TWI460172B - 新吡唑啉酮化合物 - Google Patents

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TWI460172B
TWI460172B TW098138693A TW98138693A TWI460172B TW I460172 B TWI460172 B TW I460172B TW 098138693 A TW098138693 A TW 098138693A TW 98138693 A TW98138693 A TW 98138693A TW I460172 B TWI460172 B TW I460172B
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Beate Schmidt
Dieter Flockerzi
Hermann Tenor
Christof Zitt
Armin Hatzelmann
Degenhard Marx
Clemens Braun
Anke Heuser
Hans-Peter Kley
Geert Jan Sterk
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Description

新吡唑啉酮化合物
本發明係關於新吡唑啉酮化合物，其用於製造醫藥組合物之醫藥行業。
在國際專利申請案WO98/31674中，將酞嗪酮化合物描述為PDE4抑制劑。在國際專利申請案WO02/064584、WO02/085906、WO2004/017974、WO2004/018449、WO2004/018451、WO2004/018457、WO2005/075456及WO2005/075457中，將具有哌啶基取代基之酞嗪酮化合物或噠嗪酮化合物描述為PDE4抑制劑。在歐洲專利申請案EP 0126651中，揭示2,4-二氫-5-[(經取代)苯基]-4,4-雙取代-3H-吡唑-3-酮及2,4-二氫-5-[(經取代)苯基]-4,4-雙取代-3H-吡唑-3-硫酮用作強心劑及抗高血壓藥劑。在USP2903460中，將具有哌啶基取代基之吡唑啉酮化合物描述為止痛及退熱化合物。在國際專利申請案WO2008138939中，將具有哌啶基取代基之吡唑啉酮化合物描述為PDE4抑制劑。在國際專利申請案WO2008156102中，將具有吡唑啉酮核心結構與稠合雜環系統連接之化合物描述為PDE3/4抑制劑。
現已發現下文較詳細描述之吡唑啉酮化合物具有令人吃驚且特別適宜之特性。
本發明係關於式1化合物
其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基；R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-3C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A　為C(O)或S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基、經R17及R18取代之吡啶基、經R19及R20取代之萘基、經R21取代之喹啉基或經R22取代之吲哚基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、2,6-二氯苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素或、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R19為鹵素、羥基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R20為氫、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R21為1-4C烷基，R22為1-4C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
1-4C烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。
1-3C烷基為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為丙基、異丙基、乙基及甲基。
1-2C烷基為具有1至2個碳原子之直鏈烷基。實例為乙基及甲基。
1-4C烷氧基為除氧原子之外還含有具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團。可在此上下文中提及之具有1至4個碳原子之烷氧基為例如丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基。
1-2C烷氧基為除氧原子之外還含有具有1至2個碳原子之直鏈烷基的基團。實例為乙氧基及甲氧基。
完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基為例如2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基及尤其1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基，其中二氟甲氧基較佳。就此而論「主要」意謂1-4C烷氧基中一半以上氫原子經氟原子置換。
完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基為例如全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基，其中二氟甲氧基較佳。就此而論「主要」意謂1-2C烷氧基中一半以上氫原子經氟原子置換。
1-4C烷基羰基胺基為例如丙醯胺基[C3 H7 C(O) NH-]及乙醯基胺基[CH3 C(O) NH-]。
1-4C烷基羰基為一個上述1-4C烷基所鍵結之羰基。實例為乙醯基[CH3 C(O)-]。
1-4C烷基羰氧基除氧原子之外含有一個上述1-4C烷基羰基。實例為乙醯氧基[CH3 C(O)-O-]。
1-4C烷氧基羰基為一個上述1-4C烷氧基所鍵結之羰基。實例為甲氧基羰基[CH3 O-C(O)-]及乙氧基羰基[CH3 CH2 O-C(O)-]基團。
1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基為一個上述1-4C烷氧基羰基所鍵結之1-4C烷氧基。實例為乙氧基羰基甲氧基[CH3 -CH2 -O-C(O)-CH2 -O-]及甲氧基羰基甲氧基[CH3 O-C(O)-CH2 -O-]基團。
胺基羰基-1-4C烷氧基為胺基羰基所鍵結之1-4C烷氧基。實例為胺基羰基甲氧基[H2 N-C(O)-CH2 -O-]。
單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基除氮原子之外含有一個或兩個上述1-4C烷基。較佳為二1-4C烷胺基，尤其二甲胺基、二乙胺基及二異丙胺基。
單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基為上述單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基之一所鍵結之羰基。實例為甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
3-7C環烷氧基表示環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基或環庚基氧基。
3-5C環烷氧基表示環丙基氧基、環丁基氧基或環戊基氧基。
3-7C環烷基甲氧基表示環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基或環庚基甲氧基。
3-5C環烷基甲氧基表示環丙基甲氧基、環丁基甲氧基或環戊基甲氧基。
鹵素包括氟、氯、溴及碘，其中氟、氯及溴較佳。
關於螺鍵聯5員或6員烴環，可提及環戊烷環及環己烷環。
關於螺鍵聯3、4、5或6員烴環，可提及環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環及環己烷環。
可提及之經R13、R14、R15及R16取代之例示性苯基為2-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4,6-三氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-第三丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,3,5,6-四甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、2-環戊基氧基苯基、5-第三丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、5-環丙基甲氧基-2-甲基苯基、3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、5-苯甲氧基-2-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-異丙氧基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、2-氯-5-(乙氧基羰基甲氧基)苯基、2-甲基-5-(乙氧基羰基甲氧基)苯基、4-羥基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基、3-胺基苯基、3-二甲胺基苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5[(2,6-二氯苯甲基)氧基]-2-甲基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基、4-(甲基羰氧基)苯基、3-甲基羰基胺基苯基、2-(羥基羰基)苯基、3-(羥基羰基)苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、3-(甲氧基羰基)苯基及3,5-雙(甲氧基羰基)苯基。
可提及之經R17及R18取代之例示性吡啶基為3-甲基吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基及2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基。
可提及之經R19及R20取代之例示性萘基為1-溴萘-2-基、8-溴-萘-1-基、1-甲氧基萘-2-基、2-甲氧基萘-1-基、2-甲基萘-1-基、3-甲氧基萘-2-基、6-羥基-萘-1-基、4-二甲胺基-萘-1-基及4,7-二甲氧基-萘-2-基。
可提及之經R21取代之例示性喹啉基為4-甲基-喹啉-2-基。
可提及之經R22取代之例示性吲哚基為1-甲基-1H-吲哚-4-基及1-甲基-1H-吲哚-5-基。
應瞭解吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基或吲哚基經由環碳原子與羰基或磺醯基鍵結。因此，除非另作說明，否則吡啶基係指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。除非另作說明，否則喹啉基係指喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。除非另作說明，否則異喹啉係指異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基或異喹啉-8-基。除非另作說明，否則喹喏啉基係指喹喏啉-2-基、喹喏啉-5-基或喹喏啉-6-基。除非另作說明，否則1,6-啶基係指1,6-啶-2-基、1,6-啶-3-基、1,6-啶-4-基、1,6-啶-5-基、1,6-啶-7-基或1,6-啶-8-基。除非另作說明，否則1,8-啶基係指1,8-啶-2-基、1,8-啶-3-基或1,8-啶-4-基。除非另作說明，否則吲哚基係指吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-3C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A　為C(O)或S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-3C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A　為C(O)，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基、經R17及R18取代之吡啶基、經R19及R20取代之萘基、經R21取代之喹啉基或經R22取代之吲哚基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、2,6-二氯苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R19為鹵素、羥基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R20為氫、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R21為1-4C烷基，R22為1-4C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-3C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A　為C(O)，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-3C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A　為S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基、經R17及R18取代之吡啶基、經R19及R20取代之萘基、經R21取代之喹啉基或經R22取代之吲哚基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、2,6-二氯苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R19為鹵素、羥基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R20為氫、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R21為1-4C烷基，R22為1-4C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-3C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A　為S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基或3-5C環烷基甲氧基，R4為1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-2C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，A　為C(O)，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基、經R17及R18取代之吡啶基、經R19及R20取代之萘基、經R21取代之喹啉基或經R22取代之吲哚基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、2,6-二氯苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、胺基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基，或1-4C烷氧基羰基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R19為鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基或二1-2C烷胺基，R20為氫、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R21為1-4C烷基，R22為1-4C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基或3-5C環烷基甲氧基，R4為1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-2C烷基且R11　為1-2C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，A　為C(O)，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、胺基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基，或1-4C烷氧基羰基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基或3-5C環烷基甲氧基，R4為1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-2C烷基且R11　為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，A　為S(O)2 ，R12為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基、經R17及R18取代之吡啶基，經R19及R20取代之萘基、經R21取代之喹啉基或經R22取代之吲哚基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、2,6-二氯苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、胺基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基，或1-4C烷氧基羰基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R19為鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基或二1-2C烷胺基，R20為氫、1-4C烷基或1-4C烷氧基，R21為1-4C烷基，R22為1-4C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1　表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為1-2C烷氧基；R3為1-2C烷氧基或3-5C環烷基甲氧基，R4為1-2C烷氧基；R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10　為1-2C烷基且R11　為1-2C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，A　為S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、胺基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基，或1-4C烷氧基羰基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R3為甲氧基、乙氧基或環丙基甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基或乙基，R11為甲基、乙基或丙基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為C(O)，R12為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基、經R17及R18取代之吡啶基、經R19及R20取代之萘基或經R21取代之喹啉基，其中R13為氟、氯、溴、羥基、1-2C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、環戊基氧基、環丙基甲氧基、苯甲氧基、2,6-二氯苯甲氧基、胺基、二1-2C烷胺基、胺基羰基甲氧基、1-2C烷基羰基胺基、1-2C烷基羰氧基、1-2C烷氧基羰基或1-2C烷氧基羰基甲氧基，R14為氫、氟、氯、胺基、1-2C烷基、1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R15為氫、氯或1-2C烷基，R16為氫或1-2C烷基，R17為氟、氯、1-2C烷基、三氟甲基、1-2C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、氟、1-2C烷基或1-2C烷氧基，R19為溴、1-2C烷基、1-2C烷氧基、二1-2C烷胺基，R20為氫、1-2C烷基或1-2C烷氧基，R21為1-2C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基或環丙基甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,8-啶基、1,6-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為氟、氯、溴、羥基、1-2C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、環戊基氧基、環丙基甲氧基、苯甲氧基、胺基、胺基羰基甲氧基、1-2C烷基羰基胺基、1-2C烷基羰氧基、1-2C烷氧基羰基或1-2C烷氧基羰基甲氧基，R14為氫、氟、氯、胺基、1-2C烷基、1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R15為氫、氯或1-2C烷基，R16為氫或1-2C烷基，R17為氟、氯、1-2C烷基、三氟甲基、1-2C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、氟、1-2C烷基或1-2C烷氧基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R3為甲氧基、乙氧基或環丙基甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基或乙基，R11　為甲基、乙基或丙基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為C(O)，R12　為苯基、3-二甲胺基苯基、2-乙基苯基、3-甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-異丙氧基苯基、3-(乙醯氧基)苯基、3-甲基羰基胺基苯基、2-甲基-4-羥基苯基、2,4,6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-環丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、5-異丙氧基-2-氯苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、5-羥基-2-甲基苯基、5-第三丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-氯苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-(2,6-二氯苯甲基)氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-溴-萘-1-基、8-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、6-羥基-萘-1-基、1-甲氧基-萘-2-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-2-基、4,7-二甲氧基-萘-2-基、4-(二甲胺基)-萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、4-甲基-喹啉-2-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、1,8-啶-2-基、1,6-啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喏啉-2-基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為2,4,6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、5-羥基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基、萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、1,8-啶-2-基、1,6-啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喏啉-2-基；或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R3為甲氧基、乙氧基或環丙基甲氧基，R10為甲基或乙基，R11為甲基、乙基或丙基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為C(O)，R12　為苯基、3-二甲胺基苯基、2-乙基苯基、3-甲基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-異丙氧基苯基、3-(乙醯氧基)苯基、3-甲基羰基胺基苯基、2-甲基-4-羥基苯基、2,4,6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-環丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、5-異丙氧基-2-氯苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、5-羥基-2-甲基苯基、5-第三丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-氯苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-(2,6-二氯苯甲基)氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-溴-萘-1-基、8-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、6-羥基-萘-1-基、1-甲氧基-萘-2-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-2-基、4,7-二甲氧基-萘-2-基或4-(二甲胺基)-萘-1-基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為2,4,6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、5-羥基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基或萘-1-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基或2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、4-甲基-喹啉-2-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、1,8-啶-2-基、1,6-啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喏啉-2-基；或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、1,8-啶-2-基、1,6-啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喏啉-2-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物
其中R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為2-羥基苯基、2-氟苯基、2,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、5-羥基-2-甲基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基或2-(甲基羰氧基)苯基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物
其中R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為2-羥基苯基、2-甲氧基苯基或2-(甲基羰氧基)苯基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(c)之苯基衍生物
其中R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為C(O)，R12　為5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基或5-羥基-2-甲基苯基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基或二氟甲氧基，R3為甲氧基或環丙基甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基或乙基，R11　為甲基、乙基或丙基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、喹啉基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R22取代之吲哚基，其中R13為氟、氯、溴、氰基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-2C烷氧基羰基、1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R14為氫、氯、1-4C烷基、1-2C烷氧基或1-2C烷氧基羰基；R15為氫或1-4C烷基，R16為氫或1-2C烷基，R22為1-2C烷基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為S(O)2 ，R12　為苯基、萘基、喹啉基，或經R13、R14、R15及R16取代之苯基，其中R13　為氟、氯、溴、氰基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-2C烷氧基羰基、1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R14　為氫、氯、1-4C烷基、1-2C烷氧基或1-2C烷氧基羰基；R15　為氫或1-4C烷基，R16　為氫或1-2C烷基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基或乙氧基，R3為甲氧基或乙氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基且R11　為甲基、乙基或丙基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為S(O)2 ，R12為苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-異丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,3,5,6-四甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3,5-雙(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-8-基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A　為S(O)2 ，R12為苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2,3,5,6-四甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3,5-雙(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基或乙氧基，R3甲氧基或乙氧基，R10　為甲基且R11　為甲基、乙基或丙基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A　為S(O)2 ，R12　為苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-異丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,3,5,6-四甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3,5-雙(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基或萘-2-基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為S(O)2 ，且R12　為苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2,3,5,6-四甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3,5-雙-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R7　為甲基，R8　為甲基，A　為S(O)2 ，R12　為1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-8-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物
其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R7　為甲基，R8　為甲基，A　為S(O)2 ，R12　為喹啉-8-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物
其中R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為S(O)2 ，且R12　為2-氰基苯基、2-氟苯基、3-甲基苯基或萘-2-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物
其中R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為S(O)2 ，且R12　為2-氰基苯基、2-氟苯基或萘-2-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物
其中R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為S(O)2 ，且R12　為1-甲基-1H-吲哚-4-基或喹啉-8-基，或該化合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(c)之苯基衍生物
其中R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10　為甲基，R11　為甲基，A　為S(O)2 ，且R12　為3-甲基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物且R2、R3、R10、R11、A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2為甲氧基，R3為甲氧基且R10、R11、A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R10為甲基，R11為甲基且R2、R3、A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10為甲基，R11為甲基，且A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-(胺基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羥基苯基或萘-1-基且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-(胺基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羥基苯基或萘-1-基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-羥基苯基、3-甲氧基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-羥基苯基或3-甲氧基苯基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2,4,6-三異丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基，A為S(O)2 且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為3-甲基苯基、3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為3-甲基苯基，A為S(O)2 且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-溴苯基、2,3-二氯苯基、2-氯苯基或2,3-二氟苯基且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-溴苯基、2-氯苯基或2,3-二氟苯基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2,3-二氯苯基，A為S(O)2 且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為5-羥基-2-甲基苯基、2-氯-5-異丙氧基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、2,6-二甲氧基苯基或2,5-二甲基苯基，且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為5-羥基-2-甲基苯基、2-氯-5-異丙氧基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、2,6-二甲氧基苯基或2,5-二甲基苯基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、4,7-二甲氧基-萘-2-基或8-溴-萘-1-基，且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、4,7-二甲氧基-萘-2-基或8-溴-萘-1-基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基或2-乙基苯基，且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為3-氯苯基、2-甲氧基苯基或2-乙基苯基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-氯苯基，且A為S(O)2 且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為5-環丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-[(2,6-二氯苯甲基)氧基]-2-甲基苯基或5-二氟甲氧基-2-甲基苯基，且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為5-環丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-[(2,6-二氯苯甲基)氧基]-2-甲基苯基或5-二氟甲氧基-2-甲基苯基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為萘-1-基或2-甲基-萘-1-基，且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為2-甲基-萘-1-基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為萘-1-基，A為S(O)2 且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為1H-吲哚-6-基且R2、R3、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R12為1H-吲哚-6-基，A為C(O)且R2、R3、R10及R11係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物且R4、R5、R6、R10、R11、A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫且R10、R11、A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R10為甲基，R11為甲基，且R4、R5、R6、A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基且A及R12係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為2-(胺基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羥基苯基或萘-1-基且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-(胺基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羥基苯基或萘-1-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為2-羥基苯基、3-甲氧基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-羥基苯基或3-甲氧基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為2,4,6-三異丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為3-甲基苯基、3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為3-甲基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為2-甲氧基苯基、2-氟苯基或2,5-二甲基苯基，且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-甲氧基苯基、2-氟苯基或2,5-二甲基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為2-甲基-5-二氟甲氧基苯基、5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基或5-羥基-2-甲基苯基，且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-甲基-5-二氟甲氧基苯基、5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基或5-羥基-2-甲基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為1-甲基-1H-吲哚-4-基且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為1-甲基-1H-吲哚-4-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為2-甲基羰氧基苯基、2-羥基苯基或3-甲基苯基且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-甲基羰氧基苯基或2-羥基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為3-甲基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R12為喹啉-8-基且R4、R5、R6、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為喹啉-8-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R12為2-(胺基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羥基苯基或萘-1-基且R7、R8、R9、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-(胺基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羥基苯基或萘-1-基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R12為2-羥基苯基、3-甲氧基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基且R7、R8、R9、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為2-羥基苯基或3-甲氧基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為2,4,6-三異丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R12為3-甲基苯基、3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基且R7、R8、R9、R10、R11及A係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其鹽，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)且R12為3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(c)之苯基衍生物，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 且R12為3-甲基苯基。
應瞭解本發明涵蓋上文提及之取代基的所有組合。詳言之，本發明涵蓋本文所述之較佳基團的所有組合。
式1化合物之鹽或式1化合物之立體異構體之鹽包括所有無機酸加成鹽及有機酸加成鹽及與鹼所形成之鹽，尤其所有醫藥學上可接受之無機酸加成鹽及有機酸加成鹽，及與鹼所形成之鹽，尤其藥劑學中通常所用之所有醫藥學上可接受之無機酸加成鹽及有機酸加成鹽，及與鹼所形成之鹽。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乙二酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonates/besilates)、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、甲烷磺酸鹽(methanesulfonate/mesilate)、月桂基磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、乳糖酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、焦麩胺酸鹽(pyroglutamate)、雙羥萘酸鹽及抗壞血酸鹽。
與鹼所形成之鹽的實例包括(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺鹽及胍鹽。
鹽包括水不溶性鹽及尤其水溶性鹽。
根據本發明之化合物、鹽、立體異構體或立體異構體之鹽例如當以結晶形式分離時可含有不同量之溶劑。因此，在本發明之範疇內包括根據本發明之化合物、鹽、立體異構體或立體異構體之鹽的所有溶劑合物。水合物為該等溶劑合物之較佳實例。
式1化合物及其鹽包括立體異構體。在R10及R11表示不同基團且/或R5及-CH2 R6、R8及-CH2 R9分別表示不同基團之情況下，式1化合物或其鹽具有一個或兩個立體對稱中心。該等立體對稱中心可各具有絕對構型R或絕對構型S(根據Cahn,Ingold及Prelog)。
因此，在式1a*化合物之情況下的立體異構體(4R)及(4S)，在式1b*化合物之情況下的立體異構體(2R)、(2S)、(4R)、(4S)、(2R,4R)、(2R,4S)、(2S,4R)及(2S,4S)，及在式1c*化合物之情況下的立體異構體(2R)、(2S)、(4R)、(4S)、(2R,4R)、(2R,4S)、(2S,4R)及(2S,4S)
為本發明之部分(數字係指在式1a*、1b*及1c*中所示之原子)。
本發明進一步包括上述立體異構體之所有混合物(與比率無關)，包括外消旋體。
一些式1化合物、其鹽、其立體異構體或後者之鹽可以不同結晶形式存在(多晶型物)，其係在本發明之範疇內。
本發明之化合物可如下來製備。
如反應流程1中所示，式1化合物(其中R1、R10、R11、A及R12具有上述含義)可藉由使相應式4化合物與式2化合物(其中X為鹵離子，較佳為氯，且A及R12具有上述含義)在適當溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基-吡咯啶-2-酮)中，較佳在鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺)存在下且較佳在環境溫度下反應來獲得。
或者，式1化合物(其中R1、R10、R11、A及R12具有上述含義)可藉由使用標準醯胺鍵結偶合法，諸如使用如在文獻中(例如於Chan Weng C.及White Peter D. 2000,Fmoc Solid Phase Synthesis:A Practical Approach,Oxford University Press中)所述之偶合試劑、酐或活性酯之系統，使相應式4化合物與式3化合物(其中R12具有上述含義)反應來獲得。
式4化合物(其中R1、R10及R11具有上述含義)可藉由使相應式5化合物與位置4經活化及位置1經保護之哌啶衍生物(諸如4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯或4-(甲烷磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯)在惰性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-吡咯啶-2-酮或二噁烷)中，在強鹼(諸如乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉)存在下，且較佳在高溫(諸如80至150℃)下反應來製備。
或者，式4化合物(其中R1、R10及R11具有上述含義)可藉由使相應式6化合物與哌啶-4-基肼二鹽酸鹽在甲醇/水溶劑系統中，較佳在高溫下，尤其在所用溶劑系統之沸點下反應來製備。
式5化合物(其中R1、R10及R11具有上述含義)可藉由使式6之適當經取代α,α-雙取代-β-側氧基苯丙酸酯與水合肼在適當溶劑(諸如醇，如乙醇或甲醇)中，較佳在高溫下，尤其在所用溶劑之沸點下反應來獲得。α,α-雙取代-β-側氧基苯丙酸酯之酯可為1-4C烷酯；尤佳如反應流程1中所示為甲酯。
式6化合物(其中R1、R10及R11具有上述含義)可藉由使式8之活化苯甲酸衍生物(其中R1具有上述含義)與式7之酯(其中R10及R11具有上述含義)在惰性溶劑(諸如四氫呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基-甲醯胺或1-甲基-吡咯啶-2-酮)中，在強鹼(諸如二異丙胺鋰、丁基鋰或氫化鈉)存在下，在低溫下，較佳在低於-40℃下反應來製備。
或者，式6化合物(其中R1、R10及R11具有上述含義)可藉由使式10之芳基鹵化物衍生物(其中R1具有上述含義)與式9之二酯(其中R10及R11具有上述含義)經由金屬介導法反應來製備。較佳根據標準方法將式10之芳基溴衍生物(其中R1具有上述含義)轉化為相應格林納試劑(Grignard reagent)。接著使此格林納試劑與式9之二酯(其中R10及R11具有上述含義)在惰性溶劑(諸如四氫呋喃、乙醚或甲苯)中在低溫下，較佳在低於-40℃下反應。
式7之適合酯為例如2-甲基丙酸甲酯、甲基-2-甲基丁酸酯、甲基-2-乙基丁酸酯、2-甲基戊酸甲酯及環戊烷甲酸甲酯。
式7之酯為市售或可根據在此項技術中已知之程序製備。
適合之式9之二酯為例如二甲基丙二酸二甲酯、乙基(甲基)丙二酸二甲酯、二甲基丙二酸二甲酯、甲基(丙基)丙二酸二甲酯及環戊烷-1,1-二甲酸二甲酯。
式9之二酯為市售或可根據在此項技術中已知之程序製備。
式8之活化苯甲酸衍生物可例如根據在國際專利申請案WO92/12961、WO94/02465、WO95/01338及WO96/03399中所述之程序獲得。
式10化合物為市售或可根據在此項技術中已知之程序製備。
在歐洲專利申請案EP 0126651中描述式5化合物之替代性合成途徑。
可藉由在此項技術中已知之方法將式1化合物轉化為其他式1化合物。例如
˙　式1化合物(其中R12含有羧酸酯官能基(例如其中R12為3-甲氧基羰基苯基))可自式1化合物(其中R12含有羧酸官能基(例如其中R12為3-羥基羰基苯基))藉由酯化反應製備
‧　式1化合物(其中R12含有羥基官能基(例如其中R12為2-羥基苯基))可自式1化合物(其中R12含有經保護羥基官能基(例如其中R12為2-乙醯氧基-苯基、2-苯甲氧基-苯基或2-甲氧基甲氧基-苯基))藉由適當脫除保護基反應來製備
˙　式1化合物(其中R12含有烷氧基官能基(例如其中R12為2-環戊基氧基-苯基))可自式1化合物(其中R12含有羥基官能基(例如其中R12為2-羥基-苯基))使用例如烷基鹵化物及鹼藉由烷基化反應來製備
‧　式1化合物(其中R12含有胺基官能基(例如其中R12為3-胺基-苯基))可自式1化合物(其中R12含有硝基官能基(例如其中R12為3-硝基-苯基))使用例如鈀催化劑及氫氣氛圍藉由還原反應來製備
˙　式1化合物(其中R12含有羧酸醯胺官能基(例如其中R12為3-乙醯基胺基-苯基))可自式1化合物(其中R12含有胺基官能基(例如其中R12為3-胺基-苯基))使用例如酸氯化物及鹼藉由醯胺偶合反應來製備
製備式1化合物之另一可能性為使用臨時保護性基團以在反應序次結束時引入特定取代基。宜使用此方法例如在R3取代基之位置引入不同烷氧基。已使用此方法製備實例23及40；在本文中，苯甲基充當R3位置之羥基的臨時保護性基團。
熟習此項技術者已知若在起始化合物或中間化合物上存在許多反應中心，則可能有必要藉由保護性基團臨時阻斷一或多個反應中心以允許反應特定在所需反應中心進行。使用大量經證明保護性基團之詳細描述見於例如T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,1999,第3版，或P. Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知之方式分離及純化本發明之化合物，例如藉由在真空中餾出溶劑，及使獲自適合溶劑之殘餘物再結晶，或進行常用之純化法，諸如於合適載體材料上進行管柱層析。
式1化合物及其立體異構體之鹽可藉由游離化合物溶解於已先含有所需酸或鹼或溶解後才添加所需酸或鹼之適合溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇；低分子量脂族酯，諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；或水)中來獲得。視關於一元或多元酸或鹼而定且視需要何種鹽而定，酸或鹼可以等莫耳定量比或不同於此之比率用於鹽製備中。藉由使用鹽之非溶劑進行過濾、再沈澱、沈澱或藉由蒸發該溶劑來獲得該等鹽。可將所得鹽轉化為游離化合物，該等游離化合物又可轉化為鹽。以此方式，可例如依工業規模製造產物的形式獲得之醫藥學上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明化合物的純非對映異構體及純對映異構體可例如藉由不對稱合成法、藉由在合成中使用對掌性起始化合物且藉由使合成中獲得之對映異構與非對映異構混合物分離來獲得。本發明之純非對映異構及純對映異構化合物較佳藉由在合成中使用對掌性起始化合物來獲得。
可藉由熟習此項技術者已知之方法將對映異構及非對映異構混合物分離成純對映異構體及純非對映異構體。非對映異構混合物較佳藉由結晶(尤其分步結晶)或層析來分離。對映異構混合物可例如藉由與對掌性助劑形成非對映異構體、解析所得非對映異構體且移除對掌性助劑來分離。關於對掌性助劑，舉例而言，經由形成非對映異構鹽，可使用對掌性酸來分離對映異構鹼，且使用對掌性鹼來分離對映異構酸。此外，諸如非對映異構酯之非對映異構衍生物可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑，分別由醇之對映異構混合物或酸之對映異構混合物來形成。另外，非對映異構複合物或非對映異構籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，可在層析中使用對掌性分離管柱分離對映異構混合物。另一分離對映異構體之適合方法為酶促分離法。
如熟習此項技術者應瞭解，本發明並不限於本文所述之特定實施例，而是涵蓋由隨附申請專利範圍界定的本發明之精神及範疇內之所有修改。
以下實例較詳細地說明本發明，而不對其限制。其他根據本發明之化合物(其製備未加明確描述)可以類似方式製備。
在實例中提及之化合物，及其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽代表本發明之較佳實施例。
實例
使用以下縮寫：min：分鐘，h：小時，DCM：二氯甲烷，THF：四氫呋喃，EA：乙酸乙酯，DMF：N,N-二甲基甲醯胺，TEA：三乙胺，DIPEA：二異丙基乙胺，PE：石油醚(60/80)，HOBt：1-羥基苯并三唑，HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑，EDCi*HCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺，TOTU：O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸鹽，M.p.：熔點，B.p.：沸點，RT：室溫(20至25℃)，MS：質譜分析，HRMS：高解析度質譜分析，calc：經計算，及TLC：薄層層析。
最終產物 通用程序1(GP1)：
將一當量起始胺基化合物(反應流程1；式4化合物)及兩當量TEA溶解於適合量之DCM(1mmol起始胺基化合物10ml DCM)中，且向反應物中添加一當量各別酸氯化物(反應流程1；式2化合物)。或者，可使用一當量起始胺基化合物鹽酸鹽與三當量而非兩當量TEA。在室溫下攪拌反應物直至根據TLC分析反應完成(通常12至24小時)。以1M碳酸鈉水溶液中止反應。分離各相且依次以另一份1M碳酸鈉水溶液及2M鹽酸水溶液洗滌有機相。經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由結晶(通常自EA及乙醚)或藉由管柱層析(通常使用矽膠固定相及作為溶離劑之EA及PE之系統)純化以得到各別標題化合物。
通用程序2(GP2)：
在室溫下攪拌1.2當量起始羧酸化合物(反應流程1；式3化合物)、1.25當量HOAt、1.25當量TOTU及兩當量DIPEA之無水DMF(1.2mmol起始羧酸化合物2ml DMF)溶液30分鐘，添加一當量起始胺基化合物(反應流程1；式4)，且在室溫下攪拌反應混合物直至根據TLC分析反應完成(通常1-3小時)。可藉由以下替代方案之一(WU1或WU2)進行反應處理：若反應產物在反應過程期間沈澱，則使用替代方案1(WU1)。此處濾出固體，且以水及乙醚洗滌。在減壓下乾燥固體得到標題化合物。若反應產物並不在反應過程期間沈澱，則使用替代方案2(WU2)。此處，使反應混合物在水與DCM之間分配，分離各相，經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由管柱層析(通常使用胺基相矽膠之固定相及作為溶離劑之DCM)純化以得到各別標題化合物。
通用程序3(GP3)：
將一當量起始胺基化合物(反應流程1；式4化合物)、1.3當量起始羧酸化合物(反應流程1；式3化合物)溶解於DCM(1mmol起始胺基化合物10ml DCM)中，添加1.2當量EDCi*HCl且在室溫下攪拌混合物直至根據TLC分析反應完成(通常1-3小時)。以1M碳酸鈉水溶液中止反應。分離各相且以另一份1M碳酸鈉水溶液洗滌有機相。經MgSO4 乾燥有機相且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由結晶(通常自甲醇)純化以得到各別標題化合物。
已使用軟體ACD/NAME Library DLL 9.6.0.7481產生最終產物之化學名稱。
1.　2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲腈
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-氰基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 198-199℃
HRMS[C25 H28 N4 O5 S]：計算值：496.1780，實驗值：496.1776
2.　2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸甲酯
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 179℃
HRMS[C26 H31 N3 O7 S]：計算值：529.1883，實驗值：529.1880
3.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及4-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H31 N3 O5 S]：計算值：485.1984，實驗值：485.1993
4.　2-{1-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及4-第三丁基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H37 N3 O5 S]：計算值：527.2454，實驗值：527.2470
5.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及4-甲氧基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H31 N3 O6 S]：計算值：501.1934，實驗值：501.1949
6.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及喹啉-8-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H30 N4 O5 S]：計算值：522.1937，實驗值：522.1937
7.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-1-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及萘-1-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H31 N3 O5 S]：計算值：521.1984，實驗值：521.1993
8.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H31 N3 O5 S]：計算值：458.1984，實驗值：458.1998
9.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2,4,6-三(丙- 2-基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,4,6-三異丙基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C33 H47 N3 O5 S]：計算值：597.3236，實驗值：597.3255
10.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,5-二甲氧基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C26 H33 N3 O7 S]：計算值：531.2039，實驗值：531.2057
11.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 217℃
HRMS[C25 H31 N3 O5 S]：計算值：485.1984，實驗值：485.1990
12.　乙酸3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧 基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
攪拌10g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)、8g 3-(乙醯氧基)苯甲酸及7g DCC於150ml DCM中之混合物歷時2小時直至根據TLC分析反應完成。以水使反應混合物中止反應，分離各相且再次以水洗滌有機相。經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由自甲醇結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C27 H31 N3 O6 ]：計算值：493.2213，實驗值：493.2221
13.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基1-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H29 N3 O5 S]：計算值：471.1828，實驗值：471.1834
14.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-氟苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。HRMS[C24 H28 FN3 O5 S]：計算值：489.1734，實驗值：489.1749
15.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲氧 基)苯基]-磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 F3 N3 O6 S]：計算值：555.1651，實驗值：555.1667
16. 2-{1-[(4-氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及4-氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H28 ClN3 O5 S]：計算值：505.1438，實驗值：505.1444
17. 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及萘-2-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H31 N3 O5 S]：計算值：521.1984，實驗值：521.1984
18.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-(三氟甲基)苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 F3 N3 O5 S]：計算值：539.1702，實驗值：539.1707
19.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2,3,5,6-四甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,3,5,6-四甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H37 N3 O5 S]：計算值：527.2454，實驗值：527.2458
20.　2-{1-[(2-溴苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-溴苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H28 BrN3 O5 S]：計算值：549.0933，實驗值：549.0943
21.　2-{1-[(2,5-二氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,5-二氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H27 Cl2 N3 O5 S]：計算值：539.1048，實驗值：539.1044
22.　2-{1-[(2-氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H28 ClN3 O5 S]：計算值：505.1438，實驗值：505.1454
23.　5-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]-哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將1.1g 2-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)及0.95g碳酸鉀懸浮於20ml乙腈中。添加0.44ml(溴甲基)環丙烷且加熱反應混合物至回流持續約16小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由自EA結晶而純化得到標題化合物。
HRMS[C30 H37 N3 O6 ]：計算值：535.2682，實驗值：535.2677
步驟1：2-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B11*HCl)及2,6-二甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到2-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮作為產物。
24. 5-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)間苯二甲酸二甲酯
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及5-(氯磺醯基)間苯二甲酸二甲酯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 202℃
HRMS[C28 H33 N3 O9 S]：計算值：587.1938，實驗值：587.1944
25.　3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,S-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-(氯磺醯基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。使用以下程序來代替使用針對GP1所述之處理程序。在以1M碳酸鈉水溶液中止反應之後，分離各相且以鹽酸水溶液略微酸化水相。以DCM萃取水相，以MgSO4 乾燥有機相且在減壓下移除溶劑以得到標題化合物。
M.p. 244℃
HRMS[C25 H29 N3 O7 S]：計算值：515.1726，實驗值：515.1732
26.　3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸甲酯
將0.5g 3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸(在實例25中所述之化合物)懸浮於20ml甲醇中，添加0.2ml濃硫酸，且加熱反應混合物至回流持續24小時。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM中，以碳酸鈉水溶液(5%)洗滌有機相且經MgSO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑且使粗產物自DCM及乙醚結晶以得到標題化合物。
M.p. 214℃
HRMS[C26 H31 N3 O7 S]：計算值：529.1883，實驗值：529.1897
27.　2-({4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲腈
與針對GP1所述類似，使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮鹽酸鹽(化合物B10*HCl)及2-氰基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 174-176℃
HRMS[C27 H30 N4 O5 S]：計算值：522.1937，實驗值：522.1949
28.　2-({4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲腈
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及2-氰基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H32 N4 O5 S]：計算值：536.2093，實驗值：536.2093
29.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及喹啉-8-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C30 H34 N4 O5 S]：計算值：562.2250，實驗值：562.2260
30.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及萘-2-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C31 H35 N3 O5 S]：計算值：561.2297，實驗值：561.2306
31.　2-{1-[(2-氟苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及2-氟苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H32 FN3 O5 S]：計算值：529.2047，實驗值：529.2058
32.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}- 2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B12)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且使含產物溶離份自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 183℃
HRMS[C28 H35 N3 O5 S]：計算值：525.2297，實驗值：525.2314
3 3.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及吡啶-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 153℃
HRMS[C24 H28 N4 O4 ]：計算值：436.2111，實驗值：436.2112
34.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-甲氧基菸鹼酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H30 N4 O5 ]：計算值：466.2216，實驗值：466.2221
35.　2-{1-[(3,5-二氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3,5-二氟吡啶-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H26 F2 N4 O4 ]：計算值：472.1922，實驗值：472.1932
36.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-甲基吡啶-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H30 N4 O4 ]：計算值：450.2267，實驗值：450.2279
37.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-3-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-3-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。
M.p. 199℃
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2274
38.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2,6-二甲氧基菸鹼酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=7:3:2)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C26 H32 N4 O6 ]：計算值：496.2322，實驗值：496.2323
39.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=49:49:3)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2272
40.　5-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將1.0g 5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)及0.92g碳酸鉀懸浮於20ml乙腈中。添加0.43ml(溴甲基)環丙烷且加熱反應混合物至回流隔夜直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由管柱層析(矽膠及EA/DCM=1:3)且藉由自EA及乙醚結晶含產物溶離份來純化，得到標題化合物。
HRMS[C29 H35 N3 O5 ]：計算值：505.2577，實驗值：505.2595
步驟1：5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B11*HCl)及2-甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮作為產物。
41.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(1,8- 啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1,8-啶-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=49:49:3)純化粗產物得到標題化合物。
HRMS[C27 H29 N5 O4 ]：計算值：487.2220，實驗值：487.2224
42.　2-[1-(3-氯異菸鹼醯基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯 基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-氯異菸酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=10:10:1)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H27 ClN4 O4 ]：計算值：470.1721，實驗值：470.1731
43. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-(三氟甲基)菸鹼酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=10:12:1)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H27 F3 N4 O4 ]：計算值：504.1984，實驗值：504.1991
44.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(1,6- 啶-5-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1,6-啶-5-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/甲醇=95:5)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H29 N5 O4 ]：計算值：487.2220，實驗值：487.2221
45.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹喏啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹喏啉-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H29 N5 O4 ]：計算值：487.2220，實驗值：487.2230
46.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(異喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及異喹啉-1-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=5:5:1)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2281
4 7.　2-{1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C30 H35 F2 N3 O6 ]：計算值：571.2494，實驗值：571.2499
48.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-8-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2270
49.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(2-哌啶-1-基異菸鹼醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-哌啶-1-基異菸酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚=5:6)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H37 N5 O4 ]：計算值：519.2846，實驗值：519.2851
50.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-4-基羰 基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-4-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/乙醚/甲醇=5:5:1)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2278
51.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(2-嗎啉-4-基異菸鹼醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-嗎啉-4-基異菸酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及DCM/甲醇=95:5)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H35 N5 O5 ]：計算值：521.2638，實驗值：521.2654
52.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(異喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及異喹啉-5-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 210℃
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2276
53.　5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-5-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2283
54.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-7-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-7-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 234℃
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2267
55.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-6-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及喹啉-6-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 203℃
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2274
56. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(異喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及異喹啉-4-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM/甲醇=97:3)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H30 N4 O4 ]：計算值：486.2267，實驗值：486.2280
57. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-5-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1H-吲哚-5-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p>270℃
HRMS[C27 H30 N4 O4 ]：計算值：474.2267，實驗值：474.2279
58. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-6-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1H-吲哚-6-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 247℃
HRMS[C27 H30 N4 O4 ]：計算值：474.2267，實驗值：474.2262
59.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-4-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1H-吲哚-4-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 235℃
HRMS[C27 H30 N4 O4 ]：計算值：474.2267，實驗值：474.2262
60.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-7-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1H-吲哚-7-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 234℃
HRMS[C27 H30 N4 O4 ]：計算值：474.2267，實驗值：474.2276
61.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1H-吲哚-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。以DMF處理粗產物，藉由過濾移除固體，且在減壓下移除溶劑。藉由自DCM及乙醚結晶來純化所得固體以得到標題化合物。
M.p. 265℃
HRMS[C27 H30 N4 O4 ]：計算值：474.2267，實驗值：474.2278
62.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2,4,6-三氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,4,6-三氯苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 155-159℃。
HRMS[C25 H26 Cl3 N3 O4 ]：計算值：537.0989，實驗值：537.0977
63.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 199-201℃
HRMS[C25 H29 N3 O4 ]：計算值：435.2158，實驗值：435.2156
64.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,4-二甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由管柱層析(矽膠及EA/PE=2:1)純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 206-208℃
HRMS[C27 H33 N3 O6 ]：計算值：495.2369，實驗值：495.2389
65.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C26 H31 N3 O5 ]：計算值：465.2264，實驗值：465.2267
66.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3- 酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-氟苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 FN3 O4 ]：計算值：453.2064，實驗值：453.2064
67.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及4-甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C26 H31 N3 O5 ]：計算值：465.2264，實驗值：465.2274
68.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-1-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及1-萘甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H31 N3 O4 ]：計算值：485.2315，實驗值：485.2323
69.　2-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-氯苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 ClN3 O4 ]：計算值：469.1768，實驗值：469.1757
70.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基1哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-乙氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由管柱層析(矽膠及EA)且使含產物溶離份自EA及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
M.p. 154-156℃
HRMS[C27 H33 N3 O5 ]：計算值：479.2420，實驗值：479.2430
71.　2-{1-[(4-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及4-溴苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 BrN3 O4 ]：計算值：513.1263，實驗值：513.1272
72.　2-{1-[(2-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-溴苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 BrN3 O4 ]：計算值：513.1263，實驗值：513.1270
73.　2-(1-{[4-胺基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-胺基-3-(三氟甲基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由管柱層析(矽膠及DCM/甲醇=4:1)及自甲醇結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C26 H29 F3 N4 O4 ]：計算值：518.2141，實驗值：518.2145
74.　乙酸4-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-(乙醯氧基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H31 N3 O6 ]：計算值：493.2213，實驗值：493.2225
75.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及2-甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H35 N3 O5 ]：計算值：505.2577，實驗值：505.2596
76.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將10g乙酸3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯(實例12中所述之化合物)溶解於200ml THF、100ml丙酮及200ml甲醇之混合物中。向此混合物中添加200ml 2M甲醇氫氧化鈉溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1小時直至根據TLC分析反應完成。以濃鹽酸水溶液酸化反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑，同時粗產物沈澱。收集固體且以水洗滌以得到標題化合物。
HRMS[C25 H29 N3 O5 ]：計算值：451.2107，實驗值：451.2125
77.　乙酸2-({4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及乙酸2-(氯羰基)苯酯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C30 H35 N3 O6 ]：計算值：533.2526，實驗值：533.2530
78.　2-[1-(2-羥基苯甲醯基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將0.15g乙酸2-({4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯(實例77中所述之化合物)溶解於20ml甲醇中，添加0.32ml 1M甲醇氫氧化鉀溶液，且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘直至根據TLC分析反應完成。以1M鹽酸水溶液將pH值調節至5.5，在減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析(二氧化矽及DCM/甲醇=95:5)純化所得粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H33 N3 O5 ]：計算值：491.2420，實驗值：491.2431
79.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲醯氯(化合物F3)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C32 H34 ClN3 O5 ]：計算值：575.2187，實驗值：575.2197
80/81.　2-(1-{[2-氯-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮及5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)之0.3g混合物及0.25g碳酸鉀懸浮於5ml乙腈中。添加0.18ml 2-碘丙烷且在氮氣層下加熱反應混合物至回流持續約16小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。將有機相以水洗滌，以1M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌兩次。經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(矽膠及EA)純化所得粗產物得到兩種呈經分離溶離份形式之標題化合物(F1及F2)。
F1:HRMS[C28 H34 ClN3 O5 ]：計算值：527.2187，實驗值：527.2195
F2:HRMS[C28 H35 N3 O5 ]：計算值：493.2577，實驗值：493.2569
步驟1：在氮氣層下將2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物、5.08g 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例79中所述之化合物)溶解於20ml甲醇中，且添加0.53g鈀/木炭(10%)及2.81g甲酸銨。加熱反應混合物至回流或45分鐘直至根據TLC分析起始物質耗盡。經矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，將其溶解於EA中且以水洗滌三次。自EA結晶產生2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物作為產物。
HRMS[C25 H28 ClN3 O5 及C25 H29 N3 O5 ]：計算值：485.1717及451.2107，實驗值：485.1733及451.2118
82.　[4-氯-3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙酸乙酯
步驟2：將2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)之2.1g混合物及1.2g碳酸鉀懸浮於75ml DMF中。添加0.76ml溴乙酸乙酯且在氮氣層下加熱反應混合物至50℃隔夜直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。以水洗滌有機相三次，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(矽膠及EA)純化所得粗產物得到標題化合物。
HRMS[C29 H34 ClN3 O7 ]：計算值：571.2085，實驗值：571.2102
步驟1：在氮氣層下將2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物、5.08g 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例79中所述之化合物)溶解於20ml甲醇中，且添加0.53g鈀/木炭(10%)及2.81g甲酸銨。加熱反應混合物至回流或45分鐘直至根據TLC分析起始物質耗盡。經矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，將其溶解於EA中且以水洗滌三次。自EA結晶產生2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物作為產物。
HRMS[C25 H28 ClN3 O5 及C25 H29 N3 O5 ]：計算值：485.1717及451.2107，實驗值：485.1733及451.2118
84.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲醯氯(化合物F2)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
M.p. 142-145℃
HRMS[C33 H37 N3 O5 ]：計算值：555.2733，實驗值：555.2724
85.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
在氮氣層下將4.0g 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例84中所述之化合物)溶解於80ml甲醇中且添加0.4g鈀/木炭(10%)及2.25g甲酸銨。加熱反應混合物至回流或20分鐘直至根據TLC分析起始物質耗盡。經矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，將其溶解於EA中且以水洗滌兩次且以鹽水洗滌。自EA及PE結晶產生標題化合物。
M.p. 214-215℃
HRMS[C26 H31 N3 O5 ]：計算值：465.2264，實驗值：465.2276
86.　[3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)-4-甲基苯氧基]乙酸乙酯
將0.5g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例85中所述之化合物)及0.3g碳酸鉀懸浮於20ml DMF中。添加0.2ml溴乙酸乙酯且在氮氣層下加熱反應混合物至50℃持續約16小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。將有機相以水及鹽水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由自乙醚結晶純化得到標題化合物。
HRMS[C30 H37 N3 O7 ]：計算值：551.2632，實驗值：551.2639
87. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將0.28g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例85中所述之化合物)及0.25g碳酸鉀懸浮於5ml乙腈中。添加0.3lg 2-碘丙烷且在氮氣層下加熱反應混合物至回流持續約16小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。將有機相以水洗滌，以1M氫氧化鈉水溶液洗滌兩次且以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由自乙醚結晶純化得到標題化合物。
HRMS[C29 H37 N3 O5 ]：計算值：507.2733，實驗值：507.2737
88. 2-(1-{15-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B12)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C36 H41 N3 O5 ]：計算值：595.3046,實驗值：595.3043
89.　2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
在氮氣層下將0.3g 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例88中所述之化合物)溶解於20ml甲醇中且添加0.04g鈀/木炭(10%)及0.32g甲酸銨。加熱反應混合物至回流或4小時直至根據TLC分析起始物質耗盡。經矽藻土塞過濾混合物,且在減壓下移除溶劑,產生粗產物,其藉由管柱層析(胺基相矽膠及DCM)純化以得到標題化合物。
HRMS[C29 H35 N3 O5 ]：計算值：505.2577,實驗值：505.2578
90.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將0.51g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)溶解於25ml無水甲醇中。在氮氣層下逐份添加0.25ml三氟化硼乙醚合物，同時攪拌反應混合物三天直至根據TLC分析反應完成。在減壓下移除揮發物，產生粗產物，其藉由自甲醇結晶而純化，得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 FN3 O5 ]：計算值：469.2013，實驗值：469.2006
步驟1：5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
向4.5g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)之60ml DCM溶液中添加2.4g 2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯甲酸、20ml DCM、1.7ml TEA、1.7g HOBt及2.4g EDCi*HCl之溶液。攪拌反應混合物90分鐘直至根據TLC分析反應完成。以1M鹽酸水溶液使反應混合物中止反應，分離各相且將有機相再次以1M鹽酸水溶液洗滌，以水洗滌，以1M碳酸鈉水溶液洗滌兩次且以鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由自乙醚結晶來純化以得到5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮作為產物。
91.　2-{1-[(5-胺基-2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲 氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將0.51g 2-{1-[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)溶解於15ml EA中，且添加0.05g鈀/木炭(5%)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物約16小時直至根據TLC分析反應完成。經矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由自EA結晶且藉由管柱層析(矽膠及EA/DCM=9:1)純化，得到標題化合物。
HRMS[C25 H29 ClN4 O4 ]：計算值：484.1877，實驗值：484.1887
步驟1：2-{1-[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物Bl*HCl)及2-氯-5-硝基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由管柱層析(矽膠及DCM/EA=1:1)且藉由自EA及乙醚結晶來純化以得到2-{1-[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮作為產物。
92.　N-[4-氯-3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯基]乙醯胺
將0.18g 2-{1-[(5-胺基-2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例91中所述之化合物)溶解於5ml DCM中，添加0.17ml TEA及0.032ml乙醯氯，且在室溫下攪拌反應混合物約16小時直至根據TLC分析反應完成。將混合物以0.5M硫酸水溶液洗滌，以1M碳酸鈉水溶液洗滌兩次且以鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，其藉由管柱層析(矽膠及EA)純化，得到標題化合物。
HRMS[C27 H31 ClN4 O5 ]：計算值：526.1983，實驗值：526.1993
93.　乙酸2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及乙酸2-(氯羰基)苯酯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H31 N3 O6 ]：計算值：493.2213，實驗值：493.2221
94.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將17g乙酸2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯(實例93中所述之化合物)溶解於200ml THF中，添加200ml 2M甲醇氫氧化鈉溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1小時直至根據TLC分析反應完成。以濃鹽酸水溶液酸化反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑，同時粗產物沈澱。收集固體且以水洗滌以得到標題化合物。
M.p. 212-213℃
HRMS[C25 H29 N3 O5 ]：計算值：451.2107，實驗值：451.2119
95.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將0.8g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例76中所述之化合物)及0.75g碳酸鉀懸浮於10ml DMF中。添加0.4g 1,1,1-三氟-2-碘乙烷且加熱反應混合物至100℃持續8小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於DCM中。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由管柱層析(矽膠及EA/PE/TEA=10:10:1)且藉由自乙醚結晶純化得到標題化合物。
HRMS[C27 H30 F3 N3 O5 ]：計算值：533.2138，實驗值：533.2141
96.　2-(1-{[2-(環戊基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將1.0g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例94中所述之化合物)及1.0g碳酸鉀懸浮於20ml乙腈中。添加0.5g碘環戊烷且加熱反應混合物至回流持續5小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由自甲醇結晶純化得到標題化合物。
M.p. 176℃
HRMS[C30 H37 N3 O5 ]：計算值：519.2733，實驗值：519.2736
97.　2-[2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙醯胺
將1.0g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例94中所述之化合物)及1.0g碳酸鉀懸浮於20ml乙腈中。添加0.3g 2-氯乙醯胺且加熱反應混合物至回流持續5小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於DCM中。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得粗產物藉由自EA結晶純化得到標題化合物。
HRMS[C27 H32 N4 O6 ]：計算值：508.2322，實驗值：508.2316
98.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-(三氟甲基)苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 F3 N3 O5 S]：計算值：539.1702，實驗值：539.1705
99.　2-{1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H30 ClN3 O6 S]：計算值：535.1544，實驗值：535.1547
100. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[4-(丙-2-基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-(丙-2-基)苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H35 N3 O5 S]：計算值：513.2297，實驗值：513.2297
101. 2-(1-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似,使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-氯-4-(三氟甲基)苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H27 ClF3 N3 O5 S]：計算值：573.1312，實驗值：573.1314
103. 2-{1-1(2,3-二氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2,3-二氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H27 Cl2 N3 O5 S]：計算值：539.1049，實驗值：539.1043
104. 2-{1-[(3,5-二氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3,5-二氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H27 Cl2 N3 O5 S]：計算值：539.1049，實驗值：539.1042
105. 2-{1-[(2,6-二氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2,6-二氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H27 Cl2 N3 O5 S]：計算值：539.1049，實驗值：539.1043
106.　2-{1-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2,4-二氯苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H27 Cl2 N3 O5 S]：計算值：539.1049，實驗值：539.1041
107.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-氟-2-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H30 FN3 O5 S]：計算值：503.1890，實驗值：503.1891
108.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1-甲基-1H-吲哚-4-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H32 N4 O5 S]：計算值：524.2093，實驗值：524.2091
109.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1-甲基-1H-吲哚-5-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H32 N4 O5 S]：計算值：524.2093，實驗值：524.2097
110.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及1-甲基-1H-吲哚-4-磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C30 H36 N4 O5 S]：計算值：564.2406，實驗值：564.2409
111.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}- 2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B5*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H35 N3 O5 S]：計算值：525.2297，實驗值：525.2298
112.　5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B6*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C30 H37 N3 O5 S]：計算值：551.2454，實驗值：551.2449
113.　5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B3*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H33 F2 N3 O5 S]：計算值：561.2109，實驗值：561.2114
114.　5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B2*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H35 N3 O5 S]：計算值：513.2297，實驗值：513.2297
115.　4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
與針對GP1所述類似，使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮鹽酸鹽(化合物B10*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H33 N3 O5 S]：計算值：511.2141，實驗值：511.2141
116.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B9*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H33 N3 O5 S]：計算值：499.2141，實驗值：499.2138
117. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B8*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H35 N3 O5 S]：計算值：513.2297，實驗值：513.2298
118. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B7)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H35 N3 O5 S]：計算值：513.2294，實驗值：513.2295
119. 2-(1-{[5-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4- 基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
以0.11ml 10n氫氧化鈉水溶液處理0.35g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例85中所述之化合物)及0.11ml(溴甲基)環丙烷之8ml乙醇溶液，且在氮氣層下在80℃下攪拌約16小時直至根據TLC分析反應大部分完成。在減壓下蒸發溶劑，且藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化所得粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C30 H37 N3 O5 ]：計算值：519.2733，實驗值：519.2735
120.　2-[1-({5-[(2,6-二氯苯甲基)氧基]-2-甲基苯基}羰基)哌啶-4-基1-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
以0.17ml 10n氫氧化鈉水溶液處理0.40g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例85中所述之化合物)及0.41g 2-(溴甲基)-1,3-二氯苯之5ml乙醇溶液，且在氮氣層下在80℃下攪拌約6小時直至根據TLC分析反應大部分完成。在減壓下蒸發溶劑，且藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化所得粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C33 H35 C12 N3 O5 ]：計算值：623.1954，實驗值：623.1955
121.　2-{1-[(5-第三丁氧基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
在氮氣層下在100℃下攪拌0.47g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例85中所述之化合物)及0.50ml 1,1-二第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺之10m0無水甲苯溶液歷時約90分鐘，同時每20分鐘添加其他三份各份0.50ml 1,1-二第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺。在125℃下再攪拌反應混合物30分鐘直至根據TLC分析反應大部分完成。在減壓下蒸發溶劑，且所得粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自甲醇結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H39 N3 O5 ]：計算值：521.2890，實驗值：521.2891
122.　2-(1-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
在壓力容器中，將0.47g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例85中所述之化合物)及37mg碘化四丁銨溶解於20ml甲醇與5ml二噁烷之混合物中。在反應混合物在以乾冰冷卻後冷凍為固體塊之後，將4ml THF層置於經冷凍反應混合物上方且向壓力容器中裝入2.8g氯(二氟)甲烷。加熱壓力容器歷時90分鐘至70℃且在反應混合物達到室溫之後，使其在乙醚與水之間分配。在分離各相之後，以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由層析(矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H31 F2 N3 O5 ]：計算值：515.2232，實驗值：515.2231
123. 2-(1-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)及5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F4)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H35 F2 N3 O5 ]：計算值：555.2545，實驗值：555.2547
124. 2-(1-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)及5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F4)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C32 H37 F2 N3 O5 ]：計算值：581.2701，實驗值：581.2707
125. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5- (三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物F5)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C27 H30 F3 N3 O5 ]：計算值：533.2138，實驗值：533.2142
126.　5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)及2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物F5)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C32 H36 F3 N3 O5 ]：計算值：599.2607，實驗值：599.2607
127.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-甲氧基萘-1-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H33 N3 O5 ]：計算值：515.2420，實驗值：515.2416
128. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2-甲基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-甲基萘-1-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H33 N3 O4 ]：計算值：499.2471，實驗值：499.2467
129. 2-{1-[(4,7-二甲氧基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4,7-二甲氧基萘-1-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C31 H35 N3 O6 ]：計算值：545.2526，實驗值：545.2524
130. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及萘-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C29 H31 N3 O4 ]：計算值：485.2315，實驗值：485.2314
131. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲氧基萘-2-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-甲氧基萘-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H33 N3 O5 ]：計算值：515.2420，實驗值：515.2426
132. 2-{1-[(1-溴萘-2-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1-溴萘-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H30 BrN3 O4 ]：計算值：563.1420，實驗值：563.1412
133. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[4-(二甲胺基)萘-1-基]羰基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-(二甲胺基)萘-1-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C31 H36 N4 O4 ]：計算值：528.2737，實驗值：528.2739
134. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-甲基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C26 H31 N3 O4 ]：計算值：449.2315，實驗值：449.2318
135. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-(三氟甲氧基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C26 H28 F3 N3 O5 ]：計算值：519.1981，實驗值：519.1984
136. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[3-(二甲胺基)苯基]羰 基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-(二甲胺基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C27 H34 N4 O4 ]：計算值：478.2580，實驗值：478.2587
137.　2-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)及2,4-二甲氧基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H37 N3 O6 ]：計算值：535.2682，實驗值：535.2683
138.　2-{1-[(2,5-二甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)及2,5-二甲基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H37 N3 O4 ]：計算值：503.2784，實驗值：503.2791
139. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(1-甲氧基萘-2-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及1-甲氧基萘-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C30 H33 N3 O5 ]：計算值：515.2420，實驗值：515.2425
140. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(6-羥基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及6-羥基萘-1-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H31 N3 O5 ]：計算值：501.2264，實驗值：501.2265
141. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(4-甲基喹啉- 2-基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-甲基喹啉-2-甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自甲醇結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C29 H32 N4 O4 ]：計算值：500.2424，實驗值：500.2423
142. 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物係藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由自DCM及乙醚結晶來純化以得到標題化合物。
HRMS[C36 H41 N3 O5 ]：計算值：595.3046，實驗值：595.3051
143. 2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例142中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自DCM及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H35 N3 O5 ]：計算值：505.2577，實驗值：505.2579
144. 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C38 H43 N3 O5 ]：計算值：621.3203，實驗值：621.3200
145. 2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例144中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C31 H37 N3 O5 ]：計算值：531.2733，實驗值：531.2731
146.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B3)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C36 H39 F2 N3 O5 ]：計算值：631.2858，實驗值：631.2856
1 47.　5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例146中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(矽膠及環己烷/EA=1:1)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H33 F2 N3 O5 ]：計算值：541.2388，實驗值：541.2396
148.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B2)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由第二層析(矽膠及環己烷/EA=6:4)純化以得到標題化合物。
HRMS[C35 H41 N3 O5 ]：計算值：583.3046，實驗值：583.3047
149.　5-(3,4-二乙氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例148中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。在減壓下蒸發溶劑產生標題化合物。
HRMS[C28 H35 N3 O5 ]：計算值：493.2577，實驗值：493.2578
150.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物B10)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由第二層析(矽膠及環己烷/EA=6:4)純化以得到標題化合物。
HRMS[C35 H39 N3 O5 ]：計算值：581.2890，實驗值：581.2894
151.　4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(實例150中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。在減壓下蒸發溶劑產生標題化合物。
HRMS[C28 H33 N3 O5 ]：計算值：491.2420，實驗值：491.2423
152.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B9)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由第二層析(矽膠及環己烷/EA=6:4)純化以得到標題化合物。
HRMS[C34 H39 N3 O5 ]：計算值：569.2890，實驗值：569.2888
153.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例152中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。在減壓下蒸發溶劑產生標題化合物。
HRMS[C27 H33 N3 O5 ]：計算值：479.2420，實驗值：479.2415
154.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B8)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由第二層析(矽膠及環己烷/EA=6：4)純化以得到標題化合物。
HRMS[C35 H41 N3 O5 ]：計算值：583.3046，實驗值：583.3049
155.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例154中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。在減壓下蒸發溶劑產生標題化合物。
HRMS[C28 H35 N3 O5 ]：計算值：493.2577，實驗值：493.2585
156.　2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B7)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由層析(胺基相矽膠及DCM)且藉由第二層析(矽膠及環己烷/EA=1:1)純化以得到標題化合物。
HRMS[C35 H41 N3 O5 ]：計算值：583.3046，實驗值：583.3046
157.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例156中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。在減壓下蒸發溶劑產生標題化合物。
HRMS[C28 H35 N3 O5 ]：計算值：493.2577，實驗值：493.2574
158.　2-{1-[(8-溴萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及8-溴萘-1-碳醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C29 H30 BrN3 O4 ]：計算值：563.1420，實驗值：563.1421
159.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-羥基-2-甲基苯基)羰 基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及4-羥基-2-甲基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C26 H31 N3 O5 ]：計算值：465.2264，實驗值：465.2265
160.　2-(1-{[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C33 H39 F2 N3 O6 ]：計算值：611.2807，實驗值：611.2805
161.　3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯甲酸甲酯
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及3-(甲氧基羰基)苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H31 N3 O6 ]：計算值：493.2213，實驗值：493.2218
162.　2-{1-[(3-胺基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將2.5g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參看下文)溶解於50ml EA與20ml乙醇之混合物中，且添加0.70g鈀/木炭(5%)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物約4小時直至根據TLC分析反應完成。經矽藻土塞過濾混合物，且以EA與乙醇之混合物充分洗滌。在減壓下移除溶劑之後，藉由自EA及乙醚結晶純化所得粗產物，得到標題化合物。
HRMS[C25 H30 N4 O4 ]：計算值：450.2267，實驗值：450.2267
步驟1：5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-硝基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。粗產物藉由管柱層析(矽膠及DCM/EA=1:1)且藉由自EA及乙醚結晶來純化以得到5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮作為產物。
163.　N-[3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯基]乙醯胺
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及3-(乙醯基胺基)苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H32 N4 O5 ]：計算值：492.2373，實驗值：492.2362
164. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-甲氧基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C26 H31 N3 O5 ]：計算值：465.2264，實驗值：465.2263
165. 2-{1-[(2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,-4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2-氯苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H28 ClN3 O4 ]：計算值：469.1768，實驗值：469.1769
166. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,6-二甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H33 N3 O6 ]：計算值：495.2369，實驗值：495.2370
167. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,5-二甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2,5-二甲基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H33 N3 O4 ]：計算值：463.2471，實驗值：463.2475
168. 2-{1-[(2,3-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B1*HCl)及2,3-二氟苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H27 F2 N3 O4 ]：計算值：471.1970，實驗值：471.1968
169. 2-{1-[(2,6-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物Bl*HCl)及2,6-二氟苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H27 F2 N3 O4 ]：計算值：471.1970，實驗值：471.1970
170.　2-{1-[(2-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與關於GP1所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物Bl*HCl)及2-氟苯甲醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自EA及乙醚結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C28 H32 FN3 O4 ]：計算值：493.2377，實驗值：493.2377
171.　2-{1-[(2-氯-5-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(兩種化合物均參看下文)之0.3g混合物及0.17g碳酸鉀懸浮於20ml DMSO中。添加0.08ml 2-碘乙烷且在氮氣層下在55℃下攪拌反應混合物約3.5小時直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EA中。將有機相以水洗滌，以1M氫氧化鈉水溶液洗滌兩次及以鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(矽膠及EA)純化所得粗產物得到標題化合物。
HRMS[C27 H32 ClN3 O5 ]：計算值：513.2031，實驗值：513.2022
步驟1：在氮氣層下將2{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物、5.08g 2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例79中所述之化合物)溶解於20ml甲醇中，且添加0.53g鈀/木炭(10%)及2.81g甲酸銨。加熱反應混合物至回流或45分鐘直至根據TLC分析起始物質耗盡。經矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下移除溶劑，產生粗產物，將其溶解於EA中且以水洗滌三次。自EA結晶產生2-{1-[(2-氯-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮與5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮之混合物作為產物。
HRMS[C25 H28 ClN3 O5 及C25 H29 N3 O5 ]：計算值：485.1717及451.2107，實驗值：485.1733及451.2118
172.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-乙基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP3所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)及2-乙基苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C27 H33 N3 O4 ]：計算值：463.2471，實驗值：463.2472
173.　5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP1所述類似，使用5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B4*HCl)及3-甲基苯磺醯氯作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C31 H35 N3 O5 S]：計算值：561.2297，實驗值：561.2300
174.　5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例173中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C24 H29 N3 O5 S]：計算值：471.1828，實驗值：471.1830
175.　5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對GP2-WU2所述類似，使用5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B4*HCl)及5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由層析(胺基相矽膠及DCM)純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C39 H41 N3 O5 ]：計算值：631.3046，實驗值：631.3043
176.　5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例89所述類似，使用5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(實例175中所述之化合物)作為起始化合物來製備標題化合物。藉由自甲醇結晶來純化粗產物以得到標題化合物。
HRMS[C25 H29 N3 O5 ]：計算值：451.2107，實驗值：451.2103
起始化合物
B1.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二 氫-3H-吡唑-3-酮
替代方案1：以化合物C1作為起始物製備標題化合物：在乾氮氣層下將20g NaH(60%於礦物油中)懸浮於500ml無水DMF中。逐份添加124g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C1)且在室溫下再攪拌30分鐘。溶液變成淺黃色。一次性添加168g 4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)之150ml DMF溶液且將混合物置於經預熱之油浴(140℃)中且加熱1.0小時。將混合物冷卻至50℃(部分甲苯磺酸鈉結晶)，添加1000ml水，且以200ml乙酸乙酯萃取混合物(五次)。以100ml水(五次)、50ml鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。將所得油狀物溶解於300ml乙醇中且添加300ml 1M H2 SO4 ，且在回流下加熱60分鐘。在真空中移除乙醇，添加200ml水且以100ml DCM洗滌(五次)。以40g NaOH之250ml水溶液鹼化水層，且以200ml二氯甲烷萃取(三次)，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。將油狀物懸浮於300ml具有30ml濃鹽酸之乙醇中，且加熱直至其溶解。在冰中冷卻引起沈澱。乾燥所收集之沈澱，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B1*HCl)M.p. 217-220℃
將標題化合物之鹽酸鹽(化合物B1*HCl)懸浮於水中，且以5M氫氧化鈉水溶液將水層鹼化至10以上之pH值。以DCM萃取水相三次，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，產生標題化合物。(化合物B1)
M.p. 119-122℃
替代方案2：以化合物D1為起始物製備標題化合物：將1000g 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯(化合物D1)溶解於10.5l甲醇中。迅速添加2500g溶解於41水中之哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽。加熱混合物至回流且保持在回流溫度下4天。將反應混合物冷卻至20℃，添加10l水且接著藉由在真空中蒸餾移除甲醇。使水溶液在室溫下靜置隔夜。冷卻溶液且在4至5小時期間添加氫氧化鈉水溶液(c=10mol/l)(約2l)，保持溫度在低於20℃下且pH值應高於13。在添加氫氧化鈉期間產物結晶。在10℃下攪拌混合物1小時，經壓濾機過濾且以0.5l水洗滌。在50℃下在循環空氣乾燥器中乾燥產物，產生標題化合物。(化合物B1)
M.p. 119-122℃
B2.　5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C2)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B2*HCl)
M.p. 221-224℃
B3.　5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C3)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B3*HCl)
M.p. 236-237℃
B4.　5-13-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C4)及4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B4*HCl)
M.p. 243℃(發生分解)
B5.　5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C5)及4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備,產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B5*HCl)
M.p.>260℃
B6.　5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C6)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B6*HCl)
M.p. 212℃(發生分解)
B7.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C7)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物。(化合物B7)
M.p. 178-179℃
B8.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C8)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B8*HCl)
M.p. 147-152℃
B9.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C9)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B9*HCl)
M.p. 214-216℃
B10. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
與針對實例B1(替代方案1)所述類似，使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物C10)及4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物E1)作為起始化合物來製備，產生標題化合物之鹽酸鹽。(化合物B10*HCl)
M.p. 235℃(發生分解)
B11. 5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
可與針對實例89所述類似，使用5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽(化合物B4*HCl)作為起始化合物來製備標題化合物。(化合物B11)
B12. 5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例B1(替代方案2)所述類似，使用3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯(化合物D12)及哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽作為起始化合物來製備，產生標題化合物。(化合物B12)
M.p. 125℃(發生分解)
C1.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將192g 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯(化合物D1)溶解於600ml乙醇中，添加145ml水合肼且在回流下加熱混合物17小時。在真空中濃縮混合物，再懸浮於400ml乙醇中且再次濃縮。在400ml乙醇中回流固體60分鐘，冷卻至室溫且過濾。依次以50ml乙醇及100ml乙醚洗滌產物，且在真空中在50℃下乾燥。
M.p. 193-194℃
C2.　5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C1所述類似，使用3-(3,4-二乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯(化合物D12)及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 121-122℃
C3.　5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C1所述類似，使用3-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯(化合物D3)及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 83-85℃
C4.　5-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2,4-二 氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C1所述類似，使用3-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯(化合物D4)及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 201-206℃
C5. 5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
在乾氮氣層下將1.1g二異丙胺溶解於50ml THF中且冷卻至0℃，且逐滴添加7.5ml n-BuLi(1.6M於己烷中)。接著使用丙酮/N2 浴將混合物冷卻至負40℃，且添加1.2g 2-甲基丙酸甲酯。在負40℃下再攪拌所得混合物15分鐘，之後在60分鐘內逐滴添加2.6g 7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-碳醯氯溶解於50ml THF中之溶液，期間將溫度保持在低於-40℃。移除冷卻浴且在室溫下繼續攪拌60分鐘。添加10ml之4M鹽酸，在真空中移除THF且以乙酸乙酯萃取水層。隨後以50ml水、50ml 1M碳酸鈉及50ml鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇中，添加2.4g水合肼且回流所得混合物18小時。在冷卻至室溫之後，濾出沈澱且乾燥。
M.p. 202-205℃
C6. 5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C5所述類似，使用7-甲氧基-2,2-螺環戊基-2,3-二氫苯并呋喃-4-碳醯氯、2-甲基丙酸甲酯及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 214-215℃
C7.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C5所述類似，使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、2-乙基丁酸甲酯及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 41-42℃
C8.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C5所述類似，使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、2-甲基戊酸甲酯及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 119-120℃
C9.　5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
與針對實例C5所述類似，使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、2-甲基丁酸甲酯及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 145-146℃
C10.　4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
與針對實例C5所述類似，使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、環戊甲酸甲酯及水合肼作為起始化合物來製備。
M.p. 200-202℃
D1.　3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯
在乾氮氣層下將124ml二異丙胺溶解於500ml THF中且冷卻至0℃，且逐滴添加550ml n-BuLi(1.6M於己烷中)。接著，使用丙酮/N2 浴將混合物冷卻至負40℃，且添加100ml 2-甲基丙酸甲酯。在負40℃下再攪拌所得混合物15分鐘，之後在60分鐘內逐滴添加160.5g 3,4-二甲氧基苯甲醯氯溶解於750ml THF中之溶液，期間將溫度保持在低於負40℃。移除冷卻浴且在室溫下繼續攪拌60分鐘。添加150ml 4M鹽酸且分離THF層，且以100ml水、200ml 1M碳酸鈉及100ml鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。
NMR(CDCl3 ):δ=1.56(S,6H),3.65(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz) 7.99(d,1H,J=1.4Hz)。
D2. 3-(3,4-二乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯
與針對實例D1所述類似，使用2-甲基丙酸甲酯及3,4-二乙氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備。
NMR(CDCl3 ):δ=1.31-154(dt,6H,J=5.6Hz),1.56(s,6H),3.65(s,3H),4.07(m,6H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz) 7.99(d,1H,J=1.4Hz)。
D3. 3-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯
與針對實例D1所述類似，使用2-甲基丙酸甲酯及3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備。
NMR(CDCl3 ):δ=1.20-1.33(m,2H),1.50-1.63(m,6H),1.46(s,6H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.82(d,J=5.7Hz,2H),6.30(s,0.4H),6.68(s,0.6H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),7.49(d,1H,J=1.4Hz)。
D4.　3-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯
與針對實例D1所述類似，使用2-甲基丙酸甲酯及3-苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醯氯作為起始化合物來製備。
NMR(CDCl3 ):1.46(s,6H),3.60(s,3H),3.92(s,3H),5.12(2,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.55(m,7H)。
D12. 3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯
步驟2：將2.63g Mg之75ml無水THF溶液預熱至55℃，以20mg碘處理，且添加20mg碘代甲烷、25.7g 5-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(參看下文)，維持反應物回流，且加熱反應物至回流持續3小時直至大部分Mg消失。將20g二甲基丙二酸二甲酯溶解於40ml無水THF中，冷卻至-60℃，且在此溫度下歷經1小時逐滴添加新鮮製備之格林納試劑。使反應物升溫至5℃且以250ml飽和氯化銨水溶液中止反應。以乙醚萃取反應物兩次，經MgSO4 乾燥經合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。粗產物可含有一些未反應之二甲基丙二酸二甲酯，其可在真空下大部分經餾出。該粗產物未經進一步純化便用於環化反應。
步驟1：5-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃
將56g 7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃溶解於200ml 2-甲基四氫呋喃中，逐份添加58g N-溴代丁二醯亞胺，同時保持反應混合物之溫度低於50℃，且在室溫下攪拌反應物一小時。將水及乙醚添加至反應混合物中，分離各相，以1M碳酸鈉水溶液洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由在真空下蒸餾純化所得粗產物，得到5-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃。
B.p. 122-124℃(0.007毫巴)
E1.　4-{[(4-甲基苯基)磺醯基1氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將201g 4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、160ml三乙胺及6.0g 4-二甲胺基-吡啶溶解於750ml DCM中。添加191g 4-甲苯磺醯氯且將混合物回流7小時。在冰中冷卻混合物且以100ml 1M H2 SO4 酸化；以300ml水(兩次)、250ml 1M Na2 CO3 溶液(兩次)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。
M.p. 98-101℃
F1.　5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸
步驟4：將5.5g 5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸苯甲酯(參看下文)溶解於100ml 2M氫氧化鈉水溶液中，且在室溫下攪拌兩天且加熱至回流持續一小時，直至根據TLC分析反應完成。在將反應混合物冷卻至室溫之後，其以乙醚洗滌兩次，且以濃鹽酸酸化。以DCM萃取反應混合物，經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑，得到標題化合物。
步驟3：5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸苯甲酯
在50℃下攪拌2.6g 5-羥基-2-甲基苯甲酸(參看下文)、7.0g碳酸鉀及3.8ml苯甲基氯化物於50ml DMF中之混合物歷時兩小時，直至根據TLC分析反應完成。使反應混合物在水與EA之間分配，且分離各相。以1M碳酸鈉溶液洗滌有機相三次且以鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸苯甲酯，其未經進一步純化便用於下一步驟。
步驟2：5-羥基-2-甲基苯甲酸
向4.27g 5-胺基-2-甲基苯甲酸(參看下文)、6ml濃硫酸及10ml水之混合物中添加50ml冰，且逐滴添加2.1g亞硝酸鈉之15ml水溶液，維持反應混合物溫度低於7℃。再攪拌此混合物30分鐘之後，將其逐滴添加至20ml濃硫酸與20ml水之回流混合物中。在回流下再保持所得混合物10分鐘且攪拌隔夜，使得溫度冷卻至室溫。使混合物在水與EA之間分配，分離各相，經MgSO4 乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。為進一步純化，將剩餘粗產物溶解於乙醚中，且以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，產生5-羥基-2-甲基苯甲酸作為產物，其未經進一步純化便用於下一步驟。
步驟1：5-胺基-2-甲基苯甲酸
將5.24g 2-甲基-5-硝基苯甲酸溶解於250ml乙醇中，添加0.5g鈀/木炭(5%)，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物隔夜，直至根據TLC分析反應完成。經矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下移除溶劑，產生粗5-胺基-2-甲基苯甲酸，其未經進一步純化便用於下一步驟。
F2. 5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲醯氯
向3.3g 5-(苯甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)於80ml DCM中之混合物中添加1.4ml草醯氯，且在室溫下在氮氣層下攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物，其未經進一步純化便經使用。
F3.　5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲醯氯
步驟4：與針對實例F2所述類似，使用5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲酸作為起始化合物來製備標題化合物5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲醯氯。
步驟3：5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲酸
與針對實例F1(步驟4)所述類似，使用5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲酸苯甲酯作為起始化合物來製備。
步驟2：5-(苯甲氧基)-2-氯苯甲酸苯甲酯
與針對實例F1(步驟3)所述類似，使用2-氯-5-羥基苯甲酸作為起始化合物來製備。
步驟1：2-氯-5-羥基苯甲酸
與針對實例F1(步驟2)所述類似，使用5-胺基-2-氯苯甲酸作為起始化合物來製備。
F4.　5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸
步驟3：將47.5g5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯溶解於120ml甲醇、10.4g氫氧化鈉及80ml水之混合物中。加熱反應混合物至回流且在室溫下攪拌一小時，直至根據TLC分析反應完成。在減壓下蒸發大部分混合物，且以1n鹽酸水溶液酸化剩餘液體。收集沈澱且以PE洗滌，得到標題化合物。
步驟2：5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在用力攪拌下經90分鐘將氯(二氟)甲烷引入50g 5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(參看下文)、1.21g溴化四丁銨、52g氫氧化鈉水溶液(50重量%)及500ml二噁烷之混合物中。過濾反應混合物且以1n鹽酸水溶液將濾液調節至pH 1-2。以EA萃取混合物三次，經MgSO4 乾燥經合併之有機物，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱(矽膠及PE)過濾純化所得粗產物，得到5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯，其未經進一步純化便用於下一步驟。
步驟1：5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯
向107g 5-羥基-2-甲基苯甲酸(實例F1步驟2中所述之化合物)於1000ml甲醇中之混合物中逐滴添加251.1g亞硫醯氯。將混合物加熱至回流且在室溫下攪拌兩小時。在減壓下自混合物蒸發大部分溶劑之後，添加100ml水且以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物調節至pH 7。以200ml EA萃取水相三次，經MgSO4 乾燥經合併之有機物，且在減壓下移除溶劑，得到5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯，其未經進一步純化便用於下一步驟。
F5.　2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
步驟3：與針對實例F4(步驟3)所述類似，使用2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯作為起始化合物來製備標題化合物2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸。
步驟2：2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
與文獻：M. Kuroboshi,K. Suzuki,T. Hiyama;Oxidative Desulfurization-Fluorination of Xanthates:A Convenient Synthesis of Trifluoromethyl Ethers and Difluoro(methylthio) methyl Ethers;Tetrahedron Lett. 1992,33,4173-4176；K. Kanie,Y. Tanaka,K. Suzuki,M. Kuroboshi,T.Hiyama;A Convenient Synthesis of Triflouromethyl Ethers by Oxidative Desulfurization-Fluorination of Dithiocarbonates;Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000,73,471-484中所述方法類似，製備2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯。根據此方法，使5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(實例F4步驟1中所述之化合物)反應為相應黃原酸2-甲基-5-{[(甲基硫基)碳硫醯基]氧基}苯甲酸甲酯(藉由與CS2 反應)，其接著藉由以氟化氫/吡啶複合物及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲處理黃原酸鹽而轉化為標題化合物2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯。
商業用途
醫學用途
在下文中將根據本發明的式1化合物、式1化合物之鹽、式1化合物之立體異構體及式1化合物之立體異構體之鹽稱作本發明之化合物。詳言之，本發明之化合物為醫藥學上可接受。
本發明之化合物如4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑具有使其商業上可利用的有價值之醫藥特性。
認為PDE4抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症。認為其一方面適用作支氣管治療劑(因為其擴張作用，而且因為其增加呼吸率或呼吸推動之作用，所以用於治療氣管阻塞)且因其血管擴張作用而適用於消除勃起困難，且另一方面尤其適用於治療例如氣管、皮膚、腸、眼睛、CNS及關節之病症，尤其具有發炎性質之病症，其係由諸如組織胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物(諸如白三烯及前列腺素)、細胞激素、介白素、趨化因子、α-干擾素、β-干擾素及γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基(oxygen free radical)及蛋白酶之介體介導。
詳言之，認為PDE4抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症，諸如：急性及慢性氣管疾病，諸如(但不限於)支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺循環血壓過高及肺纖維化；基於上氣管區域(咽、鼻)及鄰近區域(鼻旁竇、眼睛)中過敏性及/或慢性、錯誤免疫反應的疾病，諸如(但不限於)過敏性鼻炎/竇炎、慢性鼻炎/竇炎、過敏性結膜炎以及鼻息肉；皮膚學疾病，尤其增生、發炎及過敏類型疾病，諸如(但不限於)牛皮癬(尋常型)、毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性皮膚炎(濕疹)、脂溢性濕疹、單純性苔蘚(Lichen simplex)、曬斑、肛門與生殖器區域(anogenital area)之瘙癢、斑形脫髮、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑性狼瘡、濾泡性及泛發性膿性皮炎、內源及外源性痤瘡、紅斑痤瘡及其他增生、發炎性及過敏性皮膚病；基於TNF及白三烯過量釋放之疾病，諸如關節炎型疾病，如類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎及其他關節炎病狀；纖維變性疾病，諸如(但不限於)囊腫性纖維化、肺纖維化、肝纖維化及腎纖維化；病毒、酒精或藥物誘發之急性及爆發性肝炎、肝性脂肪變性(酒精及非酒精脂肪性肝炎(steatio-hepatitis))；免疫系統疾病，諸如(但不限於)AIDS、多發性硬化症、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥反應；惡病質、癌症惡病質、AIDS惡病質；休克類型，諸如(但不限於)敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症(gram-negative sepsis)、中毒性休克症候群及ARDS(成人呼吸窘迫症候群)；腸胃區域中之疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；可藉由PDE抑制劑治療之心臟病，諸如心機能不全；可因PDE抑制劑之組織鬆弛作用而經治療之疾病，諸如勃起困難、與腎結石或溶瘤作用(治療早產(preterm delivery))有關之腎臟及輸尿管絞痛；絲球體腎炎及其他尿路感染；尿崩症、糖尿病(I型及尤其II型)；癌症(尤其淋巴及骨髓白血病)；骨質疏鬆症；與大腦代謝抑制相關之病狀，諸如(但不限於)腦衰老(cerebral senility)、老年癡呆症(阿茲海默氏症(Alzheimer's disease))、與帕金森氏症(Parkinson's disease)相關之記憶障礙或多梗塞性癡呆；以及中樞神經系統疾病，諸如(但不限於)抑鬱症、焦慮狀態、脊髓損傷、精神分裂症或動脈硬化性癡呆。
因此，本發明進一步係關於適用於治療或預防疾病，尤其藉由抑制4型磷酸二酯酶而緩解之疾病，尤其以上例示疾病的本發明化合物。
本發明較佳係關於適用於治療或預防以下疾病的本發明化合物；急性及慢性氣管疾病，諸如支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高及肺纖維化；過敏性鼻炎；及皮膚學疾病，諸如牛皮癬及異位性皮膚炎(濕疹)；類風濕性關節炎；及腸胃區域中之炎症，諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明亦關於本發明化合物用於製造抑制4型磷酸二酯酶之醫藥組合物，尤其治療或預防藉由抑制4型磷酸二酯酶而緩解之疾病之醫藥組合物，較佳治療或預防以上例示疾病之醫藥組合物的用途。
本發明尤其係關於本發明化合物用於製造治療或預防急性或慢性氣管疾病(諸如(但不限於)支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高或肺纖維化)之醫藥組合物的用途。
本發明亦係關於本發明化合物用於製造治療或預防過敏性鼻炎之醫藥組合物的用途。
此外，本發明係關於本發明化合物用於製造治療或預防皮膚學疾病(諸如(但不限於)牛皮癬或異位性皮膚炎(濕疹))之醫藥組合物的用途。
本發明亦係關於本發明化合物用於製造治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物的用途。
另外，本發明係關於本發明化合物用於製造治療或預防腸胃區域中炎症(諸如(但不限於)克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)之醫藥組合物的用途。
在本發明之一項尤佳實施例中，在上述用途中，本發明化合物為根據本發明的實例化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
詳言之，本發明係關於治療或預防一種上述疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明尤其係關於治療或預防藉由抑制4型磷酸二酯酶來緩解之疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明之化合物。
本發明較佳係關於治療或預防急性或慢性氣管疾病(例如(但不限於)支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高或肺纖維化)之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明之化合物。
本發明亦係關於治療或預防過敏性鼻炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
此外，本發明較佳係關於治療或預防皮膚學疾病(諸如(但不限於)牛皮癬或異位性皮膚炎(濕疹))之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦係關於治療或預防類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於治療或預防腸胃區域中疾病(諸如(但不限於)克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在上文方法中，患者較佳為哺乳動物，更佳為人類。此外，在上文方法中，可使用至少一種本發明化合物。較佳使用一種或兩種本發明化合物，更佳使用一種本發明化合物。
在本發明之一項尤佳實施例中，治療或預防一種上述疾病之以上方法包含向有需要之患者投與治療有效量之根據本發明的實例化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
醫藥組合物
本發明此外係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明之化合物以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
醫藥組合物較佳包含一種或兩種本發明化合物。
醫藥組合物更佳包含一種本發明化合物。
在本發明之一項尤佳實施例中，醫藥組合物包含根據本發明的實例化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
本發明此外係關於根據本發明之醫藥組合物，其抑制4型磷酸二酯酶，尤其治療或預防藉由抑制4型磷酸二酯酶緩解之疾病，尤其治療或預防上文例示疾病。
本發明涵蓋如上所定義之本發明之醫藥組合物，其尤其用於治療或預防一或多種以下疾病：急性及慢性氣管疾病，諸如支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高及肺纖維化；過敏性鼻炎；及皮膚學疾病，諸如牛皮癬及異位性皮膚炎(濕疹)；類風濕性關節炎；腸胃區域中之炎症，諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明化合物、包含本發明化合物的醫藥組合物分別可藉由任何適合之途徑投與，例如藉由經口、舌下、頰內、靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、皮內、局部、經皮、鼻內、眼內、腹膜內、胸骨內、冠狀動脈內、經尿道、經直腸或經陰道途徑、藉由吸入或藉由吹入。視特定化合物之特徵而定，吸入投與或經口投與本發明化合物較佳。
可吸入及鼻內醫藥組合物
吸入投與包括例如藉由霧劑或乾粉組合物向肺局部投與。
供吸入之調配物包括較佳含有乳糖之粉末組合物，及可調配為例如藉助於適合之推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、二氧化碳或其他適合之氣體)自受壓包傳遞之水溶液或懸浮液或霧劑之噴霧組合物。
咸信與習知氯氟碳化物相比具有最小耗盡臭氧作用之一類推進劑包含氫氟碳化物，且許多使用此等推進劑系統之醫學霧劑調配物係揭示於例如EP 0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495、WO91/14422、WO93/11743及EP 0553298中。此等申請案所有均涉及製備供投與藥物之受壓霧劑且設法克服與使用此新穎種類推進劑相關之問題，尤其與所製備之醫藥調配物相關之穩定性問題。該等申請案提出例如添加一或多種賦形劑，諸如極性共溶劑或濕潤劑(例如醇，諸如乙醇)、烷烴、二甲醚、界面活性劑(包括氟化及非氟化界面活性劑，諸如油酸之羧酸、聚乙氧化物等)或諸如糖之膨化劑(例如參看WO02/30394)及諸如色甘酸及/或奈多羅米(nedocromil)之媒劑，含有其之濃度不具有治療及預防活性(參看WO00/07567)。霧劑劑型亦可採用泵送霧化器之形式。
對於懸浮液霧劑，本發明之化合物應經微米尺寸化以便允許在投與霧劑調配物後實質上所有本發明化合物均吸入至肺中，因此本發明化合物之平均粒度小於100μm，理想地小於20μm，且較佳在1至10μm之範圍內(D50值，例如使用雷射繞射來量測)。
乾粉可吸入組合物：對於適於吸入投與之醫藥組合物，醫藥組合物可例如為乾粉可吸入組合物。乾粉包含細粉狀本發明化合物，視情況連同細粉狀醫藥學上可接受之載劑，其較佳存在且可為一或多種已知作為乾粉吸入組合物中載劑之物質，例如醣，包括單醣、二醣、多醣，及糖醇，諸如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、聚葡萄糖或甘露糖醇。尤佳載劑為尤其呈單水合物形式之乳糖。
乾粉可在明膠膠囊或塑膠膠囊或發泡物(適用於乾粉吸入裝置)中，其較佳呈本發明化合物連同用量為使得各膠囊中粉末總重量為5mg至50mg之載劑的劑量單位。或者乾粉可含於多劑量乾粉吸入裝置之儲集器中。用於吸入器或隔離物之例如明膠膠囊及藥筒，或例如層壓鋁箔發泡物可經調配為含有本發明化合物與適合之粉末基劑(諸如乳糖或澱粉，較佳為乳糖)之粉末混合物。在此態樣中，本發明化合物係經適當微米尺寸化以便允許在投與乾粉調配物後實質上所有本發明化合物均吸入至肺中，因此本發明化合物之粒度小於100μm，理想地小於20μm且較佳在範圍1至10μm內(D50值，例如使用雷射繞射來量測)。固體載劑當存在時最大粒徑一般為300μm，較佳200μm，且平均粒徑宜為40至100μm，較佳50至75μm。本發明化合物及固體載劑(當存在於乾粉組合物中時)之粒度可藉由習知方法降低至所需程度，例如藉由在空氣噴射磨機、球磨機或振動磨機中研磨、微量沈澱、噴霧乾燥、凍乾或自超臨界介質再結晶。
當本發明組合物之可吸入形式為細粉狀微粒形式時，吸入裝置可為例如適於自含有乾粉劑量單位之膠囊或發泡物傳遞乾粉之乾粉吸入裝置，或多劑量乾粉吸入裝置。在此項技術中已知此等乾粉吸入裝置。可提及之實例為Cyclohaler、Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler、Novolizer、Easyhaler、Jethaler、Clickhaler或揭示於EP 0 505 321、EP 407028、EP 650410、EP 691865或EP 725725(Ultrahaler)中之乾粉吸入裝置。
可用水性媒劑外加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等滲性調節劑或抗微生物劑之藥劑來調配霧化吸入調配物。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來殺菌。在此項技術中已知此類型投與之適合技術。舉例而言，應提及Mystic技術(例如參看US 6397838、US 6454193及US 6302331)。
較佳單位劑量調配物為如下文所述含有醫藥有效劑量或其適當部分之活性成份的單位劑量調配物。因此，在設計以藉由定劑量受壓霧劑傳遞之調配物的情況下，一次霧劑致動可傳遞一半治療有效量，使得必需兩次致動來傳遞治療有效劑量。
在乾粉可吸入組合物中，本發明化合物可例如以組合物之約0.1重量%至約70重量%(例如約1重量%至約50重量%，例如約5重量%至約40重量%，例如約20重量%至約30重量%)存在。
在鼻內投與之情況下，例如待以滴劑形式施用之噴霧及溶液為較佳調配物。可用水性或非水性媒劑在添加或不添加諸如增稠劑、緩衝鹽或酸或鹼(調節pH值)、等滲性調節劑、防腐劑或抗氧化劑之藥劑的情況下調配鼻內噴霧或滴鼻劑。
適於外部局部投與之醫藥組合物
「外部局部」投與意謂向外部身體部分(亦即排除例如肺或口，但包括唇或眼睛)局部投與。外部局部投與(例如經由皮膚/經皮)可例如投與受皮膚學疾病(諸如異位性皮膚炎或牛皮癬)影響或易受其影響之皮膚的彼等部分。
在外部局部投與(亦即經由皮膚/經皮)之情況下，適合之醫藥調配物為例如軟膏、乳膏(通常為水包油或油包水醫藥組合物，通常為乳液)、洗劑、糊劑、凝膠、散劑、溶液、乳液、懸浮液、油、噴霧及貼片(例如(但不限於)經皮治療系統)。
在外部-局部醫藥組合物(例如軟膏或水包油或油包水組合物)中，本發明化合物適合以組合物之0.05重量%至10重量%、較佳0.1重量%至5重量%、更佳0.1重量%至3重量%、又更佳0.5重量%至約2.5重量%存在(w/w)。
供經口或非經腸投與之醫藥組合物
對於非經腸投與模式，諸如靜脈內、皮下或肌肉內投與，較佳使用溶液(例如(但不限於)無菌溶液、等張溶液)。其較佳藉由注射或輸注技術投與。
適於非經腸(例如靜脈內、皮下或肌肉內)投與之醫藥組合物可包含本發明化合物於無菌非經腸可接受之載劑(例如無菌水)或非經腸可接受之油中的溶液或懸浮液。或者，可凍乾溶液。適於非經腸投與之凍乾醫藥組合物可剛好在投與之前視情況以適合之溶劑(例如無菌水或無菌非經腸可接受之水溶液)復原來使用。
供經口投與之醫藥組合物可為液體或固體；例如其可為糖漿、懸浮液或乳液；其亦可為例如錠劑、包覆包衣之錠劑(糖衣藥丸)、丸劑、扁膠劑、膠囊(囊片)或呈顆粒之形式。
液體調配物可視情況由本發明化合物於醫藥學上可接受之液體載劑(例如水性溶劑，諸如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，諸如聚乙二醇或油)中之懸浮液或溶液組成。調配物可另外含有懸浮劑、防腐劑、調味劑及/或染色劑。
供經口投與之錠劑醫藥組合物可包含一或多種適於製備錠劑調配物之醫藥學上可接受之助劑(例如載劑及/或賦形劑)。載劑可例如為或包括乳糖、纖維素或甘露糖醇。錠劑亦可或替代地含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如黏合劑、潤滑劑及/或錠劑崩解劑。
根據本發明供經口或非經腸投與之醫藥組合物較佳含有總量為組合物之0.1重量%至99.9重量%、更佳5重量%至95重量%、尤其20重量%到80重量%(w/w)之本發明化合物。
一般而言，可使用任何已知適於製備特定醫藥組合物之助劑作為醫藥學上可接受之助劑。其實例包括(但不限於)溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、成凝膠劑、軟膏基、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、載劑、填充劑、黏合劑、增稠劑、錯合劑、崩解劑、緩衝液、滲透促進劑、聚合物、潤滑劑、塗布劑、推進劑、張力調節劑、界面活性劑、著色劑、調味劑、甜味劑及染料。詳言之，使用適於所需調配物及所需投與模式之類型的助劑。
醫藥組合物/調配物可以熟習此項技術者已知之方式製造，例如藉由溶解、混合、造粒、糖衣藥丸製造、研磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法。
劑量
本發明醫藥組合物一般可經投與使得本發明化合物之劑量在用於4型磷酸二酯酶抑制劑常用之範圍內。
本發明之醫藥學上可接受之化合物較佳以以下日劑量投與(對於成年患者)：以游離化合物(=非溶劑化、非水合、非鹽形式化合物)計算，例如每天0.01mg至250mg、較佳每天0.05mg至100mg、更佳每天0.05mg至10mg本發明化合物之經口或非經腸劑量，或每天0.001mg至10mg、較佳每天0.01mg至7.5mg、更佳每日0.01mg至5mg本發明化合物之經鼻或吸入劑量。
就此而言，應注意劑量係視例如所用特定化合物、經治療之物種、經治療之個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食、投與模式及時間、排泄速率、待治療疾病之嚴重度及藥物組合而定。
本發明醫藥組合物可以每天單次劑量或以多次次劑量(例如每天2至4個劑量)形式投與。醫藥組合物之單次劑量單位在吸入投與之情況下可含有例如0.001mg至10mg、較佳0.01mg至7.5mg、更佳0.01mg至5mg本發明化合物。以每天單次劑量投與醫藥組合物較佳。
組合
視待治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預防彼疾病之額外治療劑可視情況與本發明化合物共同投藥。
在一項較佳實施例中，至少一種本發明化合物係與至少一種選自由以下組成之群的治療劑共同投藥：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素。
就此而言，「治療劑」包括皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素，其呈游離化合物，其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥學上可接受之衍生物(例如(但不限於)酯衍生物、N-氧化物等)、其溶劑合物(水合物)，及化合物、鹽、衍生物及溶劑合物之立體異構體形式。
至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑之共同投藥法可呈固定組合、非固定組合或分裝部分之套組的形式進行：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素。
「固定組合」係定義為一種組合，其中意欲共同投藥之本發明化合物及治療劑係呈一個給藥單位或呈單一實體形式存在。固定組合之一個實例為一種醫藥組合物，其中本發明化合物及治療劑係以混合物形式存在，以便同時投與。固定組合之另一實例為一種醫藥組合物，其中本發明化合物及治療性化合物係呈非混合物形式之一個給藥單位形式存在。
「非固定組合」或「分裝部分之套組」係定義為一種組合，其中本發明化合物及治療劑係呈一個以上給藥單位形式存在。在非固定組合或分裝部分之套組中，本發明化合物及治療劑係呈獨立調配物之形式提供。其可呈組合包之獨立組份形式一起包裝及呈現，以便在組合療法中同時、連續或獨立使用。同時或連續投與本發明化合物及治療劑較佳。在連續或分開投與本發明化合物及治療劑的情況下，本發明化合物可在投與治療劑之前或之後投與。
連續投藥涵蓋投與本發明化合物與投與治療劑(或反之亦然)之間之較短時段(例如依次吞咽錠劑所需之時間)。
分開投藥涵蓋投與本發明化合物與投與治療劑之間之較長時段。在本發明一項較佳實施例中，本發明化合物在治療劑(或反之亦然)對所治療患者仍具有療效時投與。
在本發明之一項尤佳實施例中，共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑產生之治療作用大於在分別單獨給予本發明化合物及其他治療劑之情況下將達成之總治療作用：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素。
非固定組合或分裝部分之套組的本發明化合物及治療劑之調配類型可相同，亦即本發明化合物及治療劑均經調配為例如適於吸入投與之粉末、溶液或懸浮液，或可不同，亦即適用於不同投與形式，諸如本發明化合物經調配為適於吸入投與之粉末、溶液或懸浮液，且治療劑經調配為經口投與之錠劑或膠囊。
因此，本發明另外係關於以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式呈現之醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物、至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分
裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、β2 -腎上腺素受體促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及沙丁胺醇(salbutamol)、本發明化合物及邁維特羅(milveterol)、本發明化合物及茚達特羅(indacaterol)、本發明化合物及卡莫特羅(carmoterol)、本發明化合物及沙美特羅(salmeterol)、本發明化合物及福莫特羅(formoterol)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，沙丁胺醇之醫藥學上可接受之鹽為硫酸沙丁胺醇。在一項較佳實施例中，邁維特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸邁維特羅。
在一項較佳實施例中，卡莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸卡莫特羅。在一項較佳實施例中，沙美特羅之醫藥學上可接受之鹽為羥萘甲酸沙美特羅。在另一項較佳實施例中，福莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為單水合半反丁烯二酸福莫特羅。在另一較佳實施例中，福莫特羅之立體異構體為R,R-福莫特羅。在另一項較佳實施例中，R,R-福莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為L-酒石酸R,R-福莫特羅。
β2 -腎上腺素受體促效劑較佳為長效β2 -腎上腺素受體促效劑；就此而言尤佳為彼等歷經12-24小時階段具有治療作用之β2 -腎上腺素受體促效劑。此外，β2 -腎上腺素受體促效劑較佳用於吸入投與、每日投一次及同時吸入投與。
包含本發明化合物及β2 -腎上腺素受體促效劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘及COPD。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、皮質類固醇及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及布地奈德(budesonide)、本發明化合物及氟替卡松(fluticasone)、本發明化合物及倍氯米松(beclometasone)、本發明化合物及莫美他松(mometasone)、本發明化合物及曲安奈德(triamcino1one acetonide)，或本發明化合物及環索奈德(ciclesonide)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，氟替卡松之醫藥學上可接受之衍生物為氟替卡松-17-丙酸酯。在另一較佳實施例中，氟替卡松之醫藥學上可接受之衍生物為氟替卡松-17-糠酸酯。在另一項較佳實施例中，倍氯米松之醫藥學上可接受之衍生物為倍氯米松17,21-二丙酸酯。在一項較佳實施例中，莫美他松之醫藥學上可接受之衍生物為莫美他松糠酸酯。
包含本發明化合物及皮質類固醇之組合較佳用於治療及預防支氣管哮喘、COPD、過敏性鼻炎或皮膚學疾病，諸如異位性皮膚炎。皮質類固醇較佳用於外部局部、鼻內或吸入投與；在嚴重情況下，皮質類固醇亦可經口使用。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、抗膽鹼激導性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、本發明化合物及阿地溴銨(aclidinium bromide)、本發明化合物及噻托溴銨(tiotropium bromide)，或本發明化合物及異丙托溴銨(ipratropium bromide)、本發明化合物及達托溴銨(darotropium bromide)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，格隆溴銨之立體異構體為(R,R)-格隆溴銨。在一項較佳實施例中，噻托溴銨係以其單水合物形式使用。
抗膽鹼激導性劑較佳用於吸入投與。包含本發明化合物及抗膽鹼激導性劑之組合較佳用於治療或預防COPD。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例之一)、H1受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及氮拉斯汀(azelastine)、本發明化合物及奧洛他定(olopatadine)、本發明化合物及洛拉他定(loratadine)、本發明化合物及地洛拉他定(desloratadine)，或本發明化合物及西替利嗪(cetirizine)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，氮拉斯汀之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸氮拉斯汀。在一項較佳實施例中，奧洛他定之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸奧洛他定。在一項較佳實施例中，西替利嗪之醫藥學上可接受之鹽為二鹽酸西替利嗪。在一項較佳實施例中，西替利嗪之立體異構體為左旋西替利嗪(levocetirizine)。在另一項較佳實施例中，左旋西替利嗪之醫藥學上可接受之鹽為二鹽酸左旋西替利嗪。
包含本發明化合物及H1受體促效劑之組合較佳用於治療或預防過敏性鼻炎。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例之一)、白三烯受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及孟魯司特(montelukast)、本發明化合物及普侖司特(pranlukast)，或本發明化合物及紮魯司特(zafirlukast)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，孟魯司特之醫藥學上可接受之鹽為孟魯司特鈉。在另一較佳實施例中，普侖司特係以其單水合物形式使用。
包含本發明化合物及白三烯受體拮抗劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、5-脂肪加氧酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及齊留通(zileuton)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及5-脂肪加氧酶抑制劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例之一)、5型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及西地那非(sildenafil)、本發明化合物及伐地那非(vardenafil)、本發明化合物及他達拉非(tadalafil)、本發明化合物及烏地那非(udenafil)，或本發明化合物及阿伐那非(avanafil)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一項較佳實施例中，西地那非之醫藥學上可接受之鹽為半檸檬酸西地那非、檸檬酸西地那非及甲烷磺酸西地那非；尤佳為西地那非檸檬酸鹽。在另一項較佳實施例中，伐地那非之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸伐地那非或二鹽酸伐地那非。在另一項較佳實施例中，阿伐那非之醫藥學上可接受之鹽為苯磺酸阿伐那非。
包含本發明化合物及PDE5抑制劑之組合較佳用於治療或預防肺循環血壓過高及COPD。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、內皮素拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及波生坦(bosentan)、本發明化合物及安倍生坦(ambrisentan)、本發明化合物及阿曲生坦(atrasentan)、本發明化合物及達盧生坦(darusentan)、本發明化合物及克拉生坦(clazosentan)，或本發明化合物及阿伐生坦(avosentan)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一項較佳實施例中，波生坦係以其單水合物形式使用。在另一項較佳實施例中，克拉生坦之醫藥學上可接受之鹽為克拉生坦二鈉鹽。在另一項較佳實施例中，阿曲生坦之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸阿曲生坦或阿曲生坦鈉鹽。在另一項較佳實施例中，使用阿曲生坦之R-對映異構體。在另一項較佳實施例中，使用達盧生坦之S-對映異構體。
包含本發明化合物及內皮素拮抗劑之組合較佳用於治療或預防肺循環血壓過高及COPD。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、HMG-CoA還原酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及洛伐他汀(lovastatin)、本發明化合物及普伐他汀(pravastatin)、本發明化合物及辛伐他汀(simvastatin)、本發明化合物及阿托伐他汀(atorvastatin)、本發明化合物及氟伐他汀(fluvastatin)、本發明化合物及羅素他汀(rosuvastatin)、本發明化合物及匹伐他汀(pitavastatin)、本發明化合物及柏伐他汀(bervastatin)、本發明化合物及達伐他汀(dalvastatin)，或本發明化合物及格侖伐地汀(glenvastatin)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，普伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為普伐他汀之鉀、鋰、鈉及半鈣鹽。普伐他汀之尤佳醫藥學上可接受之鹽為普伐他汀鈉鹽。在一項較佳實施例中，辛伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為辛伐他汀鈉鹽。在一項較佳實施例中，阿托伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為阿托伐他汀之鉀、鈉及半鈣鹽。阿托伐他汀之尤佳醫藥學上可接受之鹽為阿托伐他汀半鈣鹽。作為阿托伐他汀之水合物之實例，可提及阿托伐他汀半鈣鹽之三水合物及倍半水合物。在一項較佳實施例中，氟伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為氟伐他汀鈉鹽。在一項較佳實施例中，羅素他汀之醫藥學上可接受之鹽為羅素他汀之鉀、鋰、鈉、半鎂及半鈣鹽。羅素他汀之尤佳醫藥學上可接受之鹽為羅素他汀半鈣鹽。羅素他汀之另一尤佳醫藥學上可接受之鹽為羅素他汀鈉鹽。在一項較佳實施例中，匹伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為匹伐他汀之鉀、鈉及半鈣鹽。匹伐他汀之尤佳醫藥學上可接受之鹽為匹伐他汀半鈣鹽。
包含本發明化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑之組合較佳用於治療或預防COPD。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例之一)、肺界面活性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及盧舒普肽(lusupultide)、本發明化合物及固爾蘇(poracantalfa)、本發明化合物及西那普肽(sinapultide)、本發明化合物及伯拉坎特(beracant)、本發明化合物及伯伐坎特(bovacant)、本發明化合物及棕櫚膽磷(colfosceril palmitate)、本發明化合物及界面活性劑-TA，或本發明化合物及卡發坦(calfacant)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及肺界面活性劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘或COPD。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、抗生素及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及阿莫西林(amoxicillin)、本發明化合物及安比西林(ampicillin)、本發明化合物及左氧氟沙星(levofloxacin)、本發明化合物及克拉黴素(clarithromycin)、本發明化合物及環丙沙星(ciprofloxacin)、本發明化合物及泰利黴素(telithromycin)，或本發明化合物及阿奇黴素(azithromycin)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，阿莫西林係以其三水合物形式使用。在另一項較佳實施例中，安比西林係以其三水合物形式使用。在另一項較佳實施例中，安比西林之醫藥學上可接受之鹽為安比西林鈉。在另一項較佳實施例中，左氧氟沙星係以其半水合物形式使用。在另一項較佳實施例中，環丙沙星之醫藥學上可接受之鹽為單水合鹽酸環丙沙星。在另一項較佳實施例中，阿奇黴素係以其單水合物形式使用。
包含本發明化合物及抗生素之組合較佳用於治療或預防與支氣管哮喘及COPD相關之惡化。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、皮質類固醇、β2 -腎上腺素受體促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、布地奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、布地奈德及邁維特羅，本發明化合物、布地奈德及茚達特羅，本發明化合物、布地奈德及卡莫特羅，本發明化合物、布地奈德及沙美特羅，本發明化合物、布地奈德及福莫特羅，本發明化合物、氟替卡松及沙丁胺醇，本發明化合物、氟替卡松及邁維特羅，本發明化合物、氟替卡松及茚達特羅，本發明化合物、氟替卡松及卡莫特羅，本發明化合物、氟替卡松及沙美特羅，本發明化合物、氟替卡松及福莫特羅，本發明化合物、倍氯米松及沙丁胺醇，本發明化合物、倍氯米松及邁維特羅，本發明化合物、倍氯米松及茚達特羅，本發明化合物、倍氯米松及卡莫特羅，本發明化合物、倍氯米松及沙美特羅，本發明化合物、倍氯米松及福莫特羅，本發明化合物、莫美他松及沙丁胺醇，本發明化合物、莫美他松及邁維特羅，本發明化合物、莫美他松及茚達特羅，本發明化合物、莫美他松及卡莫特羅，本發明化合物、莫美他松及沙美特羅，本發明化合物、莫美他松及福莫特羅，本發明化合物、曲安奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、曲安奈德及邁維特羅，本發明化合物、曲安奈德及茚達特羅，本發明化合物、曲安奈德及卡莫特羅，本發明化合物、曲安奈德及沙美特羅，本發明化合物、曲安奈德及福莫特羅，本發明化合物、環索奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、環索奈德及邁維特羅，本發明化合物、環索奈德及茚達特羅，本發明化合物、環索奈德及卡莫特羅，本發明化合物、環索奈德及沙美特羅，或本發明化合物、環索奈德及福莫特羅，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、β2 -腎上腺素受體促效劑、抗膽鹼激導性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、沙丁胺醇及格隆溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及阿地溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及噻托溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及異丙托溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及達托溴銨，本發明化合物、邁維特羅及格隆溴銨，本發明化合物、邁維特羅及阿地溴銨，本發明化合物、邁維特羅及噻托溴銨，本發明化合物、邁維特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、邁維特羅及達托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及格隆溴銨，本發明化合物、沙美特羅及阿地溴銨，本發明化合物、沙美特羅及噻托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及達托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及格隆溴銨，本發明化合物、福莫特羅及阿地溴銨，本發明化合物、福莫特羅及噻托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及達托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及格隆溴銨，本發明化合物、茚達特羅及阿地溴銨，本發明化合物、茚達特羅及噻托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及達托溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及格隆溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及阿地溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及噻托溴銨，或本發明化合物、卡莫特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及達托溴銨，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、布地奈德及格隆溴銨，本發明化合物、布地奈德及阿地溴銨，本發明化合物、布地奈德及噻托溴銨，本發明化合物、布地奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、布地奈德及達托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及格隆溴銨，本發明化合物、氟替卡松及阿地溴銨，本發明化合物、氟替卡松及噻托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及異丙托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及達托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及格隆溴銨，本發明化合物、倍氯米松及阿地溴銨，本發明化合物、倍氯米松及噻托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及異丙托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及達托溴銨，本發明化合物、莫美他松及格隆溴銨，本發明化合物、莫美他松及阿地溴銨，本發明化合物、莫美他松及噻托溴銨，本發明化合物、莫美他松及異丙托溴銨，本發明化合物、莫美他松及達托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及格隆溴銨，本發明化合物、曲安奈德及阿地溴銨，本發明化合物、曲安奈德及噻托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及達托溴銨，本發明化合物、環索奈德及格隆溴銨，本發明化合物、環索奈德及阿地溴銨，本發明化合物、環索奈德及噻托溴銨，或本發明化合物、環索奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、環索奈德及達托溴銨，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
上述三重組合(triple combination)可較佳用於治療或預防支氣管哮喘或COPD。
尤其用於外部局部投與(例如相對於異位性皮膚炎或牛皮癬)之例示性組合可包括本發明化合物及免疫抑制劑，例如鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)。
因此，在另一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、免疫抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及吡美莫司，本發明化合物及他克莫司，本發明化合物及甲胺喋呤(methotrexate)，本發明化合物及子囊黴素(ascomycin)，或本發明化合物及環孢素A(cyclosporin A)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
外部局部可投與之免疫抑制劑可以外部局部組合物獨立於本發明化合物投與或可投與(非固定組合或分裝部分之套組)，或其可與本發明化合物一起含於經組合之外部局部可投與組合物(固定組合)中。在一項較佳實施例中，外部局部可投與組合物為含有約1% w/w濃度吡美莫司之乳膏。在另一項較佳實施例中，外部局部可投與組合物為含有約0.03%至約0.1% w/w濃度他克莫司之軟膏。
其他供外部局部投與，尤其供治療或預防異位性皮膚炎及牛皮癬之組合可包括本發明化合物及皮質類固醇。除上述皮質類固醇組合之外，以下皮質類固醇組合亦可適用。
在另一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、皮質類固醇及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及潑尼龍(prednisolone)，本發明化合物及地塞米松(dexamethasone)，本發明化合物及倍他米松(betamethasone)，或本發明化合物及氫化可體松(hydrocortisone)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一項較佳實施例中，上述皮質類固醇係以酯形式使用，諸如潑尼龍乙酸戊酸酯(prednisolone valerate acetate)、氫化可體松丁酸酯、氫化可的松乙酸酯、地塞米松戊酸酯、地塞米松丙酸酯、地塞米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯或潑尼龍乙酸戊酸酯。
其他供外部局部組合，尤其供治療牛皮癬之組合可包括本發明化合物及維生素D類似物。
因此，在另一項較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(詳言之本發明化合物為本發明之實例或其醫藥學上可接受之鹽之一)、維生素D類似物及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一項尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及促鈣三醇(calcitriol)，本發明化合物及鈣泊三醇(calcipotriol)，或本發明化合物及他卡西醇(tacalcitol)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在上文定義之組合的兩種(或所有)組合搭配物(本發明化合物以及治療劑)兩者(或所有)均適於吸入投與之情況下，本發明之較佳實施例為藉由使用組合吸入裝置同時吸入投與兩種(或所有)組合搭配物。此組合吸入裝置可包含供同時吸入投與之經組合醫藥組合物，該組合物包含特定組合之兩種(或所有)個別化合物。
在一替代方案中，組合吸入裝置可使得特定組合之個別化合物可同時投與，但分別儲存(或對於三重組合經完全或部分分開)，例如呈獨立醫藥組合物。
在包含至少一種本發明化合物及至少一種選自由以下組成之群的治療劑之非固定組合或分裝部分之套組的情況下：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素，本發明化合物及治療劑可藉由相同途徑投與，例如(不限於)藉由吸入(或外部局部)，或藉由不同途徑投與，例如(不限於)本發明化合物可例如吸入投與，且治療劑可經口投與。
在以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組的形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑之情況下：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素，本發明化合物之劑量以及治療劑之劑量將在對於單一療法常用之範圍內，在共同投與本發明化合物與治療劑之情況下，因為相互正面影響及增強之個別作用，所以較可能減少各別劑量。
在以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組的形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療化合物之情況下：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑及抗生素，視所用治療劑、待治療之疾病及所選投與途徑而定，各別醫藥組合物/調配物之單次劑量單位在經口或非經腸投與之情況下可含有0.01mg至250mg、較佳0.05mg至100mg、更佳0.05mg至10mg本發明化合物，或在經鼻或吸入投與之情況下可含有0.001mg至10mg、較佳0.01mg至7.5mg、更佳0.01mg至5mg本發明化合物，及0.01mg至4000mg、較佳0.1mg至2000mg、更佳0.5mg至1000mg、最佳1mg至500mg治療劑。至少一種本發明化合物及至少一種治療劑較佳以1000:1至1:1000之重量比，更佳100:1至1:100之重量比，甚至更佳25:1至1:25之重量比存在於醫藥組合物/調配物中。
生物研究
眾所熟知第二信使環狀AMP(cAMP)抑制發炎及免疫活性細胞。PDE4同功酶廣泛表現於涉及發炎疾病起始及傳播之細胞中(H Tenor及C Schudt,「Phosphodiesterase Inhibitors」,21-40,「The Handbook of Immunophsrmacology」,Academic Press,1996)，且其抑制使得細胞內cAMP濃度提高且因此抑制細胞活化(JE Souness等人，Immunopharmacology 47:127-162,2000)。
已描述PDE4抑制劑在各種動物模型中之活體內消炎潛力(MM Teixeira,TiPS18:164-170,1997)。為研究在細胞層面(活體外)之PDE4抑制，可量測多種促炎反應。實例為超氧化物產生嗜中性粒細胞(C Schudt等人，Arch Pharmacol 344:682-690,1991)或嗜伊紅粒細胞(A Hatzelmann等人，Brit J Pharmacol 114:821-831,1995)，其可經量測為魯米諾(luminol)增強化學發光；或在單核細胞、巨噬細胞或樹突狀細胞中合成腫瘤壞死因子α(Gantner等人，Brit J Pharmacol 121:221-231,1997及Pulmonary Pharmacol Therap 12:377-386,1999)。另外，PDE4抑制劑之免疫調節潛力由抑制T細胞反應(如細胞激素合成或增殖)而明顯(DM Essayan,Bio-chem Pharmacol 57:965-973,1999)。抑制前述促炎介體分泌之物質為抑制PDE4之物質。因此藉由本發明之化合物的PDE4抑制為抑制發炎過程之中心指標。
量測PDE4活性抑制之方法
PDE4B1(GB第L20966號)為M. Conti教授(Stanford University,USA)所發現。其係經由PCR以引子Rb18(5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3')及Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')自原始質體(pCMV5)擴增且選殖至pCR-Bac載體(Invitrogen,Groningen,NL)中。
藉助於SF9昆蟲細胞中之同源重組製備重組桿狀病毒。使用標準方案(Pharmingen,Hamburg)與Baculo-Gold DNA(Pharmingen,Hamburg)共轉染表現質體。使用斑塊檢定法選擇無Wt病毒重組病毒上清液。之後，藉由擴增3倍製備高力價病毒上清液。藉由在無血清培養基Insect Express Sf9-S2(PAA,Pasching,Austria)中以1與10之間的MOI(multiplicity of infection，感染倍率)感染2×106 個細胞/毫升使PDE4B1表現於SF21細胞中。在28℃下培養細胞48-72小時，之後使其在1000×g及4℃下成粒5-10分鐘。
將SF21昆蟲細胞以約107 個細胞/毫升之濃度再懸浮於冰冷(4℃)均質緩衝液(20mM Tris，pH 8.2，含有以下添加物：140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2 、10mM β-巰基乙醇、2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock、10μM抗纖維蛋白溶酶肽、10μM胃蛋白酶抑制劑A、5μM胰蛋白酶抑制劑)中，且藉由超音波處理來破碎。接著在1000×g下離心勻漿10分鐘，且在-80℃下儲存上清液直至隨後使用(參看下文)。藉由Bradford方法(BioRad,Munich)使用BSA作為標準來測定蛋白質含量。
在經修改之SPA(閃爍親近檢定(scintillation proximity assay))測試中，本發明化合物抑制PDE4B1活性，該測試係由Amersham Biosciences提供(參看程序說明書「磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶檢定，編碼TRKQ 7090」)，在96孔微量滴定盤(MTP's)中進行。測試體積為100μL且含有20mM Tris緩衝液(pH 7.4)、0.1mg/ml BSA、5mM Mg2+ 、0.5μM cAMP(包括約50,000cpm[3H]cAMP)、1μl在DMSO中之各別物質稀釋物及足夠重組PDE(1000×g上清液，參看上文)以確保在該等實驗條件下10-20% cAMP轉化。在檢定中DMSO之最終濃度(1% v/v)並不實質上影響所研究PDE之活性。在37℃下預培育5分鐘之後，藉由添加受質(cAMP)開始反應且將檢定再培育15分鐘；之後藉由添加SPA珠粒(50μl)使其停止。根據製造商說明書，先前已使SPA珠粒再懸浮於水中，但接著1:3(v/v)稀釋於水中；該稀釋溶液亦含有3mM IBMX以確保PDE活性完全停止。在珠粒已沈降之後(>30分鐘)，以市售發光偵測裝置分析MTP's。藉助於非線性回歸由濃度-作用曲線測定化合物抑制PDE4B1活性之相應IC50 值。
對於以下化合物，已測定抑制值[量測為-logIC50 (mol/l)]高於8.0。化合物數目對應於實例數目。
化合物1-3、6、7、8、9、10、11、13-15、18-22、25、28-32、34-39、42、43、45、46、48-65、66、67、68-82、84-97、98-101、103-111、114、116-117、119-145、147-149、150-160、163-166、168-172
活體內檢定：大鼠中之LPS誘導肺炎模型(方法A)引入
使大鼠暴露於霧化脂多醣(LPS)引起主要嗜中性肺炎，其可藉由支氣管肺泡灌洗術(BAL)評估。LPS誘導肺炎模型為穩固的且常用於評估調節即刻免疫反應之測試化合物。在大鼠中，僅鼻LPS激發前2小時藉由氣管內乾粉吹入投與磷酸二酯酶4抑制劑。基於在LPS暴露之後16小時支氣管肺泡灌洗液中肺部全白血球及嗜中性白血球數來評估磷酸二酯酶抑制劑之消炎活性。
物質及方法 動物
使用重250-300g之雄性Sprague Dawley大鼠。大鼠出生1週後進行實驗且使其自由獲取水及食物。
氣管內乾粉吹入 化合物摻合
摻合呈結晶及微米尺寸化狀態之測試化合物與乳糖以便吸入達10mg/kg(RespitoseSV003,DMV International,Netherlands)。將Respitose及測試化合物轉移至12ml管中且摻合10分鐘。由此儲備摻合物製備一系列稀釋物。
化合物吹入技術
將由Abbocath-T導管(18G×51mm)、單向管閂(one-way stop-cock)及5ml注射器組成之裝置用於測試化合物吹入。將經稱重之測試化合物摻合物直接填充於管閂中。大鼠插管係由視力指導且在較短時間氟烷麻醉下進行。
化合物給藥
摻合物質之投與劑量為10mg/kg。裝置中之預期物質損失為25%，因此所用稱量劑量為12.5mg/kg。在實驗前一天，記錄大鼠體重且使用平均體重來計算每隻大鼠所投與摻合物劑量。LPS激發及未經激發之對照動物接受無藥物Respitose作為安慰劑。測試化合物摻合物及Respitose係在LPS激發之前2小時投與。
LPS激發
使有知覺及受限制之動物與僅鼻暴露系統(CR設備SA,Tannay,Switzerland)連接且暴露於LPS霧劑30分鐘。使用壓縮空氣驅動藥療噴霧裝置(OCTURNO Medizintechnik GmbH,Germany)來產生含LPS之霧劑。藉由注射泵向噴霧裝置連續傳遞(20ml/h) LPS溶液(大腸桿菌(E. coli)，血清型055B5，Art.# L2880，批號114K4103，Sigma-Aldrich；0.15mg/ml，稀釋於0.1%羥胺/PBS中)。藉由壓縮空氣之混合物將霧劑分散且傳輸至暴露塔。除陰性對照物之外，使所有大鼠均暴露於LPS。
支氣管肺泡灌洗術
在LPS激發之後十六小時，以Trapanal(戊硫代巴比妥(thiopental)，350毫克/大鼠，2毫升/大鼠，腹膜內)處死動物，測定最終體重且進行BAL。對於BAL，暴露氣管且插入套管，接著以4ml PBS緩衝液就地輕微灌洗肺三次。
全細胞及分化細胞數
測定BALF中全白血球及嗜中性白血球數係以自動化白血球分化系統(XT-2000iV,Sysmex,Norderstedt,Germany)進行。
資料分析
使用各治療組相對於對照組之細胞數平均值以%形式計算對LPS誘導全細胞及嗜中性白血球流入至肺中之抑制：
使用單因子ANOVA及杜奈特多重比較事後測試(Dunnett's multiple comparison post test)相對於陽性對照物對初始細胞數資料進行統計分析。使用格拉波斯測試(Grubbs test)偵測離群值。
使用方法A之所測試化合物之例示性結果 (化合物數目對應於實例數目)：
化合物2、9、11、14、18、65、68、69、70、72、84、85、90、94、96及97顯示在1mg/kg之劑量下，較之安慰劑組，分別全細胞數減少在22%至60%之範圍內，嗜中性白血球減少在15%至53%之範圍內。
活體內檢定：大鼠中之LPS誘導肺炎模型(方法B) 引入
使大鼠暴露於霧化脂多醣(LPS)引起主要嗜中性肺炎，其可藉由支氣管肺泡灌洗術(BAL)評估。LPS誘導肺炎模型為穩固的且常用於評估調節即刻免疫反應之測試化合物。在大鼠中，僅鼻LPS激發前1小時藉由氣管內吹入投與選擇性磷酸二酯酶4抑制劑。基於在LPS暴露之後4小時支氣管肺泡灌洗液中肺部全白血球及嗜中性白血球數來評估選擇性磷酸二酯酶抑制劑之消炎活性。
物質及方法 動物
使用重250-300g之雄性Sprague Dawley大鼠。大鼠出生1適後進行實驗且使其自由獲取水及食物。
氣管內化合物滴注 化合物製備
將呈結晶及微米尺寸化狀態之測試化合物懸浮於補充有0.02% Tween20(Sigma-Aldrich,Schnelldorf,Germany)之注射用水(Aqua ad injectabilia)(德國Braun,Melsungen)中以便氣管內滴注。在超音波浴中處理測試化合物之懸浮液以剪切聚結體且獲得均質懸浮液。藉由自儲備懸浮液一系列稀釋來製備目標劑量，其經製備以便在各實驗中投與最高劑量。
化合物滴注技術
使用Microsprayer裝置(Penn Century Inc.,USA)氣管內投與化合物懸浮液。藉由將微型噴霧器刺針插入氣管中對大鼠插管。調節微型噴霧器針之長度以避免破壞氣管分枝部。插管係由視力指導且在較短時間異氟醚麻醉下進行。接著將懸浮液滴注至肺中。
化合物給藥
所投與之化合物懸浮液之體積為0.5-1ml/kg。在實驗前一天，記錄大鼠體重以計算待投與之體積。LPS激發及未經激發之對照動物接受無藥物Aqua/Tween20溶液作為安慰劑。測試化合物及安慰劑係在LPS激發之前1小時投與。
LPS激發
使有知覺及受限制之動物與僅鼻暴露系統(CR設備SA,Tannay,Switzerland)連接且暴露於LPS霧劑30分鐘。使用壓縮空氣驅動藥療噴霧裝置(Pari LC Sprint Star,Pari GmbH,Starnberg,Germany)來產生含LPS之霧劑。事先30分鐘製備LPS溶液(大腸桿菌，血清型055B5，Art.# L2880，批號L048K4126，Sigma-Aldrich，1mg/ml稀釋於PBS中)。藉由600l/h之外殼氣流將霧劑分散且傳輸至暴露塔。除陰性對照物之外，使所有大鼠均暴露於LPS。
支氣管肺泡灌洗術
在LPS激發之後4小時，藉由異氟醚使動物麻醉且藉由頸椎脫位法來處死。進行BAL。對於BAL，暴露氣管且插入套管，接著以4ml補充有0.5%牛血清白蛋白(Serva,Darmstadt,Germany)之PBS緩衝液就地輕微灌洗肺兩次。
全細胞及分化細胞數
測定BALF中全白血球及嗜中性白血球數係以自動化白血球分化系統(XT-2000iV,Sysmex,Norderstedt,Germany)進行。
資料分析
根據下式對各樣本進行基線校正：
基線校正細胞數值 =細胞數-中間值(陰性對照組)
所有進一步計算均以基線校正值進行。
根據下式使用各治療組相對於對照組之細胞數中間值以%形式計算化合物對LPS誘導全細胞及嗜中性白血球流入至肺中之影響：
影響%=(Y-K)/K*100
定義：
Y=化合物處理組之基線校正細胞數值之中間值
K=安慰劑處理組之基線校正細胞數值之中間值
使用單因子ANOVA及杜奈特多重比較事後測試相對於陽性對照物對初始細胞數資料進行統計分析。使用格拉波斯測試偵測統計離群值。
使用方法B之所測試化合物之例示性結果 (化合物數目對應於實例數目)：
化合物12、16、24、38、45及78顯示在1mg/kg之劑量下，較之安慰劑組，分別全細胞數減少在25%至50%之範圍內，嗜中性白血球減少在18%至47%之範圍內。

Claims (20)

  1. 一種式1化合物， 其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物， 其中R2為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R3為1-2C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷基甲氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R4為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R5為1-2C烷基且R6為氫或1-2C烷基，或R5與R6一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成 螺鍵聯5員或6員烴環，R7為1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R8為1-2C烷基且R9為氫或1-2C烷基，或R8與R9一起且包括兩個其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯5員或6員烴環，R10為1-3C烷基且R11為1-3C烷基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯3、4、5或6員烴環，A為C(O)或S(O)2 ，R12為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,6-啶基、1,8-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、3-7C環烷基氧基、3-7C環烷基甲氧基、苯甲氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、胺基羰基、單1-4C烷胺基羰基或二1-4C烷胺基羰基、胺基羰基-1-4C烷氧基、1-4C烷基羰基胺基、1-4C烷基羰氧基、1-4C烷氧基羰基或1-4C 烷氧基羰基-1-4C烷氧基，R14為氫、鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基、胺基或單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基，R15為氫、鹵素或1-4C烷基，R16為氫或1-4C烷基，R17為鹵素、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、胺基、單1-4C烷胺基或二1-4C烷胺基、哌啶基或嗎啉基、R18為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或該化合物之鹽、立體異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物， 其中R2為甲氧基，R3為甲氧基或環丙基甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫， R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)，R12為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、1,8-啶基、1,6-啶基、吲哚基、經R13、R14、R15及R16取代之苯基，或經R17及R18取代之吡啶基，其中R13為氟、氯、溴、羥基、1-2C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基、環戊基氧基、環丙基甲氧基、苯甲氧基、胺基、胺基羰基甲氧基、1-2C烷基羰基胺基、1-2C烷基羰氧基、1-2C烷氧基羰基或1-2C烷氧基羰基甲氧基，R14為氫、氟、氯、胺基、1-2C烷基、1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R15為氫、氯或1-2C烷基，R16為氫或1-2C烷基，R17為氟、氯、1-2C烷基、三氟甲基、1-2C烷氧基、二1-2C烷胺基、哌啶基或嗎啉基，R18為氫、氟、1-2C烷基或1-2C烷氧基， 或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物， 其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，或R10與R11連同其所鍵結之碳原子形成螺鍵聯環戊烷環，A為S(O)2 ，R12為苯基、萘基、喹啉基、吲哚基或經R13、R14、R15及R16取代之苯基， 其中R13為氟、氯、溴、氰基、羥基羰基、1-4C烷基、三氟甲基、1-2C烷氧基羰基、1-2C烷氧基或完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基，R14為氫、氯、1-4C烷基、1-2C烷氧基或1-2C烷氧基羰基；R15為氫或1-4C烷基，R16為氫或1-2C烷基，或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1之式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物， 其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基， R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)，R12為2,4,6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、5-羥基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基、萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、1,8-啶-2-基、1,6-啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喏啉-2-基； 或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1之式1化合物，其中R1表示式(a)、(b)或(c)之苯基衍生物， 其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R4為甲氧基，R5為甲基，R6為氫，R7為甲氧基，R8為甲基，R9為氫，R10為甲基，R11為甲基，A為S(O)2 ，R12為苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2,3,5,6-四甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基 苯基、2,5-二甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3,5-雙(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基，或該化合物之鹽。
  6. 如請求項1之式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物 其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)，R12為2,4,6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-異丙氧基-2-甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、2-氟-5-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲基羰基胺基)苯基、5-羥基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-胺基-3-三氟甲基苯基、5-胺基-2-氯苯基、2-(胺基羰基甲氧基)苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰氧基)苯基、3-(甲基羰氧基)苯基或萘-1-基， 或該化合物之鹽。
  7. 如請求項1之式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物 其中R2為甲氧基，R3為甲氧基，R10為甲基，R11為甲基，A為C(O)，R12為3-乙氧基苯基、5-苯甲氧基-2-甲基苯基、5-羥基-2-甲基苯基或2-環戊基氧基苯基，或該化合物之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲腈；2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸甲酯；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]哌 啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-1-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；乙酸3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(4-氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺醯 基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2,3,5,6-四甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(2-溴苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(2,5-二氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(2-氯苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)間苯二甲酸二甲酯；3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸；3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲酸甲酯；2-({4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲腈；2-({4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃- 4-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺醯基)苯甲腈；5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(2-氟苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(3,5-二氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-3-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮； 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(1,8-啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-[1-(3-氯異菸鹼醯基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(1,6-啶-5-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹喏啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(異喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮； 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(2-哌啶-1-基異菸鹼醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(2-嗎啉-4-基異菸鹼醯基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(異喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-7-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(喹啉-6-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(異喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-5-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-6-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-4-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-7-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮； 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2,4,6-三氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-[1-(萘-1-基羰基)哌啶-4-基]-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(4-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(2-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮； 2-(1-{[4-胺基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；乙酸4-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；乙酸2-({4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；2-[1-(2-羥基苯甲醯基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-(1-{[2-氯-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮； [4-氯-3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙酸乙酯；2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；[3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)-4-甲基苯氧基]乙酸乙酯；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-(1-{[5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟-5-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-{1-[(5-胺基-2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮； N-[4-氯-3-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯基]乙醯胺；乙酸2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羥基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(1-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-(1-{[2-(環戊基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮；2-[2-({4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙醯胺；或其鹽。
  9. 如請求項1之式1化合物，其為5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羥基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮或其鹽。
  10. 如請求項1之式1化合物，或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，其係用於治療或預防疾病。
  11. 如請求項2至8中任一項之式1化合物，或其鹽，其係用於治療或預防疾病。
  12. 如請求項9之式1化合物，或其鹽，其係用於治療或預防疾病。
  13. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1之式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項2至8中任一項之式1化合物或其鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項9之式1化合物或其鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  16. 一種如請求項1之式1化合物或其鹽、立體異構體或立體異構體之鹽的用途，其係用於製造治療或預防支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高、肺纖維化或過敏性鼻炎之醫藥組合物。
  17. 一種如請求項2至8中任一項之式1化合物或其鹽的用途，其係用於製造治療或預防支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高、肺纖維化或過敏性鼻炎之醫藥組合物。
  18. 一種如請求項9之式1化合物或其鹽的用途，其係用於製造治療或預防支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、氣腫、COPD、肺循環血壓過高、肺纖維化或過敏性鼻炎之醫藥組合物。
  19. 一種如請求項9之式1化合物或其鹽的用途，其係用於製造治療或預防支氣管哮喘之醫藥組合物。
  20. 一種如請求項9之式1化合物或其鹽的用途，其係用於製造治療或預防COPD之醫藥組合物。
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