MX2011005030A - Nuevos derivados de pirazolona y su uso como inhibidores de pd4. - Google Patents

Nuevos derivados de pirazolona y su uso como inhibidores de pd4.

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Beate Schmidt
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Hans-Peter Kley
Dieter Flockerzi
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Raimund Kuelzer
Clemens Braun
Anke Heuser
Geert Jan Sterk
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Abstract

Los compuestos de una cierta fórmula (1), donde R1 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a), (b), o (c), R10 es alquilo-C1-3 y R11 es alquilo-C1-3, o R10 y R11 junto con el átomo de carbono, al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5, ó 6 miembros, A es C(O) o S(O)2, y R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftaleniio substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 o indolilo substituido por R22, son nuevos inhibidores efectivos de fosfodiesterasa de tipo 4.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZOLONA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PD4 Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos de pirazolona, que son usados en ia industria farmacéutica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos En la Solicitud de Patente Internacional W098/31674 se describen compuestos de ftalazinona como inhibidores de PDE4. En las Solicitudes de Patente Internacionales WO02/064584, WO02/085906, WO2004/017974, WO2004/018449, WO2004/018451 , WO2004/018457, WO2005/075456 y WO2005/075457 se describen compuestos de ftalazinona o piridazinona con un substituyente de piperidinilo como inhibidores de PDE4. En la Solicitud de Patente Europea EP0126651 se describen 2,4-dihidro-5-[fenil (substituido)]-4,4-3H-pirazol disubstituido-3-onas y 2,4-dihidro-5-[fenil (substituido)]-4,4-3H-pirazol disubstituido-3-tionas para el uso como agentes cardiotónicos y antihipertensivos. En la USP2903460 se describen compuestos de pirazolona con un substituyente de piperidinilo como compuestos analgéticos y antipiréticos. En la Solicitud de Patente Internacional WO2008138939 se describen compuestos de pirazolona con un substituyente piperidinilo como inhibidores de PDE4. En la Solicitud de Patente Internacional WO2008156102 se describen compuestos que tienen un núcleo estructural de pirazolona unido a un sistema anular heterocíclico fusionado como inhibidores de PDE3/4.
Descripción de la invención Se ha encontrado ahora que los compuestos de pirazolona, descritos con mayor detalle más abajo, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1-3 y R11 es alquilo-C1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O) o S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 , 8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 ó indolilo substituido por R22, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, mono- o di-alquil(C 1 -4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C1-4), a Iq u i I ( C 1 - 4)carbonilamino, a iq u i I ( C 1 -4)carboniloxi , alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C 1 -4)carbonil-alcoxi (C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a Iq u i I ( C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C1 -4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- alquil-(C1-4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 ó alcoxi-C1-4, R19 es halógeno, hidroxi, alq u i I o-C 1 -4, alcoxi-CI-4, amino ó mono- ó di-alquil-(C 1 -4)amino, R20 es hidrógeno, alq uilo-C 1 -4 o alcoxi-C1-4, R21 es alquilo-C1 -4, R22 es alquilo-C 1 -4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
Alqu¡lo-C1-4 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Alquilo-C1-3 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos son propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Alquilo-C1-2 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos son etilo y metilo.
Alcoxi-C1-4 es un grupo que, además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que pueden mencionarse en este contexto son, por ejemplo, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.
Alcoxi-C1-2 es un grupo que, además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos son etoxi y metoxi.
Alcoxi-C1-4 que está completa o predominantemente substituido por flúor es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perf luoroetoxi , 1 ,2,2-trifluoroetoxi y en particular 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi, estando preferido el radical trifluorometoxi. "Predominantemente" significa en este contexto que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi-C1-4 están reemplazados por átomos de flúor.
Alcox¡-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor es, por ejemplo, el radical perfluoroetoxi, 1,2,2-trif luoroetoxi , 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi, estando preferido el radical difluorometoxi. "Predominantemente" significa en este contexto que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi-C1-2 están reemplazados por átomos de flúor.
Un grupo a I q u i I - C 1 -4-carbonilamino es, por ejemplo, el grupo propionilamino [C3H7C(.0)NH-] y el grupo acetilamino [CH3C(0)NH-].
Alquil-C 1 -4-carbonilo es un grupo carbonilo al cual está ligado uno de los grupos alquilo-C1-4 arriba mencionados. Un ejemplo es el grupo acetilo [CH3C(0)-].
Grupos alquil-C 1 -4-carbonilox¡ contienen, además del átomo de oxígeno, uno de los grupos alquil-C 1 -4-carbonilo arriba mencionados. Un ejemplo es el grupo acetoxi [CH3C(0)-0-].
Alcoxi-C1 -4-carbonilo es un grupo carbonilo al cual está ligado uno de los grupos alcoxi-C1-4 arriba mencionados. Ejemplos son el grupo metoxicarbonilo [CH30-C(0)-] y el grupo extoxicarbonilo [CH3CH20-C(0)-].
Alcoxi-C1 -4-carbonil-alcoxi-C1 -4 es un grupo alcoxi-C1-4 al cual está ligado uno de los grupos alcoxi-C1 -4-carbonilo arriba mencionado. Ejemplos son el grupo etoxicarbonilmetoxi [CH3-CH2-0-C(0)-CH2-0-] y el grupo metoxicarbonilmetoxi [CH30-C(0)-CH2-0-].
Aminocarbonil-alcoxi-C1 -4 es un grupo alcoxi-C1-4 al cual está ligado un grupo aminocarbonilo. Un ejemplo es aminocarbonilmetoxi [H2N-C(0)-CH2-0-].
Los radicales mono- o d i-a I q u ¡ I- C 1 -4-amino contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo-C1-4 arriba mencionados. Son preferidos los radicales di-alquil-C 1 -4-amino, especialmente los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Mono- ó di-alquil-C 1 -4-aminocarbonilo es un grupo carbonilo al cual está ligado uno de los grupos mono- ó di-alquil-C1-4-amino arriba mencionados. Ejemplos son el grupo metilaminocarbonilo y el grupo dimetilaminocarbonilo.
Cicloalcoxi-C3-7 representa ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi ó cicloheptiloxi.
Cicloalcoxi-C3-5 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi ó ciclopentiloxi.
Cicloalquil-C3-7-metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi , ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi o cicloheptilmetoxi.
Cicloalquil-C3-5-metox¡ representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi ó ciclopentilmetoxi.
Halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos flúor, cloro y bromo.
Como anillos hidrocarbonados de 5 o 6 miembros ligados en espiro pueden mencionarse el anillo ciclopentano y el anillo ciclohexano.
Como anillos hidrocarbonados de 3, 4, 5 o 6 miembros ligados en espiro pueden mencionarse los anillos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
Radicales fenilo substituidos por R13, R14, R15 y R16 típicos que pueden mencionarse son 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfen¡lo, 4-ter-butilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2,5-dimetoxifen ilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenilo, 4-(difluorometox¡) fenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 5-isopropoxi-2-metil fenilo, 2-cycl o pentyloxi fenilo, 5-ter-butoxi-2-metilfenilo, 5-difluorometoxi-2-metil fenilo, 5-trifluorometoxi-2-metilfenilo, 5-cyclopropilmetoxi-2-metil fenilo, 3-cyclo ropilmetoxi-4-diflgorometoxifenilo, 2-fluoro-5-hydroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxyfenilo, 2-cloro-4-trifluorometil fenilo, 5-benziloxi-2-clorofenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo, 2-cloro-5-isopropoxifenilo, 2-cloro-5- (metilcarbonilami no) fenilo, 2-cloro-5-(etoxicarbonilmetoxi) fenilo, 2-metil-5-(etoxicarbonilmetoxi) fenilo, 4-hidroxi-2-metil fenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 3-aminofenil, 3-dimetilaminofenilo, 4-amino-3- trifluorometilf enilo, 5-amino-2-clorofenilo, 2- (aminocarbonilmetoxi)fenilo, 5-benziloxi-2-metilfenil, 5[(2,6-dichlorobenicil)oxi]-2-metilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo, 4-(metilcarboniloxi)fenilo, 3-metilcarbonilaminofenilo, 2-(hidroxicarbonil)fenilo, 3-(hidroxicarbonil)fenilo, 2-(metoxicarbonil)fenilo, 3- (metoxicarbonil)fenilo y 3,5-bis-(metoxicarbonil)fenilo.
Radicales piridinilo substituidos por R17 y R18 típicos que pueden mencionarse son 3-metilpiridin-2-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-3 - i I o , 2-metoxipir¡d¡n-3-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3,5-difluoropiridín-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 2-(piperidin-1 -il)piridin-4-ilo y 2- (morfolin-4-il)piridin-4-ilo.
Radicales naftalenilo substituidos por R19 y R20 típicos que pueden mencionarse son 1 -bromonaftalen-2-ilo, 8-bromo-naftalen-1 -i I o , 1 -metoxinaftalen-2-ilo, 2-metoxinaftalen-1 -ilo, 2-metilnaftalen-1 -ilo, 3-metoxinaftalen-2-ilo, 6-hidroxi-naftalen- 1 -ilo, 4-dimetilamino-naftalen-1 -ilo y 4,7-dimetoxi-naftalen-2-ilo.
Un radical quinolinilo substituido por R21 típico que puede mencionarse es 4-metil-quinolin-2-ilo.
Radicales indolilo substituidos por R22 típicos que pueden mencionarse son 1 -metil-1 H-indol-4-ilo y 1 -metil-1 H-indol-5-ilo.
Debe enterderse que el radical piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo o indolilo está ligado al grupo carbonilo o sulfonilo a través de un átomo de carbono del anillo. Por lo tanto, piridinilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a piridin-2-ilo , piridin-3-ilo o piridin-4-ilo. Quinolinilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo o quinolin-8-ilo. Isoquinolinilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo. Quinoxalinilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-5-ilo o quinoxalin-6-ilo. 1 ,6-Naftiridinilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a 1 ,6-naftiridin-2-ilo, 1 ,6-naftiridin-3-ilo, 1,6-naftiridin-4-ilo, 1 ,6-naftiridin-5-ilo, 1 ,6-naftiridin-7-ilo o 1 ,6-naftiridin-8 - i I o . 1 ,8-naftiridinilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a 1 ,8-naftiridin-2-ilo, ,8-naftiridin-3-ilo o 1 ,8-naftiridin-4-ilo. Indolilo se refiere, siempre que no se indique de otro modo, a indol-2-¡lo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo o indol-7-ilo.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcoxi-C1-2 o alcox¡-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C1-2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C 1 -3 y R11 es alquilo-C 1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(0) o S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-CI-4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, amino, mono- o di- a I q u i I (C 1 -4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcox¡(C1-4), alquil(C1-4)carbonilamino, a I q u i I ( C 1 -4)carboniloxi , alcoxi(C1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4, alcoxi- C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a I q u 11 ( C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-CI-4, amino, mono- ó di- a I q u i I - ( C -4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alqu¡lo-C1-4 ó alcoxi-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó R2 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-CI-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C1-2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2 , ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1-3 y R11 es alquilo-C1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 ó indolilo substituido por R22, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, a I q u i lo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metox¡, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, mono- o di-alquil(C1-4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C 1 -4), a Iq u i I (C 1 - 4)carbonilamino, a I q u i I ( C 1 -4)carboniloxi , alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1-4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a Iq u i I ( C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alqu¡lo-C1-4, R16 es hidrógeno o alq uilo-C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- alquil-(C1-4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 ó alcoxi-CI-4, R19 es halógeno, hidroxi, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4, amino ó mono- ó di-alquil-(C 1 -4)amino, R20 es hidrógeno, alquilo-C1-4 o alcoxi-C1-4, R21 es alquilo-CI-4, R22 es alquilo-CI-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1 -2 y R6 es hidrógeno o alquilo-CI-2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1 -3 y R11 es alquilo-C1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 , 8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-CI-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, amino, mono- o di- a Iq u i I (C 1 -4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- al q u i I ( C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)carboni lamino, a I q u i I ( C 1 -4)carboniloxi, alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- alquil(C1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-CI-4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, a Iq u i I o-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- alquil-(C1-4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4 ó alcoxi-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de lafórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C 1 -2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1 -3 y R11 es a Iq u i lo-C 1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 ó indolilo substituido por R22, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, mono- o di-alq u i I (C 1 -4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- alquil(C1-4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C 1 -4), a I q u i I ( C 1 -4)carbonilamino, alq u i I ( C 1 -4)carbonilox¡ , alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbon¡l-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-4, R16 es hidrógeno o a Iq u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- alquil-(C1-4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 ó alcoxi-C1-4, R19 es halógeno, hidroxi, a I q u i I o- C -4, alcoxi-CI-4, amino ó mono- ó di-alquil-(C 1 -4)amino, R20 es hidrógeno, alquilo-C1-4 o alcoxi-C1-4, R21 es alquilo-C1 -4, R22 es alquilo-CI-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcox¡-C1-2 o alcox¡-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o a Iq u i lo-C 1 -2 , ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o a Iq u i lo-C 1 -2 , ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1-3 y R11 es alquilo-C 1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 , 6-n aftirid i ni lo , 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcox¡-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, amino, mono- o di- a I q u i E ( C 1 -4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- alq ui I ( C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)carbonilamino, alquil(C1 -4)carboniloxi, alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1 -4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(G1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- alquil-(C 1 -4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4 ó alcoxi-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcox¡-C1-2 o cicloalquil-C3-5-metoxi, R4 es alcoxi-CI-2, R5 es alquilo-C 1 -2 y R6 es hidrógeno o alquil o-C 1 -2 , ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1 -2, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1-2 y R11 es alquilo-C 1 -3, ó R10 y R 11 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 ó indolilo substituido por R22, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, a Iq u i lo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, mono- o di-alquil(C1-4)amino, aminocarbonil-alcoxi-C 1 -4, a I q u i I (C 1 -4)carbonilamino, alquil(C1-4)carboniloxi, alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ó alcoxi(C1-4)carbonilo, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o alquilo-C1 -4, R17 es halógeno, alq uilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, di-alquil(C1-2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4 ó alcoxi-C1-4, R19 es halógeno, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4 ó di-alquil(C1- 2)amino, R20 es hidrógeno, alqu¡lo-C1-4 o alcoxi-C 1 -4, R21 es alquilo-C1 -4, R22 es alqu¡lo-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2, R3 es alcoxi-C1-2 o cicloalquil-C3-5-metoxi, R4 es alcox¡-C1-2, R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C1-2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1 -2, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1 -2 y R11 es alquilo-C1 -2, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 , 8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloa Iquil (C3-7)metox¡, benciloxi, amino, mono- o di- alquil (C 1 -4)amino, aminocarbonil-alcoxi-C1-4, alquil(C1-4)carbonilamino, a I q u i I ( C 1 -4)carboniloxi, alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ó alcoxi(C1-4)carbonilo, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, di-atq u i I (C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4 ó alcoxi-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2 o cicloalquil-C3-5-metoxi, R4 es alcoxi-C1-2, R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2, R8 es alquilo-C1 -2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1-2 y R11 es alquilo-C1-3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 ó indolilo substituido por R22, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C1-4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, mono- o di- alqu¡l(C1-4)amino, aminocarbonil-alcoxi-C 1 -4, a I q u i I (i C 1 - 4)carbon¡lamino, alq u¡ I (C 1 -4)carboniloxi , alcoxi(C 1 -4)carbonilo; o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilo-C 1 -4, alcoxi-Ci -4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ó alcoxi(C 1 -4)carbonilo, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o a Iq u i lo-C 1 -4, R17 es halógeno, alqu ilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, di-alquil(C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, a Iq uilo-C 1 -4 ó alcoxi-C1-4, R19 es halógeno, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-4 ó di-alquil(C1- 2)amino, R20 es hidrógeno, alqu¡lo-C1-4 o alcoxi-C1-4, R21 es alquilo-C1-4, R22 es alqu¡lo-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero · del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a! un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcox¡-C1-2; R3 es alcoxi-C1-2 o cicloalquil-C3-5-metoxi, R4 es alcox¡-C1 -2; R5 es alquilo-C 1 -2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2, R8 es alqu¡lo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alqu¡lo-C1-2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de ¦ carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alqu¡lo-C1-2 y R11 es a Iq u i lo-C 1 -2, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 , 8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-CI-4, alcoxi-C1-4 substituido completa o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, amino, mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)amino, aminocarbonil-alcoxi-C1-4, alquil(C1-4)carbonilamino, a I q u i I ( C 1 -4)carboniloxi, alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, amino, alquilo-C 1 -4, alcoxi-CI-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ó alcoxi(C1-4)carbonilo, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o - C 1 -4, RÍ7 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-CI-4, di-a Iq u i I ( C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 ó alcoxi-CI-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R 10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R 11 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados' forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 , 8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18,' naftalenilo substituido por R19 y R20 ó quinolinilo substituido por R21 , donde R13 es flúor, cloro, bromo, hidroxi, alq u ilo-C 1 -2 , trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, d¡-alquil-C1-2-amino, aminocarbonilmetoxi, alquil-C1-2-carbonilamino, alquil-C1 -2-carboniloxi, alcoxi-C1-2-carbonilo o alcoxi-C 1 -2-carbonilmetoxi , R14 es hidrógeno, flúor, cloro, amino, alquilo-C 1 -2, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R15 es hidrógeno, cloro o a Iq u i lo-C 1 -2, R16 es hidrógeno o alquilo-C1 -2, R17 es flúor, cloro, alq u i I o-C 1 -2 , trifluorometilo, alcoxi-C1-2, d i -a I q u i I ( C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, flúor, alquilo-C 1 -2 ó alcoxi-C1-2, R19 es bromo, alquilo-C 1 -2, alcoxi-CI-2, di-alquil(C1 -2)amino, R20 es hidrógeno, alquilo-C1-2 o alcoxi-C1-2, R21 es alquilo-CI-2, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de ia fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo-CI-2, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcox¡-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, benciloxi, amino, aminocarbonilmetoxi, alquil-C1-2-carbonilamino, alquil-C 1 -2-carboniloxi, alcoxi-C -2-carbonilo o alcoxi-C 1 -2-carbonilmetoxi, R14 es hidrógeno, flúor, cloro, amino, alquilo-C 1 -2, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R15 es hidrógeno, cloro o a I q u i lo- C 1 -2, R16 es hidrógeno o a I q u i l o - C 1 -2, R17 es flúor, cloro, alq ui lo-C 1 -2 , trifluorometilo, alcoxi-C1-2, di-alq u il (C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, flúor, alquilo-C1-2 ó alcoxi-C1-2, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi , R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R 1 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, 3-dimetilaminofenilo, 2-etilfenilo, 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo, 2-cloro-5-isopropoxifenilo, 3-(a ce tiloxi) fenilo, 3-metilcarbonilaminofenilo, 2-metil-4-hidroxifenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-(ciclopropilmetox¡)-4-(difluorometoxi) fenilo, 5-ciclopropilmetoxi-2-metilfenilo, 5-isopropoxi-2-metilfenilo, 5-isopropoxi-2-clorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-(metilcarbonilamino)fenilo, 5-hidroxi-2- metilfenilo, 5-ter-butoxi-2-metilfenilo, 5-difluorometoxi-2-metilfenilo, 5-trifluorometoxi-2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-amino-3-tr¡fluoro metilfenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 5-benciloxi-2-clorofenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-(2,6-diclorobencil)oxi-2-metilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, 1-bromo-naftalen-1 -ilo, 8-bromo-naftalen-1 -ilo, 2-metil-naftalen-1 -ilo, 6-hidroxi-naftalen- 1 -ilo, 1 -metoxi-napftalen-2-ilo, 2-metoxi-naftalen-1 -ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4,7-dimetoxi-naftalen-2-ilo, 4-(dimetilamino)-naftalen-l-ilo, 4-(trifluorometil)plridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3,5-difluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 2-(piperidin-1-il)piridin-4-ilo, 2-( m o rf o I i ?-4-i I ) p i rid i ?-4-i I o , quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, 4-metil-quinolin-2-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, 1 ,6-naftiridin-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo o quinoxalin-2-ilo, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, . R4 es metoxi , R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R 10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O), R12 es 2,4,6-triclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenilo, 5-isopropoxi-2-metilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-f luoro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-(metilcarbonilamino)fenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-amino-3-trifluorometilfenilo, 5-amino-2- clorofenilo, 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo, naftalen-1-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 3-c!oropiridin-4-ilo, 3, 5-difluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 2-(piperidin-1 -il)piridin-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1 -ilo, ¡soquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, 1 , 8-naftiridin-2-i I o , 1 ,6-naftiridin-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo o quinoxalin-2-ilo; o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi , R 10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cgal están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, 3-dimetilaminofenilo, 2-et¡lfenilo, 3-metilfenilo, 2- cloro-5-etoxifenilo, 2-cloro-5-¡sopropoxi fenilo, 3-(acetilox¡) fenilo, 3- metilcarbonilaminofenilo, 2-metil-4-hidroxifenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenilo, 2-trifluorometoxi fenilo, 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenilo, 5-ciclopropilmetoxi-2-metilfenilo, 5-isopropoxi-2-metilfenilo, 5-isopropoxi-2-clorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-f luoro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxi fenilo, 2-cloro-5-(metilcarbonilamino) fenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 5-ter-butoxi-2-metil fenilo, 5-difluorometoxi-2-metil fenilo, 5-trifluorometoxi-2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-amino-3-trifluorometilfenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 2- (aminocarbonilmetoxi) fenilo, 5-benciloxi-2-clorofenilo, 5-benciloxi-2-metil fenilo, 5-(2,6-diclorobencil)oxi-2-metilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, 1-bromo-naftalen-1 -ilo, 8-bromo-naftalen-1 -ilo, 2-metil-naftalen-1 -ilo, 6-hidroxi-naftalen-1-ilo, 1-metoxi-naftalen-2-ilo, 2-metoxi-naftalen-1-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4,7-dimetoxi-naftalen-2-ilo o 4-(dimetilamino)-naftalen-l-ilo, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere puesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R10 es metilo, R 11 es metilo, A es C(O), R12 es 2,4,6-triclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi) fenilo, 5-isopropoxi-2-metilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-f luoro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-(metilcarbon¡lamino)fenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-amino-3-trifluorometilfenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 5-benciloxi-2-metilferiilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo o naftalen-1 -No, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R10 es metilo, R 11 es metilo, A es C(O), R12 es 4-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3, 5-difluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 2-(piperidin-1 -il)piridin-4-ilo o 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R 10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O), R12 es quinolin-2-ilo, quinol¡n-4-ilo, quinolin-5-ilo , quinolih-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, 4-metil-qu¡nolin-2-¡lo, ¡soquinolin-1 -¡lo, isoquinolin-4-ilo, ¡soquinolin-5-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, 1,6-naftiridin-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indo I-4- i lo . 1 H-indol-5-??, 1H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-?? o quinoxalin-2-ilo; o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R 10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O), R12 es quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, 1 ,6-naftiridin-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo o quinoxalin-2-ilo; o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (b) donde R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R 10 es metilo, R 1 es metilo, A es C(O), R12 es 2-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 5-benciloxi-2-metil fenilo, 5-difluorometoxi-2-metilfenilo, 5-trifluorometoxi-2-metilfenilo, o 2-(metilcarboniloxi)fenilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b) donde R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O), R12 es 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo o 2- (metilcarboniloxi)fenilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c) donde R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R 10 es metilo, R 11 es metilo, A es C(O), R12 es 5-(benciloxi)-2-metilfenilo o 5-hidroxi-2-metilfenilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, quinolinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o indolilo substituido por R22, donde R13 es flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxicarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi-C1-2-carbonilo, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R14 es hidrógeno, cloro, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-2, ó alcoxi-C1-2-carbonilo; R15 es hidrógeno o alquilo-C1 -4, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -2, R22 es alquilo-CI-2, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, quinolinilo, o fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, donde R13 es flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxicarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi-C 1 -2-carbonilo, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R14 es hidrógeno, cloro, alquilo-C 1 -4, alcoxi-C1-2, ó alcoxi-C1-2-carbonilo; R15 es hidrógeno o a I q u ¡ I o - C 1 -4, R16 es hidrógeno o alquilo-C1 -2, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó donde R2 es metoxi o etoxi, R3 es metoxi o etoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo y R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-trifluorometoxi fenilo, 2,5-dimeto ifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3,5-bis- (metoxicarbonil)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, 1 -metil-1 H-indol-4 - i I o , 1 -metil-1 H-indol-5-ilo o quinolin-8-ilo, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto..
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi , R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R 10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2, R12 es fenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3,5-bis-(metoxicarbonil)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo o quinolin-8-ilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi o etoxi, R3 es metoxi o etoxi, R 10 es metilo y R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciciopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-¡sopropilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2, 3,5,6-tetrametilfenilo, 2, 4,6 -triisopropil fenilo, 2-trifluorometoxi fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3,5-bis- (metoxicarbonil)fenilo, naftalen-1-ilo ó naftalen-2-ilo, o un estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2, y R12 es fenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-trif luorometilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3,5-bis- (metoxicarbonil)fenilo, naftalen-1 -ilo ó naftalen-2-ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi , ' R7 es metilo, R8 es metilo, A es S(0)2, R12 es 1 -metil-1 H-indol-4-ilo, 1 -metil-1 H-indol-5-ilo o quinolin- 8-ilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R7 es metilo, R8 es metilo, A es S(0)2, R12 es quinolin-8-ilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (b) donde R4 es metoxi , R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R10 es metilo, R 11 es metilo, A es S(0)2, y R12 es 2-cianofenilo, 2-f luorofenilo, 3-metilfenilo o naftalen-2-ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b) donde R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2, y R12 es 2-cianofenilo, 2-f luorofenilo o naftalen-2-ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (b) donde R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2, y R12 es 1 -metil-1 H-indol-4-ilo o quinolín-8-ilo, o una sal del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un npuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido la fórmula (c) donde R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R 10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2, y R12 es 3-metilfenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) y R2, R3, R10, R11, A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) R2 es metoxi, R3 es metoxi y R10, R1Í, A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R10 es metilo, R11 es metilo y R2, R3, A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R2 es metoxi, R3 es metoxi, R10 es metilo, R11 es metilo y A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 2-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo o naftalen-1 -ilo y R2, R3, R10, R 11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 2-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo o naftalen-1 -ilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo o 2- (metoxicarbonil)fenilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) R12 es 2-hidroxifenilo o 3-metoxifenilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2,4,6-triisofenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo o 2-(metoxicarbonil)fenilo, A es S(0)2 y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 3-metilfenilo, 3-etoxifenilo¡ 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo o 2-ciclopentiloxifenilo y R2, R3, R10, R 11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 3-etoxifenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-hidroxi-2-met¡lfen¡lo o 2-ciclopentiloxifenilo, A es C(O) y R2, R3, R10, y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 3-metilfenilo, A es S(0)2 y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-bromofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-clorofenilo o 2,3-difluorofenilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-bromofenilo, 2-clorofenilo o 2,3-difluorofenilo A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2,3-diclorofenilo, A es S(0)2 y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 5-hidroxi-2-metilfenilo, 2-cloró-5-isopropoxifenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo, 2-cloro-5-(metilcarbonilamino)fenilo, 2,6-dimetoxifenilo o 2,5-dimetilfenilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 5-h¡droxi-2-metilfenilo, 2-cloro-5-isopropoxifenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo, 2-cloro-5- (metilcarbonilamino)fenilo, 2,6-dimetoxifenilo o 2,5-dimetilfenilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es naftalen-1-ilo, 2-metoxi-naftalen-1 -ilo, 4,7-dimetoxi-naftalen-2-ilo o 8-bromo-naftalen-1 -ilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es naftalen-1-ilo, 2-metoxl-naftalen-1 -ilo, 4,7-dimetoxi-naftalen-2-ilo o 8-bromo-naftalen-1 -ilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxifenilo o 2-etilfenilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisomero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 3-clorofenilo, 2-metoxifenilo o 2-etilfenilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisomero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenito ó 2-clorofenilo y A es S(0)2 y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisomero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 5-ciclopropilmetoxi-2-metilfenilo, 5-[(2,6-diclorobencil)oxi]-2-metilfenilo o 5-difluorometoxi-2-metilfenilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisomero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 5-ciclopropilmetoxi-2-metilfenilo, 5-[(2,6-diclorobencil)oxi]-2-metilfenilo ó 5-difluorometoxi-2-metilfenilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisomero del mismo, dondé R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es naft len- 1-ilo ó 2-metil-naftalen-1 -ilo, y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es 2-metil-naftalen-1-ilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a), R12 es naftalen-1 -ilo, A es S(0)2 y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero ó una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) R12 es 1 H-indol-6-ilo y R2, R3, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (a) y R12 es 1 H-indol-6-ilo, A es C(O) y R2, R3, R10 y R11 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b) y R4, R5, R6, R10, R11 , A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno y R10, R 11 , A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R10 es metilo, R11 es metilo y R4, R5, R6, A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo y A y R12 son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sai de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R12 es 2-(am¡nocarbonilmetoxi)fenilo, 2-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo o naftalen-1 - i I o y R4, R5, R6, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 2-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo o naftalen-1 -ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R12 es 2-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo o 2-(metoxicarbonil)fenilo y R4, R5, R6, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 2-hidroxifenilo o 3-metoxifenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo o 2-(metoxicarbonil)fenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R12 es 3-metilfenilo, 3-etoxifenilo, 5- benciloxi-2-metilfenilo, 5-h¡drox¡-2-met¡lfenilo o 2-ciclopentiloxifenilo y R4, R5, R6, R10, R11 y A són los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 3-etoxifenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo o 2-ciclopentiloxifenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 , donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es 3-metilfen i lo .
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R12 es 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo ó 2, 5-dimetilfenilo y R4, R5, R6, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 , donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo o 2, 5-dimetilfenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R12 es 2-metil-5-difluorometoxifenilo:, 5- (benciloxi)-2-metilfenilo o 5-hidroxi-2-metilfenilo y R4, R5, R6, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es G(O) y R12 es 2-metil-5-difluorometoxifenilo, 5-(benciloxi)-2-metilfenilo o 5-hidroxi-2-metilfenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b) R12 es 1 -metil-1 H-indol-4-?? y R4, R5, R6, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es 1 -metil-1 H-indol-4-ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b) R12 es 2-metilcarboniloxifenilo, 2-hidroxifenilo o 3-metilfenilo y R4, R5, R6, R10, R11 y A son: los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 2-metilcarboniloxifenilo ó 2-hidroxifenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 , donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es 3-metilfenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b) R12 es quinolin-8-ilo y R4, R5, R6, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (b), R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es quinolin-8-ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R12 es 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 2- bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo o naftalen-1 -¡lo y R7, R8, R9, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 2-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-f luoro-5-hidroxifenilo o naftalen-1 -ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R12 es 2-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo o 2-(metoxicarbonil)fenilo y R7, R8, R9, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 2-hidroxifenilo o 3-metoxifenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-fluorofen¡lo, 2-trifluorometilfenilo o 2- (metoxicarbonil)fenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R12 es 3-metilfenilo, 3-etoxifenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo o 2-ciclopentiloxifenilo y R7, R8, R9, R10, R11 y A son los arriba definidos.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo, donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O) y R12 es 3-etoxifenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-hidrox¡-2-metilfenilo o 2-ciclopentiloxifenilo.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1 , donde R1 representa un derivado definido de la fórmula (c), R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es S(0)2 y R12 es 3-metilfenilo.
Debe quedar entendido que la invención cubre todas las combinaciones de grupos substituyentes anteriormente referidos. En particular, la invención cubre todas las combinaciones de los grupos preferidos descritos en ésta.
Las sales de los compuestos de la fórmula 1 o las sales de los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula 1 incluyen todas las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos y las sales con bases, especialmente todas las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos y las sales con bases farmacéuticamente aceptables, particularmente todas las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos y sales con bases farmacéuticamente aceptables utilizados normalmente en preparaciones farmacéuticas.
Ejemplos de sales de adición con ácidos incluyen, pero no están limitados a, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, trif I uoroacetatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, sulfosalicilatos, maleatos, lauratos, malatos, lactatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, tartaratos, estearatos, benzensulfonatos (besilatos), toluensulfonatos (tosilatos), metansulfonatos (mesilatos), laurilsulfonatos, 3- idroxi-2-naftoatos, lactobionatos, galactaratos, piroglutamatos, embonatos y ascorbatos.
Ejemplos de sales con bases incluyen, pero no están limitados a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina y guanidinio.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y particularmente sales solubles en agua.
Los compuestos, las sales, los estereoisomeros o las sales de los estereoisomeros de acuerdo con la invención pueden contener, por ejemplo, cuando son aislados en forma cristalina, cantidades variadas de solventes. Por lo tanto, el alcance de la invención incluye todos los solvatos de los compuestos, las sales, los estereoisomeros o las sales de los estereoisomeros de acuerdo con la invención. Los hidratos son un ejemplo preferido de dichos solvatos.
Los compuestos de la fórmula 1 y las sales de los mismos incluyen estereoisomeros. En el caso de que R10 y R11 representan grupos diferentes y/o R5 y -CH2R6, respectivamente R8 y -CH2R9, representan grupos diferentes, los compuestos de formula 1 o las sales de los mismos tienen uno o dos centros estereogénicos. Cada uno de dichos centros estereogénicos puede tener la configuración absoluta R o la configuración absoluta S (de acuerdo con Cahn, Ingold y Prelog).
Por lo tanto, los estereoisomeros (4R) y (4S) en el caso de un compuesto de la fórmula 1a*, los estereoisomeros (2R), (2S), (4R), (4S), (2R, 4R), (2R, 4S), (2S, 4R) y (2S, 4S) en el caso de un compuesto de la fórmula 1b* y los estereoisomeros (2R), (2S), (4R), (4S), (2R, 4R), (2R, 4S), (2S, 4R) y (2S, 4S) en el caso de un compuesto de la fórmula 1c* son parte de la invención (los números se refieren a los átomos indicados en las fórmulas 1a*, 1b* y 1c*).
La invención incluye además todas las' mezclas de los estereoisómeros arriba mencionados, independientemente de su proporción, incluyendo los racematos.
Algunos de los compuestos de la fórmula 1 , las sales de los mismos, los estereoisómeros de los mismos o las sales de los últimos pueden existir en diferentes formas cristalinas (polimorfas), que se encuentran dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse como sigue.
Como se muestra en el esquema de reacción 1 , los compuestos de la fórmula 1, donde R1 , R10, R11 , A y R12 tienen los significados arriba mencionados, pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 4 con un compuesto de la fórmula 2, donde X es halógeno, preferentemente cloro, y A y R12 tienen los significados arriba mencionados, en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tolueno, tetrahidrof urano, acetonitrilo, N , N-dimetilformamida o 1-metil-pirrolidin-2-ona, preferentemente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, diisopropiletilamina o trietilamina y preferentemente a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1, donde R1, R10, R11, A y R12 tienen los significados arriba mencionados, pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 4 con un compuesto de la fórmula 3, donde R12 tiene los significados arriba mencionados, utilizando métodos de copulación de amida estándar tales como, por ejemplo, el uso de sistemas de reactivos de copulación, anhídridos o ésteres activos según lo descrito en la literatura, por ejemplo en Chan Weng C. y White Peter D. 2000, Fmoc Solid Phase Synthesis: A Practical Approach, Oxford University Press.
Los compuestos de la fórmula 4, donde R1, R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 5 con un derivado de piperidina activado en posición 4 y protegido en posición 1, tal como, por ejemplo, 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo o 4-(metansulf oniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en un solvente inerte, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida, 1 -metil-pirrolidin-2-ona o dioxano, en presencia de una base fuerte, tales como, por ejemplo, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, y preferentemente a temperatura elevada, tal como, por ejemplo, 80 a 150°C.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula 4, donde R1 , R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 6 con diclorhidrato de piperidin-4-ilhidrazina en un sistema solvente de metanol/agua, preferentemente a temperaturas elevadas, especialmente al punto de ebullición del sistema solvente utilizado.
Los compuestos de la fórmula 5, donde R1 , R10 y R11 tienen los significados arriba .mencionados, pueden obtenerse haciendo reaccionar un éster del ácido ß-oxobencenpropiónico a,a-disubstituido de la fórmula 6 apropiadamente substituido con hidrato de hidrazina en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, un alcohol como etanol o metanol, preferentemente a temperatura elevada, especialmente al punto de ebullición del solvente utilizado. El éster del ácido ß-oxobencenpropiónico a, a-disubstituido puede ser un éster alquílico-C 1 -4; particularmente se prefiere - según lo mostrado en el esquema de reacción 1 - el éster metílico.
Los compuestos de la fórmula 6, donde R1 , R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de ácido benzoico activado de la fórmula 8, donde R1 tiene los significados arriba mencionados, con un éster de la fórmula 7, donde R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, eterdietílico, tolueno, N, -dimetilformamida o 1-metil-pirrolidin-2-ona, en presencia de una base fuerte, tal como, por ejemplo, Mtio-düsopropilamina, butil-litio o hidruro de sodio, a temperaturas bajas, preferentemente por debajo de -40°C.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula 6, donde R1 , R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de haluro de arilo de la fórmula 10, donde R1 tiene los significados arriba mencionados, con un diester de la fórmula 9, donde R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, con métodos que utilizan reactivos metálicos intermedios. Preferentemente, el derivado de bromuro de arilo de la fórmula 10, donde R1 tiene los significados arriba mencionados, se convierte en el correspondiente reactivo de Gri.gnard de acuerdo con métodos estándar. Luego, este reactivo de Grignard se hace reaccionar con el diéster de la fórmula 9, donde R10 y R11 tienen los significados arriba mencionados, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico o tolueno, a bajas temperaturas, preferentemente por debajo de -40°C.
Esteres adecuados de la fórmula 7 son, por ejemplo, 2-metilpropionato de metilo, 2-metilbutanoato de metilo, 2-etilbutanoato de metilo, 2-metilpentanoato de metilo y ciclopentancarboxilato de metilo.
Los ésteres de la fórmula 7 están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por el arte.
Diésteres de la fórmula 9 adecuados son, por ejemplo, dimatilmalonato de dimetilo, etil(metil)malonato de dimetilo, dimetilmalonato de dimetilo, metil(propil)malonato de dimetilo y ciclopentan-1 , 1 -dicarboxilato de dimetilo.
Los diésteres de la fórmula 9 están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por el arte.
Los derivados de ácido benzoico activados de la fórmula 8 pueden obtenerse, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales W092/12961, WO94/02465, WO95/01338 y WO96/03399.
Los compuestos de la fórmula 10 están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por el arte.
Una ruta de síntesis alternativa para los compuestos de la fórmula 5 se describe en la Solicitud de Patente Europea EP0126651.
Los compuestos de la fórmula 1 pueden convertirse . en compuestos adicionales de la fórmula 1 mediante métodos conocidos por el arte. Por ejemplo, • un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función éster de ácido carboxílico (por ejemplo, cuando R12 es 3-metoxicarbonilfenilo) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función de ácido carboxílico (por ejemplo, cuando R12 es 3-hidroxicarbonilfenilo) mediante una reacción de esterificación. · un compuesto de la fórmula 1, cuando R12 contiene una función hidroxilo (por ejemplo, cuando R12 es 2-hidroxifenilo) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función hidroxilo protegida (por ejemplo, donde R12 es 2-acetiloxi-fenilo, 2-benciloxi-fenilo o 2-metoximetoxi-fenilo) mediante una reacción de desprotección apropiada • un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función alcoxi (por ejemplo, donde R12 es 2-ciclopentiloxi-fenilo) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función hidroxilo (por ejemplo, donde R12 es 2-hidroxi-fenilo) mediante una reacción de alquilación utilizando, por ejemplo, un haluro de alquilo y una base • un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función amino (por ejemplo, donde R12 es 3-aminofenilo) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función nitro (por ejemplo, donde R12 es 3-nitro-fenilo) mediante una reacción de reducción utilizando, por ejemplo, un catalizador de paladio y una atmósfera de hidrógeno • un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función amida de ácido carboxílico (por ejemplo, donde R12 es 3-acetilamino-fenilo) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula 1, donde R12 contiene una función amino (por ejemplo, donde R12 es 3-amino-fenilo) mediante una reacción de copulación de amida utilizando, por ejemplo, un cloruro de ácido y una base.
Otra posibilidad para preparar compuestos de la fórmula 1 consiste en utilizar un grupo protector temporal con el fin de introducir un substituyente específico al final de una secuencia de reacción. Este método puede utilizarse ventajosamente, por ejemplo, para introducir diferentes grupos alcoxi en la posición del substituyente R3. Los ejemplos 23 y 40 se prepararon utilizando un método tal; aquí, el grupo bencilo sirvió como un grupo protector temporal para un grupo hidroxilo en la posición R3.
La persona entendida en el arte sabe que si existen varios centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos mediante grupos protectores con el fin de permitir que una reacción proceda específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Los compuestos de acuerdo con la invención se aislan y se purifican de un modo conocido de por sí, por ejemplo, separando el solvente por destilación al vacío y recristalizando el residuo obtenido a partir de un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación usuales, tal como cromatografía de columna sobre un material de soporte adecuado.
Las sales de los compuestos de la fórmula 1 y los estereoisómeros de los mismos pueden obtenerse disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tales como acetona, metiletilcetona o metilisobutílcetona, un éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tales como cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol alifático de bajo peso molecular, tales como metanol, etanol o ¡sopropanol, un éster alifático de bajo peso molecular, tales cómo acetato de etilo o acetato de isopropilo, o agua) que contiene el ácido o base deseado, o al cual se agrega luego el ácido o base deseado. El ácido o base puede emplearse en la preparación de una sal, en dependencia de si está implicado un ácido o base mono- o polibásico y en dependencia de la sal deseada, en una relación cuantitativa equimolar o una relación diferente. Las sales se obtienen mediante filtración, reprecipítación, precipitación con, un nosolvente para la sal o medíante evaporación del solvente. Las sales obtenidas pueden ser convertidas en compuestos libres, que a su vez pueden convertirse en sales. De este modo, sales farmacéuticamente inaceptables, que pueden ser obtenidas, por ejemplo, como productos de proceso en la fabricación en escala industrial, pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables mediante procesos conocidos por la persona entendida en el arte.
Los diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos de acuerdo con la invención pueden obtenerse, por ejemplo, mediante síntesis asimétrica, utilizando en la síntesis compuestos de partida quirales y desdoblando las mezclas enantioméricas y diastereoméricas obtenidas en la síntesis. Preferentemente los compuestos diastereoméricos puros y enantioméricos puros de la invención se obtienen utilizando compuestos de partida quirales en la síntesis.
Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas pueden desdoblarse en los enantiómeros puros y diastereómeros puros mediante métodos conocidos por una persona entendida en el arte. Preferentemente, las mezclas diastereoméricas son separadas mediante cristalización, en particular cristalización fraccionada, o cromatografía. Las mezclas enantioméricas pueden separarse, por ejemplo, formando diastereómeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereómeros obtenidos y separando el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales puede utilizarse, por ejemplo, ácidos quirales para separar bases enantioméricas, y pueden utilizarse bases quirales para separar ácidos enantiomériicos vía la formación de sales diastereoméricas. Además, los derivados diastereoméricos tales como ésteres diastereoméricos pueden formarse a partir de mezclas enantioméricas de alcoholes o mezclas enantioméricas de ácidos, respecti amente, utilizando ácidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Adicionalmente, pueden utilizarse complejos diastereoméricos o clatratos diastereoméricos para la separación de mezclas enantioméricas. Alternativamente, las mezclas enantioméricas pueden desdoblarse utilizando columnas de separación quiral en cromatografía. Otro método adecuado para la aislación de enantiómeros es la separación enzimática.
Como será apreciado por las personas entendidas en el arte, la invención no se limita a las modalidades particulares descritas en ésta, sino cubre todas las modificaciones que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención según lo definido por las reivindicaciones adjuntas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla. Otros compuestos de acuerdo con la invención, cuya preparación no se describe explícitamente pueden prepararse de un modo análogo.
Los compuestos mencionados en los ejemplos y las sales, los estereoisómeros o las sales de los estereoisómeros de los mismos representan modalidades preferidas de la invención.
Ejemplos Se utilizan las abreviaciones siguientes: min.: minutos, h: hora(s), DCM: diclorometano, THF: tetrahidrofurano, EA: acetato de etilo, DMF : ?,?-dimetilformamida, TEA: trietilamina, DIPÉA: diisopropiletilamina, PE : éter de petróleo (60/80), HOBt: 1-hidroxibenzotriazol, HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, EDCi*HCI: clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, DCC: ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, TOTU: tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianornetilenarnino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio, p. f..: punto de fusión, p. eb.: punto de ebullición, RT: temperatura ambiente (20 a 25°C), MS: espectrometría de masas, HRMS: espectrometría de masas de alta resolución, cale: calculado y TLC: cromatografía de capa delgada.
Productos finales Procedimiento general 1 (GP1): Un equivalente del compuesto amino de partida (esquema de reacción 1; compuesto de la fórmula 4) y dos equivalentes de TEA se disuelven en una cantidad adecuada de DCM (10 mi de DCM por 1 mmol del compuesto amino de partida), y„se agrega a la reacción un equivalente del cloruro de ácido respectivo (esquema de reacción 1; compuesto de la fórmula 2). Alternativamente, puede utilizarse un equivalente de la sal de clorhidrato del compuesto amino de partida con tres en vez de dos equivalentes de TEA. La masa de reacción se agita a RT hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC (típicamente 12 a 24 h ). La reacción se apaga con solución acuosa de carbonato de sodio 1 M. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con otra porción de solución acuosa de carbonato de sodio 1 M y luego con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. La fase orgánica se seca sobre MgS04, y el solvente se separa bajo presión reducida, con lo que resulta un producto crudo, que es purificado ya sea mediante cristalización (típicamente a partir de EA y éter dietílico) o mediante cromatografía de columna (típicamente con una fase estacionaria de sílicagel y un sistema de EA y PE como eluyente) para proporcionar el respectivo compuesto del título.
Procedimiento general 2 (GP2): Una solución de 1,2 equivalentes del compuesto de ácido carboxílico de partida (esquema de reacción 1; compuesto de la fórmula 3), 1,25 equivalentes de HOAt, 1,25 equivalentes de TOTU y dos equivalentes de DI PEA en DMF anhidro (2 mi de DMF por 1,2 mmol del compuesto de ácido carboxílico de partida) se agita durante 30 minutos a RT, se agrega un equivalente del compuesto amino de partida (esquema de reacción 1; compuesto de la fórmula 4), y la mezcla de reacción se agita a RT hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC (típicamente 1 - 3 h.). La elaboración final de la reacción puede efectuarse mediante una de las alternativas siguientes (EF1 o EF2): La alternativa 1 (EF1) se utiliza, cuando el producto de reacción precipita durante el transcurso de la reacción. Aquí, los sólidos se separan por filtración y se lavan con agua y éter dietílico. El secado del sólido bajo presión reducida proporciona el compuesto del título. La alternativa 2 (EF2) se utiliza cuando el producto de reacción no precipita durante el transcurso de la reacción. Aquí, la mezcla de reacción se reparte entre agua y DCM, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre MgS04, y el solvente se separa bajo presión reducida, con lo que resulta un producto crudo, que se purifica mediante cromatografía de columna (típicamente con una fase estacionaria de sílicagel con fase amino enlazada y DCM como eluyente) para proporcionar el compuesto del título respectivo.
Procedimiento general 3 (GP3): Un equivalente del compuesto amino de partida (esquema de reacción 1 ; compuesto de la fórmula 4), 1 ,3 equivalentes del compuesto de ácido carboxílico de partida (esquema de reacción 1; compuesto de la fórmula 3) se disuelven en DCM (10 mi de DCM por 1 mmol del compuesto amino de partida), se agregan 1 ,2 equivalentes de EDCi*HCI y la mezcla se agita a RT hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC (típicamente 1 - 3 h.). La reacción se apaga con solución acuosa de carbonato de sodio 1 M. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con otra porción de solución acuosa de carbonato de sodio 1 M. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida, lo que resulta en un producto crudo que es purificado mediante cristalización (típicamente a partir de metanol), para proporcionar el respectivo compuesto del título.
Los nombres químicos de los productos finales han sido generados utilizando el software ACD/NAME Library DLL 9.6.0.748. 1. 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazol-1-il]piperidin-1-il}sulfonil)benzonitrilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-cianobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietilico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 198-199°C.
HRMS [C25H28N405S]: cale: 496.1780 encontrado: 496.1776 2. 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazol-1 -il]piperidin-1 -il}sulfonil)benzoato de metilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietilico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 179°C HRMS [C26H31 3O7S]: cale: 529.1883 encontrado: 529.1880 3. 5-(3,4-Dimetoxfenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(4-metilfenil)sulfonil] piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 4-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H31N3O5S]: cale: 485.1984 encontrado: 485.1993 4. 2-{1-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetox¡fen¡l)-4,4-dimetil-2-(piper¡din-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 4-ter-butilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CZSHS SOSS]: cale: 527.2454 encontrado: 527.2470 5. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(4-metoxifenil)sulfonil]piperidih- 4-il}-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H3iN306S]: cale: 501.1934 encontrado: 501.1949 6. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-8-ilsulfonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡metil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de quinolin-8-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H30N4O5S]: cale: 522.1937 encontrado: 522.1937 7. 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimet¡l-2-[1-(naftalen-1 -ilsulfonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de naftalen-1 -sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H31N305S]: cale: 521.1984 encontrado: 521.1993 8. 5-(3,4-Dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1-[(2-metilfenil)sulfonil] piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H31N3O.5S]: cale: 458.1984 encontrado: 458.1998 9. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1-{[2,4,6-tri(propan-2-¡l) fenil]sulfonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C33H47N305S]: cale: 597.3236 encontrado: 597.3255 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(2,5-dimetox¡fenil)sulfonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil- 2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,5-dimetoxibencensulfonilo como compuestos de partida.
El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C2eH33 307S]: cale: 531.2039 encontrado: 531.2057 11. 5-(3,4-Dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(3-metilfenil)sulfonil] piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título, p.f. 217°C HRMS [C25H31N3O5S]: cale: 485.1984 encontrado: 485.1990 12. Acetato de 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-¡l}carbonil)fen¡lo Una mezcla de 10 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(p¡peridin-4-il)-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1), 8 g de ácido 3-(acetiloxi)benzoico y 7 g de DCC en 150 mi de DCM se agita durante 2 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla de reacción se apaga con agua, las fases se separan y la fase orgánica se lava nuevamente con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida, lo que resulta en un producto crudo que es purificado mediante cristalización a partir de metanol, para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H3iN306]: cale: 493.2213 encontrado: 493.2221 13. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(fenilsulfonil)piperidin- 4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de bencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H20N3O5S]: cale: 471.1828 encontrado: 471.1834 14. 5-(3,4-d imetoxifenil)-2-{1 -[(2-f luorofenil)sulfonil]piperidin-4- il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-fluorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C^HzeF sOsS]: cale: 489.1734 encontrado: 489.1749 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1 -{[2-(trif luorometoxi) fenil]sulfonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CzsHaeFsNaOeS]: cale: 555.1651 encontrado: 555.1667 16. 2-{1-[(4-clorofenil)sulfonil] iperidin-4-¡l}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 4-clorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H2aCIN305S]: cale: 505.1438 encontrado: 505.1444 17. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-[1-(naftalen-2-ilsulfonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-íl)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de naftalen-2-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H31 N3O5S]: cale: 521.1984 encontrado: 521.1984 18. 5-(3,4-d¡metoxifen¡l)-4,4-dimet¡l-2-(1-{[2-(trifluorometil) fenil]sulfonil}piper¡din-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡metil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-(trifluorometil)bencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H28F3N3O5S]: cale: 539.1702 encontrado: 539.1707 19. 5-(3,4-dimetoxyfenil)-4(4-dimetil-2-{1-[(2(3,5,6- tetrametilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol- 3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H37 305S]: cale: 527.2454 encontrado: 527.2458 20. 2-{1 -[(2-bromofenil)sulfonil]piperidin-4-¡l}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piper¡din-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-bromobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HR S [Ca-iHzeBrNaOsS]: cale: 549.0933 encontrado: 549.0943 21. 2-{1 -[(2,5-diclorofenil)sulfon¡l]p¡per¡din-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de diclorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H27CI2N3O5S]: cale: 539.1048 encontrado: 539.1044 22. 2-{1-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H28CIN3O5S]: cale: 505.1438 encontrado: 505.1454 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-2-{1-[(2,6- dimetoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4 dihydro-3H-pirazol-3-ona Etapa 2: 1,1 g de 2-{1 -[(2,6-dimetoxifenil)carbonil]p¡per¡d¡n-4-il}-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-d¡metil-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona (vea abajo) y 0,95 g de carbonato de potasio se suspenden en 20 mi de acetonitrilo. Se agregan 0,44 mi de (bromometM)ciclopropano y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 16 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cristalización a partir de EA proporciona el compuesto del título.
HRMS [CaoHayNaOe]: cale: 535.2682 encontrado: 535.2677 Etapa 1: 2-{1-[(2,6-dimetoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B11*HCI) y cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar 2-{1-[(2,6- d¡metoxifenil)carbonil] piperidin-4-il}-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-p¡razol-3-ona como el producto. 24. 5-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1H- pirazol-1 -il] piperidin-1 -il}sulfonil)isoftalato de dimetilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y 5-(clorosulfonil)isoftalato de dimetilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 202°C HRMS [CaeHaaNaOeS]: cale: 587.1938 encontrado: 587.1944 25. Acido 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5- dih¡dro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}sulfonil)benzoico El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-(clorosulfonil)benzoico como compuestos de partida. En vez de utilizar el procedimiento de elaboración final descrito para GP1, se utiliza el procedimiento siguiente. Después de que la reacción se apagó con solución acuosa de carbonato de sodio 1 M, las fases se separan y la fase acuosa se acidifica ligeramente con ácido clorhídrico acuoso. La fase acuosa se extrae con DCM, la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo. p.f. 244°C HRMS [C25H29N3O7S]: cale: 515.1726 encontrado: 515.1732 26. 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1H- pirazol-1 - i I] p i p e ri d i n - 1 -il}sulfonil)benzoato de metilo 0,5 g de ácido 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 - il]piperidin-1 - il}su!fonyl)benzoico (compuesto descrito en el ejemplo 25) se suspenden en 20 mi de metanol, se agregan 0,2 mi de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 h. El solvente se separa bajo presión reducida, el residuo se toma en DCM, la fase orgánica se lava con solución acuosa de carbonato de sodio (5%) y se seca sobre MgS04 Los solventes se evaporan bajo presión reducida y el producto crudo se cristaliza a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del titulo, p.f. 214°C HRMS [C26H3i 307S]: cale: 529.1883 encontrado: 529.1897 27. 2-({4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-2,3-diazaspiro[4.4]non-3- en-2-il]piperidin-1-il}sulfonil)benzonitrilo El compuesto del titulo se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1 -ona (compuesto B10*HCI) y cloruro de 2-cianobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. p.f. 174-176°C.
HRMS [C27H30N4O5S]: cale: 522.1937 encontrado: 522.1949 28. 2-({4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 - benzof uran-4-il)- 4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de 2-cianobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del titulo.
HRMS [C28H32N4O5SJ: cale: 536.2093 encontrado: 536.2093 29. 5-(7-m etoxi-2, 2 -dimet i 1-2,3 -dihidro-1 -benzof uran-4-il)-4,4- dimetil-2-[1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de quinolin-8-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C3oH34N405S]: cale: 562.2250 encontrado: 562.2260 30. 5-(7-metox¡-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran÷4-il)-4,4- dimetil-2-[1-(naftalen-2-ilsulfonil)p¡peridin-4-il]-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-íl)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de naftalen-2-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C31H35N3O5S]: cale: 561.2297 encontrado: 561.2306 2-{1 -[(2-fluorofenil)sulfonil]p¡per¡din-4-il}-5-(7-metox¡-2,2 dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de 2-fluorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H32FN305S]: cale: 529.2047 encontrado: 529.2058 32. 5-(7-metox¡-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 - benzofuran-5-il)-4,4- dimetil-2-{1 - [(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-yl}-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B12) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (g e I de sílice enlazado con fase amino y DCM) y cristalización del producto que contiene fracciones a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. p.f. 183°C HRMS [C28H35N305S]: cale: 525.2297 encontrado: 525.2314 33. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(p¡ridin-2-ilcarbonil) piperidin-4-i!]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido piridin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título, p.f. 153°C HRMS [C24H28IM404]: cale: 436.2111 encontrado: 436.2112 34. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(2-metoxipiridin-3-il)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-metoxinicotínico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H30N4O5]: cale: 466.2216 encontrado: 466.2221 35. 2-{1-[(3,5-difluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-(piperidin-4-il)-2,4-díh¡dro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3,5-difluoropíridin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H26F2N4O4]: cale: 472.1922 encontrado: 472.1932 36. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(3-metil piridí ?-2-il) carbonil]p¡peridin-4-il}-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-d¡metil-2-(píperidin-4-il)-2,4-díhidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-metílpiridin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H30N4O4]: cale: 450.2267 encontrado: 450.2279 37. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(quinolin-3-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-3-carboxílico como compuestos de partida, p.f. 199°C HRMS [C28H30N4O4]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2274 38. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2,6-dimetoxipiridin-3-il)carbonjl] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(p¡peridin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2,6-dimetoxinicotínico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietílico / metanol = 7:3:2) para proporcionar el compuesto del título. HRMS [C26H32N406]: cale: 496.2322 encontrado: 496.2323 39. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(quinolin-2-ilcarbonij) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietílico / metanol = 49:49:3) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H3oN404]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2272 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-2-{1 -[(2-metoxifenil) carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihydro-3H-pirazol-3 ona Etapa 2: 1,0 g de 5-(3-hidroxi-4-metoxifeníl)-2-{1 -[(2-metoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (vea abajo) y 0,92 g de carbonato de potasio se suspenden en 20 mi de acetonitrilo. Se agregan 0,43 mi de (bromometil)ciclopropano y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presjón reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA/DCM = 1:3) y mediante la cristalización del producto que contiene fracciones a partir de EA y éter dietílico proporcionan el compuesto del título.
HRMS [C29H35 305]: cale: 505.2577 encontrado: 505.2595 Etapa 1: 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-{1 -[(2-metoxifenil)-carbo.nil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B11*HCI) y cloruro de 2-metoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-{1 -[(2-metoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como el producto. 41. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(1 ,8-haftinpiridin-2- ilcarbonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 ,8-naftirin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietílico / metanol = 49:49:3) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H29N504]: cale: 487.2220 encontrado: 487.2224 2-[1-(3-cloroisonicotinoil)p¡per¡din-4-il]-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetíl-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-cloroisonicotínico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietílico / metanol = 10:10:1) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H27CIN4O4]: cale: 470.1721 encontrado: 470.1731 43. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1-{[4-(trifluorometil) piridin-3-il]carbonil}piperidin-4-¡l)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4-(trifluorometil)nicotínico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietílico / metanol = 10:12:00:1) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H27F3N404]: cale: 504.1984 encontrado: 504.1991 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(1 ,6-naftinpiridin- ilcarbonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando ' 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 ,6-naftirin-5-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM /metanol = 95:5) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H29N5O4]: cale: 487.2220 encontrado: 487.2221 45. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinoxalin-2- ilcarbonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinoxalin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H29N5O4]: cale: 487.2220 encontrado: 487.2230 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(isoquinolin-1-¡lcarbonil)piperidin- 4-il]-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido isoquinolin-1 -carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietílico / metanol = 5:5:1) para proporcionar el compuesto del título. HR S [C28H30 4O4]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2281 2-{1-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)benzoil] piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro 3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(píperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CaoHasFzNsOe]: cale: 571.2494 encontrado: 571.2499 48. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(quinolin-8-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2- (p¡peridin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-8-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H30 4O4]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2270 49. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(2-piperidin-1- ilisonicotinoil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxífenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-piperidin-1 -ilisonicotínico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietilico = 5:6) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CzgHay sC ]: cale: 519.2846 encontrado: 519.2851 50. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(quinolin-4-ilcarbonil) p¡perid¡n-4-il]-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-di idro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-4-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / éter dietilico / metanol = 5:5:1) para proporcionar el compuesto del título. HRMS [C2eH3oN404]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2278 51. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(2-morfolin-4- ilisonicotinoil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-morfolin-4-ilisonicotínico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM / metanol = 95:5) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H35 505]: cale: 521.2638 encontrado: 521.2654 52. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1 -(isoquinolin-5-ilcarbonil)piperidin- 4-il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido isoquinolin-5-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica medíante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. p.f. 210°C HRMS [C28H3oN404]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2276 53. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-5-ilcarbonil) piper¡d¡n-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-5-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C2eH3o 04]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2283 54. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-7-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-7-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 234°C HRMS [C28H30N4O4]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2267 55. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-6-ilcarbon¡l) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido quinolin-6-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 203°C HRMS [C28H3oN404]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2274 56. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(isoquinolin-4-ilcarbonil)piperidin- 4-il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetíl-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido isoquinolin-4-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM/metanol = 97:3) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H30N4O4]: cale: 486.2267 encontrado: 486.2280 57. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(1H-indol-5-ilcarbonil)piperidin-4- il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 H-indol-5-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. p.f. > 270°C HRMS [C27H30N4O4]: cale: 474.2267 encontrado: 474.2279 58. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(1H-indol-6-ilcarbonil)piperidin-4- il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 H-indol-6-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 247°C HRMS [C27H30N4O4]: cale: 474.2267 encontrado: 474.2262 59. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(1H-indol-4-ilcarbonil)piper¡din-4- il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 H-indol-4-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 235°C HRMS [C27H30N4O4]: cale: 474.2267 encontrado: 474.2262 60. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1 -(1H-indol-7-ilcarbon¡l)piperidin-4- il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 H-indol-7-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 234°C HRMS [C27H30N4O4]: cale: 474.2267 encontrado: 474.2276 61. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1 -(1H-¡ndol-2-ilcarbonil)piperidin-4- il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 H-indol-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se trata con DMF, los sólidos se separan mediante filtración y el solvente se separa bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 265°C HRMS [C27H30N4O4]: cale: 474.2267 encontrado: 474.2278 62. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(2,4,6-triclorofenil) carbonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, p.f. 155-159°C.
HRMS [C25H26Cl3N304]: cale: 537.0989 encontrado: 537.0977 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(fenilcarbonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazot-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de benzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. p.f. 199-201°C.
HR S [C25H29N3O4]: cale: 435.2158 encontrado: 435.2156 64. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA/PE = 2:1) para proporcionar el compuesto del tituló, p.f. 206-208°C.
HRMS [C27H33N30e]: cale: 495.2369 encontrado: 495.2389 65. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-metoxifenil)carbonil]piperidin- 4-il}-4,4-dimet¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-metoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H31N3O5]: cale: 465.2264 encontrado: 465.2267 66. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-fluorofenil)carbon¡l]piperidin- 4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-fluorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA para proporcionar el compuesto del titulo.
HRMS [C25H2eFN30 ]: cale: 453.2064 encontrado: 453.2064 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(4-metoxifenil)carbonil]piper¡din- 4-il}-4,4-d¡metil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 4-metoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H31N3O5]: cale: 465.2264 encontrado: 465.2274 68. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(naftalen-1 -ilearbonil) piperid¡n-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 1-naftoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H31N3O4]: cale: 485.2315 encontrado: 485.2323 69. 2-{1 -[(3-clorofenil)carbonil]pipendin-4-il}-5-(3,4- dimeto xifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,l-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-clorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H28CI 3O4]: cale: 469.1768 encontrado: 469.1757 70. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-etoxifenil)carbonil]piperidin-4- il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-etoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA) y cristalización del producto que contiene fracciones a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. p.f. 154-156°C.
HRMS [C27H33N3O5]: cale: 479.2420 encontrado: 479.2430 71. 2-{1-[(4-bromofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 4-bromobencenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CzsHaeBrNaO,,]: cale: 513.1263 encontrado: 513. 72. 2-{1 - [(2-bromofenil)carbonil]piperid¡n-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-bromobenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CzsHseBrNsO,]: cale: 513.1263 encontrado: 513.1270 73. 2-(1-{[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]carbon¡l}piperidin-4-il)- 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡metil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4-amino-3-(trifluorometil)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice y DCM/metanol = 4:1) y cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H29F3N4O4]: cale: 518.2141 encontrado: 518.2145 74. Acetato de 4-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4-(acetiloxi)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H3i 306]: cale: 493.2213 encontrado: 493.2225 75. 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-2-{1 - [(2-metoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de 2-metoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H35N3O.5]: cale: 505.2577 encontrado: 505.2596 5-(3,4-d¡metoxifen¡l)-2-{1-[(3-hidrox¡fenil)carbonil]p¡peridi 4-il}-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona 10 g de acetato de 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenilo (compuesto descrito en el ejemplo 12) se disuelven en una mezcla de 200 mi de THF, 100 mi de acetona y 200 mi de metanol. A esta mezcla se agregan 200 mi de solución metanólica de hidróxido de sodio 2 M, y la mezcla de reacción se agita a RT durante 1 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico acuoso concentrado, y gran parte de los solventes se separan bajo presión reducida, mientras que precipita el producto crudo. Los sólidos se recolectan y se lavan con agua para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H29N3O5]: cale: 451.2107 encontrado: 451.2125 77. Acetato de 2-({4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 - benzof uran-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 - il]piperidin-1 -il}carbonil)fen¡lo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y acetato de 2-(clorocarbonil)fenílo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CaoHasNgOe]: cale: 533.2526 encontrado: 533.2530 2-[1-(2-hidroxibenzoil)piperidin-4-il]-5-(7-metoxi-2,2-dimetil 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H- pirazol-3-ona 0,15 g de acetato de 2-({4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il] piperidin-1 -il}carbonil)fenilo (compuesto descrito en el ejemplo 77) se disuelven en 20 mi de metanol, se agregan 0,32 mi de solución metanólica de hidróxido de potasio 1 M y la mezcla de reacción se agita a RT durante 15 min. hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El pH se ajusta a 5,5 con ácido clorhídrico acuoso 1 M, los solventes se separan bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna (sílice y DCM/metanol = 95:5) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CaeHaaNaOs]: cale: 491.2420 encontrado: 491.2431 79. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-clorofenil]carbonil}piperidin-4-il)-5- (3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil- 2- (piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 5-(benciloxi)-2-clorobenzoilo (compuesto F3) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HR S [C32H34CIN3O5]: cale: 575.2187 encontrado: 575.2197 80/81. 2-(1 -{[2-cloro-5-(propan-2-iloxi)fenil]carbonil} piperidin-4-¡l)-5-(3,4-d¡metoxifen¡l)-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4- dimetil-2-(1-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]carbon¡l}piperidin- 4-il)-2,4-d i hidro-3H-p ¡razo I -3-ona Etapa 2: 0,3 g de la mezcla de 2-{1 -[(2-cloro-5-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol- 3- ona (vea abajo) y 0,25 g de carbonato de potasio se suspenden en 5 mi de acetonitrilo. Se agregan 0,18 mi de 2-yodopropano y la mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 16 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava con agua, dos veces con solución acuosa de hidróxido se sodio 1 M y salmuera. La fase orgánica se seca sobre gS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA) proporciona los dos compuestos del título como fracciones aisladas (F1 y F2).
F1: HRMS [C28H34CI 305]: cale: 527.2187 encontrado: 527.2195 F2: HRMS [C28H36N305]: cale: 493.2577 encontrado: 493.2569 / Etapa 1: Mezcla de 2-{1 -[(2-cloro-5-hidroxifenil)carbonil] piperidin-4-¡l}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol- 3- ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-hidroxifenil)carbonil]piperidin- 4- il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
Bajo una capa de nitrógeno se disuelven 5,08 g de 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-clorofenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-di idro-3H-p¡razol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 79) en 20 mi de metanol y se agregan 0,53 g de paladio sobre carbón vegetal (10%) y 2,81 g de formiato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 45 min. hasta que el material de partida se haya consumido de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando en el producto crudo que se toma en EA y se lava tres veces con agua. La cristalización a partir de EA resulta en una mezcla de 2-{1 -[(2-cloro-5-hidroxifen¡l)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(3- hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como el producto.
HRMS [C25H28CIN305 y C25H29N305]: cale: 485.1717 y 451.2107 encontrado: 485,1733 y 451,2118 82. [4-cloro-3-({4-[3-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenox¡]acetato de etilo Etapa 2: 2,1 g de la mezcla de 2-{1 -[(2-cloro-5-hidroxifenil)carbonil]piperid¡n-4-il}-5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-d¡metil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-d¡metil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona (vea abajo) y 1,2 g de carbonato de potasio se suspenden en 75 mi de DMF. Se agregan 0,76 mi de bromoacetato de etilo y la mezcla de reacción se calienta a 50°C bajo una capa de nitrógeno durante la noche hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava tres veces con agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía de columna (silica gel y EA) proporciona el compuesto del título.
HRMS [C29H34CIN307]: cale: 571.2085 encontrado: 571.2102 Etapa 1: Mezcla de 2-{1 -[(2-cloró-5-hidrox¡fenil)carbon¡l]piper¡d¡n-4-¡l}-5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-d¡metiil-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona y 5-(3,4-dimetox¡fenil)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
Bajo una capa de nitrógeno se disuelven 5,08 g de 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-clorofenil]carbon¡l}piperidin-4-yl)-5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 79) en 20 mi de metanol y se agregan 0,53 g de paladio sobre carbón vegetal (10%) y 2,81 g de formiato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 45 min. hasta qué el material de partida se haya consumido de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando el producto crudo que se toma en EA y se lava tres veces con agua. La cristalización a partir de EA resulta en una mezcla de 2-{ 1 -[(2-cloro-5-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como el producto.
HRMS [C25H28CIN3O5 y C25H29N3O5]: cale: 485.1717 y 451.2107 encontrado: 485,1733 y 451,2118 84. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5- (3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 5-(benciloxi)-2-metilbenzoilo (compuesto F2) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. , p.f. 142-145°C.
HRMS [C33H37N3O5]: cale: 555.2733 encontrado: 555.2724 85. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 - [(5-hidroxi-2-metilfenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Bajo una capa de nitrógeno se disuelven 4,0 g de 2-(1-{[5-(benc¡loxi)-2-metilfenil]carbonil}piperíd¡n-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 84) en 80 mi de metanol y se agregan 0,4 g de paladio sobre carbón vegetal (10%) y 2,25 g de formiato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 20 min. o hasta que el material de partida se haya consumido de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando el producto crudo que se toma en EA y se lava dos veces con agua y con salmuera. La cristalización a partir de EA y PE resulta el compuesto del título.
P.f. 214-215°C.
HRMS [C26H31N3O5]: cale: 465.2264 encontrado: 465.2276 86. [3-({4-[3-( 3, 4-dimetoxifenil)-4,4-dimeti I-5-OXO-4, 5-d i h id ro-1 H- p¡razol-1-il]p¡peridin-1-il}carbonil)-4-metilfenoxi]acetato de etilo 0,5 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(5-hidrox¡-2-metilfenill)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 85) y 0,3 g de carbonato de potasio se suspenden en 20 mi de DMF. Se agregan 0,2 mi de bromoacetato de etilo y la mezcla de reacción se calienta a 50°C bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 16 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava dos veces con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cristalización a partir de éter dietílico proporciona el compuesto del título.
HRMS [C30H37N3O7]: cale: 551.2632 encontrado: 551.2639 87. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1 -{[2-metil-5-(propan-2- iloxi)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona 0,28 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(5-hidroxi-2-metilfenill)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 85) y 0,25 g de carbonato de potasio se suspenden en 5 mi de acetonitrilo. Se agregan 0,31 g de 2-yodopropano y la mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 16 h hásta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava con agua, dos veces con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y con salmuera, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cristalización a partir de éter dietílico proporciona el compuesto del título.
HRMS [C29H37N3O5]: cale: 507.2733 encontrado: 507.2737 88. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(7- metoxi-2,2-dirnetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-4,4-dimetil- 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1- benzofuran-5-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B12) y ácido 5-(bencilox¡)-2-metilbenzóico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HR S [C36H4iN305]: cale: 595.3046 encontrado: 595.3043 89. 2-{1-[(5-hidrox¡-2-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(7- metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-4,4-dimetil- 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Bajo una capa de nitrógeno se disuelven 0,3 g de 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 88) en 20 mi de metanol y se agregan 0,04 g de paladio sobre carbón vegetal (10%) y 0,32 g de formiato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h hasta que el material de partida se haya consumido de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando en el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H35N305]: cale: 505.2577 encontrado: 505.2578 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(2-f luoro-5-hidroxifenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetíl-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Etapa 2: 0,51 g de 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-(1 -{[2-fluoro-5-(metoximetox¡)fenil]carbonil}piperid¡n-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona (vea abajo) se disuelven en 25 mi de metanol anhidro. Bajo una capa de nitrógeno se agregan de a porciones 0,25 mi de dietileterato de trifluoruro de boro mientras que la mezcla de reacción se agita durante tres días hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. Los volátiles se separan bajo presión reducida, lo que resulta en el producto crudo que es purificado mediante cristalización a partir de metanol proporcionando el compuesto del título.
HR S [CzsHzeFNaOg]: cale: 469.2013 encontrado: 469.2006 Etapa 1: 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -{[2-fluoro-5-(metoximetoxi) fenil]carbonil}piperidin-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona A una solución de 4,5 g de clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidín-4-il)-2,4-dihidro-3H-pírazol-3-ona (compuesto B1*HCI) en 60 mi de DCM se agrega una solución de 2,4 g de ácido 2-fluoro-5-(metoximetoxi)benzoico, 20 mi de DCM, 1,7 mi de TEA, 1,7 g de HOBt y 2,4 g de EDCi*HCI. La mezcla de reacción se agita durante 90 min. hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla de reacción se apaga con ácido clorhídrico acuoso 1 M, las fases se separan y la fase orgánica se lava nuevamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con agua, dos veces con solución acuosa de carbonato de sodio 1 M y con salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida, lo que resulta en un producto crudo que se purifica mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-{[2-fluoro-5-(metoximetoxi)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como el producto. 91. 2-{1 -[(5-amino-2-clorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Etapa 2: 0,51 g de 2-{1 -[(2-cloro-5-nitrofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (vea abajo) se disuelven en 15 mi de EA y se agregan 0,05 g de paladio sobre carbón vegetal (5%). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 16 h a RT bajo una atmósfera de hidrógeno hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando en el producto crudo que se purifica mediante cristalización a partir de EA y mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA/DCM = 9:1) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H29CIN404]: cale: 484.1877 encontrado: 484.1887 Etapa 1 : 2-{1 -[(2-cloro-5-nitrofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡met¡l-2,4-d¡h¡dro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del titulo se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice y DCM/EA = 1:1) y mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar 2-{ 1 -[(2-cloro-5-nitrofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como el producto. 92. N-[4-cloro-3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenil] acetamida 0,18 g de 2-{1 -[(5-amino-2-clorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 91) se disuelven en 5 mi de DCM, se agregan 0,17 mi de TEA y 0,032 mi de cloruro de acetilo, y la mezcla de reacción se agita a RT durante aproximadamente 16 hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se lava con ácido sulfúrico acuoso 0,5 M, dos veces con solución acuosa de carbonato de sodio 1 M y con salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS0 y el solvente se separa bajo presión reducida, lo que resulta en el producto crudo que es purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H31CIN4O5]: cale: 526.1983 encontrado: 526.1993 93. acetato de 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y acetato de 2-(clorocarbonil)fenilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H31N3Oe]: cale: 493.2213 encontrado: 493.2221 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2-hidroxifenil)carbonil]piperidin 4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona 17 g de acetato de 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - il]piperidin-1 - il}carbonil)fenilo (compuesto descrito en el ejemplo 93) se disuelven en 200 mi de THF, se agregan 200 mi de solución metanolica de hidróxido de sodio 2 M y la mezcla de reacción se agita a RT durante 1 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico acuoso concentrado, y gran parte de los solventes se separan bajo presión reducida, mientras que precipita el producto crudo. Los sólidos se recolectan y se lavan con agua para proporcionar el compuesto del título.
P.f. 212-213°C.
HRMS [C25H29N305]: cale: 451.2107 encontrado: 451.2119 95. 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2-(1-{[3-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]carbonil}piper¡din-4-il)-2,4-dihidro-3H- pirazol-3-ona 0,8 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 76) y 0,75 g de carbonato de potasio se suspenden en 10 mi de DMF. Se agregan 0,4 g de 1,1,1 -trif I uoro-2-yodoetano y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 8 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía de columna (gel de sílice y EA/PE/TEA = 10:10:1) y mediante cristalización a partir de éter dietílico proporciona el compuesto del título.
HRMS [C27H3oF3N305]: cale: 533.2138 encontrado: 533.2141 96. 2-(1-{[2-(c¡clopentiloxi)fenil]carbonil}p¡peridin-4-il)-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona 1,0 g de 5-(3,4-d¡metoxifenil)-2-{1 -[(2-h¡drox¡fenil)carbonil] p¡peridin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 94) y 1,0 g de carbonato de potasio se suspenden en 20 mi de acetonitrilo. Se agregan 0,5 g de yodociclopentano y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS0 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cristalización a partir de metanol proporciona el compuesto del titulo. p.f. 176°C HRMS [C30H37N3O5]: cale: 519.2733 encontrado: 519.2736 97. 2-[2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenoxi]acetamida 1,0 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(2-hidroxifenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuésto descrito en el ejemplo 94) y 1,0 g de carbonato de potasio se suspenden en 20 mi de acetonitrilo. Se agregan 0,3 g de 2-cloroacetamida y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC; El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cristalización a partir de EA proporciona el compuesto del título.
HRMS [C27H32N4O6]: cale: 508.2322 encontrado: 508.2316 98. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}piper¡din-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 3-(trifluorometil)bencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H28F3N3O5S]: cale: 539.1702 encontrado: 539.1705 99. 2-{1 - [(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 5-cloro- 2-metoxibencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H30CIN3O6S]: cale: 535.1544 encontrado: 535.1547 100. 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1-{[4-(propan-2-¡l)fenil] sulfon¡l}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 4-(propan-2-il)bencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H35N3O5S]: cale: 513.2297 encontrado: 513.2297 101. 2-(1 -{[2-cloro-4-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}piperidin-4-il)- 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 2-cloro-4-(trífluorometil)bencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H27CIF3N3O5S]: cale: 573.1312 encontrado: 573.1314 103. 2-{1-[(2,3-d¡clorofenil)sulfonil]p¡peridin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 2,3-diclorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H27CI2N305S]: cale: 539.1049 encontrado: 539.1043 104. 2-{1-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihídro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(p¡peridin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 3,5-diclorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H27CI2N305S]: cale: 539.1049 encontrado: 539.1042 105. 2-{1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 2,6-diclorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H27CI2N3O5S]: cale: 539.1049 encontrado: 539.1043 106. 2-{1-[(2,4-diclorofenil)sulfonM]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H27CI2N3O5S]: cale: 539.1049 encontrado: 539.1041 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(4-fluoro-2-metilfenil)sulfonil] piperidin-4-il}-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 4-fluoro-2-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H30FN3O5S]: cale: 503.1890 encontrado: 503.1891 108. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(1 -metil-1 H-indol-4-il) sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 1-metil-1 H-indol-4-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H32N4O5S]: cale: 524.2093 encontrado: 524.2091 109. 5-(3,4-d imetoxif en i l)-4,4-d imeti l-2-{1 -[(1 -metil-1 H-indol-5-il) sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y cloruro de 1-metil-1 H-indol-5-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H32N4O5S]: cale: 524.2093 encontrado: 524.2097 110. 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4- dimetil-2-{1-[(1-metil-1 H-indol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il>- 2,4-di hidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-d¡metil-2-(pi eridin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de 1 -metil-1 H-indol-4-sulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H36 4O5S]: cale: 564.2406 encontrado: 564.2409 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4- dimetil-2-{1 -[(3-metilfenil)sulfon¡l]piperidin-4-il}-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-íl)-4,4-dimetíl-2-(piperid¡n-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5*HCI) y cloruro de 3- metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CzeHss sOsS]: cale: 525.2297 encontrado: 525.2298 112. 5-(7-metox¡-3H-espiro[1-benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)- 4,4-dimet¡l-2-{1 - [(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-2,4- dihidro-3H-pírazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(7-metoxi-3H-espiro[1 -benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pírazol-3-ona (compuesto B6*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H37N3O5S]: cale: 551.2454 encontrado: 551.2449 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fen¡l]-4,4-dimetil 2-{1 - [(3-metilfenil)sulfonil]piper¡din-4-il}-2,4-dihidro-3H- pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H- pirazol-3-ona (compuesto B3*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del titulo.
HRMS [C2eH33F2 305S]: cale: 561.2109 encontrado: 561.2114 114. 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1-[(3-metilfenil)sulfonil] piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dietoxifen¡l)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B2*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H35 305S]: cale: 513.2297 encontrado: 513.2297 115. 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4- il}-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-¡l)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1 -ona (compuesto B10*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H33 N305S]: cale: 511.2141 encontrado: 511.2141 116. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2-{1-[(3-met¡lfenil) sulfonil]piperid¡n-4-il}-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etíl-4-metil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B9*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H33N305S]: cale: 499.2141 encontrado: 499.2138 117. 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4-metil-2-{1 -[(3-metilfen¡l)sulfonil] piper¡din-4-¡l}-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-2-piperidin-4-il-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B8*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H35N305S]: cale: 513.2297 encontrado: 513.2298 118. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2-{1-[(3-metilfenil)sulfonil] piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡etil-2-piperidin-4-¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B7) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HR S [C27H35N3OSS]: cale: 513.2294 encontrado: 513.2295 119. 2-(1-{[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4- ¡l)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona Una solución de 0,35 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(5-hidroxi- 2- metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol- 3- ona (compuesto descrito en el ejemplo 85) y 0,11 mi de (bromometil)ciclopropano en 8 mi de etanol se trata con 0,11 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 10N y se agita bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 16 h a 80°C hasta que la reacción se completa en gran parte de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H37N3O5]: cale: 519.2733 encontrado: 519.2735 120. 2-[1 -({5-[(2,6-diclorobencil)oxi]-2-metilfenil}carbonil) piperidin-4-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona Una solución de 0,40 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(5-hidroxi- 2- metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-piraz l- 3- ona (compuesto descrito en el ejemplo 85) y 0,41 g de 2-(bromometil)- 1 , 3-diclorobenceno en 5 mi de etanol se trata con 0,17 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 10n y se agita bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 6 h a 80°C hasta que la reacción se completa en gran parte de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título. HRMS [C33H35CI2N305]: cale: 623.1954 encontrado: 623.1955 121. 2-{1 -[(5-ter-butoxi-2-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-5- (3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡met¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Una solución de 0,47 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(5-hidroxi- 2- metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol- 3- ona (compuesto descrito en el ejemplo 85) y 0,50 mi de 1,1-di-ter-butoxi.N.N-dimetilmetanamina en 10 mi de tolueno anhidro se agita bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 90 minutos a 100°C con tres porciones adicionales de 0,50 mi de 1 , 1 -di-ter-butoxi-?,?-dimetilmetanamina cada una, agregadas cada 20 minutos. La mezcla de reacción se agita durante otros 30 minutos a 125°C hasta completar la reacción en gran medida de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H39N3O5]: cale: 521.2890 encontrado: 521.2891 122. 2-(1-{[5-(difluorometoxi)-2-metilfen¡l]carbonil}piperidin-4-il)- 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona En un recipiente de presión se disuelven 0,47 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenill)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 85) y 37 mg de yoduro de tetrabutilamonio en una mezcla de 20 mi de metanol y 5 mi de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se congeló para formar un bloque sólido luego de enfriar con hielo seco, se coloca una capa de 4 mi de THF sobre la mezcla de reacción congelada y se carga el recipiente de presión con 2,8 g de cloro(difluoro)metano. El recipiente de presión se calienta durante 90 minutos a 70°C y después de alcanzar la mezcla de reacción la RT, se reparte entre éter dietílico y agua. Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y los solventes se separan bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H31F2N3O5]: cale: 515.2232 encontrado: 515.2231 123. 2-(1-{[5-(difluorometoxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)- 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4- dimet¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-piper¡din-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5) y ácido 5-(difluorometoxi)-2-metilbenzoico (compuesto F4) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H35F2N3O5]: cale: 555.2545 encontrado: 555.2547 124. 2-(1-{[5-(difluorometoxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)- 5-(7-metoxi-3H-espiro[1-benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)- 4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-3H-espiro[1 -benzof uran-2, 1 '-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B6) y ácido 5-(difluorometoxi)-2-metilbenzoico (compuesto F4) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C32H37F2N3O5]: cale: 581.2701 encontrado: 581.2707 125. 5-(3,4-d¡metox¡fenil)-4,4-dimet¡l-2-(1-{[2-metil-5- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-2,4-d¡hidro-3H- pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoico (compuesto F5) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H30F3N3O5]: cale: 533.2138 encontrado: 533.2142 r 5-(7-metoxi-3H-espiro[1-benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)- 4,4-dimetil-2-(1-{[2-metil-5-(trifluorometoxi)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-3H-espiro[1 -benzof uran-2, 1 '-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B6) y ácido 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoico (compuesto F5) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [CszHaeFaNaOs]: cale: 599.2607 encontrado: 599.2607 127. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(2-metoxi nafta le n-1 -il)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-metoxinaftalen-1 -carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H33N3O5]: cale: 515.2420 encontrado: 515.2416 128. 5-(3,4-d¡metoxifen¡l)-4,4-dimetil-2-{1 -[(2 -metí I nafta le n-1 -i I) carbonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-metilnaftalen-1 -carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H33N3O4]: cale: 499.2471 encontrado: 499.2467 129. 2-{1-[(4,7-dimetoxinaftalen-1-il)carbonil]piperidin-4-il}-5- (3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4, 7-dimetoxinaftalen-1 -carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C3iH35N306]: cale: 545.2526 encontrado: 545.2524 130. 5-(3,4-dimeto ifenil)-4,4-dimetil-2-[1 -(naf talen -2-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimet¡l-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido naftalen-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H3i 3043: cale: 485.2315 encontrado: 485.2314 131. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-metoxinaftalen-2-il)carbonil] piper¡din-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-metoxinaftalen-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H33N3O5]: cale: 515.2420 encontrado: 515.2426 132. 2-{1 -[(1 -bromo naftalen-2-il )carbon i I] pipe ridin-4-i l}-5-(3,4- dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 -bromonaftalen-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C2eH3oBrN304]: cale: 563.1420 encontrado: 563.1412 133. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -{[4-(dimetilamino)naftalen-1 -il] carbon¡l}p¡peridin-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF1, utilizando 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4-(dimetilamino)naftalen-1-carboxílico coVno compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C31H36N4O4]: cale: 528.2737 encontrado: 528.2739 134. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(3-met¡lfenil)carbonil] piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-metilbenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílíco para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H31N3O4]: cale: 449.2315 encontrado: 449.2318 135. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1 -{[2-(trifluorometoxi) fenil]carbonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡metil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-(trifluorometoxi)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H28F3N3O5]: cale: 519.1981 encontrado: 519.1984 136. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-{[3-(dimetilamino)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-(dimetilamino)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H34 4O4]: cale: 478.2580 encontrado: 478.2587 2-{1-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(7-metoxi 2,2-dimetil-2,3-d¡hidro-1 -benzof uran-4-il)-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5) y ácido 2,4-dimetoxibenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H37N3O6]: cale: 535.2682 encontrado: 535.2683 138. 2-{1-[(2,5-dimet¡lfenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(7-metoxi- 2,2-d¡metil-2,3-dihidro-1 -benzof uran-4-il)-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5) y ácido 2,5-dimetilbenzoico como - compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H37N3O4]: cale: 503.2784 encontrado: 503.2791 139. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(1 -metoxinaftalen-2-il)carbonil] piper¡din-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxífenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 1 -metoxinaftalen-2-carboxilico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C30H33N3O5]: cale: 515.2420 encontrado: 515.2425 140. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(6-hidroxinaftalen-1-il)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona" El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 6-hidroxinaftalen-1 -carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H31N3O5]: cale: 501.2264 encontrado: 501.2265 141. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1-[(4-metilquinolin-2-il) carbonil]piperid¡n-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4-metilquinolin-2-carboxílico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H32N4O4]: cale: 500.2424 encontrado: 500.2423 142. 2-(1 -{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(7- metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-M)-4,4-d¡metil- 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para j GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B5) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante cristalización a partir de DCM y éter díetílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C36H41 3O5]: cale: 595.3046 encontrado: 595.3051 143. 2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(7- metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzof uran-4-il)-4,4-dimetil- 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 - benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 142) como compuesto de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de DCM y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H35 305]: cale: 505.2577 encontrado: 505.2579 144. 2-(1 -{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(7- metoxi-3H-espiro[1-benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)-4,4- dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(7-metoxi-3H-espiro[1 -benzofuran-2, 1 '-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B6) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C38H43N305]: cale: 621.3203 encontrado: 621.3200 145. 2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(7- me toxi-3H-e spiro[1 - benzofuran-2, 1 ' -ciclo pe n tan] -4 -i I) -4, 4- dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-( 1 -{[5-(bencilox¡)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(7-metoxi-3H-espiro[1 -benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 144) como compuesto de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C31H37N3O5]: cale: 531.2733 encontrado: 531. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-[3 (ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto. B3) y ácido 5-(benciloxi)-2-metílbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C36H39F2N3O5]: cale: 631.2858 encontrado: 631.2856 147. 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometox¡)fenil]-2-{1 -[(5- hidroxi-2-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-d¡metil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-(1-{[5-(benc¡loxi)-2-metilfénil] carbonil}piperidin-4-il)-5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi) fenil]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 146) como compuesto de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice y c¡clohexano/EA = 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H33F2N3O5]: cale: 541.2388 encontrado: 541.2396 148. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5- (3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2-p¡peridin-4-il-2,4-dihídro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B2) y ácido 5-(benciloxi)-2-metílbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante una segunda cromatografía (gel de sílice y ciclohexano/EA = 6:4) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C35H41N3O5]: cale: 583.3046 encontrado: 583.3047 149. 5-(3,4-dietoxifenil)-2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenil)carbonil p¡peridin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-(1-{[5-(bencilox¡)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 148) como compuesto de partida. La evaporación de los solventes bajo presión reducida resulta en el compuesto del título.
HRMS [C28H35N3O5]: cale: 493.2577 encontrado: 493.2578 150. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-4- (3,4-dimetoxifenil)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidin-4-il-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1 -ona (compuesto B10) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante una segunda cromatografía (gel de sílice y ciclohexano/EA = 6:4) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C35H39N3O5]: cale: 581.2890 encontrado: 581.2894 151. 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenil)carbonil] piperidin-4-il}-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1 -ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2,3-diazaspiro [4.4]non-3-en-1 -ona (compuesto descrito en el ejemplo 150) como compuesto de partida. La evaporación de los solventes bajo presión reducida resulta en el compuesto del título.
HRMS [C28H33N3O5]: cale: 491.2420 encontrado: 491.2423 2-(1 -{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5 (3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3 ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B9) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante una segunda cromatografía (gel de sílice y ciclohexano/EA = 6:4) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C34H39N3O5]: cale: 569.2890 encontrado: 569.2888 153. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenil) carbonil]piperidin-4-il}-4-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-(1 -{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 152) como compuesto de partida. La evaporación de los solventes bajo presión reducida resulta en el compuesto del título.
HRMS [C27H33N3O5]: cale: 479.2420 encontrado: 479.2415 154. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5- (3,4-dimetoxifenil)-4-metil-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito . para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-2-piper¡din-4-il-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B8) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante una segunda cromatografía (gel de sílice y ciclohexano/EA = 6:4) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C35H41N3O5]: cale: 583.3046 encontrado: 583.3049 155. 5-(3,4-d¡metox¡fenil)-2-{1-[(5-hidrox¡-2-metilfenil)carbon¡l] piperidin-4-¡l}-4-metil-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-( 1 -{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 154) como compuesto de partida. La evaporación de los solventes bajo presión reducida resulta en el compuesto del título.
HR S [CzeHasNaOs]: cale: 493.2577 encontrado: 493.2585 156. 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5- (3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del .título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B7) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) y mediante una segunda cromatografía (gel de sílice y ciclohexano/EA = 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C35H41N3O5]: cale: 583.3046 encontrado: 583.3046 157. 5-(3,4-dimetoxifenjl)-4,4-dietil-2-{1-[(5-hidroxi-2-metilfenil) carbonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 2-(1 -{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 156) como compuesto de partida. La evaporación de los solventes bajo presión reducida resulta en el compuesto del título.
HRMS [C28H35N3O5]: cale: 493.2577 encontrado: 493.2574 158. 2-{1 -[(8-br orno naf tal en-1 - il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 8-bromonaftalen-1 -carbonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietilico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C29H3oBrN30 ]: cale: 563.1420 encontrado: 563.1421 159. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(4-hidroxi-2-metilfenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 4-hidroxi-2-metilbenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H31 3O5]: cale: 465.2264 encontrado: 465.2265 160. 2-(1 -{[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(dif luorometoxi)fenil] carbonil}piperidin-4-il)-5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1- benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-¡l)-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DC ) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C33H39F2N306]: cale: 611.2807 encontrado: 611.2805 161. 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazol-1-il]piperidin-1 -il}carbonil)benzoato de metilo El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-¡l)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H3iN30e]: cale: 493.2213 encontrado: 493.2218 162. 2-{1-[(3-aminofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Etapa 2: 2,5 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-{1 -[(3-nitrofenil)carbonil]p¡per¡din-4-il}-2,4-d¡hidro-3H-p¡razol-3-ona (vea abajo) se disuelven en una mezcla de 50 mi de EA y 20 mi de etanol, y se agregan 0,70 g de paladio - carbón vegetal (5%). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 4 h a 60°C bajo una atmósfera de hidrógeno hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y se lava cuidadosamente con una mezcla de EA y etanol. Después de separar los solventes bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico proporcionando el compuesto del título.
HR S [C25H30N4O4]: cale: 450.2267 encontrado: 450.2267 Etapa 1: 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(3-nitrofenil)carbonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-nitrobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice y DCM/EA = 1:1) y mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(3- nitrofenil)carbonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como el producto. 163. N-[3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dih¡dro- 1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenil]acetamida El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 3-(acetilamíno)benzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H32N4O5]: cale: 492.2373 encontrado: 492.2362 164. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(2-metoxifenil)carbonil]piperidin- 4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-metoxibenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C26H3iN305]: cale: 465.2264 encontrado: 465.2263 165. 2-{1 - [(2-clorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1 , utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto BTHCI) y cloruro de 2-clorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HR S [C25H28CIN3O4]: cale: 469.1768 encontrado: 469.1769 166. 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-{1-[(2,6-dimetoxifenil)carbonil] p¡peridin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H33N3O6]: cale: 495.2369 encontrado: 495.2370 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 - [(2,5-dimetilfenil)carbonil] piperidin-4-il}-4,4-d¡metil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2,5-dimetilbenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H33N3O4]: cale: 463.2471 encontrado: 463.2475 168. 2-{1-[(2,3-difluorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,3-difluorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H27F2N3O4]: cale: 471.1970 encontrado: 471.1968 169. 2-{1 -[(2,6-difluorofenil)carbonil]piperid¡n-4-¡l}-5-(3,4-dimetox¡fen¡l)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2,6-difluorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C25H27F2N3O4]: cale: 471.1970 encontrado: 471.1970 2-{1 -[(2-f luorofenil)carbon il]piperidin-4-il}-5-(7-metoxi-2,2 dimetil-2,3-d¡ idro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1*HCI) y cloruro de 2-fluorobenzoilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de EA y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C28H32FN304]: cale: 493.2377 encontrado: 493.2377 171. 2-{1 - [(2-cloro-5-etoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Etapa 2: 0,3 g de la mezcla de 2-{1 -[(2-cloro-5-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carboníl]piperidin-4-¡l}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (ambos compuestos vea abajo) y 0,17 g de carbonato de potasio se suspenden en 20 mi de DMSO. Se agregan 0,08 mi de 2- yodoetano y la mezcla de reacción se agita a 55°C bajo una capa de nitrógeno durante aproximadamente 3,5 h hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo remanente se toma en EA. La fase orgánica se lava con agua, dos veces con solución acuosa de hidróxido se sodio 1 M y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía de columna (silica gel y EA) proporciona el compuesto del título.
HR S [C27H32CIN3O5]: cale: 513.2031 encontrado: 513.2022 Etapa 1: Mezcla de 2-{1 -[(2-cloro-5-hidroxifenil)carbonil] piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
Bajo una capa de nitrógeno se disuelven 5,08 g de 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-clorofenil]carbonil}piperidin-4-yl)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 79) en 20 mi de metanol y se agregan 0,53 g de paladio sobre carbón vegetal (10%) y 2,81 g de formiato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 45 min. hasta que el material de partida se haya consumido de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando el producto crudo que se toma en EA y se lava tres veces con agua. La cristalización a partir de EA resulta en una mezcla de 2-{1-[(2-cloro-5-hidrox¡fenil)carbonil]piperidin-4-¡l}-5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-{1 -[(3-hidroxifenil)carbon¡l]piper¡din-4-¡l}-4,4-dimetil-2,4-d¡h¡dro-3H-p¡razol-3-ona como el producto.
HRMS [C25H28CIN305 y C25H29N3O5]: cale: 485.1717 y 451.210 encontrado: 485,1733 y 451,2118 172. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1 - [(2-etilfenil)carbonil]piperidin-4- il}-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP3, utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B1) y ácido 2-etilbenzoico como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C27H33N3O4]: cale: 463.2471 encontrado: 463.2472 173. 5-[3-(benciloxi)-4-metox¡fenil]-4,4-dimetil-2-{1-[(3- met¡lfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP1, utilizando clorhidrato de 5-[3-(benciloxi)-4-(metoxifenil]- 4,4-dimetil-2-(piper¡din-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona (compuesto B4*HCI) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HR S [CaiHasNaOsS]: cale: 561.2297 encontrado: 561.2300 174. 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-{1-[(3-metilfenil) sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2-{1-[(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 173) como compuesto de partida. El producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C24H29N305S]: cale: 471.1828 encontrado: 471.1830 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-2-(1 -{[5-(benciloxi)-2- metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-4,4-dimetil-2,4-díhidro-3H pirazol-3-ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para GP2-EF2, utilizando 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B4*HCI) y ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) como compuestos de partida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice enlazado con fase amino y DCM) para proporcionar el compuesto del título.
HRMS [C39H41N3O5]: cale: 631.3046 encontrado: 631.3043 176. 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-{1 -[(5-hidroxi-2-metilfenil) carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona El compuesto del título se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo 89 utilizando 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-2-(1-{[5-( be nciloxi)-2-metilfenil]carbonil}pi pe ridin-4-il) -4, 4-dimetil-2, 4-dihid.ro-3H-pirazol-3-ona (compuesto descrito en el ejemplo 175) como compuesto de partida. , E I producto crudo se purifica mediante cristalización a partir de metanol para proporcionar el'compuesto del título.
HRMS [C25H29N305]: cale: 451.2107 encontrado: 451.2103 Compuestos de partida B1. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona Alternativa 1: Preparación del compuesto del título partiendo del compuesto C 1 : 20 g de NaH (60% en aceite mineral) se suspenden en 500 mi de DMF seco bajo una capa de hidrógeno seco. Se agregan de a porciones 124 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C1) y se 'agita durante unos 30 min. adicionales a RT. La solución se pone ligeramente amarilla. Se agregan en una porción 168 g de 4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) en 150 mi de DMF y la mezcla se coloca en un baño de aceite precalentado (140°C) y se calienta durante 1,0 h. La mezcla se enfria a 50°C (parte del toluensulfonato de sodio cristaliza), se agregan 1000 mi de agua y la mezcla se extrae con 200 mi de acetato de etilo (cinco veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de agua (cinco veces), 50 mi de salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El aceite obtenido se disuelve en 300 mi de etanol y se agregan 300 mi de H2S04 1 M y se calienta a reflujo dutante 60 min.. El etanol se separa al vacío, se agregan 200 mi de agua y se lava con 100 mi de DCM (cinco veces). La capa acuosa se basifica con 40 g de NaOH en 250 mi de agua y se extrae con 200 mi de diclorometano (tres veces), se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El aceite se suspende en 300 mi de etanol con 30 mi de ácido clorhídrico concentrado y se calienta hasta disolución. El enfriamiento en hielo causa precipitación. Los precipitados recolectados se secan, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título (compuesto B1*HCI). p.f. 217-220°C.
El clorhidrato del compuesto del titulo (compuesto B1*HCI) se suspende en agua, y la capa acuosa se basifica con solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M a un pH mayor de 10. La fase acuosa se extrae tres veces con DCM, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío, resultando en el compuesto del titulo (compuesto B1) p.f. 119-122°C.
Alternativa 2: Preparación del compuesto del título partiendo del compuesto D1 : 1000 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (compuesto D1) se disuelven en 10,5 I de metanol. Se agregan rápidamente 2500 g de diclorhidrato de piperidin-4-il-hidrazina disueltos en 4 I de agua. La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene durante 4 días a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20°C, se agregan 10 I de agua y luego se separa el metanol mediante destilación al vacío. La solución acuosa se deja reposar durante la noche a RT. La solución se enfría y se agrega hidróxido de sodio acuoso (c=10 mol/I) (aproximadamente 2 I) durante 4 a 5 h manteniendo la temperatura por debajo de 20°C y el pH debe ser mayor de 13. El producto cristaliza durante el agregado de hidróxido de sodio. La mezcla se agita durante 1 h a 10°C, se filtra a través de un filtro-prensa y se lava con 0,5 I de agua. El producto se seca a 50°C en un secador con circulación de aire, resultando el compuesto del título (compuesto B1). p.f. 119-122°C. 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperid¡n-4-il-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C2) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B2*HCI). p.f. 221-224°C.
B3. 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil- 2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometóxi) fenil]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C3) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-p¡peridin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B3*HCI) p.f. 236-237°C. 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il) 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo (Alternativa 1) utilizando 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C4) y 4-{[(4-metilfenil) sulfonil]oxi}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B4*HCI) p.f. 243°C (con descomposición) B5. 5-(7-metoxi-2,2-dimet¡l-2,3-d¡hidro-1 -benzofuran^-M ^- dimetil^-piperidin^-il^^-dihidro-SH-pirazol-S-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C5) y 4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B5*HCI) p.f. > 260°C B6. 5-(7-metoxi-3H-espiro[1-benzofuran-2,1'-c¡clopentan]-4-il)- 4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-(7-metoxi-3H-espiro[1 -benzofuran-2, 1 '-ciclopentan]-4-íl)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C6) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B6*HCI) p.f. 212°C (con descomposición) B7. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro- 3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C7) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en el compuesto del título, (compuesto B7) p.f. 178-179°C.
B8. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-2-piperidin-4-il-4-propil-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C8) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B8*HCI) p.f. 147-152°C.
: B9. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2-piperidin-4-il-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-et¡l-4-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto C9) y 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B9*HCI) p.f. 214-216°C.
B10. 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidin-4-il-2,3-diazaspiro[4.4]non- 3-en-1 -ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 1) utilizando 4-(3,4-dimetoxifenil)-2, 3-diazaspiro[4.4] ???-3-en- 1 -ona (compuesto C10) y 4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (compuesto E1) como compuestos de partida, resultando en la sal de clorhidrato del compuesto del título, (compuesto B10*HCI) p.f. 235°C (con descomposición) B11. 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-(piperidin-4-il)-2,4- dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto del título puede prepararse análogamente a lo descrito para el ejemplo 89, utilizando clorhidrato de 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto B4*HCI) como compuesto de partida, (compuesto B11) B12. 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-4,4- dimetil-2-(piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo B1 (Alternativa 2) utilizando 3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (compuesto D12) y diclorhidrato de piperidin-4-il-hidrazina como compuestos de partida, resultando en el compuesto del titulo, (compuesto B12) p.f. 125°C (con descomposición) C1. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡metil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona 192 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (compuesto D1) se disuelven en 600 mi de etanol, se agregan 145 mi de hidrato de hidrazina y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 17 h. La mezcla se concentra al vacío, se resuspende en 400 mi de etanol y se concentra nuevamente. Los sólidos se hierven a reflujo durante 60 min. en 400 mi de etanol, se enfrían a RT y se filtran. El producto se lava con 50 mi de etanol seguido por 100 mi de éter dietílico y se seca al vacío a 50°C. p.f. 193-194°C.
C2. 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C1 utilizando 3-(3,4-dietoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (compuesto D2) e hidrato de hidrazina como compuestos de partida, p.f. 121-122°C.
C3. 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(dif luorometoxi)fenil]-4,4-dimetil- 2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C1 utilizando 3-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (compuesto D3) e hidrato de hidrazina como compuestos de partida, p.f. 83-85°C.
C4. 5-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimet¡l-2,4-dihidro-3H- pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C1 utilizando 3-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (compuesto D4) e hidrato de hidrazina como compuestos de partida. p.f. 201-206°C.
C5. 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 - benzof uran^-ilJ^^- dimetil- ^-dihidro-SH-pirazol-S-ona 1,1 g de diisopropilamina se disuelven en 50 mi de THF bajo una capa de nitrógeno seco y se enfrían a 0°C y se agregan de a gotas 7,5 mi de n-BuLi (1,6 M en hexano). Luego, la mezcla se enfria a -40°C, utilizando un baño de acetona/N2, y se agregan 1,2 g de 2-metilproponato de metilo. La mezcla resultante se agita durante unos 15 min. adicionales a -40°C, después de lo cual se agregan de a gotas durante 60 min. 2,6 g de cloruro de 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-carbonilo disueltos en 50 mi de THF manteniendo la temperatura por debajo de -40°C. El baño de enfriamiento se separa y se continúa con la agitación durante 60 min. a RT. Se agregan 10 ml .de ácido clorhídrico 4 M, el THF se separa al vacío y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava subsecuentemente con 50 mi de agua, 50 mi de carbonato de sodio 1 M y 50 mi de salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacio. El residuo se disuelve en etanol, se agregan 2,4 g de hidrato de hidrazina y la mezcla resultante se hierve a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el precipitado por filtración y se seca. p.f. 202-205°C.
C6. 5-(7-metoxi-3H-espiro[1-benzofuran-2,1'-ciclopentan]-4-il)- 4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C5 utilizando cloruro de 7-metoxi-2,2-spirociclopentil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carbonilo, 2-metilproponato de metilo e hidrato de hidrazina como compuestos de partida, p.f. 214-215°C.
C7. 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dietil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C5 utilizando cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo, 2-etilbutanoato de metilo e hidrato de hidrazina como compuestos de partida. p.f. 41-42°C. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-4-propil-2,4-dihidro-3H-pirazol 3-ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C5 utilizando cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo, 2-metilpentanoato de metilo e hidrato de hidrazina como compuestos de partida, p.f. 119-120°C.
C9. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3- ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C5 utilizando cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo, 2-metilbutanoato de metilo e hidrato de hidrazina como compuestos de partida, p.f. 145-146°C.
C10. 4-(3,4-dimetoxifenil)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1 -ona Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo C5 utilizando cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo, ciclopentancarboxilato de metilo e hidrato de hidrazina como compuestos de partida, p.f. 200-202°C.
D1. 3-(3,4-dimetox¡fenil)-2,2-dimet¡l-3-oxopropanoato de metilo 124 mi de diisopropilamina se disuelven en 500 mi de THF bajo una capa de nitrógeno seco y se enfrían a 0°C y se agregan de a gotas 550 mi de n-BuLi (1,6 M en hexano). Luego, la mezcla se enfria a -40°C, utilizando un baño de acetona/N2, y se agregan 100 mi de 2-metilproponato de metilo. La mezcla resultante se agita durante unos 15 min. adicionales a -40°C, después de lo cual se agregan de a gotas durante 60 min. 160,5 g de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo disueltos en 750 mi de THF manteniendo la temperatura por debajo de -40°C. El baño de enfriamiento se separa y se continúa con la agitación durante 60 min. a RT. Se agregan 150 mi de ácido clorhídrico 4 M y la capa de THF se separa y se lava con 100 mi de agua, 200 mi de carbonato de sodio 1 M y 100 mi de salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra al vacío.
NMR (CDC ): d = 1.56 (s,6H), 3.65 (s,3H), 3.89 (s,3H), 3.91 (s,3H), 6.82 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.41 (dd , 1 H , J = 1.4 , 8.4Hz) 7.99 (d, 1 H, J = 1.4Hz).
D2. 3-(3,4-dietoxifeníl)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo D1 utilizando 2-metilproponato de metilo y cloruro de 3,4-dietoxibenzoilo como compuestos de partida.
NMR (CDCI3): d = 1.31-154 (dt,6H, J = 5.6Hz), 1.56 (s,6H), 3.65 (s,3H), 4.07(m,6H), 6.82 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.41 (dd, 1 H, J = 1.4, 8.4Hz) 7.99 (d,1 H,J = 1.4Hz).
D3. 3-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-2,2-dimetil- 3-oxopropanoato de metilo Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo D1 utilizando 2-metilproponato de metilo y cloruro de 3-ciclopropílmetoxi-4-difluorometoxibenzoilo como compuestos de partida.
NMR (CDCI3): d = 1.20-1.33 (m,2H), 1.50-1.63 (m,6H), 1.46 (s,6H), 3.65 (s,3H), 3.57 (s,3H), 3.82 (d, J = 5.7Hz,2H), 6.30 (s,0.4H), 6.68 (s,0.6H), 7.07 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.27 (dd, 1 H, J = 1.4, 8.4Hz), 7.49 (d,1 H,J = 1.4Hz).
D4. 3-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo D1 utilizando 2-metilproponato de metilo y cloruro de 3-bencilox¡-4-metoxibenzoilo como compuestos de partida.
NMR (CDCI3): 1.46 (s,6H), 3.60 (s,3H), 3.92 (s,3H), 5.12 (2,2H), 6.83 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.20-7.55 (m,7H) D12. 3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-d¡hidro-1-benzofuran-5-il)-2,2- dimetil-3-oxopropanoato de metilo Etapa 2: 2,63 g de Mg en 75 mi de THF anhidro se precalientan a 55°C, se tratan con 20 mg de yodo y 20 mg de yoduro de metilo, se agregan 27,7 g de 5-bromo-7-metox¡-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofurano (vea abajo) manteniendo la reacción a reflujo, y la masa de reacción se calienta a reflujo durante 3 h hasta que desaparezca la mayor parte del Mg. 20 g de dimetil malonato de dimetilo se disuelven en 40 mi de THF anhidro, se enfría a -60°C, y a esta temperatura se agrega de a gotas durante 1 h el reactivo de Grignard recientemente preparado. La reacción se deja calentar a 5°C y se apaga con 250 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La masa de reacción se extrae dos veces con éter, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El producto crudo puede contener algo de dimetilmalonato de dimetilo sin reaccionar, gran parte del cual puede separarse mediante destilación bajo vacío. El producto crudo se utiliza para la reacción de ciclisacion sin purificación adicional.
Etapa 1: 5-bromo-7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofurano 56 g de 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofurano se disuelven en 200 mi de 2-metiltetrahidrofurano, se agregan de a porciones 58 g de N-bromosuccinimida, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 50°C, y la masa de reacción se agita durante una hora a RT. A la mezcla de reacción se agregan agua y éter dietílico, las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución acuosa de carbonato de sodio 1 M, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica mediante destilación bajo vacío, proporcionando 5-bromo-7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofurano. p. eb. 122-124°C (0.007 mbar) E1. 4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}piperidin-1 -carboxilato de ter- butilo 201 g de 4-hidroxipiperid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo, 160 ml de trietilamina y 6,0 g de 4-dimetilamino-piridina se disuelven en 750 ml de DCM. Se agregan 191 g de cloruro de 4-toluensulfonilo y la mezcla se hierve a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfria en hielo y se acidifica con 100 ml de H2S04 1 M; la capa orgánica se lava con 300 ml de agua (dos veces), 250 ml de solución de Na2C03 1 M (dos veces), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío, p.f. 98-101°C.
F1. Acido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico Etapa 4: 5,5 g de 5-(benciloxi)-2-metilbenzoato de bencilo (vea abajo) se disuelven en 100 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, se agita durante dos días a RT y se calienta a reflujo durante una hora, hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. Después de enfriar la mezcla de reacción a RT, se lava dos veces con éter dietílico y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se extrae con DCM, la fase orgánica se seca sobre MgS0 y el solvente se separa bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 3: 5-(bencilox¡)-2-metilbenzoato de bencilo Una mezcla de 2,6 g de ácido 5-hidroxi-2-metilbenzoico (vea abajo), 7,0 g de carbonato de potasio y 3,8 mi de cloruro de bencilo en 50 mi de DMF se agitan a 50°C durante 2 horas, hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla de reacción se reparte entre agua y EA, y las fases se separan. La fase orgánica se lava tres veces con solución de carbonato de sodio 1 M y una vez con salmuera, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida proporcionando 5-(benciloxi)-2-metilbenzoato de bencilo, que se utiliza para la próxima etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Acido 5-hidroxi-2-metilbenzoico A una mezcla de 4,27 g de ácido 5-amino-2-metilbenzoico (vea abajo), 6 mi de ácido sulfúrico concentrado y 10 mi de agua se agregan 50 mi de hielo, y se agrega de a gotas una solución de 2,1 g de nitrito de sodio en 15 mi de agua, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 7°C. Después de agitar esta mezcla durante 30 min. adicionales, la misma se agrega de a gotas a una mezcla en reflujo de 20 mi de ácido sulfúrico concentrado y 20 mi de agua. La mezcla resultante se mantiene bajo reflujo durante 10 min. adicionales y se agita durante la noche, dejando que la mezcla se enfrie a RT. La mezcla se reparte entre agua y EA, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre MgS04, y el solvente se separa bajo presión reducida. Para una purificación adicional se disuelve el producto crudo remanente en éter dietílico, y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando ácido 5-hidroxí-2-metilbenzoico como el producto, que se utiliza para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 1: Acido 5-amino-2-meti!benzoico 5,24 g de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico se disuelven en 250 mi de etanol, se agregan 0,5 g de paladio sobre carbón vegetal (5%), y la mezcla de reacción se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a RT, hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita, y el solvente se separa bajo presión reducida, resultando en el ácido 5-amino-2-metilbenzoico crudo, que se utiliza para la próxima etapa sin purificación adicional.
F2. Cloruro de 5-(benciloxi)-2-metilbenzoilo A una mezcla de 3,3 g de ácido 5-(benciloxi)-2-metilbenzoico (compuesto F1) en 80 mi de DCM se agregan 1,4 mi de cloruro de oxaloilo y la mezcla de reacción se agita a RT durante la noche bajo una capa de nitrógeno. El solvente se separa bajo presión reducida proporcionando el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
F3. Cloruro de 5-(benciloxi)-2-clorobenzoilo Etapa 4: El compuesto del título cloruro de 5-(bencilox¡)-2-clorobenzoilo se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo F2 utilizando ácido 5-(benciloxi)-2-clorobenzoico como compuesto de partida.
Etapa 3: Acido 5-(benciloxi)-2-clorobenzoico Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo F1 (etapa 4) utilizando 5-(benciloxi)-2-clorobenzoato de bencilo como compuesto de partida.
Etapa 2: 5-(benciloxi)-2-clorobenzoato de bencilo Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo F1 (etapa 3) utilizando ácido 2-cloro-5-hidroxibenzoico como compuesto de partida.
Etapa 1: ácido 2-cloro-5-hidroxibenzoico Se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo F1 (etapa 2) utilizando ácido 5-amino-2-clorobenzoico como compuesto de partida.
F4. Acido 5-(difluorometoxi)-2-metilbenzoico Etapa 3: 47,5 g de 5-(difluorometoxi)-2-metilbenzoato de metilo se disuelven en una mezcla de 120 mi de metanol, 10,4 g de hidróxido de sodio y 80 mi de agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita durante una hora a RT, hasta completar la reacción de acuerdo con el análisis TLC. Gran parte de la mezcla se evapora bajo presión reducida, y el líquido remanente se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Los precipitados se recolectan y se lavan con PE para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: 5-(difluorometoxi)-2-metilbenzoato de metilo Se introduce cloro(difluoro)metano con agitación vigorosa durante 90 minutos en una mezcla de 50 g de 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (vea abajo), 1,21 g de bromuro de tetrabutilamonio, 52 g de solución acuosa de hidróxido de sodio (50% en peso) y 500 mi de dioxano. La mezcla de reacción se filtra y el pH del filtrado se ajusta a 1-2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se extrae tres veces con EA, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica mediante filtración sobre una columna (gel de sílice y PE) proporcionando 5-(difluorometoxi)-2-metilbenzoato de metilo, producto que se utiliza para la próxima etapa sin purificación adicional.
Etapa 1: 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo A una mezcla de 107 g de ácido 5-hidroxi-2-metilbenzoico (compuesto descrito en el ejemplo F1, etapa 2) en 1000 mi de metanol se agregan de a gotas 251,1 g de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta a reflujo y se agita durante dos horas a RT. Después de evaporar gran parte del solvente de la mezcla bajo presión reducida, se agregan 100 mi de agua y el pH de la mezcla de reacción se ajusta a 7 con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con 200 mi de EA, los orgánicos combinados se secan sobre MgS0 , y el solvente se separa bajo presión reducida proporcionando 5-hidrox¡-2-metilbenzoato de metilo, que se utiliza para la próxima etapa sin purificación adicional.
F5. Ácido 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoico Etapa 3: El compuesto del título ácido 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoico se prepara análogamente a lo descrito para el ejemplo F4 (etapa 3) utilizando 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo como compuesto de partida.
Etapa 2: 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo El 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo se prepara análogamente a la metodología descrita en la literatura: M. Kuroboshi, K. Suzuki, T. Hiyama; Oxidative Desulfurization-Fluorination of Xanthates: A Convenient Synthesis of Trifluoromethyl Ethers and Difluoro(methylthio)methyl Ethers; Tetrahedron Lett. 1992 , 33 , 4173-4176; K. Kanie, Y. Tanaka, K. Suzuki, M. Kuroboshi, T. Hiyama; A Convenient Synthesis of Triflouromethyl Ethers by Oxidative Desulfurization-Fluorination of Dithiocarbonates; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 471-484. De acuerdo con esta metodología, se hace reaccionar 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (compuesto descrito en el ejemplo F4, etapa 1) para formar el correspondiente xantato 2-metil--5-{[(metilsulfanil)carbonotioil]oxi} benzoato de metilo mediante reacción con CS2, xantato que luego se convierte en el compuesto del título 2-metil-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo tratándolo con el complejo ácido fluorhídrico / piridina y 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina.
Utilidad comercial Usos médicos A continuación se hace referencia a los compuestos de la fórmula 1, las sales de los compuestos de la fórmula 1, los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula 1 y las sales de los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención como los compuestos de la invención. En particular, los compuestos de la invención son farmacéuticamente aceptables.
Como inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), los compuestos de la invención tienen propiedades farmacéuticas valiosas que los hace comercialmente utilizables.
Se considera que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos. Se considera que son adecuados, por un lado, como productos terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias debido a su acción dilatadora, pero también debido a su actividad que aumenta la frecuencia respiratoria - o el impulso respiratorio -) y para la remoción de la disfunción eréctil debido a su actividad dilatadora vascular, pero por otro lado, especialmente para el tratamiento de trastornos, particularmente de naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias de la piel, del intestino, de los ojos, del sistema nervioso central y de las articulaciones, en los cuales hacen de intermediario mediadores tales como hístamina, el PAF (factor de activación de plaquetas = platelet-activating factor), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF) o radicales libres de oxígeno y proteasas.
En particular, se piensa que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos, tales como por ejemplo: enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias, tales como, pero no estando limitadas a, bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD (enfermedad crónica de obstrucción pulmonar), hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar; enfermedades que se basan en reacciones inmunológicas falsas alérgicas y/o crónicas en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (sinus paranasales, ojos), tales como, pero no estando limitadas a, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; enfermedades dermatológicas, especialmente del tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico, tales como, pero no estando limitadas a, psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxico y alérgico, dermatitis atópica (eczema), eczema seborréico, liquen simple, quemadura de sol, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus discoide eritematoso, piodermias foliculares y extendidas, acné endógeno y exógeno, acné rosacea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; enfermedades que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, tales como, por ejemplo, enfermedades del tipo artritis, tales como artritis reumautoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas; enfermedades fibróticas, tales como, pero no estando limitadas a, fibrosis cística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis renal; hepatitis aguda y fulminante viral, inducida por alcohol o drogas, esteatosis hepática (esteatiohepatitis alcohólica y no alcohólica); enfermedades del sitema inmune, tales como, pero no estando limitadas a, SIDA, esclerosis múltiple, reacción de injerto versus hospedante, rechazos de alotransplante; caquexia, caquexia cancerosa, caquexia por SIDA; tipos de shock, tales como, pero no estando limitados a, shock séptico, shock inducido por endotoxina, sepsis gram-negativa, síndrome de shock tóxico y ARDS (síndrome de trastorno respiratorio del adulto = adult respiratoty distress syndrome); enfermedades en la región gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; enfermedades cardíacas que pueden tratarse mediante inhibidores de PDE, tales como insuficiencia cardíaca; enfermedades que pueden tratarse debido a la acción relajante de tejidos de los inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil, cólicos renales y de las uretras relacionados con cálculos renales o acción oncolítica (para tratar parto prematuro); glomerulonefritis y otras infecciones del tracto urinario; diabetes insípida, diabetes mellitus (tipo I y en particular tipo II); cáncer (en particular leucemia linfoide y meloide); osteoporosis; condiciones asociadas con inhibición metabólica cerebral, tales como, pero no estando limitada a, senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson o demencia por infarto múltiple; y también enfermedades del sistema nervioso central, tales como, pero no estando limitadas a, depresiones, estados de ansiedad, lesiones de la columna vertebral, esquizofrenia o demencia arterioesclerotíca.
Por lo tanto, la invención se refiere además a los compuestos de la invención para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades aliviadas mediante la inhibición de fosfodiesterasa de tipo 4, en particular las enfermedades arriba ejemplificadas.
Preferentemente, la invención se refiere a los compuestos de la invención para el uso en el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades siguientes: enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias, tales como bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD, hipertensión pulmonar y fribrosis pulmonar; rinitis alérgica; y enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis y dermatitis atópica (eczema); artritis reumatoide; e inflamaciones en la región gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica que inhibe la fosfodiesterasa de tipo 4, en particular una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades aliviadas por la inhibición de fosfodiesterasa de tipo 4, preferentemente una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades arriba ejemplificadas.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o crónica de las vías respiratorias, tales como, pero no estando limitada a, bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de rinitis alérgica.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades dermatológicas, tales como, pero no estando limitadas a, psoriasis o dermatitis atópica (eczema).
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de inflamaciones en la región gastrointestinal, tales como, pero no estando limitadas a, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, en los usos arriba mencionados, el compuesto de la invención es un compuesto de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención.
La invención se refiere además a un método para tratar o prevenir una enfermedad, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
En particular, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una de las enfermedades arriba mencionadas, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
Especialmente, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad, que es aliviada mediante la inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 4, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
Preferentemente, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad aguda o crónica de las vías respiratorias, por ejemplo, pero no estando limitada a, bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
La invención también se refiere a un método para tratar o prevenir rinitis alérgica, método que comprende administrar a un paciente- que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
Además, la invención se refiere preferentemente a un método para tratar o prevenir enfermedades dermatológicas, tales como, pero no estando limitadas a, psoriasis o dermatitis atópica (eczema), método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
La invención también se refiere a un método para tratar o prevenir artritis reumatoide, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
Adicionalmente, la invención se refiere preferentemente a un método para tratar o prevenir enfermedades en la región gastrointestinal, tales como, pero no estando limitadas a, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención.
En los métodos precedentes, el paciente es preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano. Además, en los métodos precedentes puede utilizarse al menos uno de los compuestos de la invención. Preferentemente se utilizan uno o dos de los compuestos de la invención, más preferentemente se utiliza uno de los compuestos de la invención.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, los métodos precedentes para tratar o prevenir una de las enfermedades arriba mencionadas comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención.
Composiciones farmacéuticas La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la invención conjuntamente con al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende uno o dos de los compuestos de la invención. Más preferentemente, la composición farmacéutica comprende uno de los compuestos de la invención.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica comprende un compuesto de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención, conjuntamente con al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que inhibe la fosfodiesterasa de tipo 4, especialmente para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades aliviadas por la inhibición de fosfodiesterasa de tipo 4, en particular para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades arriba ejemplificadas.
La invención abarca composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, según lo arriba definido, en particular para el tratamiento o la profilaxis de una o más de las enfermedades siguientes: enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias, tales como bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar; rinitis alérgica; y enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis y dermatitis atópica (eczema); artritis reumatoide; e inflamaciones en la región gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Los compuestos de la invención, respectivamente las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutánea, intracutánea, tópica, transdérmica, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intrasternal, intracoronaria, transuretral, rectal o vaginal, mediante inhalación o mediante insuflación. En dependencia de las características del compuesto específico, se prefiere ya sea la administración mediante inhalación o la administración oral de los compuestos de la invención.
Composiciones farmacéuticas inhalables e intranasales La administración mediante inhalación implica administración tópica al pulmón, por ejemplo, mediante un aerosol o una composición de polvo seco.
Las formulaciones para inhalación incluyen composiciones de polvo, que preferentemente contienen lactosa, y composiciones de spray que pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles a partir de envases presurisados, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, 1, 1, 1, 2-tetrafluoretano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
Una clase de propelentes que es considerado un propelente de efecto destructor de ozono mínimo en comparación con clorofluorocarbonos convencionales comprende hidrofluorocarbonos, y varias formulaciones de aerosoles medicinales que utilizan tales sistemas de propelente se revelan, por ejemplo, en EP 0372777, W091/04011, W091/11173, W091/11495, W091/14422, W093/11743, y EP 0553298. El objeto de todas estas solicitudes es la preparación de aerosoles presurisados para la administración de medicamentos y buscan superar los problemas asociados con el uso de esta nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Las solicitudes proponen, por ejemplo, el agregado de uno o más excipientes, tales como cosolventes polares o agentes de humectación (por ejemplo, alcoholes tales como etanol), alcanos, éter dimetílico, agentes tensoactivos (incluyendo agentes tensoactivos fluorados y no fluorados, ácidos carboxílicos tales como ácido oléico, polietoxilatos, etc.) o agentes para aumentar el volumen tales como un azúcar (vea, por ejemplo WO02/30394) y vehículos, tales como ácido cromoglícico y/o nedocromil, que están contenidos en concentraciones que no son terapéuticamente y profilácticamente activas (vea WO00/07567). La forma de dosificación de aerosol también puede tomar la forma de una bomba atomizadora.
Para las suspensiones de aerosol, el compuesto de la invención debe ser micronizado para permitir la inhalación de substancialmente todo el compuesto de la invención en los pulmones al administrar la formulación de aerosol, de modo que el compuesto de la invención tendrá un tamaño de partícula promedio menor de 100 µ?t?, deseablemente menor de 20 pm, y preferentemente en la gama de 1 a 10 µ?? (valor D50 medido, por ejemplo, utilizando difracción láser).
Composiciones inhaladles de polvo seco: Para las composiciones farmacéuticas adecuadas (por ejemplo, adaptadas) para la administración por inhalación, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una composición inhalable de polvo seco. El polvo seco comprende un compuesto finamente dividido de la invención, opcionalmente conjuntamente con un soporte farmacéuticamente aceptable finamente dividido, que preferentemente está presente y puede consistir de uno o más materiales conocidos como soportes en las composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo, sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes-azúcar, tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sucrosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. Un soporte especialmente preferido es lactosa, particularmente en la forma de monohidrato.
El polvo seco puede encontrarse en cápsulas de gelatina o plástico, o en blisteres, para la utilización en un dispositivo de inhalación de polvo seco, preferentemente en unidades de dosificación del compuesto de la invención conjuntamente con el soporte en cantidades para llevar el peso total del polvo en cada cápsula a desde 5 mg y 50 mg. Alternativamente, el polvo seco puede estar contenido en un depósito de un dispositivo de inhalación para dosis múltiples de polvo seco. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisteres de, por ejemplo, folia de aluminio laminado, para el uso en un inhalador o aislador, pueden formularse de modo que contienen una mezcla de polvo de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón, preferentemtente lactosa. En este aspecto, el compuesto de la invención es micronizado adecuadamente para permitir la inhalación de substancialmente todo el compuesto de la invención en los pulmones al administrar la formulación de polvo seco, de modo que el compuesto de la invención tendrá un tamaño de partícula menor de 100 pm, deseablemente menor de 20 µ?t?, y preferentemente en la gama de 1 a 10 pm (valor D50 medido, por ejemplo, utilizando difracción láser). El soporte sólido, si está presente, tiene generalmente un diámetro máximo de partícula de 300 µ?t?, preferentemente 200 µ?t?, y convenientemente tiene un diámetro de partícula promedio de 40 a 100 µ? , preferentemente de 50 a 75 µ??. El tamaño de partícula del compuesto de la invención y el de un soporte sólido, si está presente, en composiciones de polvo seco, puede reducirse al nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante molienda en un molino de chorro de aire, molino de bolas o molino vibratorio, microprecipitación, secado por spray, liofilización o recristalización a partir de medios supercríticos.
Cuando la forma inhalable de la composición de la invención es la forma de partícula finamente dividida, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación para polvo seco adaptado para administrar polvo seco a partir de una cápsula o blister que contiene una unidad de dosificación del polvo seco o a partir de un dispositivo de inhalación de dosis múltiples de polvo seco. Tales dispositivos para la inhalación de polvo seco son conocidos por el arte. Ejemplos que pueden mencionarse son Cyclohaler®, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Jethaler®, Clickhaler® o los dispositivos de inhalación para polvo seco revelados en EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865 o EP 725725 (Ultrahaler®).
Las formulaciones para inhalación mediante nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con el agregado de agentes tales como ácido o álcali, sales reguladoras de pH, agentes reguladores de isotonicidad o antimicrobianos. Tales agentes pueden esterilizarse mediante filtración o calentamiento en un autoclave. Tecnologías adecuadas para este tipo de administración son conocidas por el arte. Como ejemplo debe mencionarse la tecnología Mystic® (vea por ejemplo US6397838, US6454193 y US6302331).
Formulaciones de unidades de dosificación preferidas son aquellas que contienen una dosis farmacéuticamente efectiva, tal como mencionada anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. De este modo, en el caso de formulaciones diseñadas para la administración mediante aerosoles presurizados de dosis medidas, un impulso del aerosol puede entregar la mitad de la cantidad terapéuticamente efectiva de modo que se necesitan dos impulsos para administrar la dosis terapéuticamente efectiva.
En la composición inhalable de polvo seco, el compuesto de la invención puede estar presente, por ejemplo, en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 70% (por ejemplo aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, por ejemplo aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, por ejemplo aproximadamente 20 a aproximadamente 30%) en peso de la composición.
En el caso de administración intranasal, por ejemplo, los sprays y las soluciones a ser aplicadas en forma de gotas son las formulaciones preferidas. Sprays ¡ntranasales o gotas nasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con o sin el agregado de agentes tales como agentes espesantes, sales reguladras de pH o ácido o álcali para ajusfar el pH, agentes reguladores de isotonicidad, preservativos o antioxidantes.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica externa.
Administración "tópica externa" significa la administración tópica a una parte externa del cuerpo (es decir excluyendo, por ejemplo, el pulmón o la boca, pero incluyendo los labios o el ojo). La administración tópica externa (por ejemplo a través de la piel / transdérmica) puede realizarse, por ejemplo, a aquellas partes de la piel afectadas por o suceptibles a una enfermedad dermatológica, tales como, por ejemplo, dermatitis atópica o psoriasis.
En el caso de administración tópica externa (por ejemplo a través de la piel / transdérmica), formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, ungüentos, cremas (usualmente una composición farmacéutica de aceite en agua o agua en aceite, usualmente una emulsión), lociones, pastas, geles, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, aceites, sprays y emplastos (por ejemplo, pero no limitados a, sistemas terapéuticos transdérnicos).
En una composición farmacéutica tópica externa, por ejemplo en un ungüento o una composición aceite en agua o agua en aceite, el compuesto de la invención está presente adecuadamente en 0,05 a 10%, preferentemente 0,1 a 5%, más preferentemente 0,1 a 3%, aún más preferentemente 0,5 a aproximadamente 2,5%, en peso de la composición (p/p).
Composiciones farmacéuticas para administración oral o parenteral Para los modos de administración parenteral tales como, por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, se utilizan preferentemente soluciones (por ejemplo, pero no estando limitadas a, soluciones estériles, soluciones isotónicas). Tales soluciones son administradas preferentemente mediante técnicas de inyección o infusión.
Una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutánea o intramuscular) puede comprender una solución o suspensión del compuesto de la invención en un soporte estéril parenteralmente aceptable (por ejemplo agua estéril) o aceite parenteralmente aceptable. Alternativamente, la solución puede liofilizarse. Una composición farmacéutica liofilizada adecuada para administración parenteral, durante el uso puede ser opcionalmente reconstituida inmediatamente antes de la administración con un solvente adecuado, por ejemplo agua estéril o una solución acuosa parenteralmente aceptable estéril.
Una composición farmacéutica para administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo puede ser un jarabe, una suspensión o emulsión; como así también puede ser, por ejemplo, una tableta, tableta recubierta (gragea), pildora, sello, cápsula (caplet) o puede estar en la forma de gránulos.
Una formulación líquida puede consistir opcionalmente de una suspensión o solución del compuesto de la invención en un soporte líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un solvente acuoso tales como agua, etanol o glicerina, o un solvente no acuoso, tales como un polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener además un agente de suspensión, un preservativo, un agente saborizante y/o colorante.
Una composición farmacéutica para administración oral que es una tableta puede comprender uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, soportes y/o excipientes) adecuados para preparar formulaciones de tabletas. El soporte puede, por ejemplo, ser o incluir lactosa, celulosa o manitol. La tableta también puede contener en cambio uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un agente ligante, un lubricante y/o un desintegrante de tabletas.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración oral o parenteral contienen preferentemente el compuesto o los compuestos de la invención en una cantidad total de desde 0,1 a 99,9%, más preferentemente 5 a 95%, en particular 20 a 80% en peso de la composición (p/p).
En general, pueden utilizarse como agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes auxiliares cualesquiera conocidos como adecuados para preparar una composición farmacéutica particular. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, formadores de gel, bases para ungüentos, antioxidantes, conservadores, estabilizantes, soportes, rellenos, ligantes, espesantes, agentes complejantes, agentes de desintegración, reguladores de pH, promotores de permeación, polímeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propelentes, agentes de ajuste de tonicidad, tensoactivos, agentes de coloración, saborizantes , edulcorantes y colorantes. En particular, se utilizan agentes auxiliares de un tipo apropiado para la formulación deseada y el modo de administración deseado.
Las composiciones/formulaciones farmacéuticas pueden prepararse de un modo conocido por una persona entendida en el arte, por ejemplo mediante procesos de disolución, mezclado, granulación, grageado, lecho fluido, emulsión, encapsulado, atrapamiento o liofilización.
Dosificaciones Generalmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse de modo que la dosis del compuesto de la invención se encuentre en la gama habitual para inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 4.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención se administran preferentemente en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 250 mg por día, preferentemente 0,05 mg a 100 mg por día, más preferentemente 0,05 mg a 10 mg por día, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 mg a 10 mg por dia, preferentemente 0,01 mg a 7,5 mg por día, más preferentemente 0,01 mg a 5 mg por día, del compuesto de la invención, calculado como compuesto libre (= la forma no solvatada, no hidratada, no salificada del compuesto).
A este respecto, debe observarse que la dosis depende, por ejemplo, del compuesto específico usado, la especie tratada, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto tratado, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, severidad de la enfermedad a ser tratada y combinación de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en una sola dosis por día o en sub-dosis múltiples, por ejemplo, 2 a 4 dosis por día. Una unidad de dosificación simple de la composición farmacéutica puede contener, en el caso de una administración por inhalación, por ejemplo desde 0,001 mg a 10 mg, preferentemente 0,01 mg a 7,5 mg, más preferentemente 0,01 mg a 5 mg del compuesto de la invención. Se prefiere la administración de la composición farmacéutica en una sola dosis por día.
Combinaciones En dependencia de la enfermedad particular a ser tratada o prevenida, opcionalmente pueden coadministrarse con los compuestos de la invención, agentes terapéuticos adicionales, que normalmente son administrados para tratar o prevenir aquella enfermedad.
En una modalidad preferida, al menos uno de los compuestos de la invención es coadministrado con al menos un agente terapéutico séleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos.
A este respecto, el "agente terapéutico" incluye los corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor, H1 , antagonistas , del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos en la forma de los compuestos libres, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, pero no estando limitados a, derivados de éster, N-óxidos, etc.), los solvatos (hidratos) de los mismos y los estereoisómeros de los compuestos, sales, derivados y solvatos.
La coadministración de al menos uno de los compuestos de la invención con al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1 , antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-GoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos puede tener lugar en la forma de una combinación fija o combinación no fija o un equipo (kit) de partes.
Una "combinación fija" se define como una combinación en la cual el compuesto de la invención y el agente terapéutico previstos para la coadministración están presentes en una unidad de dosificación o en una entidad simple. Un ejemplo de una combinación fija es una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la invención y el agente terapéutico están presentes en forma de mezcla para su administración simultánea. Otro ejemplo de una combinación fija es una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la invención y el compuesto terapéutico están presentes en una unidad de dosificación sin encontrarse en forma de mezcla.
Una "combinación no fija" o "equipo de partes" se define como una combinación en la cual el compuesto de la invención y el agente terapéutico están presentes en más de una unidad de dosificación. En una combinación no fija o un equipo de partes, el compuesto de la invención y el agente terapéutico se proporcionan como formulaciones separadas. Pueden estar envasados y presentados conjuntamente como componentes separados de un empaque de combinación para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia de combinación. Se prefiere la administración simultánea o secuencial del compuesto de la invención y el agente terapéutico. En el caso de administración secuencial o separada del compuesto de la -invención y el agente terapéutico, el compuesto de la invención puede ser administrado antes o después de la administración del agente terapéutico.
La administración secuencial incluye un período de tiempo breve entre la administración del compuesto de la invención y el agente terapéutico o viceversa (por ejemplo, el tiempo necesario para tragar una tableta después de la otra).
La administración separada incluye períodos de tiempo más largos entre la administración del compuesto de la invención y el agente terapéutico. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la invención se administra mientras que el agente terapéutico (o viceversa) tenga todavía un efecto terapéutico sobre el paciente a ser tratado.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, la coadministración de al menos uno de los compuestos de la invención con al menos un agente terapéutico seleccionado entre el grupo formado por corticosteroídes, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa , antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos conduce a un efecto terapéutico que es mayor que la suma de los efectos terapéuticos que se lograrán al administrar el compuesto de la invención, respectivamente el agente terapéutico adicional, por sí solo.
El tipo de formulación del compuesto de la invención y el agente terapéutico de una combinación no fija o equipo de partes puede ser idéntico, es decir, ambos, tanto el compuesto de la invención como así también el agente terapéutico son formulados, por ejemplo, como polvo, solución o suspensión adecuado para administración por inhalación, o puede ser diferente, es decir, adecuado para diferentes formas de administración, tal como, por ejemplo, el compuesto de la invención se formula como polvo, solución o suspensión adecuado para administración por inhalación y el agente terapéutico se formula como tableta o cápsula para administración oral. .
Por lo tanto, la invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica presentada como una combinación fija, una combinación no fija o un equipo de partes que comprende al menos uno de los compuestos de la invención, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
. En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un agonista de adrenoreceptor ß2 y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y salbutamol, un compuesto de la invención y milveterol, un compuesto de la invención y indacaterol, un compuesto de la invención y carmoterol, un compuesto de la invención y salmeterol, un compuesto de la invención y formoterol, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de salbutamol es sulfato de salbutamol.
En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de milveterol es clorhidrato de milveterol. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de carmoterol es clorhidrato de carmoterol. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de salmeterol es xinafoato de salmeterol. En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de formoterol es monohidrato de hemifumarato de formoterol. En otra modalidad preferida, el estereoisómero del formoterol es R, R-formoterol . En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de R, R-formoterol es L-tartrato de R,R-formoterol.
Preferentemente el agonista del adrenoreceptor ß2 es un agonista de adrenoreceptor ß2 de acción prolongada; particularmente preferidos a este respecto son aquellos agonistas del adrenoreceptor ß2 que tienen un efecto terapéutico durante un período de 12-24 horas. Además, el agonista del adrenoreceptor ß2 es preferentemente para administración por inhalación, para la administración de una vez por día y para administración por inhalación simultánea.
Preferentemente, la combinación que comprende un compuesto de la invención y un agonista del adrenoreceptor ß2 es para el tratamiento o profilaxis de asma bronquial y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una Sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un corticosteroide y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y budesonida, un compuesto de la invención y fluticasona, un compuesto de la invención y beclometasona, un compuesto de la invención y mometasona, un compuesto de la invención y triamcinolona acetonida, o un compuesto de la invención y ciclesonida, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, el derivado farmacéuticamente aceptable de fluticasona es fluticasona-17-propionato. En otra modalidad preferida, el derivado farmacéuticamente aceptable de fluticasona es fluticasona-17-furoato. En otra modalidad preferida, el derivado farmacéuticamente aceptable de beclometasona es el éster 17,21 -dipropionato de beclometasona. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de mometasona es furoato de mometasona.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un corticosteroide es preferentemente para el tratamiento y profilaxis de asma bronquial, COPD, rinitis alérgica o una enfermedad dermatológica, tal como, por ejemplo, dermatitis atópica. Preferentemente el corticosteroide se utiliza para administración tópica externa, intranasal o por inhalación; en casos severos, el corticosteroide también puede usarse oralmente.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un anticolinérgico y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención y bromuro de tiotropio, o un compuesto de la invención y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención y bromuro de daratropio, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, el estereoisómero del bromuro de glicopirronio es bromuro de (R, R)-glicopirronio. En una modalidad preferida, el bromuro de tiotropio se usa en la forma de su monohidrato.
Preferentemente, el anticolinérgico es para administración por inhalación. La combinación que comprende un compuesto de la invención y un anticolinérgico es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antagonista del receptor H1 y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y azelastina, un compuesto de la invención y olopatadina, un compuesto de la invención y loratadina, un compuesto de la invención y desloratadina, o un compuesto de la invención y cetirizina, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de azelastina es clorhidrato de azelastina. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de olapatadina es clorhidrato de olapatadina. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de cetirizina es diclorhidrato de cetirizina. En una modalidad preferida, el estereoisómero de cetirizina es levocetirizina. En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de levocetirizina es didiclorh id rato de levocetirizina.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un agonista del receptor H1 es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de rinitis alérgica.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antagonista del receptor de leucotrieno y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y montelukast, un compuesto de la invención y pranlukast, o un compuesto de la invención y zafirlukast, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de montelukast es montelukast sódico. En otra modalidad preferida, pranlukast se usa en la forma de su monohidrato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de leucotrieno es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de asma bronquial.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un inhibidor de 5-lipoxigenasa y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y zileutón, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de 5-lipoxigenasa es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de asma bronquial.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la' invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y sildenafil, un compuesto de la invención y vardenafil, un compuesto de la invención y tadalafil, un compuesto de la invención y udenafil, o un compuesto de la invención y avanafil, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de sildenafil son hemicitrato de sildenafil, citrato de sildenafil y mesilato de sildenafil; particularmente preferido es el citrato de sildenafil. En otra modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de vardenafil son clorhidrato de vardenafil o diclorhidrato de vardenafil. En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de avanafil es besilato de avanafil.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de PDE5 es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de hipertensión pulmonar y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un antagonista de endotelina y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y bosentán, un compuesto de la invención y ambrisentan, un compuesto de la invención y atrasentan, un compuesto de la invención y darusentan, un compuesto de la invención y clazosentan, o un compuesto de la invención y avosentan, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad preferida, bosentan se usa en la forma de su monohidrato. En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de clazosentan es la sal disódica de clazosentan. En otra modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de atrasentan son clorhidrato de atrasentan o la sal sódica de atrasentan. En otra modalidad preferida, se usa el R-enantiómero de atrasentan. En otra modalidad preferida, se usa el S-enantiómero de darusentan.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antagonista de endotelina es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de hipertensión pulmonar y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un inhibidor de H G-CoA reductasa y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y lovastatina, un compuesto de la invención y pravastatina, un compuesto de la invención y simvastatina, un compuesto de la invención y atorvastatina, un compuesto de la invención y fluvastatina, un compuesto de la invención y rosuvastatina, un compuesto de la invención y pitavastatina, un compuesto de la invención y bervastatina, un compuesto de la invención y dalvastatina, o un compuesto de la invención y glenvastatina, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de pravastatina son las sales de potasio, litio, sodio y hemi-calcio de pravastatina. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de pravastatina es la sal sódica de pravastatina. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina es la sal sódica de simvastatina. En una modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de atorvastatina son las sales de potasio, sodio y hemi-calcio de atorvastatina. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de atorvastatina es la sal de hemi-calcio de atorvastatina. Como un ejemplo para un hidrato de atorvastatina puede mencionarse el trihidrato y el sesqui-hidrato de la sal de hemi-calcio de atorvastatina. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de fluvastatina es la sal sódica de fluvastatina. En una modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de rosuvastatina son las sales de potasio, litio, sodio, hemi-magnesio y hemi-calcio de rosuvastatina. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de rosuvastatina es la sal de hemi-calcio de rosuvastatina. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de rosuvastatina es la sal sódica de rosuvastatina. En una modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables de pitavastatina son las sales de potasio, sodio y hemi-calcio de pitavastatina. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de pitavastatina es la sal de hemi-calcio de pitavastatina.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de HMG-CoA reductasa es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un tensoactivo pulmonar y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y lusupultida, un compuesto de la invención y poracant alfa, un compuesto de la invención y sinapultida, un compuesto de la invención y beracanto, un compuesto de la invención y bovacanto, un compuesto de la invención y colfosceril palmitato, un compuesto de la invención y tensoactivo-TA, o un compuesto de la invención y calfacanto, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un tensoactivo pulmonar es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de asma bronquial o COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la Invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un antibiótico y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y amoxicilina, un compuesto de la invención y ampicilina, un compuesto de la invención y levofloxacina, un compuesto de la invención y claritromicina, un compuesto de la invención y ciprofloxacina, un compuesto de la invención y telitromicina, o un compuesto de la invención y azitromicina, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, la amoxicilina se usa en la forma de su trihidrato. En otra modalidad preferida, la ampicilina se usa en la forma de su trihidrato. En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de ampicilina es ampicilina sódica. En otra modalidad preferida, la levofloxacina se usa en la forma de su hemi-hidrato. En otra modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de ciprofloxacina es el monohidrato del clorhidrato de ciprofloxacina. En otra modalidad preferida, la azitromicina se usa en la forma de su monohidrato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antibiótico es preferentemente para el tratamiento o profilaxis de exacerbaciones asociadas con asma bronquial y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un corticosteroide, un agonista de adrenoreceptor ß2 y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención, budesonida y salbutamol, un compuesto de la invención, budesonida y milveterol, un compuesto de la invención , budesonida e indacaterol, un compuesto de la invención, budesonida y carmoterol, un compuesto de la invención, budesonida y salmeterpl, un compuesto de la invención, budesonida y formoterol, un compuesto de la invención, fluticasona y salbutamol, un compuesto de la invención, fluticasona y milveterol, un compuesto de la invención, fluticasona e indacaterol, un compuesto de la invención, fluticasona y carmoterol, un compuesto de la invención, fluticasona y salmeterol, un compuesto de la invención, fluticasona y formoterol, un compuesto de la invención, beclometasona y salbutamol, un compuesto de la invención, beclometasona y milveterol, un compuesto de la invención, beclometasona e indacaterol, un compuesto de la invención, beclometasona y carmoterol, un compuesto de la invención, beclometasona y salmeterol, un compuesto de la invención, beclometasona y formoterol, un compuesto de la invención, mometasona y salbutamol, un compuesto de la invención, mometasona y milveterol, un compuesto de la invención, mometasona e indacaterol, un compuesto de la invención , mometasona y carmoterol, un compuesto de la invención, mometasona y salmeterol, un compuesto de la invención, mometasona y formoterol, un compuesto de la invención , triamcinolona acetonida y salbutamol, un compuesto de la invención , triamcinolona acetonida y milveterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida e indacaterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y carmoterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y salmeterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y formoterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y salbutamol, un compuesto de la invención, ciclesonida y milveterol, un compuesto de la invención, ciclesonida e indacaterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y carmoterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y salmeterol, o un compuesto de la invención, ciclesonida y formoterol, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un agonista de adrenoreceptor ß2, un anticolinérgico y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención, salbutamo y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, salbutamo y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de tiotropio, o un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de darotropio, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un corticosteroide, un anticolinérgico y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de darotropip, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de tiotropio, o un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de darotropio, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Las combinaciones triples arriba mencionadas pueden usarse preferentemente en el tratamiento o la profilaxis de asma bronquial o COPD.
Combinaciones típicas, en particular para administración tópica externa (por ejemplo versus dermatitis atópica o psoriasis), pueden incluir un compuesto de la invención y un inmunosupresor, por ejemplo un inhibidor de calcineurina, tales como pimecrolimus o tacrolimus.
Por lo tanto, en otra modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un inmunosupresor y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y pimecrolimus, un compuesto de la invención y tacrolimus, un compuesto de la invención y metotrexato, un compuesto de la invención y ascomicina, o un compuesto de la invención y ciclosporina A, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
El inmunosupresor administrable en forma tópica externa puede ser administrado o es administrable en una composición tópica externa separadamente del compuesto de la invención (combinación no fija o equipo de partes) o puede estar contenido con el compuesto de la invención en una composición combinada administrable en forma tópica externa (combinación fija). En una modalidad preferida, la composición administrable en forma tópica externa es una crema que contiene pimecrolimus en una concentración aproximada de 1% p/p. En otra modalidad preferida, la composición administrable en forma tópica externa es un ungüento que contiene tacrolimus en una concentración desde aproximadamente 0,03% a aproximadamente 0,1% p/p.
Otras combinaciones para una administración tópica externa, en particular para el tratamiento o la profilaxis de dermatitis atópica y psoriasis, pueden incluir un compuesto de la invención y un corticosteroide. Además de las combinaciones de corticosteroide arriba mencionadas, también pueden ser útiles las combinaciones de corticosteroides siguientes.
En otra modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un corticosteroide y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y prednisolona, un compuesto de la invención y dexametasona, un compuesto de la invención y betametasona, o un compuesto de la invención e hidrocortisona, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad preferida, los corticosteroides arriba mencionados son usados en la forma de un éster, tales como, por ejemplo, valerato acetato de prednisolona, butirato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de dexametasona, propionato de dexametasona, dipropionato de dexametasona, butirato propionato de betametasona o valerato acetato de prednisolona.
Otras combinaciones para una combinación tópica externa, en particular para el tratamiento de psoriasis, pueden incluir un compuesto de la invención y un análogo de vitamina D.
Por lo tanto, en otra modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un análogo de vitamina D y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particularmente preferida, la combinación fija, combinación no fija o equipo de partes arriba mencionado comprende: un compuesto de la invención y calcitriol, un compuesto de la invención y calcipotriol, o un compuesto de la invención y tacalcitol, y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
En el caso de que ambos (o todos) los componentes de la combinación - el componente de la invención como así también el agente terapéutico (los agentes terapéuticos) - de las combinaciones arriba definidas sean ambos (o todos) adecuados para la administración por inhalación, una modalidad preferida de la invención es la administración simultánea por inhalación de ambos (o todos) los componentes de la combinación mediante la utilización de un dispositivo para la inhalación de una combinación. Tal dispositivo para la inhalación de una combinación puede comprender una composición farmacéutica combinada para administración por inhalación simultánea que comprende ambos (o todos) los compuestos individuales de la combinación particular.
En una alternativa, el dispositivo para la inhalación de una combinación puede ser tal que los compuestos individuales de la combinación particular sean administrables simultáneamente, pero están almacenados por separado (totalmente o parcialmente separados para combinaciones triples), por ejemplo en composiciones farmacéuticas separadas.
En el caso de combinaciones no fijas o equipo de partes que comprende al menos uno de los compuestos de la invención y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos de pulmón y antibióticos, el compuesto de la invención y el agente terapéutico pueden administrarse por la misma ruta, por ejemplo, sin limitación, mediante inhalación (o administración tópica externa) o por rutas diferentes, por ejemplo, sin limitación, el compuesto de la invención puede administrarse, por ejemplo, mediante inhalación y el agente terapéutico puede administrarse oralmente.
En el caso de una coadministración de al menos un compuesto de la invención con al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H 1 , antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosf odiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos, en la forma de una combinación fija, combinación no fija o equipo de partes, la dosis del compuesto de la invención, como así también la dosis del agente terapéutico, se encontrará en la gama habitual para la monoterapia, siendo posible muy probablemente reducir las dosis respectivas en el caso de la coadministración del compuesto (de los compuestos) de la invención y del agente terapéutico con respecto a las dosis correspondientes a la administración individual, debido a que los componentes terapéuticos mutuamente se influencian positivamente y refuerzan su acción.
En el caso de la coadministración de al menos un compuesto de la invención y al menos un compuesto terapéutico seleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1 , antagonistas del receptor leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos de pulmón y antibióticos, en la forma de una combinación fija, una combinación no fija o un equipo de partes, una unidad de dosis simple de la respectiva composición/formulación farmacéutica puede contener, en el caso de administración oral o parenteral, 0,01 mg a 250 mg, preferentemente 0,05 mg a 100 mg, más preferentemente 0,05 mg a 10 mg, o en el caso de administración nasal o por inhalación, 0,001 mg a 10 mg, preferentemente 0,01 mg a 7,5 mg, más preferentemente 0,01 mg a 5 mg del compuesto de la invención y desde 0,01 mg a 4000 mg, preferentemente 0,1 mg a 2000 mg, más preferentemente 0,5 mg a 1000 mg, más preferentemente 1 mg a 500 mg del agente terapéutico, en dependencia del agente terapéutico utilizado, la enfermedad a ser tratada y la ruta de administración seleccionada. Preferentemente, el al menos un compuesto de la invención y el al menos un agente terapéutico están presentes en las composiciones/formulaciones farmacéuticas en una relación de peso de desde 1000:1 a 1:1000, más preferentemente en una relación de peso de desde 100:1 a 1:100, aún más preferentemente en una relación de peso de desde 25:1 a 1:25.
Investigaciones biológicas El segundo mensajero AMP cíclico (cAMP) es bien conocido por inhibir células inflamatorias e inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 es expresada ampliamente en células implicadas en la iniciación y propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor y C Schudt, in „Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), y su inhibición conduce a un aumento de la concentración intracelular de cAMP y de este modo a la inhibición de la activación celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Se describió el potencial antiinflamatorio de inhibidores de PDE4 in vivo en varios modelos animales (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para investigar la inhibición de PDE4 a nivel celular (in vitro), pueden medirse una gran variedad de respuestas proinflamatorias. Ejemplos son la producción de superóxido de granulocitos neutrof ílicos (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) o eosinof ílicos (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995), que pueden medirse como quimioluminiscencia inducida por luminol, o la síntesis del factor alfa de necrosis tumoral en monocitos, macrófagos o células dendrítícas (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, y Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Además, el potencial inmunomodulatorio de los inhibidores de PDE4 es evidente a partir de la inhibición de respuestas de células T, tal como la síntesis o proliferación de citoquina (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Las sustancias que inhiben la secreción de los mediadores proinflamatorios antes mencionados son aquellas que inhiben PDE4. Por lo tanto, la inhibición de PDE4 mediante los compuestos de acuerdo con la invención es un indicador central para la supresión de procesos inflamatorios.
Método para medir la inhibición de la actividad de PDE4 La PDE4B1 (GB No. L20966) fue un obsequio del Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Se amplificó a partir del plásmido original (pCMV5) vía PCR con cebadores Rb18 (5'-CAGACATCCTAAG AGGGGAT-3') y Rb 10 (5'- AGAGGGGG ATTATGTATCC AC -3') y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL).
Se preparó el baculovirus recombinante mediante recombinación homologa en células de insectos SF9. Los plásmidos de expresión se cotransfectaron con DNA Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburgo) usando un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo). Se seleccionaron sobrenadantes del virus recombinante libre de virus Wt usando métodos de ensayo en placa. Luego se prepararon sobrenadantes de virus de elevado título amplificando 3 veces. La PDE4B1 se expresó en células SF21 infectando 2x106 células/ml con un factor de multiplicidad de infección (MOI = multiplicity of infection) entre 1 y 10 en el medio Insect Express Sf9-S2 libre de suero (PAA, Pasching, Austria). Las células se cultivaron a 28°C durante 48-72 horas, después de lo cual se pelletizaron durante 5-10 min. a 1 OOOxg y 4°C.
Las células de insectos SF21 se resuspendieron, a una concentración de aprox. 107 células/ml, en un regulador de pH de homogenización a la temperatura de hielo (4°C) (Tris 20 mM, pH 8,2, que contiene los agregados siguientes: NaCI 140 mM, KCI 3,8 mM, EGTA 1 mM, MgCI2 1 mM, ß-mercaptoetanol 10 mM, benzamidina 2 mM, Pefabloc 0,4 mM, leupeptina 10 µ?, pepstatina A 10 µ?, inhibidor de tripsina 5 µ?) y se disgregaron mediante ultrasonido.
Luego el homogeneizado se centrifugó durante 10 min. a 1000xg y el sobrenadante se almacenó a -80°C hasta el uso subsecuente (vea abajo). El contenido de proteína se determinó mediante el método de Bradford (BioRad, Munich) usando BSA como estándar.
La actividad de la PDE4B1 fue inhibida mediante los compuestos de acuerdo con la invención en un ensayo de estimulación de luminiscencia en perlas (SPA = scintillation proximity assay) modificado, provisto por Amersham Biosciences (vea las instrucciones del procedimiento "Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay [Ensayo enzimático SPA con fosfodiesterasa [3H]cAMP], código TRKQ 7090"), llevado a cabo en placas de microtitulación de 96 cavidades (MTPs = microtitre plates). El volumen de ensayo es 100 µ? y contiene regulador de pH de Tris 20 mM (pH 7,4), 0,1 mg/ml de BSA (bovine serum albumin = albúmina de suero bovino), Mg2+ 5mM, cAMP 0,5 µ? (incluyendo aproximadamente 50.000 cpm de [3H]cAMP), 1 µ? de la dilución de la substancia respectiva en DMSO y suficiente PDE recombinante (sobrenadante centrifugado a 1000xg, vea arriba) para asegurar que 10-20% del cAMP se conviertan bajo dichas condiciones experimentales. La concentración final de DMSO en los ensayos (1% v/v) no afecta substancialmente la actividad de las PDE investigadas. Después de una preincubación durante 5 min. a 37°C, se inicia la reacción agregando el substrato (cAMP) y los ensayos son incubados durante unos 15 min. adicionales; luego, los ensayos son detenidos por el agregado de perlas SPA (50 µ?). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, previamente las perlas SPA habían sido resuspendidas en agua, pero luego se diluyeron 1:3 (v/v) en agua; la solución diluida también contiene IBMX 3 mM para asegurar una detención completa de la actividad de la PDE. Después de la sedimentación de las perlas (> 30 min.), las placas de microtitulación se analizaron en dispositivos de detección de luminiscencia comercialmente disponibles. Los valores IC50 correspondientes de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE4B1 se determinan a partir de las curvas concentración-efecto mediante regresión no lineal.
Para los compuestos siguientes, se determinaron valores de inhibición [medidos como -I og I C 50 (mol/1)] mayores de 8,0. Los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Compuestos 1-3, 6, 7, 8, 9,10, 11, 13-15, 18-22, 25, 28-32, 34- 39, 42, 43, 45, 46, 48-65, 66, 67, 68-82, 84-97, 98-101, 103-111, 114, 116-117, 119-145, 147-149, 150-160, 163-166, 168-172 Ensayo in vivo: Modelo de inflamación pulmonar inducida por LPS en ratas (Método A) Introducción La exposición de ratas a lipopolisacárido aerosolizado (LPS) causa una inflamación pulmonar principalmente neutrof ílica, que puede ser evaluada mediante lavado broncoalveolar (BAL). Los modelos de inflamación pulmonar inducida por LPS son robustos y habitualmente son utilizados para la evaluación de compuestos de ensayo que modulan la respuesta inmune inmediata. Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 son administrados mediante insuflación intratraqueal de polvo seco, 2 horas antes de la estimulación con LPS administrado solo por la nariz en ratas. La actividad anti-inflamatória de los inhibidores de fosfodiesterasa es evaluada en base a conteos de leucocitos totales y neutrófilos pulmonares en el fluido de lavado broncoalveolar 16 h después de la exposición a LPS.
Materiales y métodos Animales Se utilizan ratas macho Sprague Dawley que pesan 250 - 300 g. Las ratas son entregadas una semana antes de los experimentos y tienen libre acceso a agua y alimento.
Insuflación intratraqueal de polvo seco Mezcla del compuesto El compuesto de ensayo en estado cristalino y micronizado se mezcla con lactosa para inhalación ad 10 mg/kg (Respitose® SV003, DMV International, Países Bajos). Respitose® y compuesto de ensayo se transfieren a tubos de 12 mi y se mezclan durante 10 min.. A partir de esta mezcla patrón se preparan las series de dilución.
Técnica de insuflación del compuesto Para la insuflación del compuesto de ensayo se utiliza un dispositivo que consiste de un catéter Abbocath®-T (18G x 51 mm), una llave de paso de una vía y una jeringa de 5 mi. Las mezclas pesadas del compuesto de ensayo se llenan directamente en las llaves de paso. La intubación de las ratas se dirige por la vista y se efectúa bajo una anestesia con halotano durante un período breve.
Dosificación del compuesto La dosis administrada del material mezclado es de 10 mg/kg.
Como la pérdida de material esperada en el dispositivo es de 25%, la dosis pesada utilizada es 12,5 mg/kg. Un día antes del experimento se documentan los pesos corporales de las ratas y para calcular la dosis de mezcla administrada por rata se utiliza el peso corporal promedio. Tanto los animales expuestos a LPS como los animales de control no expuestos recibieron como placebo Respitose® libre de fármaco. Las mezclas del compuesto de ensayo y Respitose se administran 2 h antes de la exposición a LPS.
Exposición a LPS Los animales conscientes y sujetados se conectan a un sistema de exposición a través de exclusivamente la nariz (CR equipment SA, Tannay, Suiza) y se exponen al aerosol de LPS durante 30 min.. El aerosol que contiene LPS se genera utilizando un dispositivo de nebulización medicinal accionado con aire comprimido (OCTURNO Medizintechnik GmbH, Alemania) La solución de LPS (E. coli, Serotipo 055B5, Art.# L2880, Lote # 114K4103, Sigma-Aldrich; 0,15 mg/ml, diluidos en hidroxilamina al 0,1% / PBS) se administra continuamente mediante una bomba de jeringa (20 ml/h) al dispositivo de nebulización. El aerosol es dispersado y transportado a la torre de exposición mediante mezcla con aire comprimido. Todas las ratas, excepto los controles negativos, son expuestas a LPS.
Lavado broncoalveolar 16 horas después de la exposición a LPS, los animales se sacrifican con Trapanal (tiopental, 350 mg/rata, 2 ml/rata, y p.p.), se determinan los pesos corporales finales y se realizan los lavados broncoalveolares. Para el lavado broncoalveolar, la tráquea se expone y se cánula, seguido por un suave lavado de los pulmones in situ efectuado tres veces con 4 mi de regulador de pH de PBS.
Conteos celulares totales y diferenciales La determinación de los conteos de leucocitos totales y neutrófilos en fluido de lavado broncoalveolar se realiza con un sistema automático de diferenciación de leucocitos (XT-2000ÍV, Sysmex, Norderstedt, Alemania).
Análisis de datos Se calcula la supresión de influjo de células totales y neutrófilos inducida por LPS en los pulmones, expresada en %, utilizando los promedios de los conteos celulares de cada grupo de tratamiento en relación con los grupos de control: Se realiza un análisis estadístico con los datos del conteo celular primario utilizando ANOVA de una vía y la comparación múltiple de Dunnett después del ensayo de ANOVA versus el control positivo. Se utiliza el ensayo de Grubbs para detectar valores anormales.
Resultados típicos para compuestos ensayados utilizando el Método A (los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos): Los compuestos 2, 9, 11, 14, 18, 65, 68, 69, 70, 72, 84, 85, 90, 94, 96 y 97 mostraron a un nivel de dosificación de 1 mg/kg una reducción en la gama de 22 a 60% del conteo celular total, respectivamente una reducción en la gama de 15 a 53% de neutrófilos en comparación con el grupo placebo.
Ensayo in vivo: Modelo de inflamación pulmonar inducida por LPS en ratas (Método B) Introducción La exposición de ratas a lipopolisacárido aerosolizado (LPS) causa una inflamación pulmonar principalmente neutrof ílica, que puede ser evaluada mediante lavado broncoalveolar (BAL). Los modelos de inflamación pulmonar inducida por LPS son robustos y habitualmente son utilizados para la evaluación de compuestos de ensayo que modulan la respuesta inmune inmediata. Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 seleccionados son administrados mediante insuflación intratraqueal, 1 hora antes de la estimulación con LPS administrado solo por la nariz en ratas. La actividad anti-inflamatoria de los inhibidores de fosfodiesterasa seleccionados es evaluada en base a conteos de leucocitos totales y neutrófilos pulmonares en el fluido de lavado broncoalveolar 4 h después de la exposición a LPS.
Materiales y métodos Animales Se utilizan ratas macho Sprague Dawley que pesan 250 - 300 g. Las ratas son entregadas una semana antes de los experimentos y tienen libre acceso a agua y alimento.
Instilación intratraqueal del compuesto Preparación del compuesto El compuesto de ensayo en estado cristalino y micronizado se suspende en Aqua ad injectabilia (Braun, Melsungen, Alemania) suplementada con 0,02% de Tween20 (Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Alemania) para instilación intratraqueal. Las suspensiones del compuesto de ensayo se tratan en un baño ultrasónico para deshacer los aglomerados y para obtener suspensiones homogéneas. Las dosis deseadas se preparan mediante series de dilución a partir de la suspensión patrón, la que se prepara para la administración de la dosis más alta en cada experimento.
Técnica de instilación del compuesto La suspensión del compuesto se administra intratraquealmente usando el dispositivo Microsprayer® (Penn Century Inc., USA). Las ratas se intuban mediante la inserción de la aguja del Microsprayer en la tráquea. La longitud de la aguja del microsprayer se ajusta para evitar la ruptura de la bifurcación traqueal. La intubación se dirige por la vista y se efectúa bajo una anestesia con isoflurano durante un período breve. Luego, la suspensión se instila en los pulmones.
Dosificación del compuesto El volumen de administración de la suspensión del compuesto es de 0,5 - 1 ml/kg. Un día antes del experimento se documentan los pesos corporales de las ratas para calcular el volumen a ser administrado. Tanto los animales expuestos a LPS como los animales de control no expuestos recibieron como placebo solución Aqua/Tween20 libre de fármaco. Los compuestos de ensayo y los placebos se administran 1 h antes de la exposición a LPS.
Exposición a LPS Los animales conscientes y sujetados se conectan a un sistema de exposición a través de exclusivamente la nariz (CR equipment SA, Tannay, Suiza) y se exponen al aerosol de LPS durante 30 min.. El aerosol que contiene LPS se genera utilizando un dispositivo de nebulización medicinal accionado con aire comprimido (Pari LC Sprint Star, Pari GmbH, Starnberg, Alemania) La solución de LPS (E. coli, Serotipo 055B5, Art.# L2880, Lote# L048K4126, Sigma-Aldrich, 1 mg/ml diluido en PBS) se prepara 30 minutos antes. El aerosol es dispersado y transportado a la torre de exposición mediante un flujo laminar de 6001/h. Todas las ratas, excepto los controles negativos, son expuestas a LPS.
Lavado broncoalveolar 4 horas después de la exposición a LPS, los animales son anestesiados con isoflurano y sacrificados mediante dislocación cervical. Se realizan lavados broncoalveolares. Para el lavado broncoalveolar, la tráquea se expone y se cánula, seguido por un suave lavado de los pulmones in situ efectuado dos veces con 4 mi de regulador de pH de PBS suplementado con albúmina en suero bovino al 0,5% (Serva, Darmstadt, Alemania) Conteos celulares totales y diferenciales La determinación de los conteos de leucocitos totales y neutrófilos en fluido de lavado broncoalveolar se realiza con un sistema automático de diferenciación de leucocitos (XT-2000ÍV, Sysmex, Norderstedt, Alemania).
Análisis de datos La corrección de la línea base se efectúa para cada muestra de acuerdo con la fórmula: valor del conteo celular con corrección de línea base = conteo celular - promedio (del grupo control negativo) Todos los demás cálculos se realizan con los valores con corrección de línea base.
Se calcula el efecto del compuesto sobre el influjo de células totales y neutrófilos inducido por LPS en los pulmones, expresado en %, utilizando los promedios de los conteos celulares de cada grupo de tratamiento en relación con los grupos de control de acuerdo con la fórmula: % efecto = (Y-K)/K*100 donde: Y = valor promedio del conteo celular con corrección de línea base del grupo tratado con compuesto K = valor promedio del conteo celular con corrección de línea base del grupo tratado con placebo Se realiza un análisis estadístico con los datos del conteo celular primario utilizando ANOVA de una vía y la comparación múltiple de Dunnett después del ensayo de ANOVA versus el control positivo. Se utiliza el ensayo de Grubbs para detectar valores estadísticamente anormales.
Resultados típicos para compuestos ensayados utilizando el Método B (los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos): Los compuestos 12, 16, 24, 38, 45 y 78 mostraron a una dosificación de 1 mg/kg una reducción en la gama de 25 a 50% del conteo celular total, respectivamente una reducción en la gama de 18 a 47% de neutrófilos, en comparación con el grupo placebo.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula 1: R12 donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metox¡, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C1-2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C1-2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1-3 y R11 es alquilo-C 1 -3, ó R10 y R 11 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O) o S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20, quinolinilo substituido por R21 ó indolilo substituido por R22, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, a Iq u i I o-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completamenta o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)oxi, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, mono- o di-alquil(C1-4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C1-4), a I q u i I ( C 1 - 4)carbonilamino, a I q u i I ( C 1 -4)carboniloxi, alcoxi(C 1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi (C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, a Iq u i I o-C 1 -4, alcoxi-CI-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a I q u i I ( C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o a Iq u i I o- C 1 -4, R17 es halógeno, alquilo-CI-4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- a Iq u i I - ( C 1 -4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4 ó alcoxi-CI-4, R19 es halógeno, hidroxi, alquilo-C 1 -4, alcoxi-CI-4, amino ó mono- ó di-alquil-(C1-4)amino, R20 es hidrógeno, alqu¡lo-C1-4 o alcoxi-CI-4, R21 es alquilo-C1-4, R22 es alquilo-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
2. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R3 es alcoxi-C1-2, cicloalcoxi-C3-5, cicloalquil-C3-5-metoxi, o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcoxi-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor; R5 es alquilo-C 1 -2 y R6 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R7 es alcox¡-C1-2 o alcoxi-C1-2 que está completa o predominantemente substituido por flúor, R8 es alquilo-C 1 -2 y R9 es hidrógeno o alquilo-C 1 -2 , ó R8 y R9, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros ligado en espiro, R10 es alquilo-C1 -3 y R11 es alqu¡lo-C1 -3, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros ligado en espiro, A es C(O) o S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, pirldlnilo, quinolinilo, isoquinollnllo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es halógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo-C1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 substituido completamenta o predominantemente por flúor, cicloalquil(C3-7)ox¡, cicloalquil (C3-7)metoxi, benciloxi, amino, mono- o di- alqui I (C 1 -4)amino, aminocarbonilo, mono- o di- alquil(C 1 -4)aminocarbonilo, aminocarbonil-alcoxi(C1 -4), alquil(C1-4)carbonilamino, alquil(C 1 -4)carboniloxi, alcox¡(C1 -4)carbonilo o alcoxi(C1-4)carbonil-alcoxi(C1-4), R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo-CI-4, alcoxi-CI-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, alcoxi(C1-4)carbonilo, amino o mono- o di- a i q u ¡ I (C 1 -4)amino, R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo-C 1 -4, R16 es hidrógeno o alquilo-C1 -4, R17 es halógeno, alquilo-C 1 -4, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, amino, mono- ó di- alquil-(C1-4)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C 1 -4 ó alcoxi-C1-4, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
3. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R 11 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, piridinilo substituido por R17 y R18, naftalenilo substituido por R19 y R20 ó quinolinilo substituido por R21 , donde R13 es flúor, cloro, bromo, hidroxi, a Iq u i I o-C 1 -2, trifluorometilo, alcoxi-CI-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, benciloxi, 2,6-diclorobenciloxi, amino, d i -alq u i l-C 1 -2-amino, aminocarbonilmetoxi, alquil-C1-2-carbonilamino, alquil-C1-2-carboniloxi, alcoxi-C1-2-carbonilo o alcoxi-C1 -2-carbonilmetoxi, R14 es hidrógeno, flúor, cloro, amino, alquilo-C 1 -2, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R15 es hidrógeno, cloro o a Iq u i lo-C 1 -2, R16 es hidrógeno o alquilo-C1 -2, R17 es flúor, cloro, alqui lo-C 1 -2 , trifluorometilo, alcoxi-C1-2, d i - a I q u i I (C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, flúor, alquilo-C1-2 ó alcoxi-C1-2, R19 es bromo, alquilo-C 1 -2, alcoxi-C1-2, di-alquil(C1 -2)amino, R20 es hidrógeno, atquilo-C 1 -2 o alcoxi-C1-2, R21 es alquilo-CI-2, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
4. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R 11 es metilo, A es C(O), R12 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o piridinilo substituido por R17 y R18, donde R13 es flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo-C 1 -2, trifluorometilo, alcoxi-C1-4, alcoxi-C1-4 completa o predominantemente substituido por flúor, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, benciloxi, arrimo, aminocarbonilmetoxi, alquil-C 1 -2-carbonilamino, alq uil-C 1 -2-carboniloxi, alcoxi-C 1 -2-carbonilo o alcoxi-C1 -2-carbonilmetoxi, R14 es hidrógeno, flúor, cloro, amino, alquilo-C 1 -2, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R15 es hidrógeno, cloro o a Iq u i lo-C 1 -2, R16 es hidrógeno o a I q u i I o- C 1 -2, R17 es flúor, cloro, alquilo-C 1 -2, trifluorometilo, alcoxi-C1-2, d i -a I q u i I ( C 1 -2)amino, piperidinilo o morfolinilo, R18 es hidrógeno, flúor, alquilo-C1-2 ó alcoxi-C1-2, o una sal del compuesto.
5. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es C(O), R12 es fenilo, 3-dimetilaminofenilo, 2-etilfenilo, 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo, 2-cloro-5-isopropoxifenilo, 3-(acetiloxi)fenilo, 3-metilcarbonilaminofenilo, 2-metil-4-hidro ifenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenilo, 5-ciclopropilmetoxi-2-metilfenilo, 5-isopropox¡-2-metilfenilo, 5-¡sopropoxi-2-clorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-(metilcarbonilamino)fenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 5-ter-butoxi-2-metilfenilo, 5-difluorometoxi-2-metilfenilo, 5-trifluorometoxi-2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-amino-3-trifluorometilfenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 2-(aminocarbonilmetoxi)fenilo, 5-benciloxi-2-clorofenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 5-(2,6-diclorobencil)oxi-2-metilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, 1-bromo-naftalen-1 -ilo, 8-bromo-naftalen-1 -ilo, 2-metil-naftalen-1 -ilo, 6-hidroxi-naftalen- 1 -ilo, 1 -metoxi-napftalen-2-ilo, 2-metoxi-naftalen-1 -ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4,7-dimetoxi-naftalen-2-ilo, 4-(dimetilamino)-naftalen-l-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3,5-difluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 2-(piperidin-1-il)piridin-4-ilo, 2-(mo rf o I i ?-4-i I) pi ri d i ?-4-i I o , quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, q uinol in-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, 4-metil-quinolin-2-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-4-ilo, ¡soquinolin-5-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, 1 ,6-naftiridin-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo o quinoxalin-2-ilo, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
6. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, A es C(O), R12 es 2,4,6-triclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 3-(ciclopropilmetoxi) -4 -(difluorometoxi) fenilo, 5-isopropoxi-2-metilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-ciclopentiloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-hidroxifenilo, 2-cloro-5-(metilcarbonilamino)fenilo, 5-hidroxi-2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-amino-3-tr¡fluorometilfenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 2-(aminocarbonilmetoxi) fenilo, 5-benciloxi-2-metilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-(metilcarboniloxi)fenilo, 3- (metilcarboniloxi)fenilo, naftalen- 1 -ilo, 4-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3, 5-difluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 2-(piperidin-1-il)piridin-4-ilo, 2-(m orf ol in-4-i I) pi rid i ?-4-i lo , quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, 1 , 8-nafti ri d i n-2-ilo, 1 ,6-naftiridin-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-i ndol-4-ilo , 1 H-i ndol-5-i lo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H - i n d o I -¡7 - i I o o q u i n o x a I i n -2 - i I o ; o una sal del compuesto.
7. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi o difluorometoxi, R3 es metoxi o ciclopropilmetoxi, R4 es. metoxi , R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo o etilo, R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, quinolinilo, indolilo, fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16 o indolilo substituido por R22, donde R13 es flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxicarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi-C1 -2-carbonilo, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R14 es hidrógeno, cloro, a I q u i I o- C 1 -4, alcoxi-C1-2, ó alcoxi-C1- 2-carbonilo; R15 es hidrógeno o alquilo-C1 -4, R16 es hidrógeno o alquilo-C1 -2, R22 es alquilo-CI-2, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
8. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de la fórmula (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R11 es metilo, ó R10 y R 11 , conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, naftalenilo, quinolinilo, o fenilo substituido por R13, R14, R15 y R16, donde R13 es flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxicarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi-C 1 -2-carbonilo, alcoxi-C1-2 ó alcoxi-C1-2 completa o predominantemente substituido por flúor, R14 es hidrógeno, cloro, alquilo-C1 -4, alcoxi-C1-2, ó alcoxi-C1-2-carbonilo; R15 es hidrógeno o a I q u i I o - C 1 -4, R16 es hidrógeno o a Iq u i lo-C 1 -2, o una sal del compuesto.
9. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi o etoxi, R3 es metoxi o etoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, ó R5 y R6, conjuntamente y con inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un anillo ciclopentano ligado en espiro, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo y R11 es metilo, etilo o propilo, ó R10 y R11, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ligados, forman un anillo de ciclopentano ligado en espiro, A es S(0)2, R12 es fenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3,5-bis- (metoxicarbonil)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, 1 -metil-1 H-indol-4 - i I o , 1 -metil-1 H-indol-5-ilo o quinolin-8-ilo, o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del compuesto.
10. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a), (b) ó (c) donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es metoxi, R8 es metilo, R9 es hidrógeno, R10 es metilo, R 11 es metilo, A es S(0)2, R12 es fenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-trifluoromet¡lfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluoro metoxi fenilo, 2, 5-dimetox¡ fenilo, 3-(metoxicarbonil)fenilo, 3,5-bis-(metoxicarbonil)fenilo, naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo o quinolin-8-ilo, o una sal del compuesto.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo formado por: 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-d i hidro-1 H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}sulfonil)benzonitrilo; 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -il}sulfonil)benzoato de metilo; 5-(3,4-Dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-2-{1-[(4-metoxifen¡l)sulfonil]piper¡din-4-il}-4,4-dimet¡l-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-8-ilsulfon¡l)-piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-[1-(naftalen-1-¡lsulfonil)-piperid¡n-4-il]-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-Dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 - [(2-metilfen¡l)sulfonil]-piper¡din-4-¡l}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fen¡l)-4,4-d¡metil-2-(1 -{[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]sulfonil}piper¡d¡n-4-¡l)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona, 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-{1-[(2,5-d¡metox¡fen¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-4-il}-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 - [(3-metilfenil)sulfonil]-p¡perid¡n-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; acetato de 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i I] p j pe rid i n- 1 - il}carbon¡l)fenilo; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-d¡metil-2-[1-(fenilsulfon¡l)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fen¡l)-2-{1-[(2-fluorofenil)sulfonil]piper¡din-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-d¡metil-2-(1 -{[2-(trifluorometil)fenil]-sulfon¡l}p¡perid¡n-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(4-clorofenil)sulfonil]piperid¡n-4-il}-5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dim'et¡l-2,4-dih¡dro-3H-p¡razol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(naftalen-2-ilsulfon¡l)- piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1 - {[2-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxyfenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(2,3,5, 6-tetrametilfenil)-sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(2-bromofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2- {1 - [(2,5-diclorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-2-{1-[(2,6-metoxifenil)-carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihydro-3H-pirazol-3-ona; 5-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piperid¡n-1 -il}sulfonil)isoftalato de dimetilo; Acido 3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}sulfonil)benzoico; 3- ({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1 -i l]pi perid i n- 1 -il}sulfonil)benzoato de metilo; 2-({4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-2-il]piperidin-1-il}sulfonil)benzonitrilo; 2-({4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}sulfonil)-benzonitrilo; 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 - benzof uran-4-il)-4,4- dimetil-2-[1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-¡l)-4,4-dimetil-2-[1-(naftalen-2-ilsulfonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(2-fluorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-5-(7-metox¡-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4,4-dimetil-2-{1-[(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-yl}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(piridin-2-ilcarbonil)-piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2-metoxipiridin-3-il)carbonil]-piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(3,5-difluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(3-metilpiridin-2-il)-carbonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-3-ilcarbonil)-piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona, 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2,6-dimetoxipiridin-3-il)carbonil]-piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1 - (quinolin-2-ilcarbonil)-piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-2-{1-[(2-metoxifenil)-carbonil]p¡per¡din-4-il}-4,4-dimet¡l-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-d¡metil-2-[1-(1,8-naftinpir¡d¡n-2-¡lcarbon¡l)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-[1-(3-cloroisonicotinoil)piperidin-4-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimet¡l-2-(1-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(1,6-naftinpiridin-5-¡lcarbonil)piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡met¡l-2-[1-(quinoxalin-2-¡lcarbonil)-piperidin-4-il]-2,4-d¡h¡dro-3H-p¡razol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-[1-(isoquinolin-1-ilcarbon¡l)piperidin-4-¡l]-4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[3-(cicloprop'ilmetoxi)-4-(d¡fluorometox¡)benzoil]piper¡din-4-¡l}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡met¡l-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-d¡metoxifen¡l)-4,4-d¡metil-2-[1-(quinolin-8-ilcarbonil)-piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-d¡metil-2-[1-(2-p¡peridin-1-¡lison¡cot¡noil)p¡per¡din-4-¡l]-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-4-ilcarbon¡l)-p¡peridin-4-il]-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimet¡l-2-[1 -(2-morfol¡n-4-ilisonicotinoil)piper¡din-4-¡l]-2,4-d¡hidro-3H-p¡razol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(isoquinolin-5-ilcarbonil)piperidin-4- il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-4,4-dimetil-2-[1-(quinolin-5-¡lcarbonil)-piperid¡n-4-il]-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-d¡metil-2-[1-(quinolin-7-ilcarbonil)-piperidin-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2-[1-(quinol¡n-6-ilcarbon¡l)-piperid¡n-4-il]-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-d¡metoxifenil)-2-[1-(¡soquinolin-4-ilcarbonil)p¡per¡din-4-il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-2-[1-(1H-indol-5-¡lcarbonil)piper¡din-4-il]-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(1H-¡ndol-6-ilcarbon¡l)piperidin-4-il]-4,4-d¡metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(1H-¡ndol-4-¡lcarbonil)p¡per¡d¡n-4-il]-4,4-dimet¡l-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-[1-(1H-indol-7-¡lcarbonil)p¡peridin-4-¡l]-4,4-d¡metil-2,4-d¡hidro-3H-p¡razol-3-ona; 5-(3,4-d¡metoxifenil)-2-[1-(1H-indol-2-¡lcarbonil)piper¡din-4-il]-4,4-dimet¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1 -[(2,4,6-triclorofenil)-carbonil]p¡peridin-4-il}-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-d¡met¡l-2-[1-(fen¡lcarbon¡l)piper¡d¡n-4-¡l]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-2-{1-[(2,4-d¡metoxifenil)carbon¡l]p¡per¡din-4-¡l}-4,4-d¡metil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fen¡l)-2-{1-[(3-metoxifenil)carbon¡l]piper¡d¡n-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-fluorofenil)carbonil]p¡per¡d¡n-4-¡l}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(4-metoxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-d¡metil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-[1-(naftalen-1-ilcarbonil)-piper¡d¡n-4-il]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(3-clorofenil)carbonil]piperid¡n-4-il}-5-(3,4-dimetox¡fen¡l)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-2-{1-[(3-etoxifen¡l)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimet¡l-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(4-bromofenil)carbonil]p¡perid¡n-4-il}-5-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H-p¡razol-3-ona; 2-{1 - [(2-bromofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)- 4,4-dimetil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 2-(1-{[4-amino-3-(trifluorometil)fen¡l]carbonil}p¡per¡din-4-il)-5-(3,4-dimetoxifen¡l)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona; acetato de 4-({4-[3-(3,4-d¡metoxifenil)-4,4-d¡met¡l-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - il]piperidin-1 - il}carbonil)fenilo; 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-2-{1-[(2-metoxifenil)carbon¡l]p¡per¡d¡n-4-il}-4,4-dimet¡l-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(3-hidroxifenil)carbonil]p¡per¡d¡n-4-¡l}-4,4-d¡metil-2,4-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; acetato de 2-({4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-d¡hidro-1H-p¡razol-1-¡l]-piper¡din-1-il}carbonil)fenilo; 2-[1-(2-h¡droxibenzoil)piper¡din-4-il]-5-(7-metox¡-2,2-dimetil-2 , 3-d i h id ro- 1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-clorofenil]carbon¡l}piperidin-4-il)-5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2,4-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona; 2-(1-{[2-cloro-5-(propan-2-iloxi)fen¡l]carbonil}piperid¡n-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-d¡h¡dro-3H-p¡razol-3-ona; 5-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-2-(1 -{[3-(propan-2-¡loxi)fenil]-carbon¡l}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona; [4-cloro-3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbon¡l)fenoxi]acetato de etilo; 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-4,4-dietil-2,4-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-{1-[(5-hidrox¡-2-met¡lfen¡l)carbon¡l]-p¡perid¡n-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; [3-({4-[3-(3,4-dimetox¡fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -il}carbonil)-4-metilfenox¡]acetato de etilo; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1-{[2-metil-5-(propan-2-iloxi)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-p¡razol-3-ona; 2-(1-{[5-(benciloxi)-2-metilfenil]carbonil}p¡peridin-4-il)-5-(7-metoxi-2,2-dimet¡l-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-{1-[(5-h¡droxi-2-met¡lfen¡l)carbonil]p¡perid¡n-4-¡l}-5-(7-metox¡-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2-fluoro-5-hidroxifenil)carbonil]-piperidin-4-il}-4,4-d¡metil-2,4-d¡hidro-3H-p¡razol-3-ona; 2-{1-[(5-amino-2-clorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-[4-cloro-3-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenil]acetamida; acetato de 2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetM-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - il]piperidin-1-il}carbonil)fenilo; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-{1-[(2-hidroxifenil)carbonil]piperidin-4-il}-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(1 -{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]carbonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-(1-{[2-(ciclopentiloxi)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-[2-({4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}carbonil)fenoxi]acetamida; o una sal del mismo.
12. Un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
13. Una composición farmacéutica, que comprende al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 o una sal, un estereoisomero o una sal de un estereoisomero del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 conjuntamente con al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
14. Una combinación fija, combinación no fija o equipo de partes, que comprende al menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisomero o una sal de un estereoisomero del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo formado por corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del adrenoreceptor ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, inmunosupresores, análogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensoactivos pulmonares y antibióticos y al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisomero o una sal de un estereoisomero del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de una composición farmacéutica que inhibe fosfodiesterasa de tipo 4.
16. Uso de un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisomero o una sal de un estereoisomero del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o crónica de las vías respiratorias.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad aguda o crónica de las vías respiratorias se selecciona entre el grupo formado por bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar.
18. Uso de un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un estereoisómero o una sal de un estereoisómero del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de rinitis alérgica.
19. Método para tratar o prevenir una enfermedad que es aliviada mediante la inhibición de fosfodiesterasa de tipo 4, método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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