alkalizací nebo acidifikací převést na volné sloučeniny, které mohou být znovu převedeny do formy soli. Tímto způsobem lze farmakologicky nevhodné soli převést na farmakologicky vhodné soli.
Následující příklady slouží k podrobnému vysvětlení a nejsou vzhledem k podstatě vynálezu limitující. Obdobným způsobem nebo jiným v oboru známým způsobem lze připravit další sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příprava není v příkladech přesně popsána.
Zkratky v příkladech: EF - empirický vzorec, MW- molekulová hmotnost. Sloučeniny a jejich soli zmiňované v příkladech jsou preferovanou podstatou současného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Výsledné produkty:
1. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4~sulfamoylfenyl)-1,2,3,4a, 1 Ob-hexahydro-fenanthridin
Ve 100 ml acetonitrilu a 2,0 ml oxychloridu fosforečného se rozpustí 700 mg (+/-)-cis-N-[2-(3etoxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoylbenzamidu (sloučenina Al)a roztok se přes noc míchá při teplotě 80 °C. Na reakční směs se působí 60 ml etylacetátu, a následně se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se krystalizuje z etanolu. Takto se získá 420 mg výsledné sloučeniny.
Empirický vzorec: C12H26N2O4S;
molekulová hmotnost: 414,53;
elementární analýza x 0,5 H2O:
vypočteno: C 62,39 H 6,43 N6,61 S 7,54; nalezeno: C 62,50 H 6,52 N 6,34 S 7,36.
Podle postupu příkladu 1 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
2. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-dipropyl-sulfamoyl-fenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H38H2O4S;
molekulová hmotnost 498,68;
teplota tání: 107 - 115 °C;
elementární analýza x HC1:
vypočteno: C 62,84 H 7,35 N 5,23 S 5,99 Cl 6,62; nalezeno: C 62,38 H 7,36 N5,15 S 5,73 Cl 6,46.
- 14CZ 296064 B6
3. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-p-tolylsulfamoyl)fenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C29H32N2O4S;
molekulová hmotnost 504,65;
tuhnoucí olej;
elementární analýza:
vypočteno: C 69,02 H 6,39 N 5,55 S 6,35; nalezeno: C 68,59 H 6,74 N 5,68 S 6,15.
4. (-)-cis-8,9-dimetoxy-6-(4-sulfamoylfenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-fenanthridin
Empirický vzorec: C21H24N2O4S;
molekulová hmotnost 400,50;
teplota tání: 210-212 °C;
elementární analýza:
vypočteno: C 62,98 H 6,04 N 6,99 S 8,01; nalezeno: C 62,81 H 6,18 N 6,71 S 7,71.
specifická otáčivost [α]ο2° = -83° (c = 0,2; etanol).
5. (-)-cis-8,9-dimetoxy-6-(4—p-tolylsulfamoyl-fenyl)-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydro-fenanthridin
Empirický vzorec: C28H30N2O4S;
molekulová hmotnost 490,63;
tuhnoucí olej;
elementární analýza x 0,6 H2O:
vypočteno: C 67,07 H 6,27 N 5,59 S 6,39; nalezeno: C 67,36 H 6,27 N 5,30 S 6,26.
specifická otáčivost [a]D 20 = -54,4 (c = 0,2; etanol).
6. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-pyrid-3-ylamido-fenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Ve 25 ml acetonitrilu a 0,5 ml oxychloridu fosforečného se rozpustí 1,4 g (+7—)—cis—N—[2—(3— etoxy—4-metoxy-fenyl)cyklohexyl]-4-pyrid-3-ylamidobenzamidu (sloučenina A6) a roztok se přes noc míchá při teplotě 80 °C. Po zchlazení se na reakční směs působí metylenchloridem, a následně se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nadsulfá
- 15CZ 296064 B6 tem sodným a zahustí se. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi etanolu a dietyleteru. Takto se získá 0,92 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 125 - 143 °C.
Empirický vzorec: C28H29N3O3;
molekulová hmotnost 455,56;
elementární analýza x H2O:
vypočteno: C 71,01 H 6,60 N 8,87;
nalezeno: C 71,12 H 6,74 N 8,62.
Podle postupu příkladu 6 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
7. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(4-kyanofenylamido)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C30H29N3O3;
molekulová hmotnost 479,3;
teplota tání: 227 - 231 °C;
elementární analýza x 0,3 H2O:
vypočteno: C 74,30 H 6,15 N 8,66;
nalezeno: C 74,36 H 6,18 N 8,53.
Výchozí sloučeniny:
A1. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoylbenzamid
Ve 40 ml metylenchloridu a 10 ml trietylaminu se rozpustí 3,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy4-(2-amino-cyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl). Při teplotě místnosti se po kapkách přidá roztok 3,3 g p-sulfamoylbenzoyl-chloridu v 60 ml metylenchloridu. Reakční směs se přes noc míchá, a pak se extrahuje vždy 100 ml vody, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu, petroleteru a metanolu v poměru 6:3:1. Po zahuštění podílů obsahujících výsledný produkt vznikne 1,2 g výsledného produktu o teplotě tání 129- 133 °C.
Podle postupu příkladu Al a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
A2. (+/-)-cis-4-dipropylsulfamoyl-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]benzamid
Teplota tání: 125 - 137 °C.
-16CZ 296064 B6
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-4-p-tolyl-sulfamoyl-benzamid
Tuhnoucí olej.
A4. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoxyl-benzamid
Olej, specifická otáčivost [a]D 20 = — 118° (c = 0,2; etanol).
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-p-tolylsulfamoylbenzamid
Tuhnoucí olej;
specifická otáčivost [a]D 20 = -101° (c = 0,2; etanol).
A6. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-^4—metoxyfenyl)-cyklohexyi]-4-pyrid-3-ylamido-benzamid
Ve 100 ml metylenchloridu a 20 ml trietylaminu se rozpustí 3,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy4-(2-amino-cyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl). Při teplotě místnosti se přidá 3,76 g pevného 4-pyrid-3-ylamid-benzoyl-chloridu. Reakční směs se přes noc míchá, a pak se extrahuje vždy 100 ml vody, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se za stálého míchání extrahuje etylacetátem, filtruje se za odsávání a suší se. Vznikne 1,6 g výsledného produktu o teplotě tání 167-174 °C.
Podle postupu příkladu A6 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
A7. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexyl-4-kyanofenyl-amidobenzamid
Teplota tání: 152- 153 °C.
B1. (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Ve 100 ml etanolu a 500 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 40,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Cl). Roztok se 4 dny hydrogenuje v autoklávu za přítomnosti 10 g Raneyova niklu při tlaku vodíku 10 MPa. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu vznikne 35,9 g výsledné sloučeniny jako tuhnoucího oleje.
B2. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)-benzen
Na roztok 8,5 g (+/-)-cis-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu v 400 ml metanolu se při teplotě místnosti 8 hodin po částech působí 7 ml hydrátu hydrazinu za přítomnosti 2,5 g Raneyova niklu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs filtruje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí toluenu, etylacetátu a trietylaminu v poměru 4:2:0,5. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.
- 17CZ 296064 B6
B3. (-)-cis-l,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklo-hexyl)benzen
Roztok 12,0 g (+/-)-cis-l,2-diinetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g (-)-mandlové kyseliny v 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se filtruje za odsávání, suší se a na produkt se působí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Vznikne 4,8 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 81 -
81.5 °C.
Specifická otáčivost [a]D 20 = -58,5° (c = 1; etanol).
Cl. (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy—4-(2-nitrocyklohex-4—enyl)benzen
Do roztoku 89,25 g (+/-)-trans-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného v 500 ml absolutního etanolu se po kapkách přidá roztok
23.5 ml koncentrované kyseliny sírové v 120 ml absolutního etanolu při zachování vnitřní teploty nižší než -2 °C. Po 1 hodině míchání se do směsi přidají 4 1 ledové vody. Sraženina se filtruje za odsáváni, promyje se vodou a suší se.
Teplota tání: 66 - 67 °C.
C2. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen
Do roztoku 10,0 g (+/-)-trans-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-A-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného v 150 ml etanolu a 35 ml dimetylformamidu se po kapkách přidá roztok
17.5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml etanolu při zachování vnitřní teploty nižší než 4 °C. Po 1 hodině míchání se do směsi přidá 1 1 ledové vody. Sraženina se filtruje za odsávání, promyje se vodou a suší se. Surový produkt se krystalizuje z etanolu. Vznikne 8,6 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 82,5 - 84 °C.
C3. (+/-)—cis-1,2-dimetoxy~4-(2-nitrocyklohexyl)-benzen
Na roztok 8,4 g (+/-)-cis-l,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklo-hex^4-enyl)benzenu v 450 ml metanolu se působí 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje za přítomnosti 500 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí. Vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 84 - 86,5 °C.
D1. (+/-)-trans-2-etoxy-1 -metoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen
V 360 ml absolutního toluenu se uvede do suspenze 110 g 3-etoxy-2-metoxy-o-nitrostyrenu (sloučenina El) a 360 mg hydrochinonu. Na suspenzi se při teplotě -70 °C působí 180 ml kapalného 1,3-butadienu. Reakční směs se 6 dní v autoklávu míchá při teplotě 160- 180 °C, a následně se zchladí. Produkt se za stálého míchání extrahuje etanolem, filtruje se za odsávání a produkt se suší za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 130-131 °C.
D2. (+/-)-trans-l ,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
V 200 ml absolutního toluenu se uvede do suspenze 50,0 g 3,4-dimetoxy-(o-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu. Na suspenzi se při teplotě -70 °C působí 55 g (1,02 mmol) kapalného
1,3-butadienu. Reakční směs se 6 dní v autoklávu míchá při teplotě 160 °C, a následně se zchla
- 18CZ 296064 B6 dí. Část rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařovači, sraženina se filtruje za odsávání a produkt se krystalizuje z etanolu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 113,5 - 115,5 °C.
Ε1. 3-etoxy-2-metoxy-(í)-nitrostyren
V 655 ml ledové kyseliny octové se 4 hodiny zahřívá k teplotě 100 °C směs 236 g 3-etoxy-2metoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitromethanu. Roztok se přidá do 5 1 ledové vody a sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodu a suší se za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 132- 133 °C.
E2. 3,4-dimetoxy-o-nitrostyren
V 1 1 ledové kyseliny octové se 3 - 4 hodiny zahřívá k teplotě varu směs 207,0 g 3,4-dimetoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu. Roztok se zchladí v ledové lázni, sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se petrolétherem a ledovou kyselinou octovou a suší se za vzniku 179,0 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 140- 141 °C.
Obchodní využití
Sloučeniny podle současného vynálezu, selektivní inhibitory cyklické nukleotid-fosfodiesterázy především typu IV (PDE-inhibitory), mají z obchodního hlediska výhodné farmakologické vlastnosti. Vhodné jsou jednak při onemocněních respiračního traktu k léčbě obstruktivních bronchopulmonálních onemocnění pro jejich bronchodilatační účinek, jednak pro účinek vedoucí ke zvýšení dechové frekvence a dechové práce. Pro jejich vazodilatační účinek jsou vhodné k terapii erektilní dysfunkce.
Dále jsou významným přínosem pro léčbu zvláště zánětlivých onemocnění dýchacích cest (profylaxe astmatu bronchiale), onemocnění střevních, kožních, očních a kloubních zánětlivých onemocnění a zánětů CNS, které jsou spojené s působením mediátorů jako jsou histamin, PAF (faktor aktivující krevní destičky), deriváty kyseliny arachidonové - leukotrieny, prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokininy, alfa-, beta- a gama-interferon, tumor nekrotizující faktor (TNF), volné kyslíkaté radikály a proteázy. Sloučeniny podle současného vynálezu vynikají nízkou toxicitou, vysokou biologickou dostupností léčiva, širokým terapeutickým využitím a nepřítomností významných vedlejších účinků.
Jako inhibitory fosfodiesterázy lze sloučeniny podle současného vynálezu využít v lékařství, a to i veterinárním, při profylaxi a léčbě následujících onemocnění:
akutní a chronická (zánětlivá a vyvolaná alergickou reakcí) onemocnění dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma), dermatózy (proliferativní, zánětlivé anebo vyvolané alergickou reakcí) - psoriáza (psoriasis vulgaris), toxický a kontraktní ekzém, atopický ekzém, seboroická dermatitida, lichen simplex, spálení sluncem, puritis v oblasti anogenitální, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulámí a intersticiální pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea, jiná proliferativní, zánětlivá a alergickou reakcí vyvolaná kožní onemocnění;
onemocnění způsobená nadměrným uvolňováním TNF a leukotrienů - artritidy (revmatická artritida, revmatická spondylitida, osteoartritida a ostatní artritidy), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušení skleróza), šokové stavy (septický šok, endotoxinový šok, sepse způsobená gram-negativními bakteriemi, toxický šok a ARDS) a také generalizovaná zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu (Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida);
-19CZ 296064 B6 onemocnění vyvolaná alergickou reakcí a/nebo chronickou chybnou imunologickou reakcí horních dýchacích cest (nosu a nosohltanu) a sousedních oblastí (vedlejších dutin nosních a očí) - alergická rinitida/sinusitida, chronická rinitida/sinusitida, alergická konjunktivitida a nasální polypy;
onemocnění myokardu - kardiální insuficience; onemocnění využívající tkáňově-relaxačního účinku PDE inhibitorů v případech erektivní dysfunkce, ledvinové koliky a koliky močových cest způsobené ledvinovými kameny a dále případně onemocnění CNS - deprese a demence způsobené aterosklerózou.
Další podstata vynálezu se týká postupu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některým shora uvedeným onemocněním. Postup zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného a farmakologicky vhodného množství jedné nebo více sloučenin podle současného vynálezu nemocným savcům.
Další podstatou vynálezu jsou sloučeniny podle současného vynálezu při terapii a profylaxi onemocnění, především shora uvedených onemocnění.
Vynález se týká užití sloučenin podle současného vynálezu k přípravě lékových forem pro terapii a/nebo profylaxi shora uvedených onemocnění.
Další podstatou vynálezu jsou lékové formy určené pro terapii a/nebo profylaxi shora uvedených onemocnění.
Lékové formy se připravují v oboru známými metodami. Jako lékové formy lze použít sloučeniny podle současného vynálezu (= účinné látky) jako takové nebo lépe v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami - ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků. Obsah účinné látky se v přípravcích pohybuje podle potřeby mezi 0,1 až 95 %.
Jako pomocné látky lze použít v oboru známé pomocné látky vhodné pro požadovaný farmaceutický přípravek. Kromě rozpouštědel, gelatinizačních činidel, masťových základů a ostatních pomocných látek lze například použít antioxidační činidla, dispergovadla, emulzifikační činidla, ochranné prostředky, solubilizátory, nebo látky podporující prostup léčiva do tkáně.
Při terapii onemocnění dýchacích cest lze také s výhodou využít inhalační cestu podání. Lze tak aplikovat prášek (v mikronizované podobě) nebo atomizací roztoků a suspenzí, které jej obsahují. Přípravou a lékovými formami se podrobně zabývá evropská patentová přihláška EP163 965.
Při terapii dermatóz se sloučeniny podle současného vynálezu podávají ve formách pro lokální aplikaci. Pro přípravu takových lékových forem jsou sloučeniny podle současného vynálezu smíchány s farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami a připraveny za vzniku vhodných farmaceutických přípravků. V tomto případě jsou vhodnými farmaceutickými přípravky prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Léčiva podle současného vynálezu se připraví obecně známým postupem. Množství účinné látky obsažené v lékové formě závisí na druhu lékové formy. K lokální aplikaci (např. masti) při terapii dermatóz lze vyrobit přípravek s obsahem účinné látky od 0,1 do 99 %. Pro inhalační dávkování se dávka účinné látky obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 do 3 mg/den. Obvyklá dávka podaná systémově (per os nebo intravenózně) se pohybuje v rozmezí od 0,3 do 3 mg/kg/den.
Biologické zkoušky
Při sledování inhibičního účinku fosfodiesterázy typu IV na buněčné úrovni je přičítána největší důležitost aktivaci zánětlivých buněk. Příklad je FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylala
-20CZ 296064 B6 ninem) indukovaná produkce superoxidu neutrofilních granulocytů, kterou lze měřit chemoluminiscencí potencovanou luminolem [L. C. McPhail, S. L. Strum, P. A. Leone a S. Sozzani, The neutrophil respirátory burst mechanism, v „Immunology Series“ 1992, 57, str. 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, lne, New York-Basel-Hong Kong)].
Substance, které inhibují chemoluminiscenci, sekreci cytokinů a sekreci zánětlivých mediátorů ze zánětlivých buněk, především z neutrofilních a eosinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů, také inhibují fosfodiesterázu (PDE) typu IV. Tento izoenzym zfosfodiesterázové skupiny je především umístěn v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace intracelulámího cyklického AMP a tedy k inhibici celulární aktivity. Inhibice PDE typu IV sloučeninami podle současného vynálezu je centrálním indikátorem suprese zánětlivého pochodu.
M. A. Giembycz, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors rander bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041-2051; TJTorphy a spol., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 1991,46, 512-523;
C. Schudt a spol., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, „New Drugs for Asthma Therapy“, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991;
C. Schudt a spol., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca;
Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690;
H. Tenor a C. Schudt, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods, „Phosphodiesterase inhibitors“, 21—40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996;
A. Hatzeimann a spol., Enzymatic a functional aspects of dual-selective PDE 3/4—inhibitors, „Phosphodiesterase Inhibitors“, 147-160, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996.
Inhibice účinku fosfodiesterázy typu IV
Postup zkoušky
Zkoušku účinku lze provést metodou podle Bauera a Schwabeho, upravenou k užití mikrotitračních ploten (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1980, 311,193-198).
Prvním krokem je reakce způsobená fosfodiesterázou. Ve druhém kroku se výsledný 5'-nukleotid rozštěpí 5'-nukleotidázou získanou z hadího jedu Crotalus atrox za vzniku nukleosidu bez náboje. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí ze zbývajícího nabitého substrátu na koloně iontoměniče. Kolony se eluují 2 ml 30mM roztoku mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do malých zkumavek, do kterých se následně přidá 2 ml scintilační kapaliny.
V tabulce A je přehled inhibičních hodnot sloučenin podle současného vynálezu (inhibiční koncentrace jako -logIC5o (mol/1). Čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
-21 CZ 296064 B6
Tabulka A:
inhibiční účinek fosfodiesterázy typu IV
sloučenina -log IC50
1 8,55
2 9,25
3 9,24
5 8,30
6 8,66
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 znamená hydroxyskupinu, Cj^t alkoxyskupinu, C3. 7 cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmetoxyskupinu nebo C|^ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená hydroxyskupinu, €Ι 4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmetoxyskupinu nebo Ci_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo
    R1 a R2 společně tvoří Ci_2 alkylendioxyskupinu,
    R3 znamená atom vodíku nebo Ci^ alkyl,
    R31 znamená atom vodíku nebo C|^ alkyl, nebo
    R3 a R31 společně tvoří alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo C| 4 alkyl,
    -22CZ 296064 B6
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci_7 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_7 cykloalkylmetyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituenty skupinami R12 a/nebo R13, nebo R7 a R8 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl,
    R9 znamená atom vodíku nebo Ci_4 alkyl,
    R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, kde
    Rll znamená atom halogenu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, Ci^ alkoxyskupinu, C1-4 alkoxykarbonyl, C|^ alkyl, trifluormetyl nebo C1-4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, C1.4 alkyl nebo C, alkoxyskupinu,
    R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, CH alkyl, trifluormetyl, Ci_4 alkoxyskupina, C|^ alkoxykarbonyl, C|.4 alkylkarbonyloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-C^ alkylaminoskupinu, aminokarbonyl, mononebo di-Ci^j alkylaminokarbonyl nebo C) 4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
  2. 2. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Rl znamená C,_4 alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmetoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená Ci_4 alkoxyskupinu, C3.7 cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmetoxyskupinu nebo Ci_f alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří C|_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Ci_4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    -23 CZ 296064 B6
    R6 znamená SO2-N(R7)R8, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, CY4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_7 cykloalkylmetyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, nebo R7 a R8 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-piperidyl, nebo 4-morfolinyl,
    R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu,
    R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C,^ alkyl, trifluormetyl, alkoxyskupinu, Cj^ alkoxykarbonyl, Cj.4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo C,^ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
  3. 3. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená alkoxyskupinu, Cj_7 cykloalkoxyskupinu nebo Ci_2 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená Cl4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, nebo Ci_2 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří Ci_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo C|.4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, Cw alkyl, C3_7 cykloalkyl, nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13,
    R13 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu Cj-i alkyl, trifluormetyl, C]_4 alkoxyskupinu, Ct-4 alkoxykarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, nebo C]_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
  4. 4. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená C]_4 alkoxyskupinu,
    R2 znamená C14 alkoxyskupinu,
    R3, R31 a R4 znamenají atomy vodíku,
    -24CZ 296064 B6
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 spolu tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13, kde
    R13 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, Ci^» alkyl nebo C, 4 alkoxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.
  5. 5. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená C|4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmetoxyskupinu nebo Ci^ alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená Ci_.4 alkoxyskupinu, C3 7 cykloalkoxyskupinu, C3 7 cykloalkylmetoxyskupinu nebo CI j4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří C|_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo C1^ alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, kde
    Rll znamená atom halogenu, alkyl, trifluormetyl, C,_4 alkoxyskupinu, nebo C|.4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, C'^ alkyl nebo C1-4 alkoxyskupinu,
    R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C| 4 alkyl, trifluormetyl, Ci^ alkoxyskupinu, C1-4 alkoxykarbonyl, Ci_4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo C14 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
    -25 CZ 296064 B6
  6. 6. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, nebo C| 4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, nebo Ci_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří Ct_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Ci_4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13, kde
    R11 znamená atom halogenu, C| .4 alkyl, trifluormetyl, nebo alkoxyskupinu,
    R13 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyl, trifluormetyl, alkoxyskupinu, Ci_4 alkoxykarbonyl, Ct^ alkylkarbonyloxyskupinu, nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
  7. 7. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená CM alkoxyskupinu,
    R2 znamená C|^ alkoxyskupinu,
    R3, R31, R4, R5 a R51 znamenají atomy vodíku nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená nesubstituovaný pyridyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13,
    -26CZ 296064 B6
    R13 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, Ci_4 alkyl nebo C|^ alkoxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.
  8. 8. 6-Fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Rl znamená alkoxyskupinu,
    R2 znamená Ci_2 alkoxyskupinu,
    R3, R31, R4, R5 a R51 znamenají atomy vodíku nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu SO2-N(R7)R8 nebo CQ-N(R9)R10, kde
    R7 znamená vodík nebo n-propyl,
    R8 znamená vodík, n-propyl nebo p-toluyl,
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená pyrid-3-yl nebo 4—kyanofenyl, jakož i soli těchto sloučenin.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 6-fenylfenanthridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
  10. 10. Použití 6-fenylfenanthridinových derivátů obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob dýchacích cest.
CZ20000281A 1997-07-25 1998-07-18 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek CZ296064B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112793 1997-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000281A3 CZ2000281A3 (cs) 2000-08-16
CZ296064B6 true CZ296064B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=8227117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000281A CZ296064B6 (cs) 1997-07-25 1998-07-18 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6121279A (cs)
EP (1) EP1000035B1 (cs)
JP (1) JP2001510827A (cs)
AT (1) ATE228507T1 (cs)
AU (1) AU756349B2 (cs)
CA (1) CA2297911C (cs)
CZ (1) CZ296064B6 (cs)
DE (1) DE69809754T2 (cs)
DK (1) DK1000035T3 (cs)
EE (1) EE04189B1 (cs)
ES (1) ES2189235T3 (cs)
HU (1) HUP0003311A3 (cs)
IL (1) IL133825A (cs)
PL (1) PL191094B1 (cs)
PT (1) PT1000035E (cs)
WO (1) WO1999005113A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300366B6 (cs) * 1999-01-15 2009-05-06 Nycomed Gmbh Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE295352T1 (de) 1999-01-15 2005-05-15 Altana Pharma Ag Phenanthridine-n-oxide mit pde-iv hemmender wirkung
ES2255483T3 (es) 1999-01-15 2006-07-01 Altana Pharma Ag 6-arilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv.
US6534518B1 (en) 1999-01-15 2003-03-18 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
JP2003506387A (ja) 1999-08-04 2003-02-18 アイカゲン インコーポレイテッド カリウムチャンネルオープナーとしてのベンズアニリド
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
ATE394378T1 (de) * 2000-01-11 2008-05-15 Nycomed Gmbh Phenanthridin -n- oxide
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
AU2001283935B2 (en) * 2000-07-14 2006-07-13 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
US7335680B2 (en) * 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
CA2495597A1 (en) * 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
WO2004019945A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
CA2533636A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
EP1658270A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenantridines
WO2005077906A1 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
PL2589599T4 (pl) 2004-03-03 2015-06-30 Takeda Gmbh Nowe hydroksy-6-heteroarylofenantrydyny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE4
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
US20070191414A1 (en) * 2004-03-09 2007-08-16 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines
CA2558532A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US20070185149A1 (en) * 2004-03-10 2007-08-09 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors
EP1725533A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel thio containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US7718668B2 (en) * 2005-03-02 2010-05-18 Nycomed Gmbh Salts of 6-heterocycle substituted hexahydrophenanthridine derivatives
CA2599368A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Nycomed Gmbh Amido-substituted 6-phenylphenanthridines
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5187616B2 (ja) 2007-07-31 2013-04-24 住友化学株式会社 β−ニトロスチレン化合物の製造方法
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US6191138B1 (en) * 1996-01-31 2001-02-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines
JP4141501B2 (ja) * 1996-03-26 2008-08-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の６位置換フェナントリジン
GB9606425D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Binding Site Ltd Improvements in and relating to the production of antibodies and test kits incorporating antibodies

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300366B6 (cs) * 1999-01-15 2009-05-06 Nycomed Gmbh Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003311A2 (en) 2001-03-28
EP1000035B1 (en) 2002-11-27
CA2297911A1 (en) 1999-02-04
AU9154698A (en) 1999-02-16
PL191094B1 (pl) 2006-03-31
PT1000035E (pt) 2003-04-30
CA2297911C (en) 2007-09-04
AU756349B2 (en) 2003-01-09
DK1000035T3 (da) 2003-03-17
PL338452A1 (en) 2000-11-06
IL133825A0 (en) 2001-04-30
US6121279A (en) 2000-09-19
DE69809754T2 (de) 2003-09-18
ATE228507T1 (de) 2002-12-15
EE04189B1 (et) 2003-12-15
EE200000032A (et) 2000-10-16
ES2189235T3 (es) 2003-07-01
CZ2000281A3 (cs) 2000-08-16
IL133825A (en) 2005-12-18
DE69809754D1 (en) 2003-01-09
JP2001510827A (ja) 2001-08-07
EP1000035A1 (en) 2000-05-17
WO1999005113A1 (en) 1999-02-04
HUP0003311A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296064B6 (cs) 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek
KR100454781B1 (ko) 신규한페난트리딘
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
JP4653314B2 (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
US6410551B1 (en) Tetrazole derivatives
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
ES2206909T3 (es) Derivados de tetrazol.
EP1000034B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
JP2002534506A (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
US6538005B2 (en) Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity
SK102498A3 (en) Phenanthridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090718