JP2012508720A - 新規のピラゾロン誘導体及び該誘導体をｐｄｅ４インヒビターとして用いる使用 - Google Patents

新規のピラゾロン誘導体及び該誘導体をｐｄｅ４インヒビターとして用いる使用 Download PDF

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Abstract

式（１）で示され、その式中、Ｒ１が式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１０がＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつＲ１１がＣ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合した３員、４員、５員又は６員の炭化水素環を形成し、ＡがＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、かつＲ１２がフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルである化合物は、４型ホスホジエステラーゼの新規の有効なインヒビターである。

Description

本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のピラゾロン化合物に関する。
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号では、フタラジノン化合物がＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。国際特許出願ＷＯ０２／０６４５８４号、ＷＯ０２／０８５９０６号、ＷＯ２００４／０１７９７４号、ＷＯ２００４／０１８４４９号、ＷＯ２００４／０１８４５１号、ＷＯ２００４／０１８４５７号、ＷＯ２００５／０７５４５６号及びＷＯ２００５／０７５４５７号において、ピペリジニル置換基を有するフタラジノン化合物もしくはピリダジノン化合物がＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。欧州特許出願ＥＰ０１２６６５１号において、２，４−ジヒドロ−５−［（置換）フェニル］−４，４−二置換された３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び２，４−ジヒドロ−５−［（置換）フェニル］−４，４−二置換された３Ｈ−ピラゾール−３−チオンは、強心薬及び血圧降下薬として使用するために開示されている。ＵＳＰ２９０３４６０号においては、ピペリジニル置換基を有するピラゾロン化合物が、鎮痛性化合物及び解熱性化合物として記載されている。国際特許出願ＷＯ２００８１３８９３９号においては、ピペリジニル置換基を有するピラゾロン化合物が、ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。国際特許出願ＷＯ２００８１５６１０２号においては、縮合複素環式の環系に結合されたピラゾロン核構造を有する化合物が、ＰＤＥ３／４インヒビターとして記載されている。
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明するピラゾロン化合物が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
本発明は、式１
Figure 2012508720
 ［式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである］の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルである。
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルである。
Ｃ1〜Ｃ2−アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基である。例は、エチル及びメチルである。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシである。
Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシは、酸素原子の他に１〜２個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基を有する基である。例は、エトキシ及びメトキシである。
完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トロフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシは、例えばペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。
この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つが結合されている基である。一例は、アセチル基［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−］である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基の１つを有する。一例は、アセトキシ基［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つと結合するＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を表す。例は、エトキシカルボニルメトキシ［ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−］基及びメトキシカルボニルメトキシ［ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−］基である。
アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、アミノカルボニル基が結合されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基である。一例は、アミノカルボニルメトキシ［Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−］である。
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニルは、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基の１つが結合されたカルボニル基である。例は、メチルアミノカルボニル基及びジメチルアミノカルボニル基である。
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表す。
Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシもしくはシクロペンチルオキシを表す。
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロヘプチルメトキシを表す。
Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシもしくはシクロペンチルメトキシを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、その際、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環としては、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環を挙げることができる。
スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環を挙げることができる。
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニルの挙げられる例は、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、５−ｔ−ブトキシ−２−メチルフェニル、５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−ベンジルオキシ−２−クロロフェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、２−クロロ−５−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル、２−メチル−５−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、４−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、２−（ヒドロキシカルボニル）フェニル、３−（ヒドロキシカルボニル）フェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル及び３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニルである。
Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル基の挙げられる例は、３−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル及び２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イルである。
Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル基の挙げられる例は、１−ブロモナフタレン−２−イル、８−ブロモ−ナフタレン−１−イル、１−メトキシナフタレン−２−イル、２−メトキシナフタレン−１−イル、２−メチルナフタレン−１−イル、３−メトキシナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル及び４，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルである。
Ｒ２１によって置換されたキノリニル基の挙げられる例は、４−メチル−キノリン−２−イルである。
Ｒ２２によって置換されたインドリル基の挙げられる例は、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである。
ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基又はインドリル基は、カルボニル基もしくはスルホニル基へと、１個の環炭素原子を介して結合されていると解されるべきである。従って、ピリジニルは、特に記載がない限り、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルを指す。キノリニルは、特に記載がない限り、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルを指す。イソキノリンは、特に記載がない限り、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル又はイソキノリン−８−イルを指す。キノキサリニルは、特に記載がない限り、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル又はキノキサリン−６−イルを指す。１，６−ナフチリジニルは、特に記載がない限り、１，６−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１，６−ナフチリジン−７−イル又は１，６−ナフチリジン−８−イルを指す。１，８−ナフチリジニルは、特に記載がない限り、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル又は１，８−ナフチリジン−４−イルを指す。インドリルは、特に記載がない限り、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イルを指す。
好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル又はＲ２１によって置換されたキノリニルであり、その際、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、アミノカルボニルメトキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ１５は、水素、塩素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ１７は、フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ１９は、臭素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミノカルボニルメトキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ１５は、水素、塩素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ１７は、フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
Ｒ１８は、水素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル、３−（アセチルオキシ）フェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルフェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、５−イソプロポキシ−２−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、５−ｔ−ブトキシ−２−メチルフェニル、５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−クロロフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−（２，６−ジクロロベンジル）オキシ−２−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、１−ブロモ−ナフタレン−１−イル、８−ブロモ−ナフタレン−１−イル、２−メチル−ナフタレン−１−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、１−メトキシ−ナフタレン−２−イル、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−ナフタレン−２−イル、４，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル、４−（ジメチルアミノ）−ナフタレン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、４−メチル−キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル又はキノキサリン−２−イルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、ナフタレン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル又はキノキサリン−２−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、フェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル、３−（アセチルオキシ）フェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルフェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、５−イソプロポキシ−２−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、５−ｔ−ブトキシ−２−メチルフェニル、５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−クロロフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−（２，６−ジクロロベンジル）オキシ−２−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、１−ブロモ−ナフタレン−１−イル、８−ブロモ−ナフタレン−１−イル、２−メチル−ナフタレン−１−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、１−メトキシ−ナフタレン−２−イル、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−ナフタレン−２−イル、４，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル又は４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル又はナフタレン−１−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル又は２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、４−メチル−キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル又はキノキサリン−２−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル又はキノキサリン−２−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｂ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、２−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−メチルフェニル又は２−（メチルカルボニルオキシ）フェニルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｂ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル又は２−（メチルカルボニルオキシ）フェニルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１２は、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル又は５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル又はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、かつ
Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル又はキノリン−８−イルである、化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又はキノリン−８−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ１０は、メチルであり、かつ
Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルである、化合物に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ７は、メチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル又はキノリン−８−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ７は、メチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、キノリン−８−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｂ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつ
Ｒ１２は、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−メチルフェニル又はナフタレン−２−イルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｂ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつ
Ｒ１２は、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル又はナフタレン−２−イルである、化合物に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｂ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつ
Ｒ１２は、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル又はキノリン−８−イルである、化合物又は該化合物の塩に関する。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ｃ）
Figure 2012508720
 のフェニル誘導体を表し、その際、
Ｒ７は、メトキシであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、メチルであり、
Ｒ１１は、メチルであり、
Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
Ｒ１２は、３−メチルフェニルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、かつＲ１０、Ｒ１１、Ａ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ａ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、かつＡ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、２−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル又はナフタレン−１−イルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、２−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル又はナフタレン−１−イルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−（メトキシカルボニル）フェニルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−ヒドロキシフェニル又は３−メトキシフェニルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−（メトキシカルボニル）フェニルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、３−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル又は２−シクロペンチルオキシフェニルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、３−エトキシフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル又は２−シクロペンチルオキシフェニルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、３−メチルフェニルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、２−ブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル又は２，３−ジフルオロフェニルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル又は２，３−ジフルオロフェニルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、２，３−ジクロロフェニルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、２，６−ジメトキシフェニル又は２，５−ジメチルフェニルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、２，６−ジメトキシフェニル又は２，５−ジメチルフェニルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、ナフタレン−１−イル、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、４，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル又は８−ブロモ−ナフタレン−１−イルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、ナフタレン−１−イル、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、４，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル又は８−ブロモ−ナフタレン−１−イルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシフェニル又は２−エチルフェニルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、３−クロロフェニル、２−メトキシフェニル又は２−エチルフェニルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−クロロフェニルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルフェニル、５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルフェニル又は５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルフェニル、５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルフェニル又は５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、ナフタレン−１−イル又は２−メチル−ナフタレン−１−イルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、２−メチル−ナフタレン−１−イルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ１２が、ナフタレン−１−イルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物もしくはその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、１Ｈ−インドール−６−イルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、１Ｈ−インドール−６−イルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、かつＲ１０、Ｒ１１、Ａ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、かつＡ及びＲ１２が前記定義のとおりである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、２−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル又はナフタレン−１−イルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、２−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル又はナフタレン−１−イルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−（メトキシカルボニル）フェニルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、２−ヒドロキシフェニル又は３−メトキシフェニルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−（メトキシカルボニル）フェニルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、３−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル又は２−シクロペンチルオキシフェニルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、３−エトキシフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル又は２−シクロペンチルオキシフェニルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、３−メチルフェニルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル又は２，５−ジメチルフェニルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその立体異性体に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル又は２，５−ジメチルフェニルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−メチル−５−ジフルオロメトキシフェニル、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル又は５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、２−メチル−５−ジフルオロメトキシフェニル、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル又は５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−メチルカルボニルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル又は３−メチルフェニルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、２−メチルカルボニルオキシフェニル又は２−ヒドロキシフェニルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、３−メチルフェニルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、キノリン−８−イルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、キノリン−８−イルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、２−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル又はナフタレン−１−イルであり、かつＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ７が、メトキシであり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ９が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、２−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル又はナフタレン−１−イルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−（メトキシカルボニル）フェニルであり、かつＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ７が、メトキシであり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ９が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、２−ヒドロキシフェニル又は３−メトキシフェニルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ７が、メトキシであり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ９が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２−（メトキシカルボニル）フェニルである、化合物に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ１２が、３−メチルフェニル、３−エトキシフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル又は２−シクロペンチルオキシフェニルであり、かつＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡが前記定義のとおりである、化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ７が、メトキシであり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ９が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、かつＲ１２が、３−エトキシフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル又は２−シクロペンチルオキシフェニルである、化合物又はその塩に関する。
更なる好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｃ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ７が、メトキシであり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ９が、水素であり、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１１が、メチルであり、Ａが、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１２が、３−メチルフェニルである、化合物に関する。
本発明は、前記に示した置換基の全ての組合せを含むものと解されるべきである。特に、本発明は、本願に記載される好ましい基の全ての組み合わせを含む。
式１の化合物の塩もしくは式１の化合物の立体異性体の塩は、全ての無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、特に全ての製剤学的に認容性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、殊に全ての製剤学的に認容性の薬学で慣用に使用される無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩を含む。
酸付加塩の例は、これらに制限されないが、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ラウリルスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクタル酸塩、ピログルタミン酸塩、エンボン酸塩及びアスコルビン酸塩を含む。
塩基との塩の例は、これらの制限されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩及びグアニジニウム塩を含む。
それらの塩は、水不溶性及び、特に水溶性の塩を含む。
本発明による化合物、その塩、立体異性体又はその立体異性体の塩は、例えば結晶形で単離される場合には、様々な量の溶剤を含有してよい。従って、本発明による化合物、その塩、立体異性体又はその立体異性体の塩の全ての溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。水和物は、前記の溶媒和物の好ましい例である。
式１の化合物及びその塩は、複数の立体異性体を含む。Ｒ１０及びＲ１１が異なる基を表し、かつ／又はＲ５及び−ＣＨ2Ｒ６あるいはＲ８及び−ＣＨ2Ｒ９が異なる基を表す場合には、式１の化合物又はその塩は、１もしくは２種の立体中心を有する。前記の不斉中心のそれぞれは、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓを有してよい（カーン・インゴールド・プレログ則による）。
従って、立体異性体（４Ｒ）及び（４Ｓ）は、式１ａ*の化合物の場合に、立体異性体（２Ｒ）、（２Ｓ）、（４Ｒ）、（４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｓ）は、式１ｂ*の化合物の場合に、かつ立体異性体（２Ｒ）、（２Ｓ）、（４Ｒ）、（４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｓ）は、式１ｃ*の化合物の場合に、本発明の一部である（番号は、式１ａ*、１ｂ*及び１ｃ*中に示される原子を指す）。
Figure 2012508720
更に、本発明は、前記の立体異性体の全ての比率に依存しない混合物、例えばラセミ体を含む。
幾つかの式１の化合物、その塩、その立体異性体又はその立体異性体の塩は、種々の結晶形（結晶多形）で存在してよく、それらは本発明の範囲内である。
本発明による化合物は、以下のように製造することができる。
反応式１に示されるように、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ及びＲ１２が前記の意味を有する化合物は、式４の相応の化合物と、式２で示され、その式中、Ｘがハロゲン化物、好ましくは塩素であり、かつＡ及びＲ１２が前記の意味を有する化合物とを、好適な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリドン−２−オンなどの溶剤中で、好ましくは塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好ましくは周囲温度で反応させることによって得ることができる。
選択的に、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ及びＲ１２が前記の意味を有する化合物は、式４で示される相応の化合物と、式３で示され、その式中、Ｒ１２が前記の意味を有する化合物とを、標準的なアミド結合カップリング法を使用して、例えば文献Ｃｈａｎ Ｗｅｎｇ Ｃ．及びＷｈｉｔｅ Ｐｅｔｅｒ Ｄ．２０００，Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓに記載されるカップリング試薬の系、無水物又は活性エステルを使用して得ることができる。
式４で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１１が上述の意味を有する化合物は、式５の相応の化合物と、４位で活性化され、かつ１位で保護されたピペリジン誘導体、例えばｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートもしくはｔ−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとを、不活性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オンもしくはジオキサン中で、強塩基、例えばナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムの存在下で、かつ好ましくは高められた温度で、例えば８０〜１５０℃で反応させることによって製造することができる。
選択的に、式４で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１１が上述の意味を有する化合物は、式６の相応の化合物と、ピペリジン−４−イルヒドラジン二塩酸塩とを、メタノール／水溶剤系中で、好ましくは高められた温度で、特に使用される溶剤の沸点で反応させることによって製造することができる。
式５で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１１が上述の意味を有する化合物は、式６の好適に置換されたα，α−二置換されたβ−オキソベンゼンプロピオン酸エステルと、ヒドラジン水和物とを、好適な溶剤、例えばエタノールもしくはメタノールなどのアルコール中で、好ましくは高められた温度で、特に使用される溶剤の沸点で反応させることによって得ることができる。α，α−二置換されたβ−オキソベンゼンプロピオン酸エステルのエステルは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステルであってよい；特に、反応式１に示されるように、メチルエステルが好ましい。
式６で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１１が上述の意味を有する化合物は、式８で示され、その式中、Ｒ１が上述の意味を有する活性化された安息香酸誘導体と、式７で示され、その式中、Ｒ１０及びＲ１１が上述の意味を有するエステルとを、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチルピロリジン−２−オン中で、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミン、ブチルリチウムもしくは水素化ナトリウムの存在下で、低温で、好ましくは−４０℃未満で反応させることによって製造することができる。
選択的に、式６で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１１が前記の意味を有する化合物は、式１０で示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有する任意のハロゲン化物誘導体と、式９で示され、その式中、Ｒ１０及びＲ１１が前記の意味を有するジエステルとを、金属に媒介される方法によって反応させることによって製造することができる。好ましくは、式１０で示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有する任意のブロモ誘導体は、標準的方法に従って、相応のグリニャール試薬に変換される。このグリニャール試薬は、次いで、式９で示され、その式中、Ｒ１０及びＲ１１が前記の意味を有するジエステルと、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はトルエンなどの不活性溶剤中で、低温、好ましくは−４０℃未満の温度で反応される。
式７の好適なエステルは、例えばメチル ２−メチルプロパノエート、メチル ２−メチルブタノエート、メチル ２−エチルブタノエート、メチル ２−メチルペンタノエート及びメチル シクロペンタンカルボキシレートである。
式７のエステルは、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
式９の好適なジエステルは、例えばジメチルジメチルマロネート、ジメチルエチル（メチル）マロネート、ジメチルジメチルマロネート、ジメチルメチル（プロピル）マロネート及びジメチルシクロペンタン−１，１−ジカルボキシレートである。
式９のジエステルは、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
式８の活性化された安息香酸誘導体は、例えば国際特許出願Ｗ０９２／１２９６１号、Ｗ０９４／０２４６５号、Ｗ０９５／０１３３８号及びＷ０９６／０３３９９号に記載される手順に従って得ることができる。
式１０の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
式５の化合物についての代替的な合成経路は、欧州特許出願ＥＰ０１２６６５１号に記載されている。
反応式１：
Figure 2012508720
式１の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって、更なる式１の化合物に変換することができる。
例えば、
・ 式１で示され、その式中、Ｒ１２がカルボン酸エステル官能を有する（例えばＲ１２が３−メトキシカルボニルフェニルである）化合物は、式１で示され、その式中、Ｒ１２がカルボン酸官能を有する（例えばＲ１２が３−ヒドロキシカルボニルフェニルである）化合物からエステル化反応によって製造することができる。
・ 式１で示され、その式中、Ｒ１２がヒドロキシル官能を有する（例えばＲ１２が２−ヒドロキシフェニルである）化合物は、式１で示され、その式中、Ｒ１２が保護されたヒドロキシル官能を有する（例えばＲ１２が２−アセチルオキシ−フェニル、２−ベンジルオキシ−フェニル又は２−メトキシメトキシ−フェニルである）化合物から、好適な脱保護反応によって製造することができる。
・ 式１で示され、その式中、Ｒ１２がアルコキシ官能を有する（例えばＲ１２が２−シクロペンチルオキシ−フェニルである）化合物は、式１で示され、その式中、Ｒ１２がヒドロキシル官能を有する（例えばＲ１２が２−ヒドロキシ−フェニルである）化合物から、例えばアルキルハロゲン化物及び塩基を用いたアルキル化反応によって製造することができる。
・ 式１で示され、その式中、Ｒ１２がアミノ官能を有する（例えばＲ１２が３−アミノ−フェニルである）化合物は、式１で示され、その式中、Ｒ１２がニトロ官能を有する（例えばＲ１２が３−ニトロ−フェニルである）化合物から、例えばパラジウム触媒及び水素雰囲気を用いた還元反応によって製造することができる。
・ 式１で示され、その式中、Ｒ１２がカルボン酸アミド官能を有する（例えばＲ１２が３−アセチルアミノ−フェニルである）化合物は、式１で示され、その式中、Ｒ１２がアミノ官能を有する（例えばＲ１２が３−アミノ−フェニルである）化合物から、例えば酸塩化物及び塩基を用いたアミドカップリング反応によって製造することができる。
式１の化合物を製造する更なる可能性は、反応順序の最後に特定の置換基を導入するために、一時的な保護基を使用することである。この方法は、好ましくは、例えばＲ３置換基の位置に異なるアルコキシ基を導入するために使用することができる。実施例２３及び４０は、かかる法を使用して製造された；ここでは、Ｒ３位のヒドロキシル基のための一時的な保護基としてベンジル基が用いられる。
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。実績のある多くの保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄＥｄ又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見受けられる。
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
式１の化合物の塩及びその立体異性体の塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、低分子量の脂肪族エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル又は水）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。酸又は塩基は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸もしくは塩基のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。塩は、塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。このように、例えば工業的規模での製造においてプロセス産物として得ることができる製剤学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって製剤学的に認容性の塩に変換することができる。
本発明による化合物の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、及び合成で得られたエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を分割することによって得ることができる。好ましくは、本発明の純粋なジアステレオマー化合物及び純粋なエナンチオマー化合物は、合成においてキラル出発化合物を使用することによって得られる。
エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーへと、当業者に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化によって、特に分別結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、そしてキラル補助剤を除去することによって分離することができる。キラル補助剤としては、例えばキラル酸を使用して、エナンチオマー塩基を分離することができ、そしてキラル塩基を使用して、エナンチオマー酸を、ジアステレオマー塩の形成を介して分離することができる。更に、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体は、アルコールのエナンチオマー混合物もしくは酸のエナンチオマー混合物のそれぞれから、キラル酸もしくはキラルアルコールそれぞれをキラル補助剤として用いて形成させることができる。更に、ジアステレオマー錯体もしくはジアステレオマー包接体は、エナンチオマー混合物の分離のために使用することができる。選択的に、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分割することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。
当業者によって認識されるように、本発明は、本願に記載される特定の実施態様に制限されないが、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある全ての変更を含む。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。本発明による更なる化合物のうちその製造が明示的に記載されていないものは、同様に製造することができる。
実施例に挙げられる化合物並びにその塩、立体異性体又はその立体異性体の塩は、本発明の好ましい実施態様を表す。
実施例
以下の略語を使用する： ｍｉｎ：分、ｈ：時間、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＰＥ：石油エーテル（６０／８０）、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＥＤＣｉ*ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｍ．ｐ．：融点、Ｂ．ｐ．：沸点、ＲＴ：室温（２０〜２５℃）、ＭＳ：質量分析法、ＨＲＭＳ：高解像度質量分析法、ｃａｌｃ．：計算値、及びＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
最終生成物
一般的手順１（ＧＰ１）：
１当量の出発アミノ化合物（反応式１；式４の化合物）及び２当量のＴＥＡを、好適な量のＤＣＭ（１ミリモルの出発アミノ化合物に対して１０ｍｌのＤＣＭ）中に溶解させ、そして１当量のその都度の酸塩化物（反応式１；式２の化合物）を前記反応へと添加する。選択的に、１当量の出発アミノ化合物の塩酸塩を、２当量のＴＥＡの代わりに３当量のＴＥＡと一緒に使用してよい。その反応を、室温で反応がＴＬＣ分析により完了するまで（典型的には１２〜２４時間）撹拌する。該反応を、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。相を分離し、そして有機相を別部の１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで２Ｍの水性塩酸で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を減圧下で除去し、こうして粗生成物が得られ、それを、結晶化（典型的にはＥＡ及びジエチルエーテルから）によるか又はカラムクロマトグラフィー（典型的にシリカゲルの固定相及び溶出剤としてのＥＡ及びＰＥの系を用いて）によって精製して、その都度の表題化合物を得る。
一般的手順２（ＧＰ２）：
１．２当量の出発カルボン酸化合物（反応式１；式３の化合物）、１．２５当量のＨＯＡｔ、１．２５当量のＴＯＴＵ及び２当量のＤＩＰＥＡを無水ＤＭＦ（１．２ミリモルの出発カルボン酸化合物につき２ｍｌのＤＭＦ）中に溶かした溶液を、室温で３０分にわたり撹拌し、１当量の出発アミノ化合物（反応式１；式４の化合物）を添加し、そして該反応混合物を、室温で、反応がＴＬＣ分析により完了するまで（典型的には１〜３時間）撹拌する。反応の後処理は、以下の選択肢（ＷＵ１又はＷＵ２）の１つによって行われる。代替法１（ＷＵ１）は、反応生成物が反応の過程の間に沈殿する場合に使用される。ここで、固形物を濾別し、水とジエチルエーテルで洗浄する。固形物を減圧下で乾燥させることで、表題化合物が得られる。代替法２（ＷＵ２）は、反応生成物が反応の過程の間に沈殿しない場合に使用される。ここで、反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分け、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（典型的にアミノ相シリカゲルの固定相と溶出剤としてのＤＣＭを用いて）によって精製することで、その都度の表題化合物が得られる。
一般的手順３（ＧＰ３）：
１当量の出発アミノ化合物（反応式１；式４の化合物）、１．３当量の出発カルボン酸化合物（反応式１；式３の化合物）を、ＤＣＭ（１ミリモルの出発アミノ化合物につき１０ｍｌのＤＣＭ）中に溶解させ、１．２当量のＥＤＣｉ*ＨＣｌを添加し、そして該混合物を室温で反応がＴＬＣ分析により完了するまで（典型的に１〜３時間）撹拌する。該反応を、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。相を分離させ、有機相を別部の１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それを結晶化（典型的にはメタノールから）によって精製することで、その都度の表題化合物が得られる。
最終生成物の化学名は、ソフトウェアＡＣＤ／ＮＡＭＥ Ｌｉｂｒａｒｙ ＤＬＬ ９．６．０．７４８１を使用して生成した。
１． ２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）ベンゾニトリル
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１９８〜１９９℃
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：４９６．１７８０ 実測値：４９６．１７７６
２． メチル ２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）ベンゾエート
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及びメチル ２−（クロロスルホニル）ベンゾエートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１７９℃
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ7Ｓ］： 計算値：５２９．１８８３ 実測値：５２９．１８８０
３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４８５．１９８４ 実測値：４８５．１９９３
４． ２−｛１−［（４−ｔ−ブチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２７．２４５４ 実測値：５２７．２４７０
５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ6Ｓ］： 計算値：５０１．１９３４ 実測値：５０１．１９４９
６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及びキノリン−８−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２２．１９３７ 実測値：５２２．１９３７
７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及びナフタレン−１−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２１．１９８４ 実測値：５２１．１９９３
８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４８５．１９８４ 実測値：４８５．１９９８
９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２，４，６−トリ（プロパン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５９７．３２３６ 実測値：５９７．３２５５
１０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ7Ｓ］： 計算値：５３１．２０３９ 実測値：５３１．２０５７
１１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２１７℃
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４８５．１９８４ 実測値：４８５．１９９０
１２． ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェニルアセテート
１０ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）、８ｇの３−（アセチルオキシ）安息香酸及び７ｇのＤＣＣを１５０ｍｌのＤＣＭ中に入れた混合物を、該反応がＴＬＣ分析により完了するまで２時間にわたり撹拌する。該反応混合物を水でクエンチングし、相を分離させ、そして有機相を再び水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ6］： 計算値：４９３．２２１３ 実測値：４９３．２２２１
１３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及びベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４７１．１８２８ 実測値：４７１．１８３４
１４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ28ＦＮ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４８９．１７３４ 実測値：４８９．１７４９
１５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓ］： 計算値：５５５．１６５１ 実測値：５５５．１６６７
１６． ２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５０５．１４３８ 実測値：５０５．１４４４
１７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及びナフタレン−２−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２１．１９８４ 実測値：５２１．１９８４
１８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１７０２ 実測値：５３９．１７０７
１９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，３，５，６−テトラメチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２７．２４５４ 実測値：５２７．２４５８
２０． ２−｛１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５４９．０９３３ 実測値：５４９．０９４３
２１． ２−｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１０４８ 実測値：５３９．１０４４
２２． ２−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５０５．１４３８ 実測値：５０５．１４５４
２３． ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： １．１ｇの２−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）及び０．９５ｇの炭酸カリウムを、２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。０．４４ｍｌの（ブロモメチル）シクロプロパンを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、約１６時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ6］： 計算値：５３５．２６８２ 実測値：５３５．２６７７
工程１： ２−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１１*ＨＣｌ）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、２−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンが生成物として得られる。
２４． ジメチル ５−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）イソフタレート
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びジメチル ５−（クロロスルホニル）イソフタレートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２０２℃
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ9Ｓ］： 計算値：５８７．１９３８ 実測値：５８７．１９４４
２５． ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）安息香酸
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−（クロロスルホニル）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。ＧＰ１について記載される後処理手順を使用する代わりに、以下の手順を使用する。反応を１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングした後に、相を分離させ、そして水相を水性塩酸を用いて僅かに酸性化させる。
水相をＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が得られる。
融点２４４℃
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ7Ｓ］： 計算値：５１５．１７２６ 実測値：５１５．１７３２
２６． メチル ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）ベンゾエート
０．５ｇの３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）安息香酸（実施例２５に記載される化合物）を、２０ｍｌのメタノール中に懸濁させ、０．２ｍｌの濃硫酸を添加し、そして該反応混合物を２４時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中に取り、有機相を炭酸ナトリウム水溶液（５％）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をＤＣＭ及びジエチルエーテルから結晶化させることで、表題化合物が得られる。
融点２１４℃
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ7Ｓ］： 計算値：５２９．１８８３ 実測値：５２９．１８９７
２７． ２−（｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン塩酸塩（化合物Ｂ１０*ＨＣｌ）及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１７４〜１７６℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２２．１９３７ 実測値：５２２．１９４９
２８． ２−（｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３６．２０９３ 実測値：５３６．２０９３
２９． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及びキノリン−８−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５６２．２２５０ 実測値：５６２．２２６０
３０． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及びナフタレン−２−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５６１．２２９７ 実測値：５６１．２３０６
３１． ２−｛１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ32ＦＮ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２９．２０４７ 実測値：５２９．２０５８
３２． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１２）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）と生成物含有フラクションのＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１８３℃
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２５．２２９７ 実測値：５２５．２３１４
３３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びピリジン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１５３℃
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４３６．２１１１ 実測値：４３６．２１１２
３４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−メトキシニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ5］： 計算値：４６６．２２１６ 実測値：４６６．２２２１
３５． ２−｛１−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７２．１９２２ 実測値：４７２．１９３２
３６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４５０．２２６７ 実測値：４５０．２２７９
３７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−３−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。
融点１９９℃
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２７４
３８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２，６−ジメトキシニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝７：３：２）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ6］： 計算値：４９６．２３２２ 実測値：４９６．２３２３
３９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝４９：４９：３）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２７２
４０． ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： １．０ｇの５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）及び０．９２ｇの炭酸カリウムを、２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。０．４３ｍｌの（ブロモメチル）シクロプロパンを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、一晩にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ／ＤＣＭ＝１：３）と生成物含有フラクションのＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５０５．２５７７ 実測値：５０５．２５９５
工程１： ５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１１*ＨＣｌ）及び２−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンが生成物として得られる。
４１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（１，８−ナフチリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝４９：４９：３）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ4］： 計算値：４８７．２２２０ 実測値：４８７．２２２４
４２． ２−［１−（３−クロロイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−クロロイソニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝１０：１０：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4］： 計算値：４７０．１７２１ 実測値：４７０．１７３１
４３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝１０：１２：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ4］： 計算値：５０４．１９８４ 実測値：５０４．１９９１
４４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（１，６−ナフチリジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／メタノール＝９５：５）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ4］： 計算値：４８７．２２２０ 実測値：４８７．２２２１
４５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノキサリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノキサリン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ4］： 計算値：４８７．２２２０ 実測値：４８７．２２３０
４６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（イソキノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びイソキノリン−１−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝５：５：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２８１
４７． ２−｛１−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ6］： 計算値：５７１．２４９４ 実測値：５７１．２４９９
４８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−８−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−８−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２７０
４９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（２−ピペリジン−１−イルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−ピペリジン−１−イルイソニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル＝５：６）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4］： 計算値：５１９．２８４６ 実測値：５１９．２８５１
５０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−４−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ジエチルエーテル／メタノール＝５：５：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２７８
５１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−モルホリン−４−イルイソニコチン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／メタノール＝９５：５）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ5Ｏ5］： 計算値：５２１．２６３８ 実測値：５２１．２６５４
５２． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（イソキノリン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びイソキノリン−５−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２１０℃
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２７６
５３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−５−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２８３
５４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−７−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−７−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２３４℃
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２６７
５５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びキノリン−６−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２０３℃
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２７４
５６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（イソキノリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びイソキノリン−４−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ／メタノール＝９７：３）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４８６．２２６７ 実測値：４８６．２２８０
５７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点＞２７０℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７４．２２６７ 実測値：４７４．２２７９
５８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２４７℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７４．２２６７ 実測値：４７４．２２６２
５９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２３５℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７４．２２６７ 実測値：４７４．２２６２
６０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２３４℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７４．２２６７ 実測値：４７４．２２７６
６１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をＤＭＦで処理し、固形物を濾過によって分離し、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた固形物を、ＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２６５℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７４．２２６７ 実測値：４７４．２２７８
６２． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１５５〜１５９℃
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ4］： 計算値：５３７．０９８９ 実測値：５３７．０９７７
６３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及びベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点：１９９〜２０１℃
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４３５．２１５８ 実測値：４３５．２１５６
６４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ／ＰＥ＝２：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点２０６〜２０８℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ6］： 計算値：４９５．２３６９ 実測値：４９５．２３８９
６５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４６５．２２６４ 実測値：４６５．２２６７
６６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−フルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＦＮ3Ｏ4］： 計算値：４５３．２０６４ 実測値：４５３．２０６４
６７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び４−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４６５．２２６４ 実測値：４６５．２２７４
６８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び１−ナフチロイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４８５．２３１５ 実測値：４８５．２３２３
６９． ２−｛１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−クロロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4］： 計算値：４６９．１７６８ 実測値：４６９．１７５７
７０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−エトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−エトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ）と生成物含有フラクションのＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１５４〜１５６℃
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４７９．２４２０ 実測値：４７９．２４３０
７１． ２−｛１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び４−ブロモベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ4］： 計算値：５１３．１２６３ 実測値：５１３．１２７２
７２． ２−｛１−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−ブロモ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ4］： 計算値：５１３．１２６３ 実測値：５１３．１２７０
７３． ２−（１−｛［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／メタノール＝４：１）とメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ4］： 計算値：５１８．２１４１ 実測値：５１８．２１４５
７４． ４−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェニルアセテート
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−（アセチルオキシ）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ6］： 計算値：４９３．２２１３ 実測値：４９３．２２２５
７５． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及び２−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５０５．２５７７ 実測値：５０５．２５９６
７６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１０ｇの３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニルアセテート（実施例１２に記載される化合物）を、２００ｍｌのＴＨＦ、１００ｍｌのアセトン及び２００ｍｌのメタノールの混合物中に溶解させる。この混合物に、２００ｍｌの２Ｍのメタノール性の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで室温で１時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、濃縮された水性塩酸で酸性化し、そして溶剤の大部分を減圧下に除去し、こうして粗生成物が沈殿する。固形物を回収し、そして水で洗浄することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４５１．２１０７ 実測値：４５１．２１２５
７７． ２−（｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニルアセテート
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及び２−（クロロカルボニル）フェニルアセテートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ6］： 計算値：５３３．２５２６ 実測値：５３３．２５３０
７８． ２−［１−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．１５ｇの２−（｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニルアセテート（実施例７７に記載される化合物）を、２０ｍｌのメタノール中に溶解させ、０．３２ｍｌの１Ｍのメタノール性の水酸化カリウム溶液を添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで室温で１５分にわたり撹拌する。ｐＨを１Ｍの水性塩酸で５．５に調整し、溶剤を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ及びＤＣＭ／メタノール＝９５：５）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４９１．２４２０ 実測値：４９１．２４３１
７９． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾイルクロリド（化合物Ｆ３）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ5］： 計算値：５７５．２１８７ 実測値：５７５．２１９７
８０／８１． ２−（１−｛［２−クロロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）の混合物０．３ｇ及び炭酸カリウム０．２５ｇを、５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。０．１８ｍｌの２−ヨードプロパンを添加し、該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約１６時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で洗浄し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ）によって精製することで、２種の表題化合物が独立したフラクション（Ｆ１及びＦ２）として得られる。
Ｆ１： ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ5］： 計算値：５２７．２１８７ 実測値：５２７．２１９５
Ｆ２： ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４９３．２５７７ 実測値：４９３．２５６９
工程１： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの混合物
窒素雰囲気下で、５．０８ｇの２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例７９に記載される化合物）を、２０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして０．５３ｇの活性炭上パラジウム（１０％）及び２．８１ｇのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がＴＬＣ分析により消費されるまで４５分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをＥＡ中に取り、水で３回洗浄する。ＥＡから結晶化させることで、２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの混合物が生成物として得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5及びＣ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４８５．１７１７及び４５１．２１０７ 実測値：４８５．１７３３及び４５１．２１１８
８２． エチル ［４−クロロ−３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］アセテート
工程２： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）の混合物２．１ｇ及び炭酸カリウム１．２ｇを、７５ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。０．７６ｍｌのエチルブロモアセテートを添加し、該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、窒素雰囲気下で一晩にわたり５０℃に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ7］： 計算値：５７１．２０８５ 実測値：５７１．２１０２
工程１： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの混合物
窒素雰囲気下で、５．０８ｇの２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例７９に記載される化合物）を、２０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして０．５３ｇの活性炭上パラジウム（１０％）及び２．８１ｇのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がＴＬＣ分析により消費されるまで４５分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをＥＡ中に取り、水で３回洗浄する。ＥＡから結晶化させることで、２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの混合物が生成物として得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5及びＣ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４８５．１７１７及び４５１．２１０７ 実測値：４８５．１７３３及び４５１．２１１８
８４． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾイルクロリド（化合物Ｆ２）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１４２〜１４５℃
ＨＲＭＳ［Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５５５．２７３３ 実測値：５５５．２７２４
８５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
窒素雰囲気下で、４．０ｇの２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８４に記載される化合物）を、８０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして０．４ｇの活性炭上パラジウム（１０％）及び２．２５ｇのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がＴＬＣ分析により消費されるまで２０分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをＥＡ中に取り、水で２回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。ＥＡ及びＰＥからの結晶化により、表題化合物が得られる。
融点２１４〜２１５℃
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４６５．２２６４ 実測値：４６５．２２７６
８６． エチル ［３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−メチルフェノキシ］アセテート
０．５ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８５に記載される化合物）及び０．３ｇの炭酸カリウムを、２０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。０．２ｍｌのエチルブロモアセテートを添加し、該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約１６時間にわたり５０℃に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ7］： 計算値：５５１．２６３２ 実測値：５５１．２６３９
８７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−メチル−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．２８ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８５に記載される化合物）及び０．２５ｇの炭酸カリウムを、５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。０．３１ｇの２−ヨードプロパンを添加し、該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約１６時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で洗浄し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５０７．２７３３ 実測値：５０７．２７３７
８８． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１２）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５９５．３０４６ 実測値：５９５．３０４３
８９． ２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
窒素雰囲気下で、０．３ｇの２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８８に記載される化合物）を、２０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして０．０４ｇの活性炭上パラジウム（１０％）及び０．３２ｇのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がＴＬＣ分析により消費されるまで４時間にわたり加熱還流させる。該混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５０５．２５７７ 実測値：５０５．２５７８
９０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： ０．５１ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−｛［２−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）を、２５ｍｌの無水メタノール中に溶解させる。窒素雰囲気下で、０．２５ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを少しずつ添加し、一方で、該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで３日間にわたって撹拌する。揮発物を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＦＮ3Ｏ5］： 計算値：４６９．２０１３ 実測値：４６９．２００６
工程１： ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−｛［２−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４．５ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）を６０ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液に、２．４ｇの２−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）安息香酸、２０ｍｌのＤＣＭ、１．７ｍｌのＴＥＡ、１．７ｇのＨＯＢｔ及び２．４ｇのＥＤＣｉ*ＨＣｌの溶液を添加する。該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで９０分間にわたり撹拌する。該反応混合物を１Ｍの水性塩酸でクエンチングし、相を分離させ、そして有機相を、１Ｍの水性塩酸で再び洗浄し、水で洗浄し、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−｛［２−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンが生成物として得られる。
９１． ２−｛１−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： ０．５１ｇの２−｛１−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）を、１５ｍｌのＥＡ中に溶解させ、そして０．０５ｇの活性炭上パラジウム（５％）を添加する。該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、水素雰囲気下で室温において約１６時間にわたり撹拌する。該混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをＥＡからの結晶化とカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ／ＤＣＭ＝９：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ4］： 計算値：４８４．１８７７ 実測値：４８４．１８８７
工程１： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ＥＡ＝１：１）とＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、２−｛１−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンが生成物として得られる。
９２． Ｎ−［４−クロロ−３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アセトアミド
０．１８ｇの２−｛１−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例９１に記載される化合物）を、５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０．１７ｍｌのＴＥＡ及び０．０３２ｍｌのアセチルクロリドを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで室温で約１６時間にわたり撹拌する。該混合物を、０．５Ｍの水性硫酸で洗浄し、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ5］： 計算値：５２６．１９８３ 実測値：５２６．１９９３
９３． ２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェニルアセテート
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−（クロロカルボニル）フェニルアセテートを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ6］： 計算値：４９３．２２１３ 実測値：４９３．２２２１
９４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１７ｇの２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニルアセテート（実施例９３に記載される化合物）を、２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、２００ｍｌの２Ｍのメタノール性の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで室温で１時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、濃縮された水性塩酸で酸性化し、そして溶剤の大部分を減圧下に除去し、こうして粗生成物が沈殿する。固形物を回収し、そして水で洗浄することで、表題化合物が得られる。
融点２１２〜２１３℃
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４５１．２１０７ 実測値：４５１．２１１９
９５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．８ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例７６に記載される化合物）及び０．７５ｇの炭酸カリウムを、１０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。０．４ｇの１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、約８時間にわたり１００℃に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＤＣＭ中に取る。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ／ＰＥ／ＴＥＡ＝１０：１０：１）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５３３．２１３８ 実測値：５３３．２１４１
９６． ２−（１−｛［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１．０ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例９４に記載される化合物）及び１．０ｇの炭酸カリウムを、２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。０．５ｇのヨードシクロペンタンを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、約５時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
融点１７６℃
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１９．２７３３ 実測値：５１９．２７３６
９７． ２−［２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェノキシ］アセトアミド
１．０ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例９４に記載される化合物）及び１．０ｇの炭酸カリウムを、２０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。０．３ｇの２−クロロアセトアミドを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、約５時間にわたり加熱還流させる。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＤＣＭ中に取る。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をＥＡからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ6］： 計算値：５０８．２３２２ 実測値：５０８．２３１６
９８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１７０２ 実測値：５３９．１７０５
９９． ２−｛１−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ］： 計算値：５３５．１５４４ 実測値：５３５．１５４７
１００． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５１３．２２９７ 実測値：５１３．２２９７
１０１． ２−（１−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５７３．１３１２ 実測値：５７３．１３１４
１０３． ２−｛１−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１０４９ 実測値：５３９．１０４３
１０４． ２−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１０４９ 実測値：５３９．１０４２
１０５． ２−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１０４９ 実測値：５３９．１０４３
１０６． ２−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５３９．１０４９ 実測値：５３９．１０４１
１０７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ30ＦＮ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５０３．１８９０ 実測値：５０３．１８９１
１０８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２４．２０９３ 実測値：５２４．２０９１
１０９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２４．２０９３ 実測値：５２４．２０９７
１１０． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及び１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ］： 計算値：５６４．２４０６ 実測値：５６４．２４０９
１１１． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５２５．２２９７ 実測値：５２５．２２９８
１１２． ５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ６*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５５１．２４５４ 実測値：５５１．２４４９
１１３． ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ３*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５６１．２１０９ 実測値：５６１．２１１４
１１４． ５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ２*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５１３．２２９７ 実測値：５１３．２２９７
１１５． ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン塩酸塩（化合物Ｂ１０*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５１１．２１４１ 実測値：５１１．２１４１
１１６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ９*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４９９．２１４１ 実測値：４９９．２１３８
１１７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ８*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５１３．２２９７ 実測値：５１３．２２９８
１１８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ７）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５１３．２２９４ 実測値：５１３．２２９５
１１９． ２−（１−｛［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．３５ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８５に記載される化合物）及び０．１１ｍｌの（ブロモメチル）シクロプロパンを８ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、０．１１ｍｌの１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして反応がＴＬＣ分析により完了するまで、８０℃で約１６時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして得られた粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１９．２７３３ 実測値：５１９．２７３５
１２０． ２−［１−（｛５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルフェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．４０ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８５に記載される化合物）及び０．４１ｇの２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンを５ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、０．１７ｍｌの１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして反応がＴＬＣ分析により大部分完了するまで、８０℃で約６時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして得られた粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ33Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5］： 計算値：６２３．１９５４ 実測値：６２３．１９５５
１２１． ２−｛１−［（５−ｔ−ブトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．４７ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８５に記載される化合物）及び０．５０ｍｌの１，１−ジ−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを１０ｍｌの無水トルエン中に溶かした溶液を、窒素雰囲気下で１００℃において約９０分にわたり、２０分ごとにそれぞれ０．５０ｍｌの１，１−ジ−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの３回の追加量を添加しつつ撹拌する。該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により大部分完了するまで１２５℃で更に３０分にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして得られた粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５２１．２８９０ 実測値：５２１．２８９１
１２２． ２−（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
圧力容器内で、０．４７ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例８５に記載される化合物）及び３７ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを、２０ｍｌのメタノール及び５ｍｌのジオキサンの混合物中に溶解させる。該反応混合物をドライアイスでの冷却により凍結させて固形ブロックとした後に、４ｍｌのＴＨＦの層をその凍結した反応混合物の上に置き、そして圧力容器に２．８ｇのクロロ（ジフルオロ）メタンを装填する。圧力容器を９０分にわたり７０℃に加熱し、そして反応混合物が室温に達した後に、ジエチルエーテルと水との間で分ける。相分離後に、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１５．２２３２ 実測値：５１５．２２３１
１２３． ２−（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ５）及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ４）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５５５．２５４５ 実測値：５５５．２５４７
１２４． ２−（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ６）及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ４）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ32Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５８１．２７０１ 実測値：５８１．２７０７
１２５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（化合物Ｆ５）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５３３．２１３８ 実測値：５３３．２１４２
１２６． ５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ６）及び２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（化合物Ｆ５）を出発化合物として使用して製造する。
粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ32Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５９９．２６０７ 実測値：５９９．２６０７
１２７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−メトキシナフタレン−１−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１５．２４２０ 実測値：５１５．２４１６
１２８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２−メチルナフタレン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−メチルナフタレン−１−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４９９．２４７１ 実測値：４９９．２４６７
１２９． ２−｛１−［（４，７−ジメトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４，７−ジメトキシナフタレン−１−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ6］： 計算値：５４５．２５２６ 実測値：５４５．２５２４
１３０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及びナフタレン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４８５．２３１５ 実測値：４８５．２３１４
１３１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−メトキシナフタレン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−メトキシナフタレン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１５．２４２０ 実測値：５１５．２４２６
１３２． ２−｛１−［（１−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１−ブロモナフタレン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ30ＢｒＮ3Ｏ4］： 計算値：５６３．１４２０ 実測値：５６３．１４１２
１３３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−｛［４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ4］： 計算値：５２８．２７３７ 実測値：５２８．２７３９
１３４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−メチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４４９．２３１５ 実測値：４４９．２３１８
１３５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１９．１９８１ 実測値：５１９．１９８４
１３６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−（ジメチルアミノ）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４７８．２５８０ 実測値：４７８．２５８７
１３７． ２−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ５）及び２，４−ジメトキシ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ6］： 計算値：５３５．２６８２ 実測値：５３５．２６８３
１３８． ２−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ５）及び２，５−ジメチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ4］： 計算値：５０３．２７８４ 実測値：５０３．２７９１
１３９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（１−メトキシナフタレン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５１５．２４２０ 実測値：５１５．２４２５
１４０． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（６−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び６−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５０１．２２６４ 実測値：５０１．２２６５
１４１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（４−メチルキノリン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−メチルキノリン−２−カルボン酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とメタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ4］： 計算値：５００．２４２４ 実測値：５００．２４２３
１４２． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ５）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）とＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５９５．３０４６ 実測値：５９５．３０５１
１４３． ２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１４２に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＤＣＭ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５０５．２５７７ 実測値：５０５．２５７９
１４４． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ６）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ38Ｈ43Ｎ3Ｏ5］： 計算値：６２１．３２０３ 実測値：６２１．３２００
１４５． ２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１４４に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５３１．２７３３ 実測値：５３１．２７３１
１４６． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ３）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。
粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ36Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ5］： 計算値：６３１．２８５８ 実測値：６３１．２８５６
１４７． ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１４６に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル及びシクロヘキサン／ＥＡ＝１：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５４１．２３８８ 実測値：５４１．２３９６
１４８． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ２）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）と第二のクロマトグラフィー（シリカゲル及びシクロヘキサン／ＥＡ＝６：４）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５８３．３０４６ 実測値：５８３．３０４７
１４９． ５−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１４８に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４９３．２５７７ 実測値：４９３．２５７８
１５０． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン（化合物Ｂ１０）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）と第二のクロマトグラフィー（シリカゲル及びシクロヘキサン／ＥＡ＝６：４）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ35Ｈ39Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５８１．２８９０ 実測値：５８１．２８９４
１５１． ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン（実施例１５０に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４９１．２４２０ 実測値：４９１．２４２３
１５２． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ９）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）と第二のクロマトグラフィー（シリカゲル及びシクロヘキサン／ＥＡ＝６：４）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５６９．２８９０ 実測値：５６９．２８８８
１５３． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１５２に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４７９．２４２０ 実測値：４７９．２４１５
１５４． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ８）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）と第二のクロマトグラフィー（シリカゲル及びシクロヘキサン／ＥＡ＝６：４）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５８３．３０４６ 実測値：５８３．３０４９
１５５． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１５４に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４９３．２５７７ 実測値：４９３．２５８５
１５６． ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ７）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）と第二のクロマトグラフィー（シリカゲル及びシクロヘキサン／ＥＡ＝１：１）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ5］： 計算値：５８３．３０４６ 実測値：５８３．３０４６
１５７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１５６に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。溶剤を減圧下で蒸発させることで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４９３．２５７７ 実測値：４９３．２５７４
１５８． ２−｛１−［（８−ブロモナフタレン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び８−ブロモナフタレン−１−カルボニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ29Ｈ30ＢｒＮ3Ｏ4］： 計算値：５６３．１４２０ 実測値：５６３．１４２１
１５９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４６５．２２６４ 実測値：４６５．２２６５
１６０． ２−（１−｛［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ33Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ6］： 計算値：６１１．２８０７ 実測値：６１１．２８０５
１６１． メチル ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾエート
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び３−（メトキシカルボニル）安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ6］： 計算値：４９３．２２１３ 実測値：４９３．２２１８
１６２． ２−｛１−［（３−アミノフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： ２．５ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）を、５０ｍｌのＥＡ及び２０ｍｌのエタノールの混合物中に溶解させ、そして０．７０ｇの活性炭上パラジウム（５％）を添加する。該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、水素雰囲気下で６０℃において約４時間にわたり撹拌する。該混合物を、セライトのプラグを介して濾過し、そしてＥＡ及びエタノールの混合物で徹底的に洗浄する。溶剤を減圧下で除去した後に、得られた粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4］： 計算値：４５０．２２６７ 実測値：４５０．２２６７
工程１： ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−ニトロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＤＣＭ／ＥＡ＝１：１）とＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンが生成物として得られる。
１６３． Ｎ−［３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アセトアミド
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び３−（アセチルアミノ）ベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5］： 計算値：４９２．２３７３ 実測値：４９２．２３６２
１６４． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−メトキシ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４６５．２２６４ 実測値：４６５．２２６３
１６５． ２−｛１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−クロロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4］： 計算値：４６９．１７６８ 実測値：４６９．１７６９
１６６． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ6］： 計算値：４９５．２３６９ 実測値：４９５．２３７０
１６７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２，５−ジメチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４６３．２４７１ 実測値：４６３．２４７５
１６８． ２−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４７１．１９７０ 実測値：４７１．１９６８
１６９． ２−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４７１．１９７０ 実測値：４７１．１９７０
１７０． ２−｛１−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）及び２−フルオロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、ＥＡ及びジエチルエーテルからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ28Ｈ32ＦＮ3Ｏ4］： 計算値：４９３．２３７７ 実測値：４９３．２３７７
１７１． ２−｛１−［（２−クロロ−５−エトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（両方の化合物とも以下参照）の混合物０．３ｇ及び炭酸カリウム０．１７ｇを、２０ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させる。０．０８ｍｌの２−ヨードエタンを添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、窒素雰囲気下で約３．５時間にわたり５５℃において撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残りの残留物をＥＡ中に取る。有機相を水で洗浄し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＥＡ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5］： 計算値：５１３．２０３１ 実測値：５１３．２０２２
工程１： ２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの混合物
窒素雰囲気下で、５．０８ｇの２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例７９に記載される化合物）を、２０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして０．５３ｇの活性炭上パラジウム（１０％）及び２．８１ｇのギ酸アンモニウムを添加する。該反応混合物を、出発材料がＴＬＣ分析により消費されるまで４５分にわたり加熱還流させる。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗生成物が得られ、それをＥＡ中に取り、水で３回洗浄する。ＥＡから結晶化させることで、２−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの混合物が生成物として得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5及びＣ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４８５．１７１７及び４５１．２１０７ 実測値：４８５．１７３３及び４５１．２１１８
１７２． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−エチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ３についての記載と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１）及び２−エチル安息香酸を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ4］： 計算値：４６３．２４７１ 実測値：４６３．２４７２
１７３． ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ１についての記載と同様にして、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ４*ＨＣｌ）及び３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：５６１．２２９７ 実測値：５６１．２３００
１７４． ５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１７３に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ］： 計算値：４７１．１８２８ 実測値：４７１．１８３０
１７５． ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ＧＰ２−ＷＵ２についての記載と同様にして、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ４*ＨＣｌ）及び５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル及びＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ39Ｈ41Ｎ3Ｏ5］： 計算値：６３１．３０４６ 実測値：６３１．３０４３
１７６． ５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（実施例１７５に記載される化合物）を出発化合物として使用して製造する。粗生成物を、メタノールからの結晶化によって精製することで、表題化合物が得られる。
ＨＲＭＳ［Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5］： 計算値：４５１．２１０７ 実測値：４５１．２１０３
出発化合物
Ｂ１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
代替法１： 化合物Ｃ１から出発する表題化合物の製造：
２０ｇのＮａＨ（鉱油中６０％）を、５００ｍｌｎ無水ＤＭＦ中に乾燥窒素で覆って懸濁させる。１２４ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ１）を少しずつ添加し、そして室温で更に３０分間撹拌する。溶液は僅かに黄色になる。１６８ｇのｔ−ブチル ４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を１５０ｍｌのＤＭＦ中に入れて、それを一回で添加し、そして該混合物を予熱された油浴（１４０℃）中に入れ、そして１．０時間加熱する。該混合物を５０℃に冷却し（トルエンスルホン酸ナトリウムの一部が結晶化する）、１０００ｍｌの水を添加し、そして該混合物を２００ｍｌの酢酸エチル（５回）で抽出する。合した有機層を、１００ｍｌの水（５回）、５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた油状物を、３００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして３００ｍｌの１ＭのＨ2ＳＯ4を添加し、そして６０分間加熱還流させる。エタノールを真空中で除去し、２００ｍｌの水を添加し、１００ｍｌのＤＣＭ（５回）で洗浄する。水層を４０ｇのＮａＯＨで２５０ｍｌの水中で塩基性化させ、２００ｍｌのジクロロメタン（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。油状物を、３００ｍｌのエタノール中で３０ｍｌの濃塩酸と一緒に懸濁し、そしてそれが溶解するまで加熱する。氷中での冷却によって、沈殿が生じる。回収された沈殿物を乾燥させることで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）が得られる。
融点２１７〜２２０℃
表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ１*ＨＣｌ）を、水中に懸濁させ、そして水層を、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で１０より高いｐＨへと塩基性化させる。水相をＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、表題化合物（化合物Ｂ１）が得られる。
融点１１９〜１２２℃
代替法２： 化合物Ｄ１から出発する表題化合物の製造：
１０００ｇのメチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ１）を、１０．５ｌのメタノール中に溶解させる。２５００ｇのピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩を４ｌの水中に溶解させ、それを迅速に添加する。該混合物を加熱還流させ、そして還流温度で４日間保つ。該反応混合物を２０℃に冷却し、１０ｌの水を添加し、次いでメタノールを真空中での蒸留によって除去する。水溶液を、一晩室温で静置する。該溶液を冷却し、そして水性の水酸化ナトリウム（ｃ＝１０モル／ｌ）（約２ｌ）を、４〜５時間の間で、温度を２０℃未満に保つことによって添加し、ｐＨは、１３より高いことが望ましい。生成物は、水酸化ナトリウムの添加の間に結晶化する。該混合物を１０℃で１時間撹拌し、フィルタープレスで濾過し、そして０．５ｌの水で洗浄する。生成物を５０℃で循環空気乾燥機中で乾燥させることで、表題化合物（化合物Ｂ１）が得られる。
融点１１９〜１２２℃
Ｂ２． ５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ２）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ２*ＨＣｌ）が得られる。
融点２２１〜２２４℃
Ｂ３． ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ３）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ３*ＨＣｌ）が得られる。
融点２３６〜２３７℃
Ｂ４． ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ４）及びｔ−ブチル ４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ４*ＨＣｌ）が得られる。
融点２３４℃（分解を伴う）
Ｂ５． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ５）及びｔ−ブチル ４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ５*ＨＣｌ）が得られる。
融点＞２６０℃
Ｂ６． ５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ６）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ６*ＨＣｌ）が得られる。
融点２１２℃（分解を伴う）
Ｂ７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ７）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物（化合物Ｂ７）が得られる。
融点１７８〜１７９℃
Ｂ８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ８）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ８*ＨＣｌ）が得られる。
融点１４７〜１５２℃
Ｂ９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ９）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ９*ＨＣｌ）が得られる。
融点２１４〜２１６℃
Ｂ１０． ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン（化合物Ｃ１０）及びｔ−ブチル ４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物の塩酸塩（化合物Ｂ１０*ＨＣｌ）が得られる。
融点２３５℃（分解を伴う）
Ｂ１１． ５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例８９についての記載と同様にして、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ４*ＨＣｌ）を出発化合物として使用して製造してよい。
Ｂ１２． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｂ１（代替法２）に記載されるのと同様であるが、３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ１２）及びピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩を出発化合物として使用して製造することで、表題化合物（化合物Ｂ１２）が得られる。
融点１２５℃（分解を伴う）
Ｃ１． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１９２ｇのメチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ１）を、６００ｍｌのエタノール中に溶解させ、１４５ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、そして該混合物を１７時間加熱還流させる。該混合物を真空中で濃縮し、４００ｍｌのエタノール中に再懸濁させ、そして再び濃縮する。固体を４００ｍｌのエタノール中で６０分間還流させ、室温に冷却し、そして濾過する。生成物を５０ｍｌのエタノールで洗浄し、引き続き１００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で５０℃で乾燥させる。
融点１９３〜１９４℃
Ｃ２． ５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ１について記載したのと同様であるが、メチル ３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ２）及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点１２１〜１２２℃
Ｃ３． ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ１について記載したのと同様であるが、メチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ３）及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点８３〜８５℃
Ｃ４． ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ１について記載したのと同様であるが、メチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ４）及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点２０１〜２０６℃
Ｃ５． ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１．１ｇのジイソプロピルアミンを、５０ｍｌのＴＨＦ中に乾燥窒素で覆って溶解させ、そして０℃に冷却し、そして７．５ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加する。次いで、該混合物をマイナス４０℃に、アセトン／Ｎ2浴を使用して冷却し、そして１．２ｇのメチル ２−メチルプロピオネートを添加する。得られた混合物を、マイナス４０℃で更に１５分間撹拌し、その後に、２．６ｇの７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボニルクロリドを５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させて、それを６０分で滴加し、その間に、温度は−４０℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で６０分間継続する。１０ｍｌの４Ｍの塩酸を添加し、ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を、引き続き５０ｍｌの水、５０ｍｌの１Ｍの炭酸ナトリウム及び５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。残留物をエタノール中に溶解させ、２．４ｇのヒドラジン水和物を添加し、そして得られた混合物を１８時間還流させる。室温に冷却した後に、沈殿物を濾別し、そして乾燥させる。
融点２０２〜２０５℃
Ｃ６． ５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、７−メトキシ−２，２−スピロシクロペンチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニルクロリド、メチル ２−メチルプロパノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点２１４〜２１５℃
Ｃ７． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル ２−エチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点４１〜４２℃
Ｃ８． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル ２−メチルペンタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点１１９〜１２０℃
Ｃ９． ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル ２−メチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点１４５〜１４６℃
Ｃ１０． ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル シクロペンタンカルボキシレート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点２００〜２０２℃
Ｄ１． メチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
１２４ｍｌのジイソプロピルアミンを、５００ｍｌのＴＨＦ中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させ、そして０℃に冷却し、そして５５０ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加する。次いで、該混合物をマイナス４０℃に、アセトン／Ｎ2浴を使用して冷却し、そして１００ｍｌのメチル ２−メチルプロパネートを添加する。得られた混合物を、マイナス４０℃で更に１５分間撹拌し、その後に、１６０．５ｇの３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを７５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させて、それを６０分で滴加し、その間に、温度は−４０℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で６０分間継続する。１５０ｍｌの４Ｍの塩酸を添加し、そしてＴＨＦ層を分離し、１００ｍｌの水、２００ｍｌの１Ｍの炭酸ナトリウム及び１００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５６（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
Ｄ２． メチル ３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
実施例Ｄ１について記載したのと同様であるが、メチル ２−メチルプロパノエート及び３，４−ジエトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３１−１５４（ｄｔ，６Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
Ｄ３． メチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
実施例Ｄ１について記載したのと同様であるが、メチル ２−メチルプロパノエート及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，０．４Ｈ），６．６８（ｓ，０．６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
Ｄ４． メチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
実施例Ｄ１について記載したのと同様であるが、メチル ２−メチルプロパノエート及び３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４６（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１２（２，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５５（ｍ，７Ｈ）
Ｄ１２． メチル ３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキシプロパノエート
工程２： ２．６３ｇのＭｇを７５ｍｌの無水ＴＨＦ中に入れたものを５５℃に予熱し、２０ｍｇのヨウ素及び２０ｍｇのメチルヨージドで処理し、２５．７ｇの５−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（以下参照）を反応の還流を維持しつつ添加し、そして該反応を殆どのＭｇが消失するまで３時間にわたり加熱還流させる。２０ｇのジメチルジメチルマロネートを４０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解させ、−６０℃に冷却し、そして新たに調製されたグリニャール試薬をこの温度で１時間にわたり滴加する。この反応を５℃に加温させ、２５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングする。該反応をエーテルで２回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。粗生成物は、幾らかの未反応のジメチルジメチルマロネートを含有することがあり、それは大部分が真空下で留去できる。粗生成物は更なる精製なくして環化反応のために使用される。
工程１： ５−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
５６ｇの７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを、２００ｍｌの２−メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、５８ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを少しずつ反応混合物の温度を５０℃未満に保ちつつ添加し、そして該反応を室温で１時間にわたり撹拌する。水及びジエチルエーテルを該反応混合物に添加し、相を分離し、有機相を１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物を、真空下で蒸留により精製することで、５−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランが得られる。
沸点１２２〜１２４℃（０．００７バール）
Ｅ１． ｔ−ブチル ４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
２０１ｇのｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、１６０ｍｌのトリエチルアミン及び６．０ｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンを、７５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させる。１９１ｇの４−トルエンスルホニルクロリドを添加し、そして該混合物を７時間還流させる。該混合物を、氷中で冷却し、そして１００ｍｌの１ＭのＨ2ＳＯ4で酸性化させ；有機層を３００ｍｌの水（２回）、２５０ｍｌの１ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。
融点９８〜１０１℃
Ｆ１． ５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸
工程４： ５．５ｇのベンジル ５−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾエート（以下参照）を、１００ｍｌの２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、そして室温で２日間にわたり撹拌し、そして反応がＴＬＣにより完了するまで１時間にわたり加熱還流させる。反応混合物が室温に冷却された後に、該混合物をジエチルエーテルで２回洗浄し、そして濃塩酸で酸性化させる。該反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が得られる。
工程３： ベンジル ５−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾエート
２．６ｇの５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（以下参照）、７．０ｇの炭酸カリウム及び３．８ｍｌのベンジルクロリドを５０ｍｌのＤＭＦ中に入れた混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、５０℃で２時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、水及びＥＡの間で分け、そして相を分離させる。有機相を１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、ベンジル ５−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾエートが得られ、それを、更なる精製なく後続工程のために使用する。
工程２： ５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
４．２７ｇの５−アミノ−２−メチル安息香酸（以下参照）、６ｍｌの濃硫酸及び１０ｍｌの水の混合物に、５０ｍｌの氷を添加し、そして２．１ｇの亜硝酸ナトリウムを１５ｍｌの水中に溶かした溶液を、該反応混合物の温度を７℃未満に保持しつつ滴加する。更に３０分間この混合物を撹拌した後に、該混合物を、２０ｍｌの濃硫酸と２０ｍｌの水との環流混合物に滴加する。得られた混合物を更に１０分間にわたり還流下で保持し、そして温度を室温に冷却させつつ一晩撹拌する。該混合物を水及びＥＡの間で分け、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。残留物の更なる精製のために、粗生成物をジエチルエーテル中に溶解させ、そして有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が生成物として得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
工程１： ５−アミノ−２−メチル安息香酸
５．２４ｇの２−メチル−５−ニトロ安息香酸を２５０ｍｌのエタノール中に溶解させ、０．５ｇの活性炭上パラジウム（５％）を添加し、そして該反応混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了するまで、水素雰囲気下で室温で一晩にわたり撹拌する。該混合物をセライトのプラグを介して濾過し、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗製の５−アミノ−２−メチル安息香酸が得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
Ｆ２． ５−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾイルクロリド
３．３ｇの５−（ベンジルオキシ）−２−メチル安息香酸（化合物Ｆ１）を８０ｍｌのＤＣＭ中に入れた混合物に、１．４ｍｌのオキサロイルクロリドを添加し、そして該反応を、窒素雰囲気下で室温において一晩撹拌する。溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が得られ、それを、更なる精製なくして使用する。
Ｆ３． ５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾイルクロリド
工程４： 表題化合物である５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾイルクロリドは、実施例Ｆ２についての記載と同様にして、５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ安息香酸を出発化合物として使用して製造される。
工程３： ５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ安息香酸
実施例Ｆ１（工程４）についての記載と同様にして、ベンジル ５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾエートを出発化合物として使用して製造する。
工程２： ベンジル ５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾエート
実施例Ｆ１（工程３）についての記載と同様にして、２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。
工程１： ２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸
実施例Ｆ１（工程２）についての記載と同様にして、５−アミノ−２−クロロ安息香酸を出発化合物として使用して製造する。
Ｆ４． ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル安息香酸
工程３： ４７．５ｇのメチル ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾエートを、１２０ｍｌのメタノール、１０．４ｇの水酸化ナトリウム及び８０ｍｌの水の混合物中に溶解させる。該反応混合物を加熱還流させ、そして反応がＴＬＣ分析により完了するまで室温で１時間にわたり撹拌する。該混合物を減圧下で大部分蒸発させ、そして残りの液体を１Ｎの水性塩酸で酸性化させる。沈殿物を回収し、そしてＰＥで洗浄することで、表題化合物が得られる。
工程２： メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾエート
クロロ（ジフルオロ）メタンを、激しく撹拌しつつ９０分間にわたり、５０ｇのメチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（以下参照）、１．２１ｇのテトラブチルアンモニウムブロミド、５２ｇの水酸化ナトリウム水溶液（５０質量％）及び５００ｍｌのジオキサンの混合物中に導入する。該反応混合物を濾過し、そして濾液を１Ｎの水性塩酸でｐＨ１〜２に調整する。該混合物をＥＡで３回抽出し、合した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。得られた粗生成物をカラムを介した濾過（シリカゲル及びＰＥ）によって精製することで、メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾエートが得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
工程１： メチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート
１０７ｇの５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（実施例Ｆ１の工程２に記載される化合物）を１０００ｍｌのメタノール中に入れた混合物に、２５１．１ｇのチオニルクロリドを滴加する。該混合物を加熱還流し、そして室温で２時間撹拌する。該混合物から溶剤を減圧下で大部分蒸発させた後に、１００ｍｌの水を添加し、そして該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７に調整する。水相を２００ｍｌのＥＡで３回抽出し、合した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、メチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエートが得られ、それを、更なる精製なくして後続工程のために使用する。
Ｆ５． ２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
工程３： 表題化合物である２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸は、実施例Ｆ４（工程３）についての記載と同様にして、メチル ２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートを出発化合物として使用して製造する。
工程２： メチル ２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
メチル ２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートは、文献（Ｍ．Ｋｕｒｏｂｏｓｈｉ，Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．Ｈｉｙａｍａ；Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ−Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｘａｎｔｈａｔｅｓ：Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ ａｎｄ Ｄｉｆｌｕｏｒｏ（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，４１７３−４１７６；Ｋ．Ｋａｎｉｅ，Ｙ．Ｔａｎａｋａ，Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．Ｋｕｒｏｂｏｓｈｉ，Ｔ．Ｈｉｙａｍａ；Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ ｂｙ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ−Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅｓ；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２０００，７３，４７１−４８４）に記載の方法論と同様にして製造する。前記の方法論に従って、メチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（実施例Ｆ４の工程１に記載される化合物）を、ＣＳ2との反応によって反応させて、相応のキサンテート メチル ２−メチル−５−｛［（メチルスルファニル）カルボノチオイル］オキシ｝ベンゾエートとし、それを次いで、該キサンテートのフッ化水素／ピリジン錯体及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインでの処理によって転化させて、表題化合物であるメチル ２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートとする。
産業上利用性
医薬用途
本発明による、式１の化合物、式１の化合物の塩、式１の化合物の立体異性体並びに式１の化合物の立体異性体の塩は、以下で、本発明の化合物と呼ぶ。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
本発明の化合物は、タイプ４のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）インヒビターとして、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。
ＰＤＥ４インヒビターは、様々な疾病及び疾患の治療又は予防に有用であると考えられている。これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であると考えられており、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。
特に、ＰＤＥ４インヒビターは、様々な疾患及び疾病、例えば：急性及び慢性の気道疾患、例えば、それらに制限されないが、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症及び肺線維症；上部気道（咽頭、鼻）領域及び隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えば、それらに制限されないが、アレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；皮膚病、特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬（尋常性）、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性皮膚炎（湿疹）、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエン類の過剰放出に基づく疾患、例えばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎状態などの関節炎型の疾患；線維疾患、例えば、それらに制限されないが、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症及び腎線維症；ウイルス性、アルコール性もしくは薬物誘発型の急性劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性及び非アルコール性の脂肪性肝炎）；免疫系の疾患、例えば、それらに制限されないが、ＡＩＤＳ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、移植拒否反応；カヘキシー、癌カヘキシー、ＡＩＤＳカヘキシー；ショック症状、例えば、それらに制限されないが、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）；胃腸領域における疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；ＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全；ＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用により治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全、腎臓結石及び腫瘍崩壊性作用（早期産の処置のため）に関連する腎臓及び尿管の疝痛；糸球体腎炎及び他の尿路感染症；尿崩症、真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）；癌（特にリンパ球系白血病及び骨髄性白血病）；骨粗鬆症；脳代謝阻害と関連する症状、例えば、それらに制限されないが、脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病もしくは多発梗塞性痴呆に関連する記憶障害並びにまた中枢神経系の疾患、例えば、それらに制限されないが、鬱病、不安状態、脊髄損傷、精神分裂病もしくは動脈硬化性痴呆の治療又は予防において有用であると考えられている。
従って、本発明は、更に、疾病、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病、特に前記例示した疾病の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症及び肺線維症；アレルギー性鼻炎；及び皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；リウマチ様関節炎；及び胃腸領域における炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防において使用するための本発明の化合物に関する。
また、本発明は、本発明の化合物を、４型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
特に、本発明は、本発明の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば制限されないが、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症もしくは肺線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
本発明は、また、本発明の化合物を、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
更に、本発明は、本発明の化合物を、皮膚病、例えば、それらに制限されないが、感染もしくはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
本発明は、同様に、本発明の化合物を、リウマチ様関節炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物を、胃腸領域における炎症、例えば、それらに制限されないが、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
本発明の特に好ましい一実施態様においては、前記の使用において、本発明の化合物は、本発明による実施例の化合物又は製剤学的に認容性の塩である。
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
特に、本発明は、前記の疾病の１つを治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
殊に、本発明は、４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症もしくは肺線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
更に、本発明は、好ましくは、皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、同様に、リウマチ様関節炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
加えて、本発明は、好ましくは、胃腸領域における病気、例えば、それらに制限されないが、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
前記方法において、患者は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトである。更に、前記方法において、少なくとも１種の本発明の化合物を使用することができる。好ましくは、１もしくは２種の本発明の化合物が使用され、より好ましくは、１種の本発明の化合物が使用される。
本発明の特に好ましい一実施態様において、前記の疾患の１つの治療もしくは予防のための前記方法は、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の本発明による実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む。
医薬組成物
本発明は、更に、少なくとも１種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、該医薬組成物は、１もしくは２種の本発明の化合物を含む。より好ましくは、該医薬組成物は、１種の本発明の化合物を含む。
特に好ましい本発明の一実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の１つの化合物又はその製剤学的に認容性の塩と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明は、更に、本発明による医薬組成物であって、４型ホスホジエステラーゼを阻害する、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための、特に前記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物に関する。
本発明は、また、１つ以上の以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症及び肺線維症；アレルギー性鼻炎；及び皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；リウマチ様関節炎；及び胃腸領域における炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための、前記定義の本発明による医薬組成物を含む。
本発明の化合物あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、眼内、腹腔内、胸骨内、歯冠内、経尿道、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与してよい。特定の化合物の特性に応じて、本発明の化合物の吸入による投与も又は経口投与も好ましい。
吸入可能な鼻内の医薬組成物
吸入投与は、例えばエーロゾル又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
吸入用製剤は、有利にはラクトースを含有する粉末組成物と、例えば加圧包装から好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて送達される水溶液又は水性懸濁液又はエーロゾルとして配合されてよい噴霧組成物とを含む。
慣用のクロロフルオロカーボンと比較して最小限のオゾン枯渇効果を有すると考えられる噴射剤の種類及びかかる噴射剤系を用いた幾つかの医学的エーロゾル製剤は、例えばＥＰ０３７２７７７号、ＷＯ９１／０４０１１号、ＷＯ９１／１１１７３号、ＷＯ９１／１１４９５号、ＷＯ９１／１４４２２号、ＷＯ９３／１１７４３号及びＥＰ０５５３２９８号に開示されている。これらの用途は、全て、医薬品の投与のために加圧式エーロゾルを製造することと関連しており、そして新規の噴射剤のクラスの使用と関連する問題、特に製造される医薬品製剤に付随する安定性の問題を克服すると考えられる。その用途には、例えば１種以上の賦形剤、例えば極性の補助溶剤又は湿潤剤（例えばエタノールのようなアルコール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（例えば、フッ素化及び非フッ素化の界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレートなど）又は増量剤、例えば糖類（例えばＷＯ０２／３０３９４号を参照）及び治療学的にかつ予防学的に有効でない濃度で含まれるビヒクル、例えばクロモグリク酸及び／又はネドクロミル（ＷＯ００／０７５６７号を参照）の添加が推奨される。エーロゾル投与形は、また、ポンプアトマイザの形態を採ることもできる。
懸濁液エーロゾルのためには、本発明の化合物は、エーロゾル製剤の投与後に本発明の化合物の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って本発明の化合物は１００μｍ未満の平均粒度、所望には２０μｍ未満の平均粒度、有利には１〜１０μｍの範囲の平均粒度を有する（Ｄ５０値、例えばレーザ回折を用いて測定したもの）。
乾燥粉末吸入組成物：吸入投与に適した（例えば吸入投与に適合された）医薬組成物のためには、該医薬組成物は、例えば乾燥粉末吸入可能組成物であってよい。該乾燥粉末は、本発明の微細化された化合物を、場合により微細化された製剤学的に認容性の担体（好ましくは存在し、かつ乾燥粉末吸入組成物中の担体として公知の１種以上の材料であってよい）、例えば糖類、例えば単糖類、二糖類、多糖類及び糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールと一緒に含む。特に有利な担体はラクトース、特に一水和物の形のラクトースである。
乾燥粉末はゼラチン又はプラスチックのカプセル中、又はブリスター中で、乾燥粉末吸入装置中で使用するために、有利には本発明の化合物と一緒に、各カプセル中の粉末の全質量を５ｍｇ〜５０ｍｇにする量で担体を含有する剤形であってよい。選択的に、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入装置のレザボア中に含まれていてよい。カプセル及びカートリッジ又は、例えばゼラチン、又は例えば積層アルミ箔のブリスターは吸入器又は注入器で使用するために、本発明の化合物と好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプン、有利にはラクトースの粉末混合物を含めて配合してよい。この態様では、本発明の化合物は好適には、乾燥粉末製剤の投与後に本発明の化合物の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って本発明の化合物は１００μｍ未満の粒度、所望には２０μｍの粒度、有利には１〜１０μｍの粒度を有する（Ｄ５０値、例えばレーザ回折を用いて測定したもの）。固体担体は、存在するのであれば、一般に、３００μｍ、有利には２００μｍの最大粒径を有し、適切には、４０〜１００μｍ、有利には５０〜７５μｍの平均粒径を有する。本発明の化合物の粒度及び、乾燥粉末組成物中に存在するのであれば固体担体の粒度は、慣用の方法によって、例えば、気流粉砕機、ボールミル又は振動粉砕機中での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、凍結乾燥又は超臨界媒体からの再結晶によって所望の程度にまで下げることがでる。
本発明の組成物の吸入形は微粉砕粒子形であるが、一方で吸入装置は、例えば乾燥粉末の単位用量を含有するカプセル又はブリスターから乾燥粉末を搬送するよう適合された乾燥粉末吸入装置又は多用量乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置はこの分野で知られている。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号又はＥＰ７２５７２５号に開示される乾燥粉末吸入装置（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））である。
噴霧化による吸入用の製剤は水性ビヒクルと一緒に、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤又は抗生物質のような薬剤を添加して配合することができる。これらは濾過又はオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができる。この種の投与のために好適な技術はこの分野で知られている。例としてはＭｙｓｔｉｃ（登録商標）技術が挙げられる（例えばＵＳ６３９７８３８号、ＵＳ６４５４１９３号及びＵＳ６３０２３３１号を参照）。
有利な単位投与製剤は、有効成分の以下のような製剤学的に有効な用量又はその適切な小部分を含有する製剤である。このように、加圧式定量エーロゾルによる送達用に設計された製剤の場合に、エーロゾルの１回の動作で治療学的有効量の半分が送達されれば、治療学的に有効な用量を送達するのに２回の動作が必要である。
乾燥粉末吸入可能組成物においては、本発明の化合物は、例えば該組成物の質量に対して、約０．１％〜約７０％（例えば約１〜約５０％、例えば約５％〜約４０％、例えば約２０〜約３０％）で存在してよい。
経鼻投与の場合に、例えば小滴形で適用されるスプレー剤及び液剤が好ましい製剤である。鼻内スプレー又は点鼻液は、水性又は非水性のビヒクルを用いて、増粘剤、緩衝塩又はｐＨ調整用の酸又はアルカリ、等張性調整剤、保存剤又は酸化防止剤のような剤を添加するか又は添加せずに配合することができる。
外用局所投与のために適した医薬組成物
"外用局所"投与とは、体外部（すなわち、例えば肺又は口腔を除くが、口唇又は目は含む）への局所投与を意味する。外用局所投与（例えば皮膚を通じて／経皮で）は、例えば皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬などの皮膚炎による皮膚の患部又は該皮膚炎を受けやすい皮膚の部分に対するものであってよい。
外用局所投与（すなわち皮膚を通じて／経皮で）の場合に、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤（通常、水中油又は油中水の医薬組成物、通常はエマルジョン剤）、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、油剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば、制限されないが、経皮治療系）である。
外用局所医薬組成物、例えば軟膏剤又は水中油もしくは油中水組成物においては、本発明の化合物は、適切には、組成物の質量に対して、０．０５〜１０％、好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．１〜３％、なおもより好ましくは０．５〜約２．５％で存在する（質量／質量）。
経口又は非経口の投与のための医薬組成物
非経口の投与様式、例えば静脈内、皮下又は筋内の投与のためには、有利には液剤（例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
非経口（例えば静脈内、皮下又は筋内）の投与のために適した医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌の非経口的に認容性の担体（例えば滅菌水）又は非経口的に認容性の油中に入れた溶液又は懸濁液を含んでよい。選択的に、該溶液は、凍結乾燥させてよい。非経口投与のために適した凍結乾燥された医薬組成物は、使用において、場合により、好適な溶剤、例えば滅菌水又は滅菌の非経口的に認容性の水溶液を用いて、投与直前に再構成してよい。
経口投与のための医薬組成物は、液体又は固体であってよい；例えば、シロップ剤、懸濁液剤又はエマルジョン剤であってよい；同様に、例えば錠剤、被覆錠剤（糖衣錠）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）又は顆粒の形であってもよい。
液体製剤は、場合により、本発明の化合物を、製剤学的に認容性の液体担体、例えば水性溶剤、例えば水、エタノールもしくはグリセリン又は非水性溶剤、例えばポリエチレングリコールもしくは油中に入れた懸濁液又は溶液からなってよい。該製剤は、更に、懸濁剤、保存剤、フレーバー剤及び／又は着色剤を含んでよい。
錠剤である経口投与のための医薬組成物は、錠剤製剤の製造に適した１種以上の製剤学的に認容性の助剤（例えば担体及び／又は付形剤）を含んでよい。該担体は、例えばラクトース、セルロース又はマンニトールであってよく、又はそれらを含んでよい。該錠剤は、加えて又は変わりに、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤、例えば結合剤、滑剤及び／又は錠剤崩壊剤を含有してよい。
経口又は非経口の投与のための本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、該組成物の質量に対して、０．１〜９９．９質量％、より好ましくは５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％の全量で含有する（質量／質量）。
一般に、製剤学的に認容性の付形剤として、医薬組成物の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。
該医薬組成物／製剤は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。
投与量
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が４型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。
本発明の製剤学的に認容性の化合物は、好ましくは、遊離の化合物（＝該化合物の非溶媒和、非水和、非塩の形態）として計算されて、例えば０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／日の経口もしくは非経口の用量の本発明の化合物の、又は０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ／日、より好ましくは０．０１ｍｇ〜５ｍｇ／日の鼻内もしくは吸入用量の本発明の化合物の、日用量（成人患者について）で投与される。
これに関して、用量は、使用される特定の化合物、治療される種、治療される被験体の年齢、体重、全体的な健康、投与の様式及び時間、排泄速度、治療されるべき疾病の重度及び薬剤の組み合わせに依存することを留意すべきである。
本発明の医薬組成物は、１日当たり単一投与で又は複数のサブドーズで、例えば１日あたり２〜４回投与で投与することができる。該医薬組成物の単一投与単位は、吸入投与の場合には、例えば０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ〜５ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。一日あたりの単独投与での医薬組成物の投与が好ましい。
組合せ物
治療されるべきもしくは予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療もしくは予防するのに通常投与される付加的な治療剤を、場合により本発明の化合物と一緒に同時投与してよい。
好ましい一実施態様においては、本発明の少なくとも１種の化合物は、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と一緒に同時投与される。
これに関して、"治療剤"は、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類を、遊離化合物、その製剤学的に認容性の塩、それらの製剤学的に認容性の誘導体（例えばこれらに制限されないが、エステル誘導体、Ｎ−オキシドなど）、それらの溶媒和物（水和物）並びに前記化合物、塩、誘導体及び溶媒和物の立体異性体の形で含む。
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類との同時投与は、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で行うことができる。
"固定組合せ物"は、本発明の化合物及び同時投与することが意図された治療剤が１つの投与単位もしくは単独体で存在する組合せ物として定義される。固定組合せ物の一例は、本発明の化合物及び治療剤が同時投与のために混合されて存在する医薬組成物である。固定組合せ物のもう一つの例は、本発明の化合物及び治療化合物が混合されずに１つの投与単位中に存在する医薬組成物である。
"非固定組合せ物"もしくは"キット・オブ・パーツ"は、本発明の化合物及び治療剤が１つより多くの投与単位中に存在する組合せ物として定義される。非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツにおいては、本発明の化合物及び治療剤は、別々の製剤として提供される。それらは、包装されて、個別の組合せ物パッケージの部分として、組合せ療法において同時に、連続的にもしくは個別に使用するために一緒に存在してよい。本発明の化合物及び治療剤の同時の又は連続的な投与は好ましい。本発明の化合物及び治療剤の連続的もしくは個別の投与の場合に、本発明の化合物は、治療剤の前もしくは後に投与することができる。
連続的な投与は、本発明の化合物と治療剤の間又はその反対の間の短時間の期間（例えば、一方の錠剤を、他方の錠剤の後に、飲み込むのに必要な時間）を含む。
個別の投与は、本発明の化合物と治療剤の投与の間により長時間の期間を含む。本発明の好ましい一実施態様において、本発明の化合物は投与されるが、一方で、治療剤（又はその逆）は、依然として治療される患者に治療作用を有する。
本発明の特に好ましい一実施態様において、本発明の少なくとも１種の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤との同時投与は、本発明の化合物あるいは追加の治療剤が単独で投与される場合に達成されるであろう治療効果の合計より高い治療効果をもたらす。
非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツの本発明の化合物及び治療剤の製剤化の種類は同一であってよい、すなわち本発明の化合物と治療剤は、例えば吸入投与に適した粉末として、溶液として又は懸濁液として製剤化される、又は前記の製剤化の種類は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合され、例えば本発明の化合物は、吸入投与に適した粉末、溶液又は懸濁液として製剤化され、かつ治療剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤として製剤化される。
従って、本発明は、加えて、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツとして表される医薬組成物に関する。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びサルブタモール、
本発明の化合物及びミルベテロール、
本発明の化合物及びインダカテロール、
本発明の化合物及びカルモテロール、
本発明の化合物及びサルメテロール、
本発明の化合物及びホルモテロール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様において、サルブタモールの製剤学的に認容性の塩は、サルブタモール硫酸塩である。好ましい一実施態様において、ミルベテロールの製剤学的に認容性の塩は、ミルベテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、カルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、カルモテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、サルメテロールの製剤学的に認容性の塩は、サルメテロールキシナホエートである。もう一つの好ましい実施態様においては、ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、ホルモテロールヘミフマレート一水和物である。もう一つの好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールである。もう一つの好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロール Ｌ−酒石酸塩である。
好ましくは、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、長期作用型β2−アドレナリン作動性受容体アゴニストである；特に好ましくは、この関連では、１２〜２４時間にわたる治療効果を有するβ2−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。更に、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、好ましくは、吸入投与のために、一日一回の投与のために、かつ同時の吸入投与のために好ましい。
好ましくは、本発明の化合物とβ2−アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む組合せ物は、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、コルチコステロイド及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びブデソニド、
本発明の化合物及びフルチカゾン、
本発明の化合物及びベクロメタゾン、
本発明の化合物及びモメタゾン、
本発明の化合物及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物及びシクレソニド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様において、フルチカゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、フルチカゾン−１７−プロピオネートである。もう一つの好ましい実施態様において、フルチカゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、フルチカゾン−１７−フロエートである。もう一つの好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、ベクロメタゾン １７，２１−ジプロピオネートエステルである。好ましい一実施態様において、モメタゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、モメタゾンフロエートである。
本発明の化合物とコルチコステロイドを含む組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎又は皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎などの皮膚炎の治療及び予防のためのものである。好ましくは、コルチコステロイドは、外用局所投与、経鼻投与又は吸入投与のために使用される；重度の場合には、コルチコステロイドは、経口で使用してもよい。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様においては、グリコピロニウムブロミドの立体異性体は、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロニウムブロミドである。好ましい一実施態様においては、チオトロピウムブロミドは、その一水和物の形で使用される。
好ましくは、抗コリン作動薬は、吸入投与のためのものである。本発明の化合物と抗コリン作動薬を含む組合せ物は、ＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、Ｈ１受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアゼラスチン、
本発明の化合物及びオロパタジン、
本発明の化合物及びロラタジン、
本発明の化合物及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物及びセチリジン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様において、アゼラスチンの製剤学的に認容性の塩は、アゼラスチン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、オラパタジンの製剤学的に認容性の塩は、オラパタジン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの製剤学的に認容性の塩は、セチリジン二塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの立体異性体は、レボセチリジンである。好ましいもう一つの実施態様において、レボセチリジンの製剤学的に認容性の塩は、レボセチリジン二塩酸塩である。
本発明の化合物とＨ１受容体アゴニストを含む組合せ物は、好ましくはアレルギー性鼻炎の治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びモンテルカスト、
本発明の化合物及びプランルカスト、又は
本発明の化合物及びザフィルルカスト、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様において、モンテルカストの製剤学的に認容性の塩は、モンテルカストナトリウムである。好ましい一実施態様においては、プランルカストは、その一水和物の形で使用される。
本発明の化合物とロイコトリエン受容体アンタゴニストを含む組合せ物は、好ましくは気管支喘息の治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、５−リポキシゲナーゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、前記の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びジロートン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物と５−リポキシゲナーゼインヒビターを含む組合せ物は、好ましくは気管支喘息の治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５型ホスホジエステラーゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びシルデナフィル、
本発明の化合物及びバルデナフィル、
本発明の化合物及びタダラフィル、
本発明の化合物及びウデナフィル、又は
本発明の化合物及びアバナフィル、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
もう一つの好ましい実施態様において、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、シルデナフィルヘミシトレート、シルデナフィルシトレート及びシルデナフィルメシレートであり；特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。もう一つの好ましい実施態様において、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、バルデナフィル塩酸塩もしくはバルデナフィル二塩酸塩である。好ましいもう一つの実施態様において、アバナフィルの製剤学的に認容性の塩は、アバナフィルベシレートである。
本発明の化合物とＰＤＥ５インヒビターを含む組合せ物は、好ましくは、肺高血圧及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）エンドセリンアンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びボセンタン、
本発明の化合物及びアンブリセンタン、
本発明の化合物及びアトラセンタン、
本発明の化合物及びダルセンタン、
本発明の化合物及びクラゾセンタン、又は
本発明の化合物及びアボセンタン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
もう一つの好ましい実施態様においては、ボセンタンは、その一水和物の形で使用される。好ましい一実施態様においては、クラゾセンタンの製剤学的に認容性の塩は、クラゾセンタンの二ナトリウム塩である。もう一つの好ましい実施態様においては、アトラセンタンの製剤学的に認容性の塩は、アトラセンタン塩酸塩又はアトラセンタンのナトリウム塩である。もう一つの好ましい実施態様においては、アトラセンタンのＲ−エナンチオマーが使用される。もう一つの好ましい実施態様においては、ダルセンタンのＳ−エナンチオマーが使用される。
本発明の化合物とエンドセリンアンタゴニストを含む組合せ物は、好ましくは、肺高血圧及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びロバスタチン、
本発明の化合物及びプラバスタチン、
本発明の化合物及びシムバスタチン、
本発明の化合物及びアトルバスタチン、
本発明の化合物及びフルバスタチン、
本発明の化合物及びロスバスタチン、
本発明の化合物及びピタバスタチン、
本発明の化合物及びベルバスタチン、
本発明の化合物及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物及びグレンバスタチン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様においては、プラバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、プラバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。プラバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、プラバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、シムバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、シムバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、アトルバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの水和物のための一例としては、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の三水和物及びセスキ水和物を挙げることができる。好ましい一実施態様においては、フルバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、フルバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ロスバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、ヘミマグネシウム塩及びヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンのもう一つの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ピタバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。ピタバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩である。
本発明の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む組合せ物は、好ましくは、ＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、肺サーファクタント及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントＴＡ、又は
本発明の化合物とカルファクタント、
並びにすくなくとも１種の製剤学的に認容性の塩を含む。
本発明の化合物と肺サーファクタントを含む組合せ物は、好ましくは気管支喘息又はＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、抗生物質及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアモキシシリン、
本発明の化合物及びアンピシリン、
本発明の化合物及びレボフロキサシン、
本発明の化合物及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物及びアジスロマイシン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましいもう一つの実施態様においては、アモキシシリンは、その三水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様においては、アンピシリンは、その三水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様において、アンピシリンの製剤学的に認容性の塩は、アンピシリンナトリウムである。もう一つの好ましい実施態様においては、レボフロキサシンは、そのヘミ水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様において、シプロフロキサシンの製剤学的に認容性の塩は、シプロフロキサシン塩酸塩一水和物である。もう一つの好ましい実施態様においては、アジスロマイシンは、その一水和物の形で使用される。
本発明の化合物と抗生物質を含む組合せ物は、好ましくは、気管支喘息及びＣＯＰＤと関連した増悪の治療又は予防のためのものである。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、コルチコステロイド、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びホルモテロール、
並びにすくなくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、サルブタモール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、コルチコステロイド、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、ブデソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
前記の三重の組合せ物は、好ましくは、気管支喘息又はＣＯＰＤの治療又は予防において使用してよい。
特に外用局所投与のための（例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬に対する）例示組合せ物は、本発明の化合物及び免疫抑制剤、例えばカルシニューリンインヒビター、例えばピメクロリムス又はタクロリムスを含んでよい。
従って、もう一つの好ましい実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、免疫抑制剤及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びピメクロリムス、
本発明の化合物及びタクロリムス、
本発明の化合物及びメトトレキセート、
本発明の化合物及びアスコマイシン、又は
本発明の化合物及びシクロスポリンＡ、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
外用局所投与可能な免疫抑制剤は、外用局所組成物において、本発明の化合物とは別個に投与でき又は投与可能であるか（非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツ）、又は該免疫抑制剤は、本発明の化合物と一緒に組み合わされた外用局所投与可能な組成物中で含まれていてよい（固定組合せ物）。好ましい一実施態様において、外用局所投与可能な組成物は、ピメクロリムスを約１％（質量／質量）濃度で含有するクリームである。もう一つの好ましい実施態様においては、外用局所投与可能な組成物は、タクロリムスを約０．０３％〜約０．１％（質量／質量）濃度で含有する軟膏である。
外用局所投与のための他の組合せ物、特にアトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防のための他の組合せ物は、本発明の化合物及びコルチコステロイドを含んでよい。上述のコルチコステロイド組合せ物の他に、以下のコルチコステロイド組合せ物も有用であってよい。
もう一つの好ましい実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、コルチコステロイド及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びプレドニゾロン、
本発明の化合物及びデキサメタゾン、
本発明の化合物及びベタメタゾン、又は
本発明の化合物及びヒドロコルチゾン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
もう一つの好ましい実施態様においては、上述のコルチコステロイド類は、エステルの形で、例えばプレドニゾロンバレレートアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾンバレレート、デキサメタゾンプロピオネート、デキサメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンブチレートプロピオネート又はプレドニゾロンバレレートアセテートの形で使用される。
外用局所用の組合せ物、特に乾癬の治療用の更なる組合せ物は、本発明の化合物及びビタミンＤ類似体を含んでよい。
従って、もう一つの好ましい実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、ビタミンＤ類似体及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びカルシトリオール、
本発明の化合物及びカルシポトリオール、又は
本発明の化合物及びタカルシトール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
前記組合せ物の両者の（又は全ての）組み合わせ相手が両者とも（又は全てが）吸入投与に適している場合に、本発明の好ましい一実施態様は、吸入装置の組合せ物の使用による両方の（又は全ての）組み合わせ相手の同時の吸入投与である。かかる組み合わせ吸入装置は、同時の吸入投与のための組み合わせ医薬組成物であって、特定の組合せの両方の（又は全ての）個々の化合物を含む組成物を含んでよい。
選択的には、該組み合わせ吸入装置は、特定の組合せ物の個々の化合物が同時に投与可能であるが、別個に（又は三重組合せ物については完全にもしくは部分的に別個に）、例えば個別の医薬組成物において貯蔵されるようになっていてよい。
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの場合に、本発明の化合物及び治療剤は、同じ経路によって投与でき、例えば制限されないが、吸入（又は外用局所的に）投与でき、又は異なる経路によって投与でき、例えば制限されないが、本発明の化合物を、吸入によって投与し、かつ治療剤を経口で投与することができる。
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、本発明の化合物の用量並びに治療剤の用量は、単独療法に慣用の範囲であり、その際、恐らくは、個々の作用であって、互いに良い影響を及ぼしかつ強化する作用のため、本発明の化合物と治療剤との同時投与の場合にそれぞれの用量を低下させることができる。
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、それぞれの医薬組成物／製剤の単一投与単位は、使用される治療剤、治療される疾患及び選択される投与経路に応じて、経口又は非経口投与の場合に、０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物、又は鼻内又は吸入投与の場合に、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ〜５ｍｇの本発明の化合物と、０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの治療剤とを含有してよい。好ましくは、少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の治療剤は、前記医薬組成物／製剤中に、１０００：１〜１：１０００の質量比で、より好ましくは１００：１〜１：１００の質量比で、更により好ましくは２５：１〜１：２５の質量比で存在する。
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（Ｈ Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ，ｉｎ "Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔａｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，２１−４０，"Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は好酸性（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７，ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ１（ＧＢ番号Ｌ２０９６６）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ１８（５′−ＣＡＧＡＣＡＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＧＧＡＴ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ４Ｂ１を、無血清培地Ｉｎｓｅｃｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｓｆ９−Ｓ２（ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，オーストリア）中で、１〜１０の間のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌを感染させることによってＳＦ２１細胞中で発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０7細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
ＰＤＥ４Ｂ１の活性を、アマシャムバイオサイエンス社（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ［３Ｈ］ ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において本発明による化合物によって、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ４Ｂ１活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
以下の化合物に関しては８．０より高い阻害値［−ｌｏｇＩＣ50（モル／ｌ）］が測定された。化合物の番号は実施例の番号に相当する。
化合物１〜３、６、７、８、９、１０、１１、１３〜１５、１８〜２２、２５、２８〜３２、３４〜３９、４２、４３、４５、４６、４８〜６５、６６、６７、６８〜８２、８４〜９７、９８〜１０１、１０３〜１１１、１１４、１１６〜１１７、１１９〜１４５、１４７〜１４９、１５０〜１６０、１６３〜１６６、１６８〜１７２
インビボアッセイ： ラットにおけるＬＰＳ誘発型肺炎モデル（方法Ａ）
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖（ＬＰＳ）へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって評価することができる。ＬＰＳ誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。ホスホジエステラーゼ４インヒビターを、気管内乾燥粉末吸入によってラットにおける鼻内ＬＰＳ誘発の２時間前に投与する。ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、ＬＰＳに晒した１６時間後に評価される。
材料と方法
動物
体重２５０〜３００ｇの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験１週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
気管内乾燥粉末吸入
化合物配合
試験化合物を結晶で微細化された状態において、吸入のためにラクトースと配合して１０ｍｇ／ｋｇとする（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，オランダ）。Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）及び試験化合物を、１２ｍｌのチューブに移し、１０分間配合する。希釈列を、このストック配合物から調製する。
化合物吸入技術
Ａｂｂｏｃａｔｈ（登録商標）Ｔのカテーテル（１８Ｇ×５１ｍｍ）と、一方向停止コックと、５ｍｌのシリンジとからなる装置を、試験化合物吸入のために使用する。重さを量った試験化合物配合物を、停止コック中に直接的に充填する。ラットの挿管は、目視で案内し、短時間のハロタン麻酔をして行う。
化合物投与
配合された材料の投与された用量は、１０ｍｇ／ｋｇである。前記装置中の予想される材料損失は２５％なので、使用される重さを量った用量は１２．５ｍｇ／ｋｇである。試験一日前に、ラットの体重を文書化し、平均体重を使用して、ラット１匹あたりの投与された配合物用量を計算する。ＬＰＳ誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含のＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）を与えた。試験化合物配合物及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅを、ＬＰＳ誘発の２時間前に投与する。
ＬＰＳ誘発
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム（ＣＲ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ＳＡ、Ｔａｎｎａｙ、スイス）に接続し、３０分にわたりＬＰＳエーロゾルに晒す。ＬＰＳ含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置（ＯＣＴＵＲＮＯ Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，ドイツ）を使用して発生させる。ＬＰＳ溶液（Ｅ．コリ、血清型０５５Ｂ５、Ａｒｔ．＃Ｌ２８８０、Ｌｏｔ＃１１４Ｋ４１０３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．１％のヒドロキシルアミン／ＰＢＳ中で希釈）を、シリンジポンプ（２０ｍｌ／ｈ）によってネブライザ装置へと送達する。そのエーロゾルは分散され、圧縮空気の混合によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、ＬＰＳに晒される。
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ誘発の１６時間後に、動物をトラパナール（チオペンタール、３５０ｍｇ／ラット、２ｍｌ／ラット、腹腔内投与）で屠殺し、最終体重を量り、そしてＢＡＬを行う。ＢＡＬのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、４ｍｌのＰＢＳバッファーでインサイチューで穏やかに肺洗浄を３回行う。
全細胞数及び細胞百分率数
ＢＡＬＦ中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム（ＸＴ−２０００ｉＶ、Ｓｙｓｍｅｘ，Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ、ドイツ）で行う。
データ分析
ＬＰＳ誘発された全細胞及び肺内への好中球の流入の抑制は、％でもって、対照群に対する各処理群の細胞数の平均を用いて計算される：
Figure 2012508720
統計的分析は、一次細胞数データで、一元ＡＮＯＶＡとダネットの多重比較事後試験を使用して、ポジティブコントロールに対して行う。グラブス検定を使用して異常値を検出する。
方法Ａを用いて試験された化合物についての例示的結果（化合物の数は実施例の数に相当する）：
化合物２、９、１１、１４、１８、６５、６８、６９、７０、７２、８４、８５、９０、９４、９６及び９７は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の２２〜６０％の範囲で低減を示し、あるいは好中球の１５〜５３％の範囲で低減を示した。
インビボアッセイ： ラットにおけるＬＰＳ誘発型肺炎モデル（方法Ｂ）
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖（ＬＰＳ）へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって評価することができる。ＬＰＳ誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的ホスホジエステラーゼ４インヒビターを、気管内吸入によってラットにおける鼻内ＬＰＳ誘発の１時間前に投与する。選択的ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、ＬＰＳに晒した４時間後に評価される。
材料と方法
動物
体重２５０〜３００ｇの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験１週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
気管内化合物点滴
化合物調製
試験化合物を結晶で微細化された状態において、気管内点滴のために、点滴用水（Ａｑｕａ ａｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉａ）（Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，ドイツ）に０．０２％のＴｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｃｈｎｅｌｌｄｏｒｆ，ドイツ）を補ったものに懸濁させる。試験化合物の懸濁液を、超音波浴中で処理して、凝集物に剪断力をかけ、均質な懸濁液を得る。目標とする用量を、そのストック懸濁液からの希釈列によって調製する。そのストック懸濁液は、各実験において最も高い用量の投与のために調製される。
化合物点滴技術
化合物懸濁液を、Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ（登録商標）装置（Ｐｅｎｎ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｉｎｃ．、米国）を使用して気管内に投与する。ラットには、Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒニードルを気管内に挿入することによって挿管する。該Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒニードルの長さは、気管分岐部の破損を避けるように調節される。挿管は、目視で案内し、短時間のイソフルラン麻酔をして行う。次いで懸濁液を肺に点滴する。
化合物投与
化合物懸濁液の投与容量は、０．５〜１ｍｌ／ｋｇである。実験の一日前に、ラットの体重を文書化して、投与すべき容量を計算する。ＬＰＳ誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含の水／Ｔｗｅｅｎ２０溶液を与えた。試験化合物及びプラセボは、ＬＰＳ誘発の１時間前に投与される。
ＬＰＳ誘発
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム（ＣＲ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ＳＡ、Ｔａｎｎａｙ、スイス）に接続し、３０分にわたりＬＰＳエーロゾルに晒す。ＬＰＳ含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置（Ｐａｒｉ ＬＣ Ｓｐｒｉｎｔ Ｓｔａｒ，Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ、Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，ドイツ）を使用して発生させる。ＬＰＳ溶液（Ｅ．コリ、血清型０５５Ｂ５、Ａｒｔ．＃Ｌ２８８０、Ｌｏｔ＃Ｌ０４８Ｋ４１２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍｌ希釈）を、３０分前に調製する。そのエーロゾルは分散され、６００ｌ／ｈのシースエア流によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、ＬＰＳに晒される。
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ誘発の４時間後に、動物をイソフルランによって麻酔し、頸椎脱臼によって屠殺する。ＢＡＬを行う。ＢＡＬのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、４ｍｌのＰＢＳバッファーに０．５％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）を補ったものでインサイチューで穏やかに肺洗浄を２回行う。
全細胞数及び細胞百分率数
ＢＡＬＦ中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム（ＸＴ−２０００ｉＶ、Ｓｙｓｍｅｘ，Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ、ドイツ）で行う。
データ分析
ベースライン補正を、各サンプルについて以下の式に従って行う：
ベースライン補正された細胞数値＝細胞数−中央値（ネガティブコントロール群）
全ての更なる計算は、ベースライン補正された値で行われる。
ＬＰＳ誘発された全細胞及び肺内への好中球の流入に対する化合物の効果は、％でもって、対照群に対する各処理群の細胞数の中央値を用いて以下の式に従って計算される：
効果（％）＝（Ｙ−Ｋ）／Ｋ*１００
式中の定義：
Ｙ＝化合物処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
Ｋ＝プラセボ処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
統計的分析は、一次細胞数データで、一元ＡＮＯＶＡとダネットの多重比較事後試験を使用して、ポジティブコントロールに対して行う。グラブス検定を使用して統計的異常値を検出する。
方法Ｂを用いて試験された化合物についての例示的結果（化合物の数は実施例の数に相当する）：
化合物１２、１６、２４、３８、４５及び７８は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の２５〜５０％の範囲で低減を示し、あるいは好中球の１８〜４７％の範囲で低減を示した。

Claims (19)

  1. 式１
    Figure 2012508720
     ［式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
    Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
    Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
    Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
    Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
    Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
    Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
    Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル、Ｒ２１によって置換されたキノリニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
    Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
    Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
    Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
    Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
    Ｒ１９は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
    Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
    Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである］の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  2. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
    Ｒ６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
    Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
    Ｒ９は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
    Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合した５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
    Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
    Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結した３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
    Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
    Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
    Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
    Ｒ１５は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
    Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  3. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
    Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル、Ｒ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニル、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたナフタレニル又はＲ２１によって置換されたキノリニルであり、その際、
    Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、アミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、アミノカルボニルメトキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
    Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ１５は、水素、塩素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
    Ｒ１７は、フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
    Ｒ１８は、水素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ１９は、臭素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノであり、
    Ｒ２０は、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  4. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であり、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチルであり、
    Ｒ１１は、メチルであり、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ１７及びＲ１８によって置換されたピリジニルであり、その際、
    Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミノカルボニルメトキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルメトキシであり、
    Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ１５は、水素、塩素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
    Ｒ１７は、フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノ、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
    Ｒ１８は、水素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩。
  5. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
    Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ１２は、フェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル、３−（アセチルオキシ）フェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−シクロプロピルメトキシ−２−メチルフェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、５−イソプロポキシ−２−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、５−ｔ−ブトキシ−２−メチルフェニル、５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−クロロフェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、５−（２，６−ジクロロベンジル）オキシ−２−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、１−ブロモ−ナフタレン−１−イル、８−ブロモ−ナフタレン−１−イル、２−メチル−ナフタレン−１−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、１−メトキシ−ナフタレン−２−イル、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−ナフタレン−２−イル、４，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル、４−（ジメチルアミノ）−ナフタレン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、４−メチル−キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル又はキノキサリン−２−イルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  6. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であり、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチルであり、
    Ｒ１１は、メチルであり、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ１２は、２，４，６−トリクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、２−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、３−（メチルカルボニルオキシ）フェニル、ナフタレン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル又はキノキサリン−２−イルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩。
  7. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチル又はエチルであり、
    Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
    Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル、インドリル、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニル又はＲ２２によって置換されたインドリルであり、その際、
    Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ１４は、水素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルであり、
    Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
    Ｒ２２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  8. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であり、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチルであり、
    Ｒ１１は、メチルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
    Ｒ１２は、フェニル、ナフタレニル、キノリニル又はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６によって置換されたフェニルであり、その際、
    Ｒ１３は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
    Ｒ１４は、水素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニルであり、
    Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩。
  9. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシ又はエトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２個の炭素原子を含んで、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチルであり、かつ
    Ｒ１１は、メチル、エチル又はプロピルであるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
    Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
    Ｒ１２は、フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル又はキノリン−８−イルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  10. 式１で示され、その式中、
    Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    Figure 2012508720
     のフェニル誘導体を表し、その際、
    Ｒ２は、メトキシであり、
    Ｒ３は、メトキシであり、
    Ｒ４は、メトキシであり、
    Ｒ５は、メチルであり、
    Ｒ６は、水素であり、
    Ｒ７は、メトキシであり、
    Ｒ８は、メチルであり、
    Ｒ９は、水素であり、
    Ｒ１０は、メチルであり、
    Ｒ１１は、メチルであり、
    Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、
    Ｒ１２は、フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又はキノリン−８−イルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の塩。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、
    ２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）ベンゾニトリル；
    メチル ２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾエート；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（４−ｔ−ブチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２，４，６−トリ（プロパン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェニルアセテート；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ジメチル ５−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）イソフタレート；
    ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−スルホニル）安息香酸；
    メチル ３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾエート；
    ２−（｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
    ２−（｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
    ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（１，８−ナフチリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−［１−（３−クロロイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（１，６−ナフチリジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノキサリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（イソキノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−８−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（２−ピペリジン−１−イルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（イソキノリン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−７−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（キノリン−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（イソキノリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−［１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−エトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（１−｛［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェニルアセテート；
    ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛１−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニルアセテート；
    ２−［１−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（１−｛［２−クロロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    エチル ［４−クロロ−３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］アセテート；
    ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    エチル ［３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−メチルフェノキシ］アセテート；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［２−メチル−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−｛１−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    Ｎ−［４−クロロ−３−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］アセトアミド；
    ２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェニルアセテート；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（１−｛［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ２−［２−（｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）フェノキシ］アセトアミド；
    からなる群から選択される化合物又はそれらの塩。
  12. 疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩。
  13. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の式１の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物。
  14. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の式１の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリンアンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツ。
  15. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、４型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
  16. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、急性又は慢性の気道疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
  17. 請求項１６に記載の使用であって、前記急性又は慢性の気道疾患が、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症及び肺線維症からなる群から選択される使用。
  18. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩、立体異性体もしくは立体異性体の塩を、アレルギー性鼻炎の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
  19. ４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療又は予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物、その製剤学的に認容性の塩、該化合物の立体異性体又はその立体異性体の製剤学的に認容性の塩を投与することを含む前記方法。
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