JP2012508720A - 新規のピラゾロン誘導体及び該誘導体をpde4インヒビターとして用いる使用 - Google Patents
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Abstract
Description
国際特許出願WO98/31674号では、フタラジノン化合物がPDE4インヒビターとして記載されている。国際特許出願WO02/064584号、WO02/085906号、WO2004/017974号、WO2004/018449号、WO2004/018451号、WO2004/018457号、WO2005/075456号及びWO2005/075457号において、ピペリジニル置換基を有するフタラジノン化合物もしくはピリダジノン化合物がPDE4インヒビターとして記載されている。欧州特許出願EP0126651号において、2,4−ジヒドロ−5−[(置換)フェニル]−4,4−二置換された3H−ピラゾール−3−オン及び2,4−ジヒドロ−5−[(置換)フェニル]−4,4−二置換された3H−ピラゾール−3−チオンは、強心薬及び血圧降下薬として使用するために開示されている。USP2903460号においては、ピペリジニル置換基を有するピラゾロン化合物が、鎮痛性化合物及び解熱性化合物として記載されている。国際特許出願WO2008138939号においては、ピペリジニル置換基を有するピラゾロン化合物が、PDE4インヒビターとして記載されている。国際特許出願WO2008156102号においては、縮合複素環式の環系に結合されたピラゾロン核構造を有する化合物が、PDE3/4インヒビターとして記載されている。
目下、以下に非常に詳細に説明するピラゾロン化合物が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)又はS(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル、R21によって置換されたキノリニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21は、C1〜C4−アルキルであり、
R22は、C1〜C4−アルキルである]の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)又はS(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル、R21によって置換されたキノリニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21は、C1〜C4−アルキルであり、
R22は、C1〜C4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル、R21によって置換されたキノリニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21は、C1〜C4−アルキルであり、
R22は、C1〜C4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ又はC3〜C5−シクロアルキルメトキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル、R21によって置換されたキノリニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はジ−C1〜C2−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21は、C1〜C4−アルキルであり、
R22は、C1〜C4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ又はC3〜C5−シクロアルキルメトキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C2−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ又はC3〜C5−シクロアルキルメトキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル、R21によって置換されたキノリニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はジ−C1〜C2−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21は、C1〜C4−アルキルであり、
R22は、C1〜C4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ又はC3〜C5−シクロアルキルメトキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C2−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル又はR21によって置換されたキノリニルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、アミノカルボニルメトキシ、C1〜C2−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C2−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C2−アルコキシカルボニル又はC1〜C2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
R14は、水素、フッ素、塩素、アミノ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R15は、水素、塩素又はC1〜C2−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルであり、
R17は、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、フッ素、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシであり、
R19は、臭素、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシであり、
R21は、C1〜C2−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミノカルボニルメトキシ、C1〜C2−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C2−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C2−アルコキシカルボニル又はC1〜C2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
R14は、水素、フッ素、塩素、アミノ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R15は、水素、塩素又はC1〜C2−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルであり、
R17は、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、フッ素、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、一緒になって、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、3−ジメチルアミノフェニル、2−エチルフェニル、3−メチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−5−エトキシフェニル、2−クロロ−5−イソプロポキシフェニル、3−(アセチルオキシ)フェニル、3−メチルカルボニルアミノフェニル、2−メチル−4−ヒドロキシフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、5−シクロプロピルメトキシ−2−メチルフェニル、5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル、5−イソプロポキシ−2−クロロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−(メチルカルボニルアミノ)フェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、5−t−ブトキシ−2−メチルフェニル、5−ジフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、5−トリフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル、5−アミノ−2−クロロフェニル、2−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、5−ベンジルオキシ−2−クロロフェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、5−(2,6−ジクロロベンジル)オキシ−2−メチルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、3−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、1−ブロモ−ナフタレン−1−イル、8−ブロモ−ナフタレン−1−イル、2−メチル−ナフタレン−1−イル、6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル、1−メトキシ−ナフタレン−2−イル、2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−ナフタレン−2−イル、4,7−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル、4−(ジメチルアミノ)−ナフタレン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、3−クロロピリジン−4−イル、3,5−ジフルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、4−メチル−キノリン−2−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル又はキノキサリン−2−イルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−(メチルカルボニルアミノ)フェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル、5−アミノ−2−クロロフェニル、2−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、3−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、ナフタレン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、3−クロロピリジン−4−イル、3,5−ジフルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル又はキノキサリン−2−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、3−ジメチルアミノフェニル、2−エチルフェニル、3−メチルフェニル、2−クロロ−5−エトキシフェニル、2−クロロ−5−イソプロポキシフェニル、3−(アセチルオキシ)フェニル、3−メチルカルボニルアミノフェニル、2−メチル−4−ヒドロキシフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、5−シクロプロピルメトキシ−2−メチルフェニル、5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル、5−イソプロポキシ−2−クロロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−(メチルカルボニルアミノ)フェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、5−t−ブトキシ−2−メチルフェニル、5−ジフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、5−トリフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル、5−アミノ−2−クロロフェニル、2−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、5−ベンジルオキシ−2−クロロフェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、5−(2,6−ジクロロベンジル)オキシ−2−メチルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、3−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、1−ブロモ−ナフタレン−1−イル、8−ブロモ−ナフタレン−1−イル、2−メチル−ナフタレン−1−イル、6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル、1−メトキシ−ナフタレン−2−イル、2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−ナフタレン−2−イル、4,7−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル又は4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−(メチルカルボニルアミノ)フェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル、5−アミノ−2−クロロフェニル、2−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、3−(メチルカルボニルオキシ)フェニル又はナフタレン−1−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、3−クロロピリジン−4−イル、3,5−ジフルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル又は2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、4−メチル−キノリン−2−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル又はキノキサリン−2−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル又はキノキサリン−2−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(b)
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、2−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、5−ジフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、5−トリフルオロメトキシ−2−メチルフェニル又は2−(メチルカルボニルオキシ)フェニルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(b)
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル又は2−(メチルカルボニルオキシ)フェニルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(c)
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル又は5−ヒドロキシ−2−メチルフェニルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R14は、水素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はC1〜C2−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルであり、
R22は、C1〜C2−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル又はR13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R14は、水素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はC1〜C2−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ又はエトキシであり、
R3は、メトキシ又はエトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、かつ
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3,5−ビス(メトキシカルボニル)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、1−メチル−1H−インドール−4−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル又はキノリン−8−イルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3,5−ビス(メトキシカルボニル)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル又はキノリン−8−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシ又はエトキシであり、
R3は、メトキシ又はエトキシであり、
R10は、メチルであり、かつ
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3,5−ビス(メトキシカルボニル)フェニル、ナフタレン−1−イル又はナフタレン−2−イルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3,5−ビス(メトキシカルボニル)フェニル、ナフタレン−1−イル又はナフタレン−2−イルである、化合物に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、
R8は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、
R12は、1−メチル−1H−インドール−4−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル又はキノリン−8−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(a)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R7は、メチルであり、
R8は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、
R12は、キノリン−8−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(b)
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、かつ
R12は、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、3−メチルフェニル又はナフタレン−2−イルである、化合物に関する。
R1は、式(b)
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、かつ
R12は、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル又はナフタレン−2−イルである、化合物に関する。
R1は、式(b)
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、かつ
R12は、1−メチル−1H−インドール−4−イル又はキノリン−8−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
R1は、式(c)
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、
R12は、3−メチルフェニルである、化合物に関する。
・ 式1で示され、その式中、R12がカルボン酸エステル官能を有する(例えばR12が3−メトキシカルボニルフェニルである)化合物は、式1で示され、その式中、R12がカルボン酸官能を有する(例えばR12が3−ヒドロキシカルボニルフェニルである)化合物からエステル化反応によって製造することができる。
以下の略語を使用する: min:分、h:時間、DCM:ジクロロメタン、THF:テトラヒドロフラン、EA:酢酸エチル、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、TEA:トリエチルアミン、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、PE:石油エーテル(60/80)、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、EDCi*HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、TOTU:O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、M.p.:融点、B.p.:沸点、RT:室温(20〜25℃)、MS:質量分析法、HRMS:高解像度質量分析法、calc.:計算値、及びTLC:薄層クロマトグラフィー
一般的手順1(GP1):
1当量の出発アミノ化合物(反応式1;式4の化合物)及び2当量のTEAを、好適な量のDCM(1ミリモルの出発アミノ化合物に対して10mlのDCM)中に溶解させ、そして1当量のその都度の酸塩化物(反応式1;式2の化合物)を前記反応へと添加する。選択的に、1当量の出発アミノ化合物の塩酸塩を、2当量のTEAの代わりに3当量のTEAと一緒に使用してよい。その反応を、室温で反応がTLC分析により完了するまで(典型的には12〜24時間)撹拌する。該反応を、1Mの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。相を分離し、そして有機相を別部の1Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで2Mの水性塩酸で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し、こうして粗生成物が得られ、それを、結晶化(典型的にはEA及びジエチルエーテルから)によるか又はカラムクロマトグラフィー(典型的にシリカゲルの固定相及び溶出剤としてのEA及びPEの系を用いて)によって精製して、その都度の表題化合物を得る。
1.2当量の出発カルボン酸化合物(反応式1;式3の化合物)、1.25当量のHOAt、1.25当量のTOTU及び2当量のDIPEAを無水DMF(1.2ミリモルの出発カルボン酸化合物につき2mlのDMF)中に溶かした溶液を、室温で30分にわたり撹拌し、1当量の出発アミノ化合物(反応式1;式4の化合物)を添加し、そして該反応混合物を、室温で、反応がTLC分析により完了するまで(典型的には1〜3時間)撹拌する。反応の後処理は、以下の選択肢(WU1又はWU2)の1つによって行われる。代替法1(WU1)は、反応生成物が反応の過程の間に沈殿する場合に使用される。ここで、固形物を濾別し、水とジエチルエーテルで洗浄する。固形物を減圧下で乾燥させることで、表題化合物が得られる。代替法2(WU2)は、反応生成物が反応の過程の間に沈殿しない場合に使用される。ここで、反応混合物を、水とDCMとの間で分け、相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー(典型的にアミノ相シリカゲルの固定相と溶出剤としてのDCMを用いて)によって精製することで、その都度の表題化合物が得られる。
1当量の出発アミノ化合物(反応式1;式4の化合物)、1.3当量の出発カルボン酸化合物(反応式1;式3の化合物)を、DCM(1ミリモルの出発アミノ化合物につき10mlのDCM)中に溶解させ、1.2当量のEDCi*HClを添加し、そして該混合物を室温で反応がTLC分析により完了するまで(典型的に1〜3時間)撹拌する。該反応を、1Mの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。相を分離させ、有機相を別部の1Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それを結晶化(典型的にはメタノールから)によって精製することで、その都度の表題化合物が得られる。
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点198〜199℃
HRMS[C25H28N4O5S]: 計算値:496.1780 実測値:496.1776
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及びメチル 2−(クロロスルホニル)ベンゾエートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点179℃
HRMS[C26H31N3O7S]: 計算値:529.1883 実測値:529.1880
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H31N3O5S]: 計算値:485.1984 実測値:485.1993
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H37N3O5S]: 計算値:527.2454 実測値:527.2470
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H31N3O6S]: 計算値:501.1934 実測値:501.1949
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及びキノリン−8−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H30N4O5S]: 計算値:522.1937 実測値:522.1937
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及びナフタレン−1−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H31N3O5S]: 計算値:521.1984 実測値:521.1993
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H31N3O5S]: 計算値:485.1984 実測値:485.1998
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C33H47N3O5S]: 計算値:597.3236 実測値:597.3255
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H37N3O7S]: 計算値:531.2039 実測値:531.2057
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点217℃
HRMS[C25H31N3O5S]: 計算値:485.1984 実測値:485.1990
10gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)、8gの3−(アセチルオキシ)安息香酸及び7gのDCCを150mlのDCM中に入れた混合物を、該反応がTLC分析により完了するまで2時間にわたり撹拌する。該反応混合物を水でクエンチングし、相を分離させ、そして有機相を再び水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H31N3O6]: 計算値:493.2213 実測値:493.2221
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及びベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H29N3O5S]: 計算値:471.1828 実測値:471.1834
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H28FN3O5S]: 計算値:489.1734 実測値:489.1749
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28F3N3O6S]: 計算値:555.1651 実測値:555.1667
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H28ClN3O5S]: 計算値:505.1438 実測値:505.1444
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及びナフタレン−2−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H31N3O5S]: 計算値:521.1984 実測値:521.1984
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28F3N3O5S]: 計算値:539.1702 実測値:539.1707
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,3,5,6−テトラメチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H37N3O5S]: 計算値:527.2454 実測値:527.2458
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H28BrN3O5S]: 計算値:549.0933 実測値:549.0943
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]: 計算値:539.1048 実測値:539.1044
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−クロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H28ClN3O5S]: 計算値:505.1438 実測値:505.1454
工程2: 1.1gの2−{1−[(2,6−ジメトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)及び0.95gの炭酸カリウムを、20mlのアセトニトリル中に懸濁させる。0.44mlの(ブロモメチル)シクロプロパンを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、約16時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をEAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H37N3O6]: 計算値:535.2682 実測値:535.2677
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B11*HCl)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、2−{1−[(2,6−ジメトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンが生成物として得られる。
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びジメチル 5−(クロロスルホニル)イソフタレートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点202℃
HRMS[C28H33N3O9S]: 計算値:587.1938 実測値:587.1944
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−(クロロスルホニル)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。GP1について記載される後処理手順を使用する代わりに、以下の手順を使用する。反応を1Mの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングした後に、相を分離させ、そして水相を水性塩酸を用いて僅かに酸性化させる。
水相をDCMで抽出し、有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が得られる。
融点244℃
HRMS[C25H29N3O7S]: 計算値:515.1726 実測値:515.1732
0.5gの3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)安息香酸(実施例25に記載される化合物)を、20mlのメタノール中に懸濁させ、0.2mlの濃硫酸を添加し、そして該反応混合物を24時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で除去し、残留物をDCM中に取り、有機相を炭酸ナトリウム水溶液(5%)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をDCM及びジエチルエーテルから結晶化させることで、表題化合物が得られる。
融点214℃
HRMS[C26H31N3O7S]: 計算値:529.1883 実測値:529.1897
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン塩酸塩(化合物B10*HCl)及び2−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点174〜176℃
HRMS[C27H30N4O5S]: 計算値:522.1937 実測値:522.1949
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及び2−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H32N4O5S]: 計算値:536.2093 実測値:536.2093
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及びキノリン−8−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H34N4O5S]: 計算値:562.2250 実測値:562.2260
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及びナフタレン−2−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C31H35N3O5S]: 計算値:561.2297 実測値:561.2306
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及び2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H32FN3O5S]: 計算値:529.2047 実測値:529.2058
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B12)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)と生成物含有フラクションのDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点183℃
HRMS[C28H35N3O5S]: 計算値:525.2297 実測値:525.2314
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びピリジン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点153℃
HRMS[C24H28N4O4]: 計算値:436.2111 実測値:436.2112
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−メトキシニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H30N4O5]: 計算値:466.2216 実測値:466.2221
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H26F2N4O4]: 計算値:472.1922 実測値:472.1932
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−メチルピリジン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H30N4O4]: 計算値:450.2267 実測値:450.2279
表題化合物は、GP2−WU1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−3−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。
融点199℃
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2274
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2,6−ジメトキシニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=7:3:2)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H32N4O6]: 計算値:496.2322 実測値:496.2323
表題化合物は、GP2−WU1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=49:49:3)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2272
工程2: 1.0gの5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−{1−[(2−メトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)及び0.92gの炭酸カリウムを、20mlのアセトニトリル中に懸濁させる。0.43mlの(ブロモメチル)シクロプロパンを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、一晩にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA/DCM=1:3)と生成物含有フラクションのEA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H35N3O5]: 計算値:505.2577 実測値:505.2595
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B11*HCl)及び2−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−{1−[(2−メトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンが生成物として得られる。
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1,8−ナフチリジン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=49:49:3)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H29N5O4]: 計算値:487.2220 実測値:487.2224
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−クロロイソニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=10:10:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H27ClN4O4]: 計算値:470.1721 実測値:470.1731
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=10:12:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H27F3N4O4]: 計算値:504.1984 実測値:504.1991
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1,6−ナフチリジン−5−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/メタノール=95:5)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H29N5O4]: 計算値:487.2220 実測値:487.2221
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノキサリン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H29N5O4]: 計算値:487.2220 実測値:487.2230
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びイソキノリン−1−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=5:5:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2281
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H35F2N3O6]: 計算値:571.2494 実測値:571.2499
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−8−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2270
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−ピペリジン−1−イルイソニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル=5:6)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H37N5O4]: 計算値:519.2846 実測値:519.2851
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−4−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/ジエチルエーテル/メタノール=5:5:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2278
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−モルホリン−4−イルイソニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/メタノール=95:5)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H35N5O5]: 計算値:521.2638 実測値:521.2654
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びイソキノリン−5−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点210℃
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2276
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−5−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2283
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−7−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点234℃
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2267
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びキノリン−6−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点203℃
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2274
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びイソキノリン−4−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM/メタノール=97:3)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H30N4O4]: 計算値:486.2267 実測値:486.2280
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1H−インドール−5−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点>270℃
HRMS[C27H30N4O4]: 計算値:474.2267 実測値:474.2279
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1H−インドール−6−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点247℃
HRMS[C27H30N4O4]: 計算値:474.2267 実測値:474.2262
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1H−インドール−4−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点235℃
HRMS[C27H30N4O4]: 計算値:474.2267 実測値:474.2262
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1H−インドール−7−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点234℃
HRMS[C27H30N4O4]: 計算値:474.2267 実測値:474.2276
表題化合物は、GP2−WU1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1H−インドール−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をDMFで処理し、固形物を濾過によって分離し、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた固形物を、DCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点265℃
HRMS[C27H30N4O4]: 計算値:474.2267 実測値:474.2278
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点155〜159℃
HRMS[C25H26Cl3N3O4]: 計算値:537.0989 実測値:537.0977
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及びベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点:199〜201℃
HRMS[C25H29N3O4]: 計算値:435.2158 実測値:435.2156
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,4−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA/PE=2:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点206〜208℃
HRMS[C27H33N3O6]: 計算値:495.2369 実測値:495.2389
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H31N3O5]: 計算値:465.2264 実測値:465.2267
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−フルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28FN3O4]: 計算値:453.2064 実測値:453.2064
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び4−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H31N3O5]: 計算値:465.2264 実測値:465.2274
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び1−ナフチロイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H31N3O4]: 計算値:485.2315 実測値:485.2323
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−クロロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28ClN3O4]: 計算値:469.1768 実測値:469.1757
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−エトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA)と生成物含有フラクションのEA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点154〜156℃
HRMS[C27H33N3O5]: 計算値:479.2420 実測値:479.2430
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び4−ブロモベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28BrN3O4]: 計算値:513.1263 実測値:513.1272
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−ブロモ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28BrN3O4]: 計算値:513.1263 実測値:513.1270
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/メタノール=4:1)とメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H29F3N4O4]: 計算値:518.2141 実測値:518.2145
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−(アセチルオキシ)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H31N3O6]: 計算値:493.2213 実測値:493.2225
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及び2−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H35N3O5]: 計算値:505.2577 実測値:505.2596
10gの3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニルアセテート(実施例12に記載される化合物)を、200mlのTHF、100mlのアセトン及び200mlのメタノールの混合物中に溶解させる。この混合物に、200mlの2Mのメタノール性の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで室温で1時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、濃縮された水性塩酸で酸性化し、そして溶剤の大部分を減圧下に除去し、こうして粗生成物が沈殿する。固形物を回収し、そして水で洗浄することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H29N3O5]: 計算値:451.2107 実測値:451.2125
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及び2−(クロロカルボニル)フェニルアセテートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H35N3O6]: 計算値:533.2526 実測値:533.2530
0.15gの2−({4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニルアセテート(実施例77に記載される化合物)を、20mlのメタノール中に溶解させ、0.32mlの1Mのメタノール性の水酸化カリウム溶液を添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで室温で15分にわたり撹拌する。pHを1Mの水性塩酸で5.5に調整し、溶剤を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ及びDCM/メタノール=95:5)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H33N3O5]: 計算値:491.2420 実測値:491.2431
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び5−(ベンジルオキシ)−2−クロロベンゾイルクロリド(化合物F3)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C32H34ClN3O5]: 計算値:575.2187 実測値:575.2197
工程2: 2−{1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)の混合物0.3g及び炭酸カリウム0.25gを、5mlのアセトニトリル中に懸濁させる。0.18mlの2−ヨードプロパンを添加し、該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約16時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で洗浄し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA)によって精製することで、2種の表題化合物が独立したフラクション(F1及びF2)として得られる。
F1: HRMS[C28H34ClN3O5]: 計算値:527.2187 実測値:527.2195
F2: HRMS[C28H35N3O5]: 計算値:493.2577 実測値:493.2569
窒素雰囲気下で、5.08gの2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−クロロフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例79に記載される化合物)を、20mlのメタノール中に溶解させ、そして0.53gの活性炭上パラジウム(10%)及び2.81gのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がTLC分析により消費されるまで45分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをEA中に取り、水で3回洗浄する。EAから結晶化させることで、2−{1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンの混合物が生成物として得られる。
HRMS[C25H28ClN3O5及びC25H29N3O5]: 計算値:485.1717及び451.2107 実測値:485.1733及び451.2118
工程2: 2−{1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)の混合物2.1g及び炭酸カリウム1.2gを、75mlのDMF中に懸濁させる。0.76mlのエチルブロモアセテートを添加し、該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、窒素雰囲気下で一晩にわたり50℃に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H34ClN3O7]: 計算値:571.2085 実測値:571.2102
窒素雰囲気下で、5.08gの2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−クロロフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例79に記載される化合物)を、20mlのメタノール中に溶解させ、そして0.53gの活性炭上パラジウム(10%)及び2.81gのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がTLC分析により消費されるまで45分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをEA中に取り、水で3回洗浄する。EAから結晶化させることで、2−{1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンの混合物が生成物として得られる。
HRMS[C25H28ClN3O5及びC25H29N3O5]: 計算値:485.1717及び451.2107 実測値:485.1733及び451.2118
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチルベンゾイルクロリド(化合物F2)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点142〜145℃
HRMS[C33H37N3O5]: 計算値:555.2733 実測値:555.2724
窒素雰囲気下で、4.0gの2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例84に記載される化合物)を、80mlのメタノール中に溶解させ、そして0.4gの活性炭上パラジウム(10%)及び2.25gのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がTLC分析により消費されるまで20分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをEA中に取り、水で2回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。EA及びPEからの結晶化により、表題化合物が得られる。
融点214〜215℃
HRMS[C26H31N3O5]: 計算値:465.2264 実測値:465.2276
0.5gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例85に記載される化合物)及び0.3gの炭酸カリウムを、20mlのDMF中に懸濁させる。0.2mlのエチルブロモアセテートを添加し、該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約16時間にわたり50℃に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水及びブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H37N3O7]: 計算値:551.2632 実測値:551.2639
0.28gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例85に記載される化合物)及び0.25gの炭酸カリウムを、5mlのアセトニトリル中に懸濁させる。0.31gの2−ヨードプロパンを添加し、該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約16時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で洗浄し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H37N3O5]: 計算値:507.2733 実測値:507.2737
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B12)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C36H41N3O5]: 計算値:595.3046 実測値:595.3043
窒素雰囲気下で、0.3gの2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例88に記載される化合物)を、20mlのメタノール中に溶解させ、そして0.04gの活性炭上パラジウム(10%)及び0.32gのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がTLC分析により消費されるまで4時間にわたり加熱還流させる。該混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H35N3O5]: 計算値:505.2577 実測値:505.2578
工程2: 0.51gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−{[2−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)を、25mlの無水メタノール中に溶解させる。窒素雰囲気下で、0.25mlの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを少しずつ添加し、一方で、該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで3日間にわたって撹拌する。揮発物を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28FN3O5]: 計算値:469.2013 実測値:469.2006
4.5gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)を60mlのDCM中に溶かした溶液に、2.4gの2−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)安息香酸、20mlのDCM、1.7mlのTEA、1.7gのHOBt及び2.4gのEDCi*HClの溶液を添加する。該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで90分間にわたり撹拌する。該反応混合物を1Mの水性塩酸でクエンチングし、相を分離させ、そして有機相を、1Mの水性塩酸で再び洗浄し、水で洗浄し、1Mの炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−{[2−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンが生成物として得られる。
工程2: 0.51gの2−{1−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)を、15mlのEA中に溶解させ、そして0.05gの活性炭上パラジウム(5%)を添加する。該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、水素雰囲気下で室温において約16時間にわたり撹拌する。該混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをEAからの結晶化とカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA/DCM=9:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H29ClN4O4]: 計算値:484.1877 実測値:484.1887
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/EA=1:1)とEA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、2−{1−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンが生成物として得られる。
0.18gの2−{1−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例91に記載される化合物)を、5mlのDCM中に溶解し、0.17mlのTEA及び0.032mlのアセチルクロリドを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで室温で約16時間にわたり撹拌する。該混合物を、0.5Mの水性硫酸で洗浄し、1Mの炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H31ClN4O5]: 計算値:526.1983 実測値:526.1993
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−(クロロカルボニル)フェニルアセテートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H31N3O6]: 計算値:493.2213 実測値:493.2221
17gの2−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニルアセテート(実施例93に記載される化合物)を、200mlのTHF中に溶解させ、200mlの2Mのメタノール性の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで室温で1時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、濃縮された水性塩酸で酸性化し、そして溶剤の大部分を減圧下に除去し、こうして粗生成物が沈殿する。固形物を回収し、そして水で洗浄することで、表題化合物が得られる。
融点212〜213℃
HRMS[C25H29N3O5]: 計算値:451.2107 実測値:451.2119
0.8gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例76に記載される化合物)及び0.75gの炭酸カリウムを、10mlのDMF中に懸濁させる。0.4gの1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、約8時間にわたり100℃に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をDCM中に取る。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA/PE/TEA=10:10:1)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H30F3N3O5]: 計算値:533.2138 実測値:533.2141
1.0gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例94に記載される化合物)及び1.0gの炭酸カリウムを、20mlのアセトニトリル中に懸濁させる。0.5gのヨードシクロペンタンを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、約5時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点176℃
HRMS[C30H37N3O5]: 計算値:519.2733 実測値:519.2736
1.0gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例94に記載される化合物)及び1.0gの炭酸カリウムを、20mlのアセトニトリル中に懸濁させる。0.3gの2−クロロアセトアミドを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、約5時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をDCM中に取る。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をEAからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H32N4O6]: 計算値:508.2322 実測値:508.2316
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28F3N3O5S]: 計算値:539.1702 実測値:539.1705
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H30ClN3O6S]: 計算値:535.1544 実測値:535.1547
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H35N3O5S]: 計算値:513.2297 実測値:513.2297
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H27ClF3N3O5S]: 計算値:573.1312 実測値:573.1314
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2,3−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]: 計算値:539.1049 実測値:539.1043
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]: 計算値:539.1049 実測値:539.1042
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2,6−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]: 計算値:539.1049 実測値:539.1043
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]: 計算値:539.1049 実測値:539.1041
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H30FN3O5S]: 計算値:503.1890 実測値:503.1891
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1−メチル−1H−インドール−4−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H32N4O5S]: 計算値:524.2093 実測値:524.2091
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1−メチル−1H−インドール−5−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H32N4O5S]: 計算値:524.2093 実測値:524.2097
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及び1−メチル−1H−インドール−4−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H36N4O5S]: 計算値:564.2406 実測値:564.2409
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H35N3O5S]: 計算値:525.2297 実測値:525.2298
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B6*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H37N3O5S]: 計算値:551.2454 実測値:551.2449
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B3*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H33F2N3O5S]: 計算値:561.2109 実測値:561.2114
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B2*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H35N3O5S]: 計算値:513.2297 実測値:513.2297
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン塩酸塩(化合物B10*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H33N3O5S]: 計算値:511.2141 実測値:511.2141
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B9*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H33N3O5S]: 計算値:499.2141 実測値:499.2138
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−2−ピペリジン−4−イル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B8*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H35N3O5S]: 計算値:513.2297 実測値:513.2298
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B7)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H35N3O5S]: 計算値:513.2294 実測値:513.2295
0.35gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例85に記載される化合物)及び0.11mlの(ブロモメチル)シクロプロパンを8mlのエタノール中に溶かした溶液を、0.11mlの10Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして反応がTLC分析により完了するまで、80℃で約16時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H37N3O5]: 計算値:519.2733 実測値:519.2735
0.40gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例85に記載される化合物)及び0.41gの2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼンを5mlのエタノール中に溶かした溶液を、0.17mlの10Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして反応がTLC分析により大部分完了するまで、80℃で約6時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C33H35Cl2N3O5]: 計算値:623.1954 実測値:623.1955
0.47gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例85に記載される化合物)及び0.50mlの1,1−ジ−t−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを10mlの無水トルエン中に溶かした溶液を、窒素雰囲気下で100℃において約90分にわたり、20分ごとにそれぞれ0.50mlの1,1−ジ−t−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンの3回の追加量を添加しつつ撹拌する。該反応混合物を、反応がTLC分析により大部分完了するまで125℃で更に30分にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H39N3O5]: 計算値:521.2890 実測値:521.2891
圧力容器内で、0.47gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例85に記載される化合物)及び37mgのテトラブチルアンモニウムヨージドを、20mlのメタノール及び5mlのジオキサンの混合物中に溶解させる。該反応混合物をドライアイスでの冷却により凍結させて固形ブロックとした後に、4mlのTHFの層をその凍結した反応混合物の上に置き、そして圧力容器に2.8gのクロロ(ジフルオロ)メタンを装填する。圧力容器を90分にわたり70℃に加熱し、そして反応混合物が室温に達した後に、ジエチルエーテルと水との間で分ける。相分離後に、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H31F2N3O5]: 計算値:515.2232 実測値:515.2231
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B5)及び5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F4)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H35F2N3O5]: 計算値:555.2545 実測値:555.2547
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B6)及び5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F4)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C32H37F2N3O5]: 計算値:581.2701 実測値:581.2707
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(化合物F5)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H30F3N3O5]: 計算値:533.2138 実測値:533.2142
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B6)及び2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(化合物F5)を出発化合物として使用して製造する。
粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C32H36F3N3O5]: 計算値:599.2607 実測値:599.2607
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−メトキシナフタレン−1−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H33N3O5]: 計算値:515.2420 実測値:515.2416
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−メチルナフタレン−1−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H33N3O4]: 計算値:499.2471 実測値:499.2467
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4,7−ジメトキシナフタレン−1−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C31H35N3O6]: 計算値:545.2526 実測値:545.2524
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及びナフタレン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H31N3O4]: 計算値:485.2315 実測値:485.2314
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H33N3O5]: 計算値:515.2420 実測値:515.2426
表題化合物は、GP2−WU1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1−ブロモナフタレン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H30BrN3O4]: 計算値:563.1420 実測値:563.1412
表題化合物は、GP2−WU1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C31H36N4O4]: 計算値:528.2737 実測値:528.2739
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−メチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H31N3O4]: 計算値:449.2315 実測値:449.2318
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H28F3N3O5]: 計算値:519.1981 実測値:519.1984
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−(ジメチルアミノ)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H34N4O4]: 計算値:478.2580 実測値:478.2587
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B5)及び2,4−ジメトキシ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H37N3O6]: 計算値:535.2682 実測値:535.2683
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B5)及び2,5−ジメチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H37N3O4]: 計算値:503.2784 実測値:503.2791
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C30H33N3O5]: 計算値:515.2420 実測値:515.2425
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び6−ヒドロキシナフタレン−1−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H31N3O5]: 計算値:501.2264 実測値:501.2265
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−メチルキノリン−2−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H32N4O4]: 計算値:500.2424 実測値:500.2423
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B5)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)とDCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C36H41N3O5]: 計算値:595.3046 実測値:595.3051
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例142に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、DCM及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H35N3O5]: 計算値:505.2577 実測値:505.2579
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B6)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C38H43N3O5]: 計算値:621.3203 実測値:621.3200
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例144に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C31H37N3O5]: 計算値:531.2733 実測値:531.2731
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B3)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。
粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C36H39F2N3O5]: 計算値:631.2858 実測値:631.2856
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例146に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル及びシクロヘキサン/EA=1:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H33F2N3O5]: 計算値:541.2388 実測値:541.2396
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B2)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)と第二のクロマトグラフィー(シリカゲル及びシクロヘキサン/EA=6:4)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C35H41N3O5]: 計算値:583.3046 実測値:583.3047
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例148に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H35N3O5]: 計算値:493.2577 実測値:493.2578
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン(化合物B10)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)と第二のクロマトグラフィー(シリカゲル及びシクロヘキサン/EA=6:4)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C35H39N3O5]: 計算値:581.2890 実測値:581.2894
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン(実施例150に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H33N3O5]: 計算値:491.2420 実測値:491.2423
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B9)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)と第二のクロマトグラフィー(シリカゲル及びシクロヘキサン/EA=6:4)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C34H39N3O5]: 計算値:569.2890 実測値:569.2888
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例152に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H33N3O5]: 計算値:479.2420 実測値:479.2415
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−2−ピペリジン−4−イル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B8)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)と第二のクロマトグラフィー(シリカゲル及びシクロヘキサン/EA=6:4)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C35H41N3O5]: 計算値:583.3046 実測値:583.3049
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例154に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H35N3O5]: 計算値:493.2577 実測値:493.2585
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B7)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)と第二のクロマトグラフィー(シリカゲル及びシクロヘキサン/EA=1:1)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C35H41N3O5]: 計算値:583.3046 実測値:583.3046
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例156に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H35N3O5]: 計算値:493.2577 実測値:493.2574
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び8−ブロモナフタレン−1−カルボニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C29H30BrN3O4]: 計算値:563.1420 実測値:563.1421
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び4−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H31N3O5]: 計算値:465.2264 実測値:465.2265
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C33H39F2N3O6]: 計算値:611.2807 実測値:611.2805
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び3−(メトキシカルボニル)安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H31N3O6]: 計算値:493.2213 実測値:493.2218
工程2: 2.5gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(3−ニトロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)を、50mlのEA及び20mlのエタノールの混合物中に溶解させ、そして0.70gの活性炭上パラジウム(5%)を添加する。該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、水素雰囲気下で60℃において約4時間にわたり撹拌する。該混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、そしてEA及びエタノールの混合物で徹底的に洗浄する。溶剤を減圧下で除去した後に、得られた粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H30N4O4]: 計算値:450.2267 実測値:450.2267
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−ニトロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びDCM/EA=1:1)とEA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(3−ニトロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンが生成物として得られる。
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び3−(アセチルアミノ)ベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H32N4O5]: 計算値:492.2373 実測値:492.2362
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−メトキシ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C26H31N3O5]: 計算値:465.2264 実測値:465.2263
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−クロロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H28ClN3O4]: 計算値:469.1768 実測値:469.1769
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H33N3O6]: 計算値:495.2369 実測値:495.2370
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2,5−ジメチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H33N3O4]: 計算値:463.2471 実測値:463.2475
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,3−ジフルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H27F2N3O4]: 計算値:471.1970 実測値:471.1968
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H27F2N3O4]: 計算値:471.1970 実測値:471.1970
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1*HCl)及び2−フルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、EA及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C28H32FN3O4]: 計算値:493.2377 実測値:493.2377
工程2: 2−{1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(両方の化合物とも以下参照)の混合物0.3g及び炭酸カリウム0.17gを、20mlのDMSO中に懸濁させる。0.08mlの2−ヨードエタンを添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約3.5時間にわたり55℃において撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をEA中に取る。有機相を水で洗浄し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びEA)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H32ClN3O5]: 計算値:513.2031 実測値:513.2022
窒素雰囲気下で、5.08gの2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−クロロフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例79に記載される化合物)を、20mlのメタノール中に溶解させ、そして0.53gの活性炭上パラジウム(10%)及び2.81gのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がTLC分析により消費されるまで45分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをEA中に取り、水で3回洗浄する。EAから結晶化させることで、2−{1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンの混合物が生成物として得られる。
HRMS[C25H28ClN3O5及びC25H29N3O5]: 計算値:485.1717及び451.2107 実測値:485.1733及び451.2118
表題化合物は、GP3についての記載と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1)及び2−エチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C27H33N3O4]: 計算値:463.2471 実測値:463.2472
表題化合物は、GP1についての記載と同様にして、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B4*HCl)及び3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C31H35N3O5S]: 計算値:561.2297 実測値:561.2300
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2−{1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例173に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C24H29N3O5S]: 計算値:471.1828 実測値:471.1830
表題化合物は、GP2−WU2についての記載と同様にして、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B4*HCl)及び5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル及びDCM)によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C39H41N3O5]: 計算値:631.3046 実測値:631.3043
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(実施例175に記載される化合物)を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
HRMS[C25H29N3O5]: 計算値:451.2107 実測値:451.2103
B1. 5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
代替法1: 化合物C1から出発する表題化合物の製造:
20gのNaH(鉱油中60%)を、500mln無水DMF中に乾燥窒素で覆って懸濁させる。124gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C1)を少しずつ添加し、そして室温で更に30分間撹拌する。溶液は僅かに黄色になる。168gのt−ブチル 4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を150mlのDMF中に入れて、それを一回で添加し、そして該混合物を予熱された油浴(140℃)中に入れ、そして1.0時間加熱する。該混合物を50℃に冷却し(トルエンスルホン酸ナトリウムの一部が結晶化する)、1000mlの水を添加し、そして該混合物を200mlの酢酸エチル(5回)で抽出する。合した有機層を、100mlの水(5回)、50mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた油状物を、300mlのエタノール中に溶解させ、そして300mlの1MのH2SO4を添加し、そして60分間加熱還流させる。エタノールを真空中で除去し、200mlの水を添加し、100mlのDCM(5回)で洗浄する。水層を40gのNaOHで250mlの水中で塩基性化させ、200mlのジクロロメタン(3回)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。油状物を、300mlのエタノール中で30mlの濃塩酸と一緒に懸濁し、そしてそれが溶解するまで加熱する。氷中での冷却によって、沈殿が生じる。回収された沈殿物を乾燥させることで、表題化合物の塩酸塩(化合物B1*HCl)が得られる。
融点217〜220℃
融点119〜122℃
1000gのメチル 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D1)を、10.5lのメタノール中に溶解させる。2500gのピペリジン−4−イル−ヒドラジン二塩酸塩を4lの水中に溶解させ、それを迅速に添加する。該混合物を加熱還流させ、そして還流温度で4日間保つ。該反応混合物を20℃に冷却し、10lの水を添加し、次いでメタノールを真空中での蒸留によって除去する。水溶液を、一晩室温で静置する。該溶液を冷却し、そして水性の水酸化ナトリウム(c=10モル/l)(約2l)を、4〜5時間の間で、温度を20℃未満に保つことによって添加し、pHは、13より高いことが望ましい。生成物は、水酸化ナトリウムの添加の間に結晶化する。該混合物を10℃で1時間撹拌し、フィルタープレスで濾過し、そして0.5lの水で洗浄する。生成物を50℃で循環空気乾燥機中で乾燥させることで、表題化合物(化合物B1)が得られる。
融点119〜122℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C2)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B2*HCl)が得られる。
融点221〜224℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C3)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B3*HCl)が得られる。
融点236〜237℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C4)及びt−ブチル 4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B4*HCl)が得られる。
融点234℃(分解を伴う)
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C5)及びt−ブチル 4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B5*HCl)が得られる。
融点>260℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C6)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B6*HCl)が得られる。
融点212℃(分解を伴う)
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C7)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物(化合物B7)が得られる。
融点178〜179℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C8)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B8*HCl)が得られる。
融点147〜152℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C9)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B9*HCl)が得られる。
融点214〜216℃
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン(化合物C10)及びt−ブチル 4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩(化合物B10*HCl)が得られる。
融点235℃(分解を伴う)
表題化合物は、実施例89についての記載と同様にして、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B4*HCl)を出発化合物として使用して製造してよい。
実施例B1(代替法2)に記載されるのと同様であるが、3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D12)及びピペリジン−4−イル−ヒドラジン二塩酸塩を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物(化合物B12)が得られる。
融点125℃(分解を伴う)
192gのメチル 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D1)を、600mlのエタノール中に溶解させ、145mlのヒドラジン水和物を添加し、そして該混合物を17時間加熱還流させる。該混合物を真空中で濃縮し、400mlのエタノール中に再懸濁させ、そして再び濃縮する。固体を400mlのエタノール中で60分間還流させ、室温に冷却し、そして濾過する。生成物を50mlのエタノールで洗浄し、引き続き100mlのジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で50℃で乾燥させる。
融点193〜194℃
実施例C1について記載したのと同様であるが、メチル 3−(3,4−ジエトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D2)及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点121〜122℃
実施例C1について記載したのと同様であるが、メチル 3−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D3)及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点83〜85℃
実施例C1について記載したのと同様であるが、メチル 3−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D4)及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点201〜206℃
1.1gのジイソプロピルアミンを、50mlのTHF中に乾燥窒素で覆って溶解させ、そして0℃に冷却し、そして7.5mlのn−BuLi(ヘキサン中1.6M)を滴加する。次いで、該混合物をマイナス40℃に、アセトン/N2浴を使用して冷却し、そして1.2gのメチル 2−メチルプロピオネートを添加する。得られた混合物を、マイナス40℃で更に15分間撹拌し、その後に、2.6gの7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニルクロリドを50mlのTHF中に溶解させて、それを60分で滴加し、その間に、温度は−40℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で60分間継続する。10mlの4Mの塩酸を添加し、THFを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を、引き続き50mlの水、50mlの1Mの炭酸ナトリウム及び50mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。残留物をエタノール中に溶解させ、2.4gのヒドラジン水和物を添加し、そして得られた混合物を18時間還流させる。室温に冷却した後に、沈殿物を濾別し、そして乾燥させる。
融点202〜205℃
実施例C5について記載したのと同様であるが、7−メトキシ−2,2−スピロシクロペンチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボニルクロリド、メチル 2−メチルプロパノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点214〜215℃
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル 2−エチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点41〜42℃
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル 2−メチルペンタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点119〜120℃
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル 2−メチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点145〜146℃
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル シクロペンタンカルボキシレート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点200〜202℃
124mlのジイソプロピルアミンを、500mlのTHF中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させ、そして0℃に冷却し、そして550mlのn−BuLi(ヘキサン中1.6M)を滴加する。次いで、該混合物をマイナス40℃に、アセトン/N2浴を使用して冷却し、そして100mlのメチル 2−メチルプロパネートを添加する。得られた混合物を、マイナス40℃で更に15分間撹拌し、その後に、160.5gの3,4−ジメトキシベンゾイルクロリドを750mlのTHF中に溶解させて、それを60分で滴加し、その間に、温度は−40℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で60分間継続する。150mlの4Mの塩酸を添加し、そしてTHF層を分離し、100mlの水、200mlの1Mの炭酸ナトリウム及び100mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。
NMR(CDCl3):δ=1.56(s,6H),3.65(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),7.99(d,1H,J=1.4Hz)
実施例D1について記載したのと同様であるが、メチル 2−メチルプロパノエート及び3,4−ジエトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
NMR(CDCl3):δ=1.31−154(dt,6H,J=5.6Hz),1.56(s,6H),3.65(s,3H),4.07(m,6H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),7.99(d,1H,J=1.4Hz)
実施例D1について記載したのと同様であるが、メチル 2−メチルプロパノエート及び3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
NMR(CDCl3):δ=1.20−1.33(m,2H),1.50−1.63(m,6H),1.46(s,6H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.82(d,J=5.7Hz,2H),6.30(s,0.4H),6.68(s,0.6H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),7.49(d,1H,J=1.4Hz)
実施例D1について記載したのと同様であるが、メチル 2−メチルプロパノエート及び3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
NMR(CDCl3):1.46(s,6H),3.60(s,3H),3.92(s,3H),5.12(2,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.55(m,7H)
工程2: 2.63gのMgを75mlの無水THF中に入れたものを55℃に予熱し、20mgのヨウ素及び20mgのメチルヨージドで処理し、25.7gの5−ブロモ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(以下参照)を反応の還流を維持しつつ添加し、そして該反応を殆どのMgが消失するまで3時間にわたり加熱還流させる。20gのジメチルジメチルマロネートを40mlの無水THF中に溶解させ、−60℃に冷却し、そして新たに調製されたグリニャール試薬をこの温度で1時間にわたり滴加する。この反応を5℃に加温させ、250mlの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングする。該反応をエーテルで2回抽出し、合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。粗生成物は、幾らかの未反応のジメチルジメチルマロネートを含有することがあり、それは大部分が真空下で留去できる。粗生成物は更なる精製なくして環化反応のために使用される。
56gの7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランを、200mlの2−メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、58gのN−ブロモスクシンイミドを少しずつ反応混合物の温度を50℃未満に保ちつつ添加し、そして該反応を室温で1時間にわたり撹拌する。水及びジエチルエーテルを該反応混合物に添加し、相を分離し、有機相を1Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物を、真空下で蒸留により精製することで、5−ブロモ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランが得られる。
沸点122〜124℃(0.007バール)
201gのt−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート、160mlのトリエチルアミン及び6.0gの4−ジメチルアミノ−ピリジンを、750mlのDCM中に溶解させる。191gの4−トルエンスルホニルクロリドを添加し、そして該混合物を7時間還流させる。該混合物を、氷中で冷却し、そして100mlの1MのH2SO4で酸性化させ;有機層を300mlの水(2回)、250mlの1MのNa2CO3溶液(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。
融点98〜101℃
工程4: 5.5gのベンジル 5−(ベンジルオキシ)−2−メチルベンゾエート(以下参照)を、100mlの2Mの水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、そして室温で2日間にわたり撹拌し、そして反応がTLCにより完了するまで1時間にわたり加熱還流させる。反応混合物が室温に冷却された後に、該混合物をジエチルエーテルで2回洗浄し、そして濃塩酸で酸性化させる。該反応混合物をDCMで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が得られる。
2.6gの5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(以下参照)、7.0gの炭酸カリウム及び3.8mlのベンジルクロリドを50mlのDMF中に入れた混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、50℃で2時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、水及びEAの間で分け、そして相を分離させる。有機相を1Mの炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、ベンジル 5−(ベンジルオキシ)−2−メチルベンゾエートが得られ、それを、更なる精製なく後続工程のために使用する。
4.27gの5−アミノ−2−メチル安息香酸(以下参照)、6mlの濃硫酸及び10mlの水の混合物に、50mlの氷を添加し、そして2.1gの亜硝酸ナトリウムを15mlの水中に溶かした溶液を、該反応混合物の温度を7℃未満に保持しつつ滴加する。更に30分間この混合物を撹拌した後に、該混合物を、20mlの濃硫酸と20mlの水との環流混合物に滴加する。得られた混合物を更に10分間にわたり還流下で保持し、そして温度を室温に冷却させつつ一晩撹拌する。該混合物を水及びEAの間で分け、相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。残留物の更なる精製のために、粗生成物をジエチルエーテル中に溶解させ、そして有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸が生成物として得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
5.24gの2−メチル−5−ニトロ安息香酸を250mlのエタノール中に溶解させ、0.5gの活性炭上パラジウム(5%)を添加し、そして該反応混合物を、反応がTLC分析により完了するまで、水素雰囲気下で室温で一晩にわたり撹拌する。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗製の5−アミノ−2−メチル安息香酸が得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
3.3gの5−(ベンジルオキシ)−2−メチル安息香酸(化合物F1)を80mlのDCM中に入れた混合物に、1.4mlのオキサロイルクロリドを添加し、そして該反応を、窒素雰囲気下で室温において一晩撹拌する。溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が得られ、それを、更なる精製なくして使用する。
工程4: 表題化合物である5−(ベンジルオキシ)−2−クロロベンゾイルクロリドは、実施例F2についての記載と同様にして、5−(ベンジルオキシ)−2−クロロ安息香酸を出発化合物として使用して製造される。
実施例F1(工程4)についての記載と同様にして、ベンジル 5−(ベンジルオキシ)−2−クロロベンゾエートを出発化合物として使用して製造する。
実施例F1(工程3)についての記載と同様にして、2−クロロ−5−ヒドロキシ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。
実施例F1(工程2)についての記載と同様にして、5−アミノ−2−クロロ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。
工程3: 47.5gのメチル 5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルベンゾエートを、120mlのメタノール、10.4gの水酸化ナトリウム及び80mlの水の混合物中に溶解させる。該反応混合物を加熱還流させ、そして反応がTLC分析により完了するまで室温で1時間にわたり撹拌する。該混合物を減圧下で大部分蒸発させ、そして残りの液体を1Nの水性塩酸で酸性化させる。沈殿物を回収し、そしてPEで洗浄することで、表題化合物が得られる。
クロロ(ジフルオロ)メタンを、激しく撹拌しつつ90分間にわたり、50gのメチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(以下参照)、1.21gのテトラブチルアンモニウムブロミド、52gの水酸化ナトリウム水溶液(50質量%)及び500mlのジオキサンの混合物中に導入する。該反応混合物を濾過し、そして濾液を1Nの水性塩酸でpH1〜2に調整する。該混合物をEAで3回抽出し、合した有機物をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムを介した濾過(シリカゲル及びPE)によって精製することで、メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルベンゾエートが得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
107gの5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(実施例F1の工程2に記載される化合物)を1000mlのメタノール中に入れた混合物に、251.1gのチオニルクロリドを滴加する。該混合物を加熱還流し、そして室温で2時間撹拌する。該混合物から溶剤を減圧下で大部分蒸発させた後に、100mlの水を添加し、そして該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH7に調整する。水相を200mlのEAで3回抽出し、合した有機物をMgSO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、メチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾエートが得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
工程3: 表題化合物である2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸は、実施例F4(工程3)についての記載と同様にして、メチル 2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートを出発化合物として使用して製造する。
メチル 2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートは、文献(M.Kuroboshi,K.Suzuki,T.Hiyama;Oxidative Desulfurization−Fluorination of Xanthates:A Convenient Synthesis of Trifluoromethyl Ethers and Difluoro(methylthio)methyl Ethers;Tetrahedron Lett.1992,33,4173−4176;K.Kanie,Y.Tanaka,K.Suzuki,M.Kuroboshi,T.Hiyama;A Convenient Synthesis of Triflouromethyl Ethers by Oxidative Desulfurization−Fluorination of Dithiocarbonates;Bull.Chem.Soc.Jpn.2000,73,471−484)に記載の方法論と同様にして製造する。前記の方法論に従って、メチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(実施例F4の工程1に記載される化合物)を、CS2との反応によって反応させて、相応のキサンテート メチル 2−メチル−5−{[(メチルスルファニル)カルボノチオイル]オキシ}ベンゾエートとし、それを次いで、該キサンテートのフッ化水素/ピリジン錯体及び1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインでの処理によって転化させて、表題化合物であるメチル 2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートとする。
医薬用途
本発明による、式1の化合物、式1の化合物の塩、式1の化合物の立体異性体並びに式1の化合物の立体異性体の塩は、以下で、本発明の化合物と呼ぶ。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
本発明は、更に、少なくとも1種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
吸入投与は、例えばエーロゾル又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
"外用局所"投与とは、体外部(すなわち、例えば肺又は口腔を除くが、口唇又は目は含む)への局所投与を意味する。外用局所投与(例えば皮膚を通じて/経皮で)は、例えば皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬などの皮膚炎による皮膚の患部又は該皮膚炎を受けやすい皮膚の部分に対するものであってよい。
非経口の投与様式、例えば静脈内、皮下又は筋内の投与のためには、有利には液剤(例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液)が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が4型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。
治療されるべきもしくは予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療もしくは予防するのに通常投与される付加的な治療剤を、場合により本発明の化合物と一緒に同時投与してよい。
本発明の化合物及びサルブタモール、
本発明の化合物及びミルベテロール、
本発明の化合物及びインダカテロール、
本発明の化合物及びカルモテロール、
本発明の化合物及びサルメテロール、
本発明の化合物及びホルモテロール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びブデソニド、
本発明の化合物及びフルチカゾン、
本発明の化合物及びベクロメタゾン、
本発明の化合物及びモメタゾン、
本発明の化合物及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物及びシクレソニド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びアゼラスチン、
本発明の化合物及びオロパタジン、
本発明の化合物及びロラタジン、
本発明の化合物及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物及びセチリジン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びモンテルカスト、
本発明の化合物及びプランルカスト、又は
本発明の化合物及びザフィルルカスト、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びジロートン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びシルデナフィル、
本発明の化合物及びバルデナフィル、
本発明の化合物及びタダラフィル、
本発明の化合物及びウデナフィル、又は
本発明の化合物及びアバナフィル、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びボセンタン、
本発明の化合物及びアンブリセンタン、
本発明の化合物及びアトラセンタン、
本発明の化合物及びダルセンタン、
本発明の化合物及びクラゾセンタン、又は
本発明の化合物及びアボセンタン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びロバスタチン、
本発明の化合物及びプラバスタチン、
本発明の化合物及びシムバスタチン、
本発明の化合物及びアトルバスタチン、
本発明の化合物及びフルバスタチン、
本発明の化合物及びロスバスタチン、
本発明の化合物及びピタバスタチン、
本発明の化合物及びベルバスタチン、
本発明の化合物及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物及びグレンバスタチン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントTA、又は
本発明の化合物とカルファクタント、
並びにすくなくとも1種の製剤学的に認容性の塩を含む。
本発明の化合物及びアモキシシリン、
本発明の化合物及びアンピシリン、
本発明の化合物及びレボフロキサシン、
本発明の化合物及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物及びアジスロマイシン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、ブデソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びホルモテロール、
並びにすくなくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、サルブタモール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、ブデソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びピメクロリムス、
本発明の化合物及びタクロリムス、
本発明の化合物及びメトトレキセート、
本発明の化合物及びアスコマイシン、又は
本発明の化合物及びシクロスポリンA、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びプレドニゾロン、
本発明の化合物及びデキサメタゾン、
本発明の化合物及びベタメタゾン、又は
本発明の化合物及びヒドロコルチゾン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びカルシトリオール、
本発明の化合物及びカルシポトリオール、又は
本発明の化合物及びタカルシトール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt,in "Phosphodiestarase Inhibitors",21−40,"The Handbook of Immunopharmacology",Academic Press,1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al.,Immunopharmacology 47:127−162,2000)。
PDE4B1(GB番号L20966)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb18(5′−CAGACATCCTAAGAGGGGAT−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖(LPS)へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄(BAL)によって評価することができる。LPS誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。ホスホジエステラーゼ4インヒビターを、気管内乾燥粉末吸入によってラットにおける鼻内LPS誘発の2時間前に投与する。ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、LPSに晒した16時間後に評価される。
動物
体重250〜300gの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験1週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
化合物配合
試験化合物を結晶で微細化された状態において、吸入のためにラクトースと配合して10mg/kgとする(Respitose(登録商標)SV003、DMV International,オランダ)。Respitose(登録商標)及び試験化合物を、12mlのチューブに移し、10分間配合する。希釈列を、このストック配合物から調製する。
Abbocath(登録商標)Tのカテーテル(18G×51mm)と、一方向停止コックと、5mlのシリンジとからなる装置を、試験化合物吸入のために使用する。重さを量った試験化合物配合物を、停止コック中に直接的に充填する。ラットの挿管は、目視で案内し、短時間のハロタン麻酔をして行う。
配合された材料の投与された用量は、10mg/kgである。前記装置中の予想される材料損失は25%なので、使用される重さを量った用量は12.5mg/kgである。試験一日前に、ラットの体重を文書化し、平均体重を使用して、ラット1匹あたりの投与された配合物用量を計算する。LPS誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含のRespitose(登録商標)を与えた。試験化合物配合物及びRespitoseを、LPS誘発の2時間前に投与する。
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム(CR equipment SA、Tannay、スイス)に接続し、30分にわたりLPSエーロゾルに晒す。LPS含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置(OCTURNO Medizintechnik GmbH,ドイツ)を使用して発生させる。LPS溶液(E.コリ、血清型055B5、Art.#L2880、Lot#114K4103、Sigma−Aldrich;0.15mg/ml、0.1%のヒドロキシルアミン/PBS中で希釈)を、シリンジポンプ(20ml/h)によってネブライザ装置へと送達する。そのエーロゾルは分散され、圧縮空気の混合によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、LPSに晒される。
LPS誘発の16時間後に、動物をトラパナール(チオペンタール、350mg/ラット、2ml/ラット、腹腔内投与)で屠殺し、最終体重を量り、そしてBALを行う。BALのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、4mlのPBSバッファーでインサイチューで穏やかに肺洗浄を3回行う。
BALF中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム(XT−2000iV、Sysmex,Norderstedt、ドイツ)で行う。
化合物2、9、11、14、18、65、68、69、70、72、84、85、90、94、96及び97は、1mg/kgの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の22〜60%の範囲で低減を示し、あるいは好中球の15〜53%の範囲で低減を示した。
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖(LPS)へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄(BAL)によって評価することができる。LPS誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的ホスホジエステラーゼ4インヒビターを、気管内吸入によってラットにおける鼻内LPS誘発の1時間前に投与する。選択的ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、LPSに晒した4時間後に評価される。
動物
体重250〜300gの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験1週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
化合物調製
試験化合物を結晶で微細化された状態において、気管内点滴のために、点滴用水(Aqua ad injectabilia)(Braun,Melsungen,ドイツ)に0.02%のTween20(Sigma−Aldrich、Schnelldorf,ドイツ)を補ったものに懸濁させる。試験化合物の懸濁液を、超音波浴中で処理して、凝集物に剪断力をかけ、均質な懸濁液を得る。目標とする用量を、そのストック懸濁液からの希釈列によって調製する。そのストック懸濁液は、各実験において最も高い用量の投与のために調製される。
化合物懸濁液を、Microsprayer(登録商標)装置(Penn Century Inc.、米国)を使用して気管内に投与する。ラットには、Microsprayerニードルを気管内に挿入することによって挿管する。該Microsprayerニードルの長さは、気管分岐部の破損を避けるように調節される。挿管は、目視で案内し、短時間のイソフルラン麻酔をして行う。次いで懸濁液を肺に点滴する。
化合物懸濁液の投与容量は、0.5〜1ml/kgである。実験の一日前に、ラットの体重を文書化して、投与すべき容量を計算する。LPS誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含の水/Tween20溶液を与えた。試験化合物及びプラセボは、LPS誘発の1時間前に投与される。
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム(CR equipment SA、Tannay、スイス)に接続し、30分にわたりLPSエーロゾルに晒す。LPS含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置(Pari LC Sprint Star,Pari GmbH、Starnberg,ドイツ)を使用して発生させる。LPS溶液(E.コリ、血清型055B5、Art.#L2880、Lot#L048K4126、Sigma−Aldrich、PBS中で1mg/ml希釈)を、30分前に調製する。そのエーロゾルは分散され、600l/hのシースエア流によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、LPSに晒される。
LPS誘発の4時間後に、動物をイソフルランによって麻酔し、頸椎脱臼によって屠殺する。BALを行う。BALのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、4mlのPBSバッファーに0.5%のウシ血清アルブミン(Serva,Darmstadt,ドイツ)を補ったものでインサイチューで穏やかに肺洗浄を2回行う。
BALF中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム(XT−2000iV、Sysmex,Norderstedt、ドイツ)で行う。
ベースライン補正を、各サンプルについて以下の式に従って行う:
ベースライン補正された細胞数値=細胞数−中央値(ネガティブコントロール群)
全ての更なる計算は、ベースライン補正された値で行われる。
効果(%)=(Y−K)/K*100
式中の定義:
Y=化合物処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
K=プラセボ処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
化合物12、16、24、38、45及び78は、1mg/kgの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の25〜50%の範囲で低減を示し、あるいは好中球の18〜47%の範囲で低減を示した。
Claims (19)
- 式1
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)又はS(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル、R21によって置換されたキノリニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21は、C1〜C4−アルキルであり、
R22は、C1〜C4−アルキルである]の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R7は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R8は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R9は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R8及びR9は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合した5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R10は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R11は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
Aは、C(O)又はS(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルオキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル又はC1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルコキシであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R15は、水素、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R17は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル、R17及びR18によって置換されたピリジニル、R19及びR20によって置換されたナフタレニル又はR21によって置換されたキノリニルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、2,6−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、アミノカルボニルメトキシ、C1〜C2−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C2−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C2−アルコキシカルボニル又はC1〜C2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
R14は、水素、フッ素、塩素、アミノ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R15は、水素、塩素又はC1〜C2−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルであり、
R17は、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、フッ素、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシであり、
R19は、臭素、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノであり、
R20は、水素、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシであり、
R21は、C1〜C2−アルキルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR17及びR18によって置換されたピリジニルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミノカルボニルメトキシ、C1〜C2−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C2−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C2−アルコキシカルボニル又はC1〜C2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
R14は、水素、フッ素、塩素、アミノ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R15は、水素、塩素又はC1〜C2−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルであり、
R17は、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシ、ジ−C1〜C2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
R18は、水素、フッ素、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、一緒になって、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、C(O)であり、
R12は、フェニル、3−ジメチルアミノフェニル、2−エチルフェニル、3−メチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−5−エトキシフェニル、2−クロロ−5−イソプロポキシフェニル、3−(アセチルオキシ)フェニル、3−メチルカルボニルアミノフェニル、2−メチル−4−ヒドロキシフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、5−シクロプロピルメトキシ−2−メチルフェニル、5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル、5−イソプロポキシ−2−クロロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−(メチルカルボニルアミノ)フェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、5−t−ブトキシ−2−メチルフェニル、5−ジフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、5−トリフルオロメトキシ−2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル、5−アミノ−2−クロロフェニル、2−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、5−ベンジルオキシ−2−クロロフェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、5−(2,6−ジクロロベンジル)オキシ−2−メチルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、3−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、1−ブロモ−ナフタレン−1−イル、8−ブロモ−ナフタレン−1−イル、2−メチル−ナフタレン−1−イル、6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル、1−メトキシ−ナフタレン−2−イル、2−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3−メトキシ−ナフタレン−2−イル、4,7−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル、4−(ジメチルアミノ)−ナフタレン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、3−クロロピリジン−4−イル、3,5−ジフルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、4−メチル−キノリン−2−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル又はキノキサリン−2−イルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、C(O)であり、
R12は、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、5−イソプロポキシ−2−メチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−シクロペンチルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−5−(メチルカルボニルアミノ)フェニル、5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル、5−アミノ−2−クロロフェニル、2−(アミノカルボニルメトキシ)フェニル、5−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、3−(メチルカルボニルオキシ)フェニル、ナフタレン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、3−クロロピリジン−4−イル、3,5−ジフルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル又はキノキサリン−2−イルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R3は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチル又はエチルであり、
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル、インドリル、R13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニル又はR22によって置換されたインドリルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R14は、水素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はC1〜C2−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルであり、
R22は、C1〜C2−アルキルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル又はR13、R14、R15及びR16によって置換されたフェニルであり、その際、
R13は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C2−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R14は、水素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ又はC1〜C2−アルコキシカルボニルであり、
R15は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R16は、水素又はC1〜C2−アルキルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシ又はエトキシであり、
R3は、メトキシ又はエトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、かつ
R11は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3,5−ビス(メトキシカルボニル)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、1−メチル−1H−インドール−4−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル又はキノリン−8−イルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)、(b)又は(c)
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素であり、
R7は、メトキシであり、
R8は、メチルであり、
R9は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Aは、S(O)2であり、
R12は、フェニル、2−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3,5−ビス(メトキシカルボニル)フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル又はキノリン−8−イルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
2−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−スルホニル)ベンゾニトリル;
メチル 2−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)ベンゾエート;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(4−t−ブチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(2−メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[2,4,6−トリ(プロパン−2−イル)フェニル]スルホニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−カルボニル)フェニルアセテート;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−スルホニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(ナフタレン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−{1−[(2,6−ジメトキシフェニル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
ジメチル 5−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−スルホニル)イソフタレート;
3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−スルホニル)安息香酸;
メチル 3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)ベンゾエート;
2−({4−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
2−({4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−[1−(ナフタレン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(ピリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2−メトキシピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(3−メチルピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−3−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−{1−[(2−メトキシフェニル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(1,8−ナフチリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−[1−(3−クロロイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(1,6−ナフチリジン−5−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノキサリン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(イソキノリン−1−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(2−ピペリジン−1−イルイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(イソキノリン−5−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−5−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−7−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(キノリン−6−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(イソキノリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1H−インドール−5−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1H−インドール−6−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1H−インドール−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1H−インドール−7−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1H−インドール−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(2,4,6−トリクロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(フェニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2,4−ジメトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−メトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(4−メトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−[1−(ナフタレン−1−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−エトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(4−ブロモフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(2−ブロモフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−(1−{[4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
4−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−カルボニル)フェニルアセテート;
5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−2−{1−[(2−メトキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(3−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−({4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニルアセテート;
2−[1−(2−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−クロロフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−(1−{[2−クロロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
エチル [4−クロロ−3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェノキシ]アセテート;
2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
エチル [3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−4−メチルフェノキシ]アセテート;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[2−メチル−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−(1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−{1−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
N−[4−クロロ−3−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド;
2−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−カルボニル)フェニルアセテート;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{1−[(2−ヒドロキシフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(1−{[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−(1−{[2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
2−[2−({4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−カルボニル)フェノキシ]アセトアミド;
からなる群から選択される化合物又はそれらの塩。 - 疾患の治療又は予防において使用するための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の式1の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩と一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の式1の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、H1受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、5−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、5型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンD類似体類、HMG−CoAレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツ。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、4型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、急性又は慢性の気道疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項16に記載の使用であって、前記急性又は慢性の気道疾患が、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、COPD、肺高血圧症及び肺線維症からなる群から選択される使用。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、アレルギー性鼻炎の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 4型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療又は予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物、その製剤学的に認容性の塩、該化合物の立体異性体又はその立体異性体の製剤学的に認容性の塩を投与することを含む前記方法。
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