CN102369194A - 新的吡唑啉酮衍生物及其作为pd4抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式(1)化合物是4型磷酸二酯酶的新的有效抑制剂，其中R1表示式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物，R10为1-3C-烷基，R11为1-3C-烷基，或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，A为C(O)或S(O)2，R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基。

Description

新的吡唑啉酮衍生物及其作为PD4抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及新的吡唑啉酮化合物，其在制药工业中用于制备药物组合物。
已知技术背景
在国际专利申请WO98/31674中，披露了作为PDE4抑制剂的2，3-二氮杂萘酮化合物。在国际专利申请WO02/064584、WO02/085906、WO2004/017974、WO2004/018449、WO2004/018451、WO2004/018457、WO2005/075456和WO2005/075457中，披露了作为PDE4抑制剂的具有哌啶基取代基的2，3-二氮杂萘酮化合物或哒嗪酮化合物。在欧洲专利申请EP0126651中，公开了用作强心药和抗高血压药的2，4-二氢-5-[(取代的)苯基]-4，4-二取代-3H-吡唑-3-酮和2，4-二氢-5-[(取代的)苯基]-4，4-二取代-3H-吡唑-3-硫酮。在USP2903460中，披露了作为止痛和退热化合物的具有哌啶基取代基的吡唑啉酮化合物。在国际专利申请WO2008138939中，披露了作为PDE4抑制剂的具有哌啶基取代基的吡唑啉酮化合物。在国际专利申请WO2008156102中，披露了作为PDE3/4抑制剂的具有与稠合杂环系统连接的吡唑啉酮核心结构化合物。
发明内容
现已发现，下面将更详细描述的吡唑啉酮化合物具有出人意料和特别有利的性质。
本发明涉及下式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐：
其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物：
Figure BPA00001372564200022
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为C(O)或S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R19为卤素、羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R20为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R21为1-4C-烷基，
R22为1-4C-烷基。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-3C-烷基是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。实例为丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-2C-烷基是具有1-2个碳原子的直链烷基。实例为乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除氧原子以外还含有具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。烷氧基具有1-4个碳原子，在本文的情况下，可提及的有例如丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-2C-烷氧基是除氧原子以外还含有具有1-2个碳原子的直链烷基的基团。实例为乙氧基和甲氧基。
全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。在这个方面的“主要(的)”是指1-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原子置换。
全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基是例如全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。在这个方面的“主要(的)”是指1-2C-烷氧基中超过一半的氢原子氟原子置换。
1-4C-烷基羰基氨基是例如丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基羰基是与上述1-4C-烷基之一结合的羰基。一个实例为乙酰基[CH3C(O)-]。
除氧原子以外，1-4C-烷基羰基氧基还含有上述1-4C-烷基羰基之一。一个实例为乙酰氧基[CH3C(O)-O-]。
1-4C-烷氧基羰基是与上述1-4C-烷氧基之一结合的羰基。实例为甲氧经基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]基团。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基是与上述1-4C-烷氧基羰基之一结合的1-4C-烷氧基。实例为乙氧基羰基甲氧基[CH3-CH2-O-C(O)-CH2-O-]和甲氧基羰基甲氧基[CH3O-C(O)-CH2-O-]基团。
氨基羰基-1-4C-烷氧基是与氨基羰基结合的1-4C-烷氧基。一个实例为氨基羰基甲氧基[H2N-C(O)-CH2-O-]。
一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基除氮原子以外还含有一个或两个上述1-4C-烷基。优选为二-1-4C-烷基氨基，尤其二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基是与上述一-1-4C-烷基氨基或-二-1-4C-烷基氨基之一结合的羰基。实例为甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
3-7C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或环庚基氧基。
3-5C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基或环戊基氧基。
3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基。
3-5C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或环戊基甲氧基。
卤素包括氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
作为螺连接的5或6元烃环可提及环戊烷环和环己烷环。
作为螺连接的3、4、5或6元烃环可提及环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷环。
可以提及的示例性的被R13、R14、R15和R16取代的苯基有2-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、2-环戊基氧基苯基、5-叔丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、5-环丙基甲氧基-2-甲基苯基、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、5-苄氧基-2-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-异丙氧基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、2-氯-5-(乙氧基羰基甲氧基)苯基、2-甲基-5-(乙氧基羰基甲氧基)苯基、4-羟基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基、3-氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-甲基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基、4-(甲基羰基氧基)苯基、3-甲基羰基氨基苯基、2-(羟基羰基)苯基、3-(羟基羰基)苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、3-(甲氧基羰基)苯基和3，5-双-(甲氧基羰基)苯基。
可以提及的示例性的被R17和R18取代的吡啶基有3-甲基吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3，5-二氟吡啶-2-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基和2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基。
可以提及的示例性的被R19和R20取代的萘基有1-溴萘-2-基、8-溴-萘-1-基、1-甲氧基萘-2-基、2-甲氧基萘-1-基、2-甲基萘-1-基、3-甲氧基萘-2-基、6-羟基-萘-1-基、4-二甲基氨基-萘-1-基和4，7-二甲氧基-萘-2-基。
可以提及的示例性的被R21取代的喹啉基有4-甲基-喹啉-2-基。
可以提及的示例性的被R22取代的吲哚基有1-甲基-1H-吲哚-4-基和1-甲基-1H-吲哚-5-基。
要理解的是，吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基或吲哚基通过环碳原子与羰基或磺酰基结合。因此，除非另有说明，否则吡啶基是指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。除非另有说明，否则喹啉基是指喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。除非另有说明，否则异喹啉是指异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。除非另有说明，否则喹喔啉基是指喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基或喹喔啉-6-基。除非另有说明，否则1，6-萘啶基是指1，6-萘啶-2-基、1，6-萘啶-3-基、1，6-萘啶-4-基、1，6-萘啶-5-基、1，6-萘啶-7-基或1，6-萘啶-8-基。除非另有说明，否则1，8-萘啶基是指1，8-萘啶-2-基、1，8-萘啶-3-基或1，8-萘啶-4-基。除非另有说明，否则吲哚基是指吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物：
Figure BPA00001372564200071
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为C(O)或S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基、
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物：
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R19为卤素、羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R20为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R21为1-4C-烷基，
R22为1-4C-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物：
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或所述化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物：
Figure BPA00001372564200121
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R19为卤素、羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R20为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R21为1-4C-烷基，
R22为1-4C-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200141
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200161
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
R4为1-2C-烷氧基，
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-2C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的5或6元烃环，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R19为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或二-1-2C-烷基氨基，
R20为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R21为1-4C-烷基，
R22为1-4C-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200181
其中
R2为1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
R4为1-2C-烷氧基，
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-2C-烷基，和
R11为1-2C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的5或6元烃环，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
R4为1-2C-烷氧基，
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-2C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的5或6元烃环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R19为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或二-1-2C-烷基氨基，
R20为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R21为1-4C-烷基，
R22为1-4C-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200211
其中
R2为1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
R4为1-2C-烷氧基，
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-2C-烷基，和
R11为1-2C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的5或6元烃环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200221
其中
R2为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基、乙氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基或被R21取代的喹啉基，
其中
R13为氟、氯、溴、羟基、1-2C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、二-1-2C-烷基氨基、氨基羰基甲氧基、1-2C-烷基羰基氨基、1-2C-烷基羰基氧基、1-2C-烷氧基羰基或1-2C-烷氧基羰基甲氧基，
R14为氢、氟、氯、氨基、1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R15为氢、氯或1-2C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基，
R17为氟、氯、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、氟、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，
R19为溴、1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基，
R20为氢、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，
R21为1-2C-烷基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200241
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、1，6-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为氟、氯、溴、羟基、1-2C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、氨基、氨基羰基甲氧基、1-2C-烷基羰基氨基、1-2C-烷基羰基氧基、1-2C-烷氧基羰基或1-2C-烷氧基羰基甲氧基，
R14为氢、氟、氯、氨基、1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R15为氢、氯或1-2C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基，
R17为氟、氯、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、氟、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200251
其中
R2为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基、乙氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为C(O)，
R12为苯基、3-二甲基氨基苯基、2-乙基苯基、3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-异丙氧基苯基、3-(乙酰基氧基)苯基、3-甲基羰基氨基苯基、2-甲基-4-羟基苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-环丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、5-异丙氧基-2-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-环戊基氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、5-羟基-2-甲基苯基、5-叔丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-氯苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-(2，6-二氯苄基)氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-溴-萘-1-基、8-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、6-羟基-萘-1-基、1-甲氧基-萘-2-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-2-基、4，7-二甲氧基-萘-2-基、4-(二甲基氨基)-萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、4-甲基-喹啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、1，8-萘啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喔啉-2-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-环戊基氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、5-羟基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基、萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、1，8-萘啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喔啉-2-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200281
其中
R2为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基、乙氧基或环丙基甲氧基，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为C(O)，
R12为苯基、3-二甲基氨基苯基、2-乙基苯基、3-甲基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-异丙氧基苯基、3-(乙酰基氧基)苯基、3-甲基羰基氨基苯基、2-甲基-4-羟基苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-环丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、5-异丙氧基-2-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-环戊基氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、5-羟基-2-甲基苯基、5-叔丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-氯苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-(2，6-二氯苄基)氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-溴-萘-1-基、8-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、6-羟基-萘-1-基、1-甲氧基-萘-2-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-2-基、4，7-二甲氧基-萘-2-基或4-(二甲基氨基)-萘-1-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200291
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-环戊基氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、5-羟基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基或萘-1-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示上式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200301
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基或2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示上式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200311
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、4-甲基-喹啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、1，8-萘啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喔啉-2-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示上式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200312
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、1，8-萘啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喔啉-2-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(b)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200321
其中
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为2-羟基苯基、2-氟苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、5-羟基-2-甲基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基或2-(甲基羰基氧基)苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中R1表示下式(b)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200331
其中
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为2-羟基苯基、2-甲氧基苯基或2-(甲基羰基氧基)苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中R1表示下式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200332
其中
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为5-(苄氧基)-2-甲基苯基或5-羟基-2-甲基苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200341
其中
R2为甲氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、喹啉基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为氟、氯、溴、氰基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基羰基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R14为氢、氯、1-4C-烷基、1-2C-烷氧基或1-2C-烷氧基羰基；
R15为氢或1-4C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基，
R22为1-2C-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200351
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、喹啉基、或被R13、R14、R15和R16取代的苯基，
其中
R13为氟、氯、溴、氰基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基羰基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R14为氢、氯、1-4C-烷基、1-2C-烷氧基或1-2C-烷氧基羰基；
R15为氢或1-4C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200361
其中
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基或乙氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，和
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3，5-双-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-8-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200371
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，
R12为苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3，5-双-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的立体异构体，其中
R1表示上式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200381
其中
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基或乙氧基，
R10为甲基，和
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3，5-双-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200391
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，和
R12为苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3，5-双-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示上式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200392
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R7为甲基，
R8为甲基，
A为S(O)2，
R12为1-甲基-1H-吲哚-4-基，1-甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-8-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200401
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R7为甲基，
R8为甲基，
A为S(O)2，
R12为喹啉-8-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中
R1表示下式(b)的苯基衍生物
其中
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，和
R12为2-氰基苯基、2-氟苯基、3-甲基苯基或萘-2-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示下式(b)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200411
其中
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，和
R12为2-氰基苯基、2-氟苯基或萘-2-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(b)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200421
其中
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，和
R12为1-甲基-1H-吲哚-4-基或喹啉-8-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示下式(c)的苯基衍生物
Figure BPA00001372564200422
其中
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，和
R12为3-甲基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，而R2、R3、R10、R11、A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R2为甲氧基，R3为甲氧基，而R10、R11、A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R10为甲基，R11为甲基，而R2、R3、A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R2为甲氧基，R3为甲氧基，R10为甲基，R11为甲基，而A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物、R12为2-(氨基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羟基苯基或萘-1-基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-(氨基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羟基苯基或萘-1-基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-羟基苯基、3-甲氧基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-羟基苯基或3-甲氧基苯基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2，4，6-三异丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基，A为S(O)2，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为3-甲基苯基、3-乙氧基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基或2-环戊基氧基苯基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为3-乙氧基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基或2-环戊基氧基苯基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为3-甲基苯基，A为S(O)2，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-溴苯基、2，3-二氯苯基、2-氯苯基或2，3-二氟苯基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-溴苯基、2-氯苯基或2，3-二氟苯基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2，3-二氯苯基，A为S(O)2，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为5-羟基-2-甲基苯基、2-氯-5-异丙氧基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、2，6-二甲氧基苯基或2，5-二甲基苯基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为5-羟基-2-甲基苯基、2-氯-5-异丙氧基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、2，6-二甲氧基苯基或2，5-二甲基苯基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、4，7-二甲氧基-萘-2-基或8-溴-萘-1-基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、4，7-二甲氧基-萘-2-基或8-溴-萘-1-基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基或2-乙基苯基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为3-氯苯基、2-甲氧基苯基或2-乙基苯基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-氯苯基，A为S(O)2，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为5-环丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-甲基苯基或5-二氟甲氧基-2-甲基苯基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为5-环丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-甲基苯基或5-二氟甲氧基-2-甲基苯基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为萘-1-基或2-甲基-萘-1-基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为2-甲基-萘-1-基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为萘-1-基，A为S(O)2，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为1H-吲哚-6-基，而R2、R3、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(a)的苯基衍生物，R12为1H-吲哚-6-基，A为C(O)，而R2、R3、R10和R11如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，而R4、R5、R6、R10、R11、A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，而R10、R11、A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R10为甲基，R11为甲基，而R4、R5、R6、A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，而A和R12如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为2-(氨基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羟基苯基或萘-1-基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-(氨基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羟基苯基或萘-1-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为2-羟基苯基、3-甲氧基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-羟基苯基或3-甲氧基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为2，4，6-三异丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为3-甲基苯基、3-乙氧基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基或2-环戊基氧基苯基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为3-乙氧基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基或2-环戊基氧基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为3-甲基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为2-甲氧基苯基，2-氟苯基或2，5-二甲基苯基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-甲氧基苯基、2-氟苯基或2，5-二甲基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为2-甲基-5-二氟甲氧基苯基、5-(苄氧基)-2-甲基苯基或5-羟基-2-甲基苯基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-甲基-5-二氟甲氧基苯基、5-(苄氧基)-2-甲基苯基或5-羟基-2-甲基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为1-甲基-1H-吲哚-4-基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为1-甲基-1H-吲哚-4-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为2-甲基羰基氧基苯基、2-羟基苯基或3-甲基苯基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-甲基羰基氧基苯基或2-羟基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为3-甲基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R12为喹啉-8-基，而R4、R5、R6、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(b)的苯基衍生物，R4为甲氧基，R5为甲基，R6为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为喹啉-8-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R12为2-(氨基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羟基苯基或萘-1-基，而R7、R8、R9、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R7为甲氧基，R8为甲基，R9为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-(氨基羰基甲氧基)苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-羟基苯基或萘-1-基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R12为2-羟基苯基、3-甲氧基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基，而R7、R8、R9、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R7为甲氧基，R8为甲基，R9为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为2-羟基苯基或3-甲氧基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R7为甲氧基，R8为甲基，R9为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为2，4，6-三异丙基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基或2-(甲氧基羰基)苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R12为3-甲基苯基、3-乙氧基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基或2-环戊基氧基苯基，而R7、R8、R9、R10、R11和A如上定义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其盐，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R7为甲氧基，R8为甲基，R9为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为C(O)，而R12为3-乙氧基苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-羟基-2-甲基苯基或2-环戊基氧基苯基。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1表示式(c)的苯基衍生物，R7为甲氧基，R8为甲基，R9为氢，R10为甲基，R11为甲基，A为S(O)2，而R12为3-甲基苯基。
要理解的是，本发明包括上述取代基的所有组合。具体地讲，本发明包括本文所述优选基团的所有组合。
式1化合物的盐或式1化合物的其立体异构体的盐包括所有无机和有机酸加成盐及与碱的盐，尤其所有药学上可接受的无机和有机酸加成盐及与碱的盐，特别是通常用于制药学的所有药学上可接受的无机和有机酸加成盐及与碱的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besilate)、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate\tosilate)、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesilate)、月桂基磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、乳糖酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、焦谷氨酸、恩波酸盐和抗坏血酸盐。
与碱的盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲胺和胍鎓盐。
盐包括水不溶性盐，特别包括水溶性盐。
本发明的化合物、盐、立体异构体或其立体异构体的盐例如当以晶型分离时可含有不同量的溶剂。因此，本发明的范围包括本发明的化合物、盐、立体异构体或其立体异构体的盐的所有溶剂化物。水合物是所述溶剂化物的优选实例。
式1化合物及其盐包括立体异构体。如果R10和R11表示不同的基团和/或R5和-CH2R6、R8和-CH2R9分别表示不同的基团，则式1化合物或其盐具有一个或两个立体中心。所述立体中心的每一个可具有绝对构型R或绝对构型S(按照Cahn、Ingold和Prelog)。
因此，立体异构体(4R)和(4S)(在式1a*化合物的情况下)、立体异构体(2R)、(2S)、(4R)、(4S)、(2R，4R)、(2R，4S)、(2S，4R)和(2S，4S)(在式1b*化合物的情况下)和立体异构体(2R)、(2S)、(4R)、(4S)、(2R，4R)、(2R，4S)、(2S，4R)和(2S，4S)(在式1c*化合物的情况下)是本发明的组成部分(数字是指式1a*、式1b*和式1c*中标注的原子)：
Figure BPA00001372564200521
本发明还包括上述立体异构体的与比率无关的所有混合物，包括外消旋体。
一些式1化合物、其盐、其立体异构体或后者的盐可以不同的晶型(polymorph)存在，其也属于本发明的范围。
本发明的化合物可以如下制备。
如反应流程1所示，可优选在环境温度下，优选在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮)中，使相应的式4化合物与式2化合物(其中X为卤素，优选为氯，A和R12具有上述含义)反应得到式1化合物，其中R1、R10、R11、A和R12具有上述含义。
或者，可采用标准酰胺键偶合方法，例如采用偶合试剂系统，如文献(例如Chan Weng C.和White Peter D.2000，Fmoc Solid PhaseSynthesis：A Practical Approach，Oxford University Press)所述酐或活性酯，使相应的式4化合物与式3化合物(其中R12具有上述含义)反应，得到式1化合物，其中R1、R10、R11、A和R12具有上述含义。
可优选在高温下(例如80-150℃)，在强碱(例如乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠)存在下，在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或二
Figure BPA00001372564200531
烷)中，使相应的式5化合物与4-位上活化的且1-位上被保护的哌啶衍生物(例如4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯或4-(甲磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯)反应，来制备式4化合物，其中R1、R10和R11具有上述含义。
或者，可优选在高温下，尤其在所使用溶剂系统的沸点下，在甲醇/水溶剂系统中，使相应的式6化合物与哌啶-4-基肼二盐酸盐反应，来制备式4化合物，其中R1、R10和R11具有上述含义。
可优选在高温下，尤其在所使用溶剂的沸点下，在合适的溶剂(例如乙醇或甲醇等醇)中，使式6的适当取代的α，α-二取代-β-氧代苯丙酸酯与水合肼反应，得到式5化合物，其中R1、R10和R11具有上述含义。α，α-二取代-β-氧代苯丙酸酯的酯可以是1-4C-烷基酯；特别优选的是甲基酯，如反应流程1所示。
可在低温下，优选低于-40℃，在强碱(例如二异丙基氨基锂、丁基锂或氢化钠)存在下，在惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮)中，使式8的活化苯甲酸衍生物(其中R1具有上述含义)与式7的酯(其中R10和R11具有上述含义)反应，来制备式6化合物，其中R1、R10和R11具有上述含义。
或者，可通过金属介导的方法，使式10的芳基卤素衍生物(其中R1具有上述含义)与式9的二酯(其中R10和R11具有上述含义)反应，来制备式6化合物，其中R1、R10和R11具有上述含义。优选按照标准方法，将式10的芳基溴衍生物(其中R1具有上述含义)转化成相应的格氏试剂(Grignard reagent)。然后在低温下，优选低于-40℃，在惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚或甲苯)中，使该格氏试剂与式9的二酯(其中R10和R11具有上述含义)反应。
合适的式7的酯为例如2-甲基丙酸甲酯、2-甲基丁酸甲酯、2-乙基丁酸甲酯、2-甲基戊酸甲酯和环戊烷甲酸甲酯。
式7的酯是市售的，或者可通过本领域已知方法制备。
合适的式9的二酯为例如二甲基丙二酸二甲酯、乙基(甲基)丙二酸二甲酯、二甲基丙二酸二甲酯、甲基(丙基)丙二酸二甲酯和环戊烷-1，1-二甲酸二甲酯。
式9的二酯是市售的，或者可通过本领域已知方法制备。
可按照例如国际专利申请WO92/12961、WO94/02465、WO95/01338和WO96/03399中描述的方法，得到式8的活化苯甲酸衍生物。
式10化合物是市售的，或者可通过本领域已知方法制备。
式5化合物的替代合成路线参见欧洲专利申请EP0126651。
Figure BPA00001372564200551
可通过本领域已知方法，将式1化合物转化为另外的式1化合物。例如
●R12含有羧酸酯官能团(function)的式1化合物(例如其中R12为3-甲氧基羰基苯基)可通过酯化反应由R12含有羧酸官能团的式1化合物(例如其中R12为3-羟基羰基苯基)制备
●R12含有羟基官能团的式1化合物(例如其中R12为2-羟基苯基)可通过合适的脱保护反应由R12含有经保护的羟基官能团的式1化合物(例如其中R12为2-乙酰基氧基-苯基、2-苄氧基-苯基或2-甲氧基甲氧基-苯基)制备
●R12含有烷氧基官能团的式1化合物(例如其中R12为2-环戊基氧基-苯基)可使用例如烷基卤和碱，通过烷化反应由R12含有羟基官能团的式1化合物(例如其中R12为2-羟基-苯基)制备
●R12含有氨基官能团的式1化合物(例如其中R12为3-氨基-苯基)可使用例如钯催化剂和氢气氛，通过还原反应由R12含有硝基官能团的式1化合物(例如其中R12为3-硝基-苯基)制备
●R12含有羧酸酰胺官能团的式1化合物(例如其中R12为3-乙酰基氨基-苯基)可使用例如酰氯和碱，通过酰胺偶合反应由R12含有氨基官能团的式1化合物(例如其中R12为3-氨基-苯基)制备
制备式1化合物的另一种可能性是使用临时保护基以在反应顺序末尾引入特定取代基。该方法可有利地用于例如在R3取代基的位置上引入不同的烷氧基。实施例23和40采用该方法制备；本文中，苄基用作R3位置的羟基的临时保护基。
本领域技术人员已知的是，如果在起始化合物或中间化合物上有许多反应中心，则可能需要临时用保护基阻断一个或多个反应中心，以便允许特别在所需要的反应中心上进行反应。有关大量已被证实的保护基的详情可参见例如T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1999，第3版，或者P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000。
本发明的化合物按本身已知的方式分离和纯化，例如通过真空馏出溶剂，且将从合适的溶剂中获得的残余物重结晶，或者使之进行常规纯化方法之一，例如合适的支持材料上的柱色谱法。
可通过将游离化合物溶于含有所需要的酸或碱的合适溶剂或者之后向其中加入所需要的酸或碱的合适溶剂(例如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醚，例如乙醚、四氢呋喃或二
Figure BPA00001372564200571
烷；氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿；低分子量脂族醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；低分子量脂族酯，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；或水)中，来得到式1化合物的盐和其立体异构体。酸或碱可用于盐制备中，这取决于所涉及是一元酸或多元酸还是一元碱或多元碱，并取决于等摩尔定量比率的所需要的盐或与之不同的盐。通过盐的过滤、再沉淀、采用用于盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂来获得盐。将所得到的盐转化成游离化合物，其进而可转化成盐。按此，可通过本领域技术人员已知的方法，将可得到的药学上不可接受的盐(例如在工业规模制备中的加工产物)转化成药学上可接受的盐。
可例如通过不对称合成，通过在合成中使用手性起始化合物并通过拆分在合成中得到的对映异构体和非对映异构体的混合物，来得到本发明化合物的纯的非对映异构体和纯的对映异构体。优选通过在合成中使用手性起始化合物得到本发明的纯的非对映化合物和纯的对映化合物。
可通过本领域技术人员已知的方法，将对映异构体和非对映异构体混合物拆分成纯的对映异构体和纯的非对映异构体。优选非对映异构体混合物通过结晶、特别是分级结晶或色谱法分离。可通过例如与手性助剂形成非对映异构体，拆分所得到的非对映异构体并除去手性助剂，来分离对映异构体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映异构体盐，例如手性酸可用来分离对映异构体碱，而手性碱可用来分离对映异构体酸。而且，可分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂，分别由醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物形成非对映异构体衍生物例如非对映异构体酯。另外，非对映异构体络合物或非对映异构体包合物可用于分离对映异构体混合物。或者，对映异构体混合物可以使用色谱法的手性分离柱拆分。另一用于分离对映异构体的合适方法是酶促分离。
正如本领域技术人员将理解的一样，本发明不限于本文所述的具体实施方案，而且包括属于随附权利要求书所定义的本发明的精神和范围内的所有改动。
下面的实施例对本发明进行更详细的说明而不是对之进行限制。没有明确描述其制备的本发明的其它化合物，可按类似方法制备。
在实施例中提及的化合物及其盐、立体异构体或其立体异构体的盐代表优选的本发明的实施方案。
实施例
使用下列缩略语：min：分钟，h：小时，DCM：二氯甲烷，THF：四氢呋喃，EA：乙酸乙酯，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，TEA：三乙胺，DIPEA：二异丙基乙胺，PE：石油醚(60/80)，HOBt：1-羟基苯并三唑，HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑，EDCi*HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，DCC：N，N′-二环己基碳二亚胺，TOTU：四氟硼酸O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓，M.p.：熔点，B.p.：沸点，RT：室温(20-25℃)，MS：质谱法，HRMS：高分辨质谱法，calc：计算值，TLC：薄层色谱法。
终产物
通用方法1(GP1)：
将1当量起始氨基化合物(反应流程1；式4化合物)和2当量TEA溶于适量的DCM(10ml DCM，相对于1mmol起始氨基化合物)中，将1当量相应的酰氯(反应流程1；式2化合物)加入到反应物中。或者，1当量起始氨基化合物的盐酸盐可与3当量而不是2当量的TEA一起使用。室温下搅拌反应物，直到根据TLC分析反应完成(通常12-24小时)。反应物用1M碳酸钠水溶液猝灭。分离各相，有机相依次用另一份1M碳酸钠水溶液和用2M盐酸水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物，其通过结晶(通常从EA和乙醚中结晶)或通过柱色谱法(通常具有硅胶固定相及EA和PE作为洗脱液的系统)纯化，得到相应的标题化合物。
通用方法2(GP2)：
将1.2当量起始羧酸化合物(反应流程1；式3化合物)、1.25当量HOAt、1.25当量TOTU和2当量DIPEA的无水DMF(2ml DMF，相对于1.2mmol起始羧酸化合物)溶液在室温下搅拌30分钟，加入1当量起始氨基化合物(反应流程1；式4化合物)，在室温下搅拌反应混合物直到根据TLC分析反应完成(通常1-3小时)。反应物的后处理可通过下列备选方案(WU1或WU2)之一进行：如果反应产物在反应过程中沉淀，则采用备选方案1(WU1)。这时，滤出固体，用水和乙醚洗涤。减压干燥固体，得到标题化合物。如果反应产物在反应过程不沉淀，则采用备选方案2(WU2)。这时，使反应混合物在水和DCM之间进行分配，分离各相，有机相经MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物，将其用柱色谱法纯化(通常用氨基相硅胶的固定相和DCM作为洗脱液的系统)，得到相应的标题化合物。
通用方法3(GP3)：
1当量起始氨基化合物(反应流程1；式4化合物)，将1.3当量起始羧酸化合物(反应流程1；式3化合物)溶于DCM(10ml DCM，相对于1mmol起始氨基化合物)，加入1.2当量EDCi*HCl，在室温下搅拌混合物直到根据TLC分析反应完成(通常1-3小时)。反应物用1M碳酸钠水溶液猝灭。分离各相，有机相用另一份1M碳酸钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥后，减压除去溶剂，得到粗产物，使之通过结晶纯化(通常从甲醇中结晶出来)，得到相应的标题化合物。
终产物的化学名称应用软件ACD/NAME Library DLL 9.6.0.7481产生。
1.2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苄腈
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-氰基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点198-199℃
HRMS[C25H28N4O5S]：计算值：496.1780，实测值：496.1776
2.2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点179℃
HRMS[C26H31N3O7S]：计算值：529.1883，实测值：529.1880
3.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和4-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H31N3O5S]：计算值：485.1984，实测值：485.1993
4.2-{1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和4-叔丁基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H37N3O5S]：计算值：527.2454，实测值：527.2470
5.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和4-甲氧基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H31N3O6S]：计算值：501.1934，实测值：501.1949
6.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和喹啉-8-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H30N4O5S]：计算值：522.1937，实测值：522.1937
7.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和萘-1-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H31N3O5S]：计算值：521.1984，实测值：521.1993
8.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H31N3O5S]：计算值：458.1984，实测值：458.1998
9.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2，4，6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C33H47N3O5S]：计算值：597.3236，实测值：597.3255
10.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，5-二甲氧基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C26H33N3O7S]：计算值：531.2039，实测值：531.2057
11.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点217℃
HRMS[C25H31N3O5S]：计算值：485.1984，实测值：485.1990
12.乙酸3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
将10g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)、8g 3-(乙酰基氧基)苯甲酸和7g DCC与150ml DCM的混合物搅拌2小时直到根据TLC分析反应完成。反应混合物用水猝灭，分离各相，有机相再次用水洗涤。有机相经MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物，使之通过结晶从甲醇中纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C27H31N3O6]：计算值：493.2213，实测值：493.2221
13.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H29N3O5S]：计算值：471.1828，实测值：471.1834
14.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-氟苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H28FN3O5S]：计算值：489.1734，实测值：489.1749
15.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯为起始化合物使用制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H28F3N3O6S]：计算值：555.1651，实测值：555.1667
16.2-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和4-氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H28ClN3O5S]：计算值：505.1438，实测值：505.1444
17.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和萘-2-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H31N3O5S]：计算值：521.1984，实测值：521.1984
18.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H28F3N3O5S]：计算值：539.1702，实测值：539.1707
19.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2，3，5，6-四甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，3，5，6-四甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H37N3O5S]：计算值：527.2454，实测值：527.2458
20.2-{1-[(2-溴苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-溴苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H28BrN3O5S]：计算值：549.0933，实测值：549.0943
21.2-{1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，5-二氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]：计算值：539.1048，实测值：539.1044
22.2-{1-[(2-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H28ClN3O5S]：计算值：505.1438，实测值：505.1454
23.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2，6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将1.1g 2-{1-[(2，6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)和0.95g碳酸钾悬浮于20ml乙腈中。加入0.44ml(溴甲基)环丙烷，将反应混合物加热至回流约16小时直到根据TLC分析反应已完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过从EA中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H37N3O6]：计算值：535.2682，实测值：535.2677
步骤1：2-{1-[(2，6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B11*HCl)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到产物2-{1-[(2，6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮。
24.5-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)间苯二酸二甲酯
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和5-(氯磺酰基)间苯二酸二甲酯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点202℃
HRMS[C28H33N3O9S]：计算值：587.1938，实测值：587.1944
25.3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-(氯磺酰基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。采用下述方法，而不是采用GP1所述的后处理方法。反应物用1M碳酸钠水溶液猝灭后，分离各相，水相用盐酸水溶液略微酸化。水相用DCM萃取，有机相用MgSO4干燥后减压除去溶剂，得到标题化合物。
熔点244℃
HRMS[C25H29N3O7S]：计算值：515.1726，实测值：515.1732
26.3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
将0.5g 3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸(实施例25中描述的化合物)悬浮于20ml甲醇中，加入0.2ml浓硫酸，将反应混合物加热至回流24小时。减压除去溶剂，将残余物溶于DCM，有机相用碳酸钠水溶液(5％)洗涤后经MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后，将粗产物从DCM和乙醚结晶出来，得到标题化合物。
熔点214℃
HRMS[C26H31N3O7S]：计算值：529.1883，实测值：529.1897
27.2-({4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-基]哌啶-1-基}磺酰基)苄腈
按照类似于GP1所述方法使用4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮盐酸盐(化合物B10*HCl)和2-氰基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点174-176℃
HRMS[C27H30N4O5S]：计算值：522.1937，实测值：522.1949
28.2-({4-[3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苄腈
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和2-氰基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H32N4O5S]：计算值：536.2093，实测值：536.2093
29.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和喹啉-8-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H34N4O5S]：计算值：562.2250，实测值：562.2260
30.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和萘-2-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C31H35N3O5S]：计算值：561.2297，实测值：561.2306
31.2-{1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和2-氟苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H32FN3O5S]：计算值：529.2047，实测值：529.2058
32.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B12)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，将含产物流分从DCM和乙醚中结晶出来，得到标题化合物。
熔点183℃
HRMS[C28H35N3O5S]：计算值：525.2297，实测值：525.2314
33.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和吡啶-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
熔点153℃
HRMS[C24H28N4O4]：计算值：436.2111，实测值：436.2112
34.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-甲氧基烟酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C25H30N4O5]：计算值：466.2216，实测值：466.2221
35.2-{1-[(3，5-二氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3，5-二氟吡啶-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C24H26F2N4O4]：计算值：472.1922，实测值：472.1932
36.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-甲基吡啶-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C25H30N4O4]：计算值：450.2267，实测值：450.2279
37.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-3-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-3-甲酸为起始化合物制备标题化合物。
熔点199℃
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2274
38.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2，6-二甲氧基烟酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝7∶3∶2)，得到标题化合物。
HRMS[C26H32N4O6]：计算值：496.2322，实测值：496.2323
39.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝49∶49∶3)，得到标题化合物。
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2272
40.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将1.0g 5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)和0.92g碳酸钾悬浮于20ml乙腈中。加入0.43ml(溴甲基)环丙烷，将反应混合物加热至回流过夜直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和EA/DCM＝1∶3)，将含产物流分从EA和乙醚结晶出来，得到标题化合物。
HRMS[C29H35N3O5]：计算值：505.2577，实测值：505.2595
步骤1：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B11*HCl)和2-甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物。
41.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(1，8-萘啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1，8-萘啶-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝49∶49∶3)，得到标题化合物。
HRMS[C27H29N5O4]：计算值：487.2220，实测值：487.2224
42.2-[1-(3-氯异烟酰基)哌啶-4-基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-氯异烟酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝10∶10∶1)，得到标题化合物。
HRMS[C24H27ClN4O4]：计算值：470.1721，实测值：470.1731
43.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-(三氟甲基)烟酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝10∶12∶1)，得到标题化合物。
HRMS[C25H27F3N4O4]：计算值：504.1984，实测值：504.1991
44.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(1，6-萘啶-5-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1，6-萘啶-5-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/甲醇＝95∶5)，得到标题化合物。
HRMS[C27H29N5O4]：计算值：487.2220，实测值：487.2221
45.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹喔啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹喔啉-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C27H29N5O4]：计算值：487.2220，实测值：487.2230
46.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(异喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和异喹啉-1-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝5∶5∶1)，得到标题化合物。
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2281
47.2-{1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C30H35F2N3O6]：计算值：571.2494，实测值：571.2499
48.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-8-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2270
49.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(2-哌啶-1-基异烟酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-哌啶-1-基异烟酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚＝5∶6)，得到标题化合物。
HRMS[C29H37N5O4]：计算值：519.2846，实测值：519.2851
50.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-4-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/乙醚/甲醇＝5∶5∶1)，得到标题化合物。
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2278
51.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基异烟酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-吗啉-4-基异烟酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM/甲醇＝95∶5)，得到标题化合物。
HRMS[C28H35N5O5]：计算值：521.2638，实测值：521.2654
52.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(异喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和异喹啉-5-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点210℃
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2276
53.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-5-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2283
54.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-7-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-7-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点234℃
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2267
55.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-6-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和喹啉-6-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点203℃
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2274
56.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(异喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和异喹啉-4-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM/甲醇＝97∶3)，得到标题化合物。
HRMS[C28H30N4O4]：计算值：486.2267，实测值：486.2280
57.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-5-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1H-吲哚-5-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点＞270℃
HRMS[C27H30N4O4]：计算值：474.2267，实测值：474.2279
58.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-6-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1H-吲哚-6-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点247℃
HRMS[C27H30N4O4]：计算值：474.2267，实测值：474.2262
59.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-4-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1H-吲哚-4-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点235℃
HRMS[C27H30N4O4]：计算值：474.2267，实测值：474.2262
60.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-7-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1H-吲哚-7-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点234℃
HRMS[C27H30N4O4]：计算值：474.2267，实测值：474.2276
61.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1H-吲哚-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用DMF处理，固体经过滤除去后，减压蒸发溶剂。所得固体通过结晶从DCM和乙醚中纯化出来，得到标题化合物。
熔点265℃
HRMS[C27H30N4O4]：计算值：474.2267，实测值：474.2278
62.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2，4，6-三氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，4，6-三氯苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点155-159℃。
HRMS[C25H26Cl3N3O4]：计算值：537.0989，实测值：537.0977
63.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点199-201℃
HRMS[C25H29N3O4]：计算值：435.2158，实测值：435.2156
64.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，4-二甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和EA/PE＝2∶1)，得到标题化合物。
熔点206-208℃
HRMS[C27H33N3O6]：计算值：495.2369，实测值：495.2389
65.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA中结晶而纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C26H31N3O5]：计算值：465.2264，实测值：465.2267
66.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-氟苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA中结晶而纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C25H28FN3O4]：计算值：453.2064，实测值：453.2064
67.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和4-甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA中结晶而纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C26H31N3O5]：计算值：465.2264，实测值：465.2274
68.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-1-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和1-萘甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA中结晶而纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C29H31N3O4]：计算值：485.2315，实测值：485.2323
69.2-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-氯苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA中结晶而纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C25H28ClN3O4]：计算值：469.1768，实测值：469.1757
70.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-乙氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和EA)，且将含产物流分从EA和乙醚中纯化出来，得到标题化合物。
熔点154-156℃
HRMS[C27H33N3O5]：计算值：479.2420，实测值：479.2430
71.2-{1-[(4-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和4-溴苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H28BrN3O4]：计算值：513.1263，实测值：513.1272
72.2-{1-[(2-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-溴苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H28BrN3O4]：计算值：513.1263，实测值：513.1270
73.2-(1-{[4-氨基3-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用柱色谱法(硅胶和DCM/甲醇＝4∶1)并由甲醇结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C26H29F3N4O4]：计算值：518.2141，实测值：518.2145
74.乙酸4-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-(乙酰基氧基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H31N3O6]：计算值：493.2213，实测值：493.2225
75.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和2-甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C29H35N3O5]：计算值：505.2577，实测值：505.2596
76.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将10g乙酸3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯(实施例中12描述的化合物)溶于200ml THF、100ml丙酮和200ml甲醇的混合物中。向该混合物中加入200ml 2M氢氧化钠的甲醇溶液，在室温下搅拌反应混合物1小时直到根据TLC分析反应完成。反应混合物用浓盐酸水溶液酸化，减压除去大部分溶剂，同时粗产物沉淀。收集固体后用水洗涤，得到标题化合物。
HRMS[C25H29N3O5]：计算值：451.2107，实测值：451.2125
77.乙酸2-({4-[3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和乙酸2-(氯羰基)苯酯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H35N3O6]：计算值：533.2526，实测值：533.2530
78.2-[1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.15g乙酸2-({4-[3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯(实施例77中描述的化合物)溶于20ml甲醇，加入0.32ml 1M氢氧化钾的甲醇溶液，在室温下搅拌反应混合物15分钟直到根据TLC分析反应完成。用1M盐酸水溶液调节pH至5.5，减压除去溶剂后，所得粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和DCM/甲醇＝95∶5)，得到标题化合物。
HRMS[C28H33N3O5]：计算值：491.2420，实测值：491.2431
79.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和5-(苄氧基)-2-氯苯甲酰氯(化合物F3)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C32H34ClN3O5]：计算值：575.2187，实测值：575.2197
80/81.2-(1-{[2-氯-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将0.3g 2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)的混合物和0.25g碳酸钾悬浮于5ml乙腈中。加入0.18ml 2-碘丙烷，将反应混合物在氮气保护层(blanket of nitrogen)中加热至回流约16小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和EA)，得到作为分离流分的两种标题化合物(F1和F2)。
F1：HRMS[C28H34ClN3O5]：计算值：527.2187，实测值：527.2195
F2：HRMS[C28H35N3O5]：计算值：493.2577，实测值：493.2569
步骤1：2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮的混合物
在氮气保护层中，将5.08g 2-(1-{[5-(苄氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例79中描述的化合物)溶于20ml甲醇，加入0.53g披钯炭(10％)和2.81g甲酸铵。将反应混合物加热至回流或45分钟直到根据TLC分析起始原料耗尽。混合物经硅藻土塞过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，将其溶于EA后，用水洗涤三次。从EA中结晶得到2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物的混合物。
HRMS[C25H28ClN3O5和C25H29N3O5]：计算值：485.1717和451.2107，实测值：485.1733和451.2118
82.[4-氯-3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙酸乙酯
步骤2：将2.1g 2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)及1.2g碳酸钾的混合物悬浮于75ml DMF中。加入0.76ml溴乙酸乙酯，将反应混合物在氮气保护层中加热至50℃过夜直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤三次，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和EA)，得到标题化合物。
HRMS[C29H34ClN3O7]：计算值：571.2085，实测值：571.2102
步骤1：2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮的混合物
在氮气保护层中，将5.08g 2-(1-{[5-(苄氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例79中描述的化合物)溶于20ml甲醇，加入0.53g披钯炭(10％)和2.81g甲酸铵。将反应混合物加热至回流45分钟直到根据TLC分析起始原料耗尽。混合物经硅藻土塞过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，将其溶于EA后，用水洗涤三次。从EA中结晶得到2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物的混合物。
HRMS[C25H28ClN3O5和C25H29N3O5]：计算值：485.1717和451.2107，实测值：485.1733和451.2118
84.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酰氯(化合物F2)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点142-145℃
HRMS[C33H37N3O5]：计算值：555.2733，实测值：555.2724
85.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
在氮气保护层中，将4.0g 2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例84中描述的化合物)溶于80ml甲醇，加入0.4g披钯炭(10％)和2.25g甲酸铵。使反应混合物加热至回流20分钟直到根据TLC分析起始原料耗尽。混合物经硅藻土塞过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，将其溶于EA，用水和盐水洗涤两次。从EA中结晶和PE得到标题化合物。
熔点214-215℃
HRMS[C26H31N3O5]：计算值：465.2264，实测值：465.2276
86.[3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)-4-甲基苯氧基]乙酸乙酯
将0.5g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例85中描述的化合物)和0.3g碳酸钾悬浮于20ml DMF中。加入0.2ml溴乙酸乙酯后，将反应混合物在氮气保护层中加热至50℃约16小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过结晶从乙醚中纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C30H37N3O7]：计算值：551.2632，实测值：551.2639
87.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.28g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例85中描述的化合物)和0.25g碳酸钾悬浮于5ml乙腈中。加入0.31g 2-碘丙烷，将反应混合物在氮气保护层中加热至回流约16小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤，用1M氢氧化钠水溶液和用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过结晶从乙醚中纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C29H37N3O5]：计算值：507.2733，实测值：507.2737
88.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B12)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C36H41N3O5]：计算值：595.3046，实测值：595.3043
89.2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
在氮气保护层中，将0.3g 2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例88中描述的化合物)溶于20ml甲醇，加入0.04g披钯炭(10％)和0.32g甲酸铵。将反应混合物加热至回流4小时直到根据TLC分析起始原料耗尽。混合物经硅藻土塞过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，将其用柱色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C29H35N3O5]：计算值：505.2577，实测值：505.2578
90.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将0.51g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)溶于25ml无水甲醇中。在氮气保护层中，分批加入0.25ml三氟化硼合乙醚，同时将反应混合物搅拌3天直到根据TLC分析反应完成。减压除去挥发性成分，得到粗产物，使之通过结晶从甲醇中纯化出来，得到标题化合物。
HRMS[C25H28FN3O5]：计算值：469.2013，实测值：469.2006
步骤1：5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
向4.5g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)的60ml DCM溶液中加入2.4g2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯甲酸、20ml DCM、1.7ml TEA，1.7g HOBt和2.4g EDCi*HCl的溶液。将反应混合物搅拌90分钟直到根据TLC分析反应完成。反应混合物用1M盐酸水溶液猝灭，分离各相，有机相再次用1M盐酸水溶液洗涤，用水洗涤，用1M碳酸钠水溶液和用盐水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物，使之通过结晶从乙醚中纯化出来，得到5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物。
91.2-{1-[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将0.51g 2-{1-[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)溶于15mlEA，加入0.05g披钯炭(5％)。在氢气氛下将反应混合物于室温搅拌约16小时直到根据TLC分析反应完成。混合物经硅藻土塞过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，使之通过从EA结晶及通过柱色谱法纯化(硅胶和EA/DCM＝9∶1)，得到标题化合物。
HRMS[C25H29ClN4O4]：计算值：484.1877，实测值：484.1887
步骤1：2-{1-[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物用柱色谱法(硅胶和DCM/EA＝1∶1)并通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到2-{1-[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物。
92.N-[4-氯-3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯基]乙酰胺
将0.18g 2-{1-[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例91中描述的化合物)溶于5ml DCM，加入0.17ml TEA和0.032ml乙酰氯，在室温下搅拌反应混合物约16小时直到根据TLC分析反应完成。混合物用0.5M硫酸水溶液洗涤，用1M碳酸钠水溶液和用盐水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥后，减压除去溶剂，得到粗产物，将其用柱色谱法纯化(硅胶和EA)，得到标题化合物。
HRMS[C27H31ClN4O5]：计算值：526.1983，实测值：526.1993
93.乙酸2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和乙酸2-(氯羰基)苯酯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H31N3O6]：计算值：493.2213，实测值：493.2221
94.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将17g乙酸2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯(实施例93中描述的化合物)溶于200ml THF，加入200ml 2M氢氧化钠的甲醇溶液，在室温下搅拌反应混合物1小时直到根据TLC分析反应完成。反应混合物用浓盐酸水溶液酸化，减压除去大部分溶剂，同时粗产物沉淀。收集固体后用水洗涤，得到标题化合物。
熔点212-213℃
HRMS[C25H29N3O5]：计算值：451.2107，实测值：451.2119
95.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.8g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例76中描述的化合物)和0.75g碳酸钾悬浮于10ml DMF中。加入0.4g 1，1，1-三氟-2-碘乙烷，将反应混合物加热至100℃达8小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于DCM。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过柱色谱法(硅胶和EA/PE/TEA＝10∶10∶1)以及通过从乙醚结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H30F3N3O5]：计算值：533.2138，实测值：533.2141
96.2-(1-{[2-(环戊基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将1.0g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例94中描述的化合物)和1.0g碳酸钾悬浮于20ml乙腈中。加入0.5g碘环戊烷，将反应混合物加热至回流5小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
熔点176℃
HRMS[C30H37N3O5]：计算值：519.2733，实测值：519.2736
97.2-[2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙酰胺
将1.0g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例94中描述的化合物)和1.0g碳酸钾悬浮于20ml乙腈中。加入0.3g 2-氯乙酰胺后，将反应混合物加热至回流5小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于DCM。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过从EA中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H32N4O6]：计算值：508.2322，实测值：508.2316
98.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H28F3N3O5S]：计算值：539.1702，实测值：539.1705
99.2-{1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H30ClN3O6S]：计算值：535.1544，实测值：535.1547
100.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[4-(丙-2-基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-(丙-2-基)苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H35N3O5S]：计算值：513.2297，实测值：513.2297
101.2-(1-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H27ClF3N3O5S]：计算值：573.1312，实测值：573.1314
103.2-{1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2，3-二氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]：计算值：539.1049，实测值：539.1043
104.2-{1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3，5-二氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]：计算值：539.1049，实测值：539.1042
105.2-{1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2，6-二氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]：计算值：539.1049，实测值：539.1043
106.2-{1-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2，4-二氯苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H27Cl2N3O5S]：计算值：539.1049，实测值：539.1041
107.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-氟-2-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H30FN3O5S]：计算值：503.1890，实测值：503.1891
108.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H32N4O5S]：计算值：524.2093，实测值：524.2091
109.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H32N4O5S]：计算值：524.2093，实测值：524.2097
110.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H36N4O5S]：计算值：564.2406，实测值：564.2409
111.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H35N3O5S]：计算值：525.2297，实测值：525.2298
112.5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B6*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H37N3O5S]：计算值：551.2454，实测值：551.2449
113.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B3*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H33F2N3O5S]：计算值：561.2109，实测值：561.2114
114.5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B2*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H35N3O5S]：计算值：513.2297，实测值：513.2297
115.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照类似于GP1所述方法使用4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮盐酸盐(化合物B10*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H33N3O5S]：计算值：511.2141，实测值：511.2141
116.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B9*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C26H33N3O5S]：计算值：499.2141，实测值：499.2138
117.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B8*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H35N3O5S]：计算值：513.2297，实测值：513.2298
118.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B7)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H35N3O5S]：计算值：513.2294，实测值：513.2295
119.2-(1-{[5-(环丙基甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.35g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例85中描述的化合物)和0.11ml(溴甲基)环丙烷的8ml乙醇溶液用0.11ml 10n氢氧化钠水溶液处理，并在氮气保护层中于80℃搅拌约16小时直到根据TLC分析反应大部分完成。使溶剂减压蒸发后，所得粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C30H37N3O5]：计算值：519.2733，实测值：519.2735
120.2-[1-({5-[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-甲基苯基}羰基)哌啶-4-基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.40g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例85中描述的化合物)和0.41g 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯的5m1乙醇溶液用0.17ml 10n氢氧化钠水溶液处理，并在氮气保护层中于80℃搅拌约6小时直到根据TLC分析反应大部分完成。使溶剂减压蒸发后，所得粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C33H35Cl2N3O5]：计算值：623.1954，实测值：623.1955
121.2-{1-[(5-叔丁氧基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.47g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例85中描述的化合物)和0.50ml 1，1-二-叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺的10ml无水甲苯在氮气保护层中于100℃搅拌约90分钟，分别三次加入额外的0.50ml 1，1-二-叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺，每20分钟加入。将反应混合物于125℃再搅拌30分钟直到根据TLC分析反应大部分完成。使溶剂减压蒸发后，所得粗产物用色谱法(氨基相硅胶和DCM)及通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H39N3O5]：计算值：521.2890，实测值：521.2891
122.2-(1-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
在压力容器中，将0.47g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例85中描述的化合物)和37mg碘化四丁铵溶于20ml甲醇和5ml二
Figure BPA00001372564200981
烷的混合物中。在反应混合物用干冰冷却冻结成固体块后，将一层4mlTHF置于冻结的反应混合物上，给压力容器充入2.8g氯(二氟)甲烷。将压力容器加热至70℃90分钟，在反应混合物达到室温时，将其在乙醚和水之间进行分配。分离各相后，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。粗产物用色谱法纯化(硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C27H31F2N3O5]：计算值：515.2232，实测值：515.2231
123.2-(1-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)和5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F4)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H35F2N3O5]：计算值：555.2545，实测值：555.2547
124.2-(1-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)和5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F4)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C32H37F2N3O5]：计算值：581.2701，实测值：581.2707
125.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物F5)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H30F3N3O5]：计算值：533.2138，实测值：533.2142
126.5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)和2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(化合物F5)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C32H36F3N3O5]：计算值：599.2607，实测值：599.2607
127.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-甲氧基萘-1-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H33N3O5]：计算值：515.2420，实测值：515.2416
128.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2-甲基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-甲基萘-1-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H33N3O4]：计算值：499.2471，实测值：499.2467
129.2-{1-[(4，7-二甲氧基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4，7-二甲氧基萘-1-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C31H35N3O6]：计算值：545.2526，实测值：545.2524
130.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和萘-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C29H31N3O4]：计算值：485.2315，实测值：485.2314
131.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲氧基萘-2-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-甲氧基萘-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H33N3O5]：计算值：515.2420，实测值：515.2426
132.2-{1-[(1-溴萘-2-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1-溴萘-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C29H30BrN3O4]：计算值：563.1420，实测值：563.1412
133.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[4-(二甲基氨基)萘-1-基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-(二甲基氨基)萘-1-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C31H36N4O4]：计算值：528.2737，实测值：528.2739
134.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-甲基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C26H31N3O4]：计算值：449.2315，实测值：449.2318
135.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-(三氟甲氧基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C26H28F3N3O5]：计算值：519.1981，实测值：519.1984
136.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-{[3-(二甲基氨基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-(二甲基氨基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H34N4O4]：计算值：478.2580，实测值：478.2587
137.2-{1-[(2，4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)和2，4-二甲氧基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H37N3O6]：计算值：535.2682，实测值：535.2683
138.2-{1-[(2，5-二甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)和2，5-二甲基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H37N3O4]：计算值：503.2784，实测值：503.2791
139.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(1-甲氧基萘-2-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和1-甲氧基萘-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C30H33N3O5]：计算值：515.2420，实测值：515.2425
140.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(6-羟基萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和6-羟基萘-1-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C29H31N3O5]：计算值：501.2264，实测值：501.2265
141.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(4-甲基喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-甲基喹啉-2-甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C29H32N4O4]：计算值：500.2424，实测值：500.2423
142.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C36H41N3O5]：计算值：595.3046，实测值：595.3051
143.2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例142中描述的化合物)起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从DCM和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C29H35N3O5]：计算值：505.2577，实测值：505.2579
144.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C38H43N3O5]：计算值：621.3203，实测值：621.3200
145.2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例144中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C31H37N3O5]：计算值：531.2733，实测值：531.2731
146.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B3)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C36H39F2N3O5]：计算值：631.2858，实测值：631.2856
147.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例146中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(硅胶和环己烷/EA＝1∶1)，得到标题化合物。
HRMS[C29H33F2N3O5]：计算值：541.2388，实测值：541.2396
148.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B2)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过第二色谱法(硅胶和环己烷/EA＝6∶4)纯化，得到标题化合物。
HRMS[C35H41N3O5]：计算值：583.3046，实测值：583.3047
149.5-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例148中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。减压蒸发溶剂得到标题化合物。
HRMS[C28H35N3O5]：计算值：493.2577，实测值：493.2578
150.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物B10)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过第二色谱法(硅胶和环己烷/EA＝6∶4)纯化，得到标题化合物。
HRMS[C35H39N3O5]：计算值：581.2890，实测值：581.2894
151.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(实施例150中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。减压蒸发溶剂得到标题化合物。
HRMS[C28H33N3O5]：计算值：491.2420，实测值：491.2423
152.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B9)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过第二色谱法(硅胶和环己烷/EA＝6∶4)纯化，得到标题化合物。
HRMS[C34H39N3O5]：计算值：569.2890，实测值：569.2888
153.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例152中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。减压蒸发溶剂得到标题化合物。
HRMS[C27H33N3O5]：计算值：479.2420，实测值：479.2415
154.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B8)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)并通过第二色谱法(硅胶和环己烷/EA＝6∶4)纯化，得到标题化合物。
HRMS[C35H41N3O5]：计算值：583.3046，实测值：583.3049
155.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4-甲基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例154中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。减压蒸发溶剂得到标题化合物。
HRMS[C28H35N3O5]：计算值：493.2577，实测值：493.2585
156.2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B7)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过色谱法(氨基相硅胶和DCM)和第二色谱法(硅胶和环己烷/EA＝1∶1)纯化，得到标题化合物。
HRMS[C35H41N3O5]：计算值：583.3046，实测值：583.3046
157.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例156中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。减压蒸发溶剂得到标题化合物。
HRMS[C28H35N3O5]：计算值：493.2577，实测值：493.2574
158.2-{1-[(8-溴萘-1-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和8-溴萘-1-碳酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C29H30BrN3O4]：计算值：563.1420，实测值：563.1421
159.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和4-羟基-2-甲基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C26H31N3O5]：计算值：465.2264，实测值：465.2265
160.2-(1-{[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C33H39F2N3O6]：计算值：611.2807，实测值：611.2805
161.3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯甲酸甲酯
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H31N3O6]：计算值：493.2213，实测值：493.2218
162.2-{1-[(3-氨基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将2.5g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(见下文)溶于50ml EA和20ml乙醇的混合物中，加入0.70g披钯炭(5％)。在氢气氛下，将反应混合物于60℃搅拌约4小时直到根据TLC分析反应完成。混合物经硅藻土塞过滤，用EA和乙醇的混合物充分洗涤。减压除去溶剂后，所得粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H30N4O4]：计算值：450.2267，实测值：450.2267
步骤1：5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-硝基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过柱色谱法(硅胶和DCM/EA＝1∶1)并从EA和乙醚中结晶而纯化，得到5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-硝基苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物。
163.N-[3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯基]乙酰胺
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和3-(乙酰基氨基)苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H32N4O5]：计算值：492.2373，实测值：492.2362
164.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-甲氧基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C26H31N3O5]：计算值：465.2264，实测值：465.2263
165.2-{1-[(2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-氯苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H28ClN3O4]：计算值：469.1768，实测值：469.1769
166.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，6-二甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H33N3O6]：计算值：495.2369，实测值：495.2370
167.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，5-二甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2，5-二甲基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H33N3O4]：计算值：463.2471，实测值：463.2475
168.2-{1-[(2，3-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，3-二氟苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H27F2N3O4]：计算值：471.1970，实测值：471.1968
169.2-{1-[(2，6-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2，6-二氟苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H27F2N3O4]：计算值：471.1970，实测值：471.1970
170.2-{1-[(2-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1*HCl)和2-氟苯甲酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从EA和乙醚中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C28H32FN3O4]：计算值：493.2377，实测值：493.2377
171.2-{1-[(2-氯-5-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
步骤2：将0.3g 2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(两种化合物见下文)和0.17g碳酸钾的混合物悬浮于20mlDMSO中。加入0.08ml 2-碘乙烷，在氮气保护层中将反应混合物于55℃搅拌约3.5小时直到根据TLC分析反应完成。使溶剂减压蒸发，将剩余的残余物溶于EA。有机相用水洗涤，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物用柱色谱法纯化(硅胶和EA)，得到标题化合物。
HRMS[C27H32ClN3O5]：计算值：513.2031，实测值：513.2022
步骤1：2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮的混合物
在氮气保护层中，将5.08g 2-(1-{[5-(苄氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例79中描述的化合物)溶于20ml甲醇，加入0.53g披钯炭(10％)和2.81g甲酸铵。将反应混合物加热至回流45分钟直到根据TLC分析起始原料耗尽。混合物经硅藻土塞过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物，将其溶于EA后，用水洗涤三次。从EA中结晶得到2-{1-[(2-氯-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮产物的混合物。
HRMS[C25H28ClN3O5和C25H29N3O5]：计算值：485.1717和451.2107，实测值：485.1733和451.2118
172.5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-乙基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP3所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)和2-乙基苯甲酸为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C27H33N3O4]：计算值：463.2471，实测值：463.2472
173.5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP1所述方法使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B4*HCl)和3-甲基苯磺酰氯为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C31H35N3O5S]：计算值：561.2297，实测值：561.2300
174.5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例173中描述的化合物)起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C24H29N3O5S]：计算值：471.1828，实测值：471.1830
175.5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于GP2-WU2所述方法使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B4*HCl)和5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)为起始化合物制备标题化合物。粗产物用色谱法纯化(氨基相硅胶和DCM)，得到标题化合物。
HRMS[C39H41N3O5]：计算值：631.3046，实测值：631.3043
176.5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(实施例175中描述的化合物)为起始化合物制备标题化合物。粗产物通过从甲醇中结晶而纯化，得到标题化合物。
HRMS[C25H29N3O5]：计算值：451.2107，实测值：451.2103
起始化合物
B1.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
备选方法1：从化合物C1开始制备标题化合物：
在干燥氮气保护层下，将20g NaH(在60％的矿物油中)悬浮于500ml干燥DMF中。分批加入124g 5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C1)后，于室温再搅拌30分钟。溶液变成浅黄色。一次性加入168g 4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)的150ml DMF溶液中，将混合物置于预热油浴(140℃)中，加热1.0小时。使混合物冷却至50℃(部分甲苯磺酸钠结晶出来)，加入1000ml水，混合物用200ml乙酸乙酯萃取(5次)。合并的有机层用100ml水(5次)、50ml盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩。将所得到的油状物溶于300ml乙醇，加入300ml 1MH2SO4，在回流下加热60分钟。真空除去乙醇，加入200ml水后，用100ml DCM洗涤(5次)。水层用40g NaOH的250ml水溶液碱化，用200ml二氯甲烷萃取(3次)，经MgSO4干燥后真空浓缩。将油状物悬浮于300ml乙醇和30ml浓盐酸中，加热直到溶解。在冰中冷却产生沉淀。将收集的沉淀干燥，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B1*HCl)
熔点217-220℃
将标题化合物的盐酸盐(化合物B1*HCl)悬浮于水中，并将水层用5M氢氧化钠水溶液碱化至pH 10以上。水相用DCM萃取3次，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到标题化合物。(化合物B1)
熔点119-122℃
备选方案2：从化合物D1开始制备标题化合物：
将1000g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D1)溶于10.5L甲醇。快速加入2500g溶于4L水中的哌啶-4-基-肼二盐酸盐。将混合物加热至回流并保持在回流温度下达4天。使反应混合物冷却至20℃，加入10L水，然后通过真空蒸馏除去甲醇。使水溶液在室温下静置过夜。使溶液冷却后，通过保持20℃以下温度在4-5小时之间加入氢氧化钠水溶液(c＝10mol/L)(约2L)，并且pH应高于13。产物在加入氢氧化钠时结晶。将混合物于10℃搅拌1小时，经压滤机过滤后，用0.5L水洗涤。在空气循环干燥机中将产物于50℃干燥，得到标题化合物。(化合物B1)
熔点119-122℃
B2.5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C2)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B2*HCl)
熔点221-224℃
B3.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C3)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B3*HCl)
熔点236-237℃
B4.5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C4)和4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B4*HCl)
熔点243℃(有分解)
B5.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C5)和4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B5*HCl)
熔点＞260℃
B6.5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C6)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B6*HCl)
熔点212℃(带有分解)
B7.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C7)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物。(化合物B7)
熔点178-179℃
B8.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C8)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B8*HCl)
熔点147-152℃
B9.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C9)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B9*HCl)
熔点214-216℃
B10.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照类似于实施例B1(备选方案1)中所述方法使用4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物C10)和4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)为起始化合物制备，得到标题化合物的盐酸盐。(化合物B10*HCl)
熔点235℃(带有分解)
B11.5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例89中所述方法使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B4*HCl)为起始化合物制备标题化合物。(化合物B11)
B12.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例B1(备选方案2)中所述方法使用3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D12)和哌啶-4-基-肼二盐酸盐为起始化合物制备，得到标题化合物。(化合物B12)
熔点125℃(带有分解)
C1.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将192g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D1)溶于600ml乙醇，加入145ml水合肼，将混合物在回流下加热17小时。将混合物真空浓缩，重新悬浮于400ml乙醇后，再次浓缩。使固体在400ml乙醇中回流60分钟，冷却至室温后过滤。产物依次用50ml乙醇和100ml乙醚洗涤后，于50℃真空干燥。
熔点193-194℃
C2.5-(3，4-二乙氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C1中所述方法使用3-(3，4-二乙氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D2)和水合肼为起始化合物制备。
熔点121-122℃
C3.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C1中所述方法使用3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D3)和水合肼为起始化合物制备。
熔点83-85℃
C4.5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C1中所述方法使用3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D4)和水合肼为起始化合物制备。
熔点201-206℃
C5.5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
在干燥氮气保护层下将1.1g二异丙胺溶于50ml THF后于0℃冷却，滴加7.5ml n-BuLi(1.6M的己烷溶液)。接下来，使用丙酮/N2浴，使混合物冷却至-40℃，加入1.2g 2-甲基丙酸甲酯。将所得混合物于-40℃再次搅拌15分钟，之后在60分钟内滴加溶于50ml THF的2.6g7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-碳酰氯，期间保持温度低于-40℃。撤掉冷却浴，在室温下继续搅拌60分钟。加入10ml 4M盐酸，真空除去THF后，水层用乙酸乙酯萃取。随后乙酸乙酯溶液依次用50ml水、50ml 1M碳酸钠和50ml盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩。将残余物溶于乙醇，加入2.4g水合肼，使所得混合物回流18小时。冷却至室温后，滤出沉淀后干燥。
熔点202-205℃
C6.5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊]-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C5中所述方法使用7-甲氧基-2，2-螺环戊基-2，3-二氢苯并呋喃-4-碳酰氯、2-甲基丙酸甲酯和水合肼为起始化合物制备。
熔点214-215℃
C7.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二乙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C5中所述方法使用3，4-二甲氧基苯甲酰氯、2-乙基丁酸甲酯和水合肼为起始化合物制备。
熔点41-42℃
C8.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C5中所述方法使用3，4-二甲氧基苯甲酰氯，2-甲基戊酸甲酯和水合肼为起始化合物制备。
熔点119-120℃
C9.5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照类似于实施例C5中所述方法使用3，4-二甲氧基苯甲酰氯、2-甲基丁酸甲酯和水合肼为起始化合物制备。
熔点145-146℃
C10.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照类似于实施例C5中所述方法使用3，4-二甲氧基苯甲酰氯、环戊烷甲酸甲酯和水合肼为起始化合物制备。
熔点200-202℃
D1.3-(3，4-二甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
在干燥氮气保护层下，将124ml二异丙胺溶于500ml THF并冷却至0℃后，滴加550ml n-BuLi(1.6M的己烷溶液)。接下来，使用丙酮/N2浴使混合物冷却至-40℃，加入100ml 2-甲基丙酸甲酯。将所得混合物在-40℃下再搅拌15分钟，之后在60分钟内滴加溶于750mlTHF的160.5g 3，4-二甲氧基苯甲酰氯，期间保持温度低于-40℃。撤掉冷却浴后，在室温下继续搅拌60分钟。加入150ml 4M盐酸，分离THF层，用100ml水、200ml 1M碳酸钠和100ml盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩。
NMR(CDCl3)：δ＝1.56(s，6H)，3.65(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)7.99(d，1H，J＝1.4Hz)。
D2.3-(3，4-二乙氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
按照类似于实施例D1中所述方法使用2-甲基丙酸甲酯和3，4-二乙氧基苯甲酰氯为起始化合物制备。
NMR(CDCl3)：δ＝1.31-154(dt，6H，J＝5.6Hz)，1.56(s，6H)，3.65(s，3H)，4.07(m，6H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)7.99(d，1H，J＝1.4Hz)。
D3.3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
按照类似于实施例D1中所述方法使用2-甲基丙酸甲酯和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备。
NMR(CDCl3)：δ＝1.20-1.33(m，2H)，1.50-1.63(m，6H)，1.46(s，6H)，3.65(s，3H)，3.57(s，3H)，3.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.30(s，0.4H)，6.68(s，0.6H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝1.4Hz)。
D4.3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
按照类似于实施例D1中所述方法使用2-甲基丙酸甲酯和3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰氯为起始化合物制备。
NMR(CDCl3)：1.46(s，6H)，3.60(s，3H)，3.92(s，3H)，5.12(2，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.55(m，7H)。
D12.3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
步骤2：将2.63g Mg的75ml无水THF溶液预热至55℃，用20mg碘和20mg甲基碘处理，保持反应物回流时加入25.7g 5-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(见下文)，将反应物加热至回流3小时直到大多数Mg消失。将20g二甲基丙二酸二甲酯溶于40ml无水THF，冷却至-60℃，在该温度下，在1小时内滴加新鲜制备的格氏试剂。使反应物升温至5℃，用250ml饱和氯化铵水溶液猝灭。反应物用乙醚萃取两次，合并的有机层经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。粗产物可含有一些未反应的二甲基丙二酸二甲酯，这大部分可真空馏出。粗产物用于环化反应而无需进一步纯化。
步骤1：5-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃
将56g 7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃溶于200ml 2-甲基四氢呋喃，在保持反应混合物温度低于50℃的同时，分批加入58g N-溴琥珀酰亚胺，将反应物于室温搅拌1小时。将水和乙醚加入反应混合物中，分离各相，有机相用1M碳酸钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过蒸馏纯化，得到5-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃。
沸点122-124℃(0.007mbar)
E1.4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将201g 4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、160ml三乙胺和6.0g 4-二甲基氨基吡啶溶于750ml DCM。加入191g 4-甲苯磺酰氯后，使混合物回流7小时。将混合物在冰中冷却，用100ml 1M H2SO4酸化；有机层用300ml水洗涤(两次)，用250ml 1M Na2CO3溶液洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤后真空浓缩。
熔点98-101℃
F1.5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤4：将5.5g 5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄酯(见下文)溶于100ml2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2天，加热至回流1小时，直到根据TLC分析反应完成。使反应混合物冷却至室温后，用乙醚洗涤两次，用浓盐酸酸化。反应混合物用DCM萃取，有机相经MgSO4干燥后，减压除去溶剂，得到标题化合物。
步骤3：5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄酯
将2.6g 5-羟基-2-甲基苯甲酸(见下文)、7.0g碳酸钾和3.8ml苄基氯与50ml DMF的混合物在50℃下搅拌2小时，直到根据TLC分析反应完成。使反应混合物在水和EA之间进行分配，分离各相。有机相用1M碳酸钠溶液洗涤3次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂，得到5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸苄酯，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
步骤2：5-羟基-2-甲基苯甲酸
向4.27g 5-氨基-2-甲基苯甲酸(见下文)、6ml浓硫酸和10ml水的混合物中加入50ml冰，滴加2.1g亚硝酸钠的15ml水溶液，保持反应混合物温度低于7℃。再搅拌所述化合物30分钟，滴加到20ml浓硫酸和20ml水的回流混合物中。所得混合物再保持回流10分钟后，搅拌过夜使温度冷却至室温。使混合物在水和EA之间分配，分离各相，有机相经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。为进一步纯化，将剩余粗产物溶于乙醚，有机相用水洗涤，经MgSO4干燥后，减压除去溶剂，得到5-羟基-2-甲基苯甲酸产物，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
步骤1：5-氨基-2-甲基苯甲酸
将5.24g 2-甲基-5-硝基苯甲酸溶于250ml乙醇，加入0.5g披钯炭(5％)，在氢气氛下，将反应混合物于室温搅拌过夜，直到根据TLC分析反应完成。混合物经硅藻土塞过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物5-氨基-2-甲基苯甲酸，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
F2.5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酰氯
向3.3g 5-(苄氧基)-2-甲基苯甲酸(化合物F1)与80ml DCM的混合物中加入1.4ml草酰氯(oxaloylchloride)，在氮气保护层中，将反应物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化便可使用。
F3.5-(苄氧基)-2-氯苯甲酰氯
步骤4：按照类似于实施例F2所述方法使用5-(苄氧基)-2-氯苯甲酸为起始化合物制备标题化合物5-(苄氧基)-2-氯苯甲酰氯。
步骤3：5-(苄氧基)-2-氯苯甲酸
按照类似于实施例F1(步骤4)所述方法使用5-(苄氧基)-2-氯苯甲酸苄酯为起始化合物制备。
步骤2：5-(苄氧基)-2-氯苯甲酸苄酯
按照类似于实施例F1(步骤3)所述方法使用2-氯-5-羟基苯甲酸为起始化合物制备。
步骤1：2-氯-5-羟基苯甲酸
按照类似于实施例F1(步骤2)所述方法使用5-氨基-2-氯苯甲酸为起始化合物制备。
F4.5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸
步骤3：将47.5g 5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯溶于120ml甲醇、10.4g氢氧化钠和80ml水的混合物中。将反应混合物加热至回流，在室温下搅拌1小时，直到根据TLC分析反应完成。减压蒸发大部分混合物，残留液体用1N盐酸水溶液酸化。收集沉淀后，用PE洗涤，得到标题化合物。
步骤2：5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在剧烈搅拌90分钟的同时，将氯(二氟)甲烷加入50g 5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(见下文)、1.21g四丁基溴化铵、52g氢氧化钠水溶液(50％重量)和500ml二
Figure BPA00001372564201251
烷的混合物中。反应混合物经过滤后，滤液用1N盐酸水溶液调节至pH 1-2。混合物用EA萃取3次，合并的有机物经MgSO4干燥后，减压除去溶剂。所得粗产物通过柱过滤纯化(硅胶和PE)，得到5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
步骤1：5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
向107g 5-羟基-2-甲基苯甲酸(实施例F1步骤2中描述的化合物)的1000ml甲醇混合物中滴加251.1g亚硫酰氯。将混合物加热至回流后于室温搅拌2小时。在溶剂从混合物中经减压大部分蒸发后，加入100ml水，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 7。水相用200ml EA萃取3次，合并的有机物经MgSO4干燥后，减压除去溶剂，得到5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
F5.2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
步骤3：按照类似于实施例F4(步骤3)所述方法使用2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯为起始化合物制备标题化合物2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸。
步骤2：2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
按照类似于类似于以下文献所述方法制备2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯：M.Kuroboshi，K.Suzuki，T.Hiyama；OxidativeDesulfurization-Fluorination of Xanthates：A Convenient Synthesis ofTrifluoromethyl Ethers and Difluoro(methylthio)methyl Ethers(黄原酸酯的氧化脱硫-氟化作用：三氟甲基醚和二氟(甲硫基)甲基醚的一种便利的合成法；Tetrahedron Lett.1992，33，4173-4176；K.Kanie，Y.Tanaka，K.Suzuki，M.Kuroboshi，T.Hiyama；二硫代碳酸酯通过氧化脱硫-氟化作用便利地合成三氟甲基醚；Bull.Chem.Soc.Jpn.2000，73，471-484。按照该方法，5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(实施例F4步骤1中描述的化合物)通过与CS2反应而与相应的黄原酸2-甲基-5-{[(甲硫基)硫羰基(carbonothioyl)]氧基}苯甲酸甲酯反应，然后将其用黄原酸与氟化氢/吡啶复合物和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲处理转化成标题化合物2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯。
商业用途
医药用途
本发明的式1化合物、式1化合物的盐、式1化合物的立体异构体和式1化合物的立体异构体的盐在下文中称为本发明的化合物。本发明的化合物特别是药学上可接受的。
本发明的化合物像4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂一样具有有价值的药学性质，使之可商用。
一般认为PDE4抑制剂可用于治疗或预防多种疾病和病症。一方面，它们被视为适于作为支气管药(由于其扩张作用但也由于其提高呼吸速率或呼吸动力的作用而用于治疗气道阻塞)，并由于其血管扩张作用而用于消除勃起功能障碍，但是另一方面，尤其适于特别是气道、皮肤、肠、眼、CNS和关节等炎症性质疾病的治疗，所述疾病由例如以下介质介导：组胺、PAF(血小板激活因子)、例如白三烯和前列腺素的花生四烯酸衍生物、细胞因子、白介素、趋化因子、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶。
具体地讲，一般认为PDE4抑制剂可用于治疗或预防多种疾病和病症，例如：
急性和慢性气道疾病，例如但不限于支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高压和肺纤维化；
基于上气道(咽、鼻)区域和邻近区域(鼻旁窦、眼)中的变应性和/或慢性、免疫假性反应(immunological false reaction)的疾病，例如但不限于变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性结膜炎以及鼻息肉；
尤其是增殖性、炎症性和变应性类型的皮肤病，例如但不限于牛皮癣(寻常性)、中毒性接触性湿疹和变应性接触性湿疹、特应性皮炎(湿疹)、皮脂溢性湿疹、单纯苔藓(Lichen siplex)、晒伤、肛门与生殖器部位瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性脓皮症和广泛性脓皮症、内源性痤疮和外源性痤疮、酒糟鼻及其它增殖性、炎症性和变应性皮肤疾病；
基于TNF和白三烯过量释放的疾病，例如关节炎型疾病像类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎及其它关节炎性疾病；
纤维化疾病，例如但不限于囊性纤维化、肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化；
病毒、酒精或药物诱发的急性和暴发性肝炎、肝性脂肪变性(酒精性和非酒精性脂肪性肝炎)；
免疫系统疾病，例如但不限于AIDS、多发性硬化、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥；
恶病质、癌症恶病质、AIDS恶病质；
休克类型(types of shock)，例如但不限于败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征和ARDS(成人型呼吸窘迫综合征)；
胃肠区疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；
可通过PDE抑制剂治疗的心脏病，例如心功能不全；
根据PDE抑制剂的组织松驰作用可治疗的疾病例如勃起功能障碍、与肾结石或溶瘤细胞作用(治疗早产)相关的肾绞痛和输尿管绞痛；肾小球性肾炎及其它尿路感染；
尿崩症、糖尿病(I型，特别是II型糖尿病)；癌症(特别是淋巴白血病和骨细胞白血病(myeloid leukaemia))；骨质疏松症；
脑代谢抑制相关疾病，例如但不限于脑衰(cerebral senility)、老年性痴呆(阿尔茨海默病)、与帕金森病或多脑梗死性痴呆相关记忆减退；
以及中枢神经系统疾病，例如但不限于抑郁症、焦急状态、脊髓损伤、精神分裂症或动脉硬化性痴呆。
因此，本发明还涉及用于治疗或预防疾病、尤其通过抑制4型磷酸二酯酶而减轻的疾病、特别是上述例示疾病的本发明的化合物。
优选本发明涉及用于治疗或预防下列疾病的本发明的化合物：
急性和慢性气道疾病，例如支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高压和肺纤维化；
变应性鼻炎；
和皮肤疾病，例如牛皮癣和特应性皮炎(湿疹)；
类风湿性关节炎；
及胃肠部位炎症，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
本发明还涉及本发明的化合物在制备抑制4型磷酸二酯酶的药物组合物、特别是用于治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶而减轻的疾病的药物组合物、优选用于治疗或预防上述例示疾病的药物组合物中的用途。
具体地讲，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防以下急性或慢性气道疾病的药物组合物中的用途：例如但不限于，支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高压或肺纤维化。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防变应性鼻炎的药物组合物中的用途。
而且，本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防以下皮肤疾病的药物组合物中的用途：例如但不限于，牛皮癣或特应性皮炎(湿疹)。
本发明适当还涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。
另外，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防以下胃肠部位炎症的药物组合物中的用途：例如但不限于，克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在本发明的一个优选实施方案中，在上述用途中，本发明的化合物是本发明实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
具体地讲，本发明涉及治疗或预防上述疾病之一的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明尤其涉及治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶而减轻的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
优选本发明涉及治疗或预防以下急性或慢性气道疾病的方法：例如但不限于，支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD，肺动脉高压或肺纤维化，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还涉及治疗或预防变应性鼻炎的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
而且，本发明优选涉及治疗或预防例如但不限于牛皮癣或特应性皮炎(湿疹)的皮肤疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还涉及治疗或预防类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
另外，本发明优选涉及治疗或预防例如但不限于克罗恩病或溃疡性结肠炎的胃肠部位疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在上述方法中，患者优选为哺乳动物，更优选为人。而且，在上述方法中，可以使用至少一种本发明的化合物。优选使用一种或两种本发明的化合物，更优选使用一种本发明的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，治疗或预防上述疾病之一的上述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的助剂。
优选药物组合物包含一种或两种本发明的化合物。更优选药物组合物包含一种本发明的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物包含本发明实施例的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的助剂。
本发明还涉及抑制4型磷酸二酯酶、尤其用于治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶而减轻的疾病、特别用于治疗或预防上述例示疾病的本发明的药物组合物。
本发明包含如上定义的本发明的药物组合物，特别是用于治疗或预防一种或多种下列疾病组合物：急性和慢性气道疾病，例如支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高压和肺纤维化；变应性鼻炎；及皮肤疾病，例如牛皮癣和特应性皮炎(湿疹)；类风湿性关节炎；及胃肠部位炎症，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
可通过任何合适的途径分别给予本发明的化合物、包含的本发明化合物的药物组合物，例如通过口服、舌下、口腔、静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内、局部、经皮、鼻内、眼内、腹膜内、胸骨内(intrasternal)、冠状动脉内、经尿道、直肠或阴道途径、通过吸入法或通过吹入法给予。根据具体化合物的特性，优选通过吸入法或口服给予本发明的化合物。
可吸入药物组合物和鼻内药物组合物
吸入给药包括例如通过气雾组合物或干粉组合物局部给予肺部。
用于吸入的制剂包括粉末组合物和喷雾组合物，粉末组合物优选含有乳糖，喷雾组合物可配制成例如水溶液剂或混悬剂或气雾剂，气雾剂由使用合适抛射剂的加压包装递送，抛射剂例如1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
据信与常规氯氟烃相比具有最小的臭氧消耗作用的一类抛射剂，包含氢氟烷和采用以下文献中公开的抛射剂系统的多种医用气雾剂，例如EP 0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495、WO91/14422、WO93/11743和EP 0553298。这些申请全部与用于给药的压缩气雾剂的制备有关，并设法克服与使用这类新的抛射剂的问题、特别是与所制备的药物制剂的稳定性有关的问题。所述申请提出，例如加入一种或多种赋形剂，例如极性助溶剂或润湿剂(例如乙醇等醇)、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化和非氟化表面活性剂、油酸等羧酸、聚乙氧基化物等)或糖等填充剂(参见例如WO02/30394)以及溶媒，例如浓缩物中含有无治疗和预防活性的色甘酸和/或奈多罗米(参见WO00/07567)。气雾剂剂型还可呈泵式喷雾器的形式。
对于混悬气雾剂，可将本发明的化合物微粉化，使得在给予气雾剂时允许将基本上所有的本发明化合物都吸入肺中，因此本发明的化合物的平均粒径将小于100μm，适宜小于20μm，优选为1-10μm的范围(例如用激光衍射法测量的D50值)。
干粉吸入组合物：对于合适的(例如适用的)吸入给药的药物组合物，药物组合物可为例如干粉吸入组合物。干粉剂包含微细的本发明的化合物以及任选微细的药学上可接受的载体，其优选存在，并在干粉吸入组合物中可以是一种或多种称为载体的材料，例如糖，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露醇。尤其优选的载体是乳糖，特别是一水合物的形式。
可优选以本发明化合物的剂量单位以及使各药囊中粉末的总重量达到5mg-50mg的所述载体的量，将干粉剂装入明胶或塑料药囊或者泡罩中用于干粉剂吸入装置。或者可将干粉剂装入多剂量干粉剂吸入装置的贮药器中。可以制备用于吸入器或隔离器的例如明胶的药囊和药筒或者例如层压铝箔泡罩，以装有本发明化合物和合适粉末基料(例如乳糖或淀粉，优选乳糖)的粉末混合物。在这个方面，适宜将本发明的化合物微粉化，使得允许在给予干粉剂时将基本上所有本发明的化合物吸入肺中，因此本发明化合物的粒径可小于100μm、适宜小于20μm、优选1-10μm的范围(例如使用激光衍射法测量的D50值)。固体载体如果存在，则一般最大的颗粒直径为300μm，优选200μm，平均颗粒直径通常适宜为40-100μm，优选50-75μm。可通过以下常规方法，将本发明化合物的粒径和干粉组合物中存在的固体载体的粒径减小至所需水平，例如通过在喷气式磨机、球磨机或振动磨机中碾磨，微量沉淀，喷雾干燥，冷冻干燥或从超临界介质中重结晶。
当本发明的组合物的可吸入形式是微细的微粒形式时，吸入装置可以为例如干粉剂吸入装置(适于从装有干粉剂剂量单位的药囊或泡罩递送干粉剂)或者多剂量干粉剂吸入装置。这类干粉剂吸入装置是本领域已知的。可能提及的实例为CyclohalerDiskhalerRotadiskTurbohaler
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NovolizerEasyhaler
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Jethaler
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Clickhaler或EP0 505 321、EP 407028、EP 650410、EP 691865或EP 725725中公开的干粉剂吸入装置(Ultrahaler
Figure BPA00001372564201336
)。
用于通过喷雾吸入的制剂可用水性溶媒同时加入例如酸或碱、缓冲盐、等渗性调节剂或抗微生物剂等成分来制备。它们可通过过滤除菌或在压热器中加热灭菌。用于这种给药类型的合适技术是本领域已知的。作为一个实例，会提及Mystic
Figure BPA00001372564201337
技术(参见例如US6397838、US6454193和US6302331)。
优选的单位剂型是含有下文列举的药学有效剂量或其合适部分的活性成分的制剂。因此，在设计用于通过定量递送压缩气雾剂的剂型的情况下，气雾剂的一次驱动可递送治疗有效量的一半，以致于需要两次驱动来递送治疗有效剂量。
在干粉吸入组合物中，本发明的化合物可以例如占组合物重量的约0.1％-约70％(例如约1％-约50％，例如约5％-约40％，例如约20-约30％)的量存在。
在鼻内给药的情况下，例如，以液滴形式使用的喷雾剂和溶液剂是优选的剂型。可在有或没有例如增稠剂、调节pH的缓冲盐或者酸或碱、等渗性调节剂、防腐剂或抗氧化剂等药剂的情况下，用水性或非水性溶媒配制鼻内喷雾剂或滴鼻剂。
适于外部局部给药的药物组合物
“外部局部”给药是指局部给予体外部位(即不包括例如肺或口，但包括唇或眼)。外部局部给药(例如通过皮肤/经皮)可以是给予例如患有皮肤疾病或易感皮肤疾病(例如特应性皮炎或牛皮癣)的那些皮肤部位。
在外部局部给药(即通过皮肤/经皮)的情况下，合适的药物制剂为例如软膏剂、乳膏剂(通常为水包油或油包水药物组合物、通常为乳剂)、洗剂、糊剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、油制剂、喷雾剂和贴剂(例如但不限于经皮治疗系统)。
在外部局部药物组合物中，例如软膏剂或者水包油或油包水组合物，本发明的化合物适宜以占组合物重量的0.05-10％、优选0.1-5％、更优选0.1-3％、还更优选0.5-约2.5％(w/w)的量存在。
用于口服或胃肠外给药的药物组合物
对于胃肠外给药方式，例如静脉内、皮下或肌内给药，优选使用溶液剂(例如但不限于无菌溶液剂、等渗溶液剂)。优选通过注射或输注技术给予。
适于胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)给药的药物组合物可包括无菌胃肠外可接受的载体(例如无菌水)或胃肠外可接受的油中的本发明化合物的溶液剂或混悬剂。或者，可将溶液剂冻干。临给药前，可任选将使用中的适于胃肠外给药的冻干药物组合物用合适的溶剂(例如无菌水或无菌胃肠外可接受的水溶液)重配。
用于口服给药的药物组合物可以是液体剂或固体剂；例如，可以是糖浆剂、混悬剂或乳剂；也可以是例如片剂、包衣片(糖衣片)、丸剂、扁囊剂、胶囊剂(囊片剂)或颗粒剂的形式。
液体制剂可任选包括药学上可接受的液体载体(例如水、乙醇或甘油等水溶剂，或聚乙二醇或油等非水溶剂)中的本发明化合物的混悬剂或溶液剂。另外，制剂还可含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
用于口服给药的片剂的药物组合物可包含一种或多种适于制备片剂的药学上可接受的助剂(例如载体和/或赋形剂)。载体可以是或包括例如乳糖、纤维素或甘露醇。片剂还可也含有或者改为含有一种或多种药学上可接受的赋形剂(The tablet may also or instead contain oneor more pharmaceutically acceptable excipient)，例如粘合剂、润滑剂和/或片剂崩解剂。
用于口服或胃肠外给药的本发明的药物组合物优选以占组合物重量的0.1-99.9％、更优选5-95％、特别为20-80％(w/w)的总量含有本发明的一种或多种化合物。
一般而言，作为药学上可接受的助剂，可使用已知适于制备具体药物组合物的任何助剂。其实例包括但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、胶凝剂、软膏基料、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣材料、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和染料。具体地讲，使用适于所需制剂和所需给药方式类型的助剂。
药物组合物/制剂可按本领域技术人员已知方法制备，例如通过溶解、混合、制粒、制锭、研碎、乳化、包胶、包封或冻干步骤。
剂量
总的来讲，可给予本发明的药物组合物，使得本发明化合物的剂量为常用于4型磷酸二酯酶抑制剂的范围。
优选以日剂量(对于成人患者)给予药学上可接受的本发明的化合物，例如口服或胃肠外剂量为0.01mg-250mg/天、优选0.05mg-100mg/天、更优选0.05mg-10mg/天，或者经鼻或吸入剂量为0.001mg-10mg/天、优选0.01mg-7.5mg/天、更优选0.01mg-5mg/天的本发明的化合物，以游离化合物(＝化合物的未溶剂化、未水合、非盐形式)计算。
在这方面，要注意的是，剂量取决于例如所使用的具体化合物、接受治疗的物种、接受治疗的患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药方式和给药时间、排泄率、待治疗疾病的严重程度和药物组合。
本发明的药物组合物以每日单剂量或以多次分剂量给予，例如2-4剂/天。在吸入给药的情况下，药物组合物的单一剂量单位可含有例如0.001mg-10mg、优选0.01mg-7.5mg、更优选0.01mg-5mg的本发明化合物。优选以每日单剂量/天给予药物组合物。
组合
根据待治疗或预防的具体疾病，通常给予以治疗或预防该疾病的其它治疗药物，可任选与本发明的化合物共同给予。
在一个优选的实施方案中，至少一种本发明的化合物与选自以下的至少一种治疗药物共同给予：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
在这个方面，“治疗药物”包括皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素，是游离化合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的衍生物(例如但不限于酯衍生物、N-氧化物等)、其溶剂化物(水合物)及化合物的立体异构体、盐、衍生物和溶剂化物的形式。
共同给予至少一种本发明的化合物和至少一种选自以下的治疗药物可以以固定组合(fixed combination)、非固定组合或组件药盒(kit ofparts)的形式存在：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
“固定组合”的定义是欲共同给予的本发明的化合物和治疗药物以一个定量单位或以单一整体存在的组合。固定组合的一个实例是本发明的化合物和治疗药物混合存在以同时给药的药物组合物。固定组合的另一个实例是本发明的化合物和治疗化合物以一剂单位存在而无需混合的药物组合物。
“非固定组合”或“组件药盒”的定义是本发明的化合物和治疗药物以一个以上定量单位存在的组合。在非固定组合或组件药盒中，本发明的化合物和治疗药物以单独的制剂提供。它们可包装成组合包装的各个组分，并作为组合包装的各个组分一起提供，以同时、序贯或单独用于组合疗法。优选同时或序贯给予本发明的化合物和治疗药物。在序贯或单独给予本发明的化合物和治疗药物的情况下，可在给予治疗药物之前或之后给予本发明的化合物。
序贯给药在给予本发明的化合物和给予治疗药物之间包括短暂的时间，反之亦然(例如在吞服一片剂之后吞服另一片剂所需的时间)。
单独给药包括在给予本发明的化合物与治疗药物之间有较长时间。在本发明的一个优选实施方案中，在治疗药物(反之亦然)对受治疗患者仍具有治疗效果时给予本发明的化合物。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，共同给予至少一种本发明的化合物与至少一种选自以下治疗药物产生的治疗效果大于在分别给予本发明的化合物及其它治疗药物的情况下达到的治疗效果的总和：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
非固定组合或组件药盒中的本发明的化合物和治疗药物的制剂类型可相同，即本发明的化合物和治疗药物两者均配制成例如适于吸入给药的散剂、溶液剂或混悬剂，或者可以不同，即适于不同的给药形式，例如本发明的化合物配制成适于吸入给药的散剂、溶液剂或混悬剂，而治疗药物配制成用于口服给药的片剂或胶囊剂。
因此，本发明另涉及以包含至少一种本发明的化合物、至少一种选自以下的治疗药物及至少一种药学上可接受的助剂的固定组合、非固定组合或组件药盒提供的药物组合物：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、β2-肾上腺素受体激动剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物和milveterol，
一种本发明的化合物和茚达特罗，
一种本发明的化合物和卡莫特罗，
一种本发明的化合物和沙美特罗，
一种本发明的化合物和福莫特罗，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，沙丁胺醇的药学上可接受的盐是硫酸沙丁胺醇。在一个优选的实施方案中，milveterol的药学上可接受的盐是milveterol盐酸盐。在一个优选的实施方案中，卡莫特罗的药学上可接受的盐是盐酸卡莫特罗。在一个优选的实施方案中，沙美特罗的药学上可接受的盐是昔萘酸沙美特罗。在一个优选的实施方案中，福莫特罗的药学上可接受的盐是半富马酸福莫特罗一水合物(formoterolhemifumarate monohydrate)。在一个优选的实施方案中，福莫特罗的立体异构体是R，R-福莫特罗。在一个优选的实施方案中，R，R-福莫特罗的药学上可接受的盐为L-酒石酸R，R-福莫特罗。
优选β2-肾上腺素受体激动剂为长效β2-肾上腺素受体激动剂；在这个方面特别优选的是在12-24小时时间内具有治疗效果的β2-肾上腺素受体激动剂。而且，β2-肾上腺素受体激动剂优选用于吸入给药、用于每日一次给药和用于同时吸入给药。
优选包含本发明的化合物和β2-肾上腺素受体激动剂的组合用于治疗或预防支气管哮喘和COPD。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、皮质甾类和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和布地奈德，
一种本发明的化合物和氟替卡松，
一种本发明的化合物和倍氯米松，
一种本发明的化合物和莫米松，
一种本发明的化合物和曲安奈德，或
一种本发明的化合物和环索奈德，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，氟替卡松的药学上可接受的衍生物是氟替卡松-17-丙酸酯。在一个优选的实施方案中，氟替卡松的药学上可接受的衍生物是氟替卡松-17-糠酸酯。在一个优选的实施方案中，倍氯米松的药学上可接受的衍生物是17，21-二丙酸倍氯米松酯。在一个优选的实施方案中，莫米松的药学上可接受的衍生物是糠酸莫米松。
包含本发明的化合物和皮质甾类的组合优选用于治疗和预防支气管哮喘、COPD、变应性鼻炎或皮肤疾病，例如特应性皮炎。优选皮质甾类用于外部局部、鼻内或吸入给药；在重症情况下，皮质甾类还可口服使用。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、抗胆碱能药和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和格隆溴铵，
一种本发明的化合物和阿地溴铵(aclidinium bromide)，
一种本发明的化合物和噻托溴铵，或
一种本发明的化合物和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物和darotropium bromide，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，格隆溴铵的立体异构体是(R，R)-格隆溴铵。在一个优选的实施方案中，噻托溴铵以其一水合物的形式使用。
优选抗胆碱能药用于吸入给药。包含本发明的化合物和抗胆碱能药的组合优选用于治疗或预防COPD。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物)、H1受体拮抗剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和氮
Figure BPA00001372564201401
斯汀，
一种本发明的化合物和奥洛他定，
一种本发明的化合物和氯雷他定，
一种本发明的化合物和地氯雷他定，或
一种本发明的化合物和西替利嗪，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，氮
Figure BPA00001372564201402
斯汀的药学上可接受的盐是氮
Figure BPA00001372564201403
斯汀盐酸盐。在一个优选的实施方案中，奥洛他定(olapatadine)的药学上可接受的盐是盐酸奥洛他定。在一个优选的实施方案中，西替利嗪的药学上可接受的盐是二盐酸西替利嗪。在一个优选的实施方案中，西替利嗪的立体异构体是左西替利嗪。在一个优选的实施方案中，左西替利嗪的药学上可接受的盐是二盐酸左西替利嗪。
包含本发明的化合物和H1受体激动剂的组合优选用于治疗或预防变应性鼻炎。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物)、白三烯受体拮抗剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和孟鲁司特，
一种本发明的化合物和普仑司特，或
一种本发明的化合物和扎鲁司特，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，孟鲁司特的药学上可接受的盐是孟鲁司特钠。在一个优选的实施方案中，普仑司特以其一水合物的形式使用。
包含本发明的化合物和白三烯受体拮抗剂的组合优选用于治疗或预防支气管哮喘。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、5-脂加氧酶抑制剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和齐留通，
和至少一种药学上可接受的助剂。
包含本发明的化合物和5-脂加氧酶抑制剂的组合优选用于治疗或预防支气管哮喘。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物)、5型磷酸二酯酶抑制剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和西地那非，
一种本发明的化合物和伐地那非，
一种本发明的化合物和他达拉非(tadalafil)，
一种本发明的化合物和乌地那非(udenafil)，或
一种本发明的化合物和阿伐那非(avanafil)，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，西地那非的药学上可接受的盐是半枸橼酸西地那非、枸橼酸西地那非和甲磺酸西地那非；特别优选的是西地那非枸橼酸盐。在一个优选的实施方案中，伐地那非的药学上可接受的盐是盐酸伐地那非或二盐酸伐地那非。在一个优选的实施方案中，阿伐那非的药学上可接受的盐是苯磺酸阿伐那非。
包含本发明的化合物和PDE5抑制剂的组合优选用于治疗或预防肺动脉高压和COPD。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、内皮素拮抗剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和波生坦，
一种本发明的化合物和安立生坦(ambrisentan)，
一种本发明的化合物和阿曲生坦，
一种本发明的化合物和达卢生坦，
一种本发明的化合物和克拉生坦(clazosentan)，或
一种本发明的化合物和阿伏生坦(avosentan)，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，波生坦以其一水合物的形式使用。在一个优选的实施方案中，克拉生坦的药学上可接受的盐是克拉生坦的二钠盐。在一个优选的实施方案中，阿曲生坦的药学上可接受的盐是盐酸阿曲生坦或阿曲生坦的钠盐。在一个优选的实施方案中，使用阿曲生坦的R-对映异构体。在一个优选的实施方案中，使用达卢生坦的S-对映异构体。
包含本发明的化合物和内皮素拮抗剂的组合优选用于治疗或预防肺动脉高压和COPD。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、HMG-CoA还原酶抑制剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含/包括：
一种本发明的化合物和洛伐他汀，
一种本发明的化合物和普伐他汀，
一种本发明的化合物和辛伐他汀，
一种本发明的化合物和阿托伐他汀，
一种本发明的化合物和氟伐他汀，
一种本发明的化合物和罗苏伐他汀，
一种本发明的化合物和匹伐他汀，
一种本发明的化合物和柏伐他汀，
一种本发明的化合物和达伐他汀，或
一种本发明的化合物和格仑伐地汀，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中普伐他汀的药学上可接受的盐是普伐他汀的钾盐、锂盐、钠盐和半钙盐。普伐他汀的特别优选的药学上可接受的盐是普伐他汀的钠盐。在一个优选的实施方案中，辛伐他汀的药学上可接受的盐是辛伐他汀的钠盐。在一个优选的实施方案中，阿托伐他汀的药学上可接受的盐是阿托伐他汀的钾盐、钠盐和半钙盐。阿托伐他汀的特别优选的药学上可接受的盐是阿托伐他汀的半钙盐。作为阿托伐他汀水合物的实例，可提及阿托伐他汀半钙盐的三水合物和倍半水合物。在一个优选的实施方案中，氟伐他汀的药学上可接受的盐是氟伐他汀的钠盐。在一个优选的实施方案中，罗苏伐他汀的药学上可接受的盐是罗苏伐他汀的钾盐、锂盐、钠盐、半镁盐和半钙盐。一个特别优选的罗苏伐他汀的药学上可接受的盐是罗苏伐他汀的半钙盐。另一个特别优选的罗苏伐他汀的药学上可接受的盐是罗苏伐他汀的钠盐。在一个优选的实施方案中，匹伐他汀的药学上可接受的盐是匹伐他汀的钾盐、钠盐和半钙盐。一个特别优选的匹伐他汀的药学上可接受的盐是匹伐他汀的半钙盐。
包含本发明的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合优选用于治疗或预防COPD。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物)、肺表面活性剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和卢舒普肽，
一种本发明的化合物和猪肺磷脂(poracant alfa)，
一种本发明的化合物和西那普肽，
一种本发明的化合物和贝拉坦，
一种本发明的化合物和勃法克坦，
一种本发明的化合物和棕榈胆磷，
一种本发明的化合物和表面活性剂-TA，或
一种本发明的化合物和calfacant，
和至少一种药学上可接受的助剂。
包含本发明的化合物和肺表面活性剂的组合优选用于治疗或预防支气管哮喘或COPD。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、抗生素和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和阿莫西林，
一种本发明的化合物和氨苄西林，
一种本发明的化合物和左氧氟沙星，
一种本发明的化合物和克拉霉素，
一种本发明的化合物和环丙沙星，
一种本发明的化合物和泰利霉素，或
一种本发明的化合物和阿奇霉素，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，阿莫西林以三水合物的形式使用。在一个优选的实施方案中，氨苄西林以三水合物的形式使用。在一个优选的实施方案中，氨苄西林的药学上可接受的盐是氨苄西林钠。在一个优选的实施方案中，左氧氟沙星以半水合物的形式使用。在一个优选的实施方案中，环丙沙星的药学上可接受的盐是环丙沙星盐酸盐一水合物。在一个优选的实施方案中，阿奇霉素以其一水合物的形式使用。
包含本发明的化合物和抗生素的组合优选用于治疗或预防支气管哮喘和COPD相关恶化。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、皮质甾类、β2-肾上腺素受体激动剂和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物、布地奈德和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物、布地奈德和milveterol，
一种本发明的化合物、布地奈德和茚达特罗，
一种本发明的化合物、布地奈德和卡莫特罗，
一种本发明的化合物、布地奈德和沙美特罗，
一种本发明的化合物、布地奈德和福莫特罗，
一种本发明的化合物，氟替卡松和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物、氟替卡松和milveterol，
一种本发明的化合物、氟替卡松和茚达特罗，
一种本发明的化合物、氟替卡松和卡莫特罗，
一种本发明的化合物、氟替卡松和沙美特罗，
一种本发明的化合物、氟替卡松和福莫特罗，
一种本发明的化合物、倍氯米松和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物、倍氯米松和milveterol，
一种本发明的化合物、倍氯米松和茚达特罗，
一种本发明的化合物、倍氯米松和卡莫特罗，
一种本发明的化合物、倍氯米松和沙美特罗，
一种本发明的化合物、倍氯米松和福莫特罗，
一种本发明的化合物、莫米松和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物、莫米松和milveterol，
一种本发明的化合物、莫米松和茚达特罗，
一种本发明的化合物、莫米松和卡莫特罗，
一种本发明的化合物、莫米松和沙美特罗，
一种本发明的化合物、莫米松和福莫特罗，
一种本发明的化合物、曲安奈德和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物、曲安奈德和milveterol，
一种本发明的化合物、曲安奈德和茚达特罗，
一种本发明的化合物、曲安奈德和卡莫特罗，
一种本发明的化合物、曲安奈德和沙美特罗，
一种本发明的化合物、曲安奈德和福莫特罗，
一种本发明的化合物、环索奈德和沙丁胺醇，
一种本发明的化合物、环索奈德和milveterol，
一种本发明的化合物、环索奈德和茚达特罗，
一种本发明的化合物、环索奈德和卡莫特罗，
一种本发明的化合物、环索奈德和沙美特罗，或
一种本发明的化合物、环索奈德和福莫特罗，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、β2-肾上腺素受体激动剂、抗胆碱能药和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物、沙丁胺醇和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、沙丁胺醇和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、沙丁胺醇和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、沙丁胺醇和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、沙丁胺醇和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、milveterol和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、milveterol和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、milveterol和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、milveterol和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、milveterol和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、沙美特罗和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、沙美特罗和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、沙美特罗和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、沙美特罗和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、沙美特罗和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、福莫特罗和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、福莫特罗和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、福莫特罗和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、福莫特罗和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、福莫特罗和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、茚达特罗和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、茚达特罗和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、茚达特罗和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、茚达特罗和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、茚达特罗和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、卡莫特罗和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、卡莫特罗和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、卡莫特罗和噻托溴铵，或
一种本发明的化合物、卡莫特罗和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、卡莫特罗和darotropium bromide，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、皮质甾类、抗胆碱能药和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物、布地奈德和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、布地奈德和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、布地奈德和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、布地奈德和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、布地奈德和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、氟替卡松和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、氟替卡松和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、氟替卡松和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、氟替卡松和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、氟替卡松和darotropium bromide，
一种本发明的化合物，倍氯米松和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、倍氯米松和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、倍氯米松和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、倍氯米松和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、倍氯米松和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、莫米松和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、莫米松和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、莫米松和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、莫米松和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、莫米松和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、曲安奈德和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、曲安奈德和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、曲安奈德和噻托溴铵，
一种本发明的化合物、曲安奈德和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、曲安奈德和darotropium bromide，
一种本发明的化合物、环索奈德和格隆溴铵，
一种本发明的化合物、环索奈德和阿地溴铵，
一种本发明的化合物、环索奈德和噻托溴铵，或
一种本发明的化合物、环索奈德和异丙托溴铵，
一种本发明的化合物、环索奈德和darotropium bromide，
和至少一种药学上可接受的助剂。
上述三联组合可优选用于治疗或预防支气管哮喘或COPD。
示例性组合，特别是用于外部局部给药的(例如对于特应性皮炎或牛皮癣)，可包括一种本发明的化合物和免疫抑制药，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司或他克莫司。
因此，在另一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、免疫抑制药和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和吡美莫司，
一种本发明的化合物和他克莫司，
一种本发明的化合物和氨甲喋呤，
一种本发明的化合物和子囊霉素，或
一种本发明的化合物和环孢菌素A，
和至少一种药学上可接受的助剂。
可以给予可外部局部给予的免疫抑制药，或者可在外部局部组合物中与本发明的化合物分别给予可外部局部给予的免疫抑制药(非固定组合或组件药盒)，或者可与本发明的化合物一起包含在混合的可外部局部给予的组合物(固定组合)中。在一个优选的实施方案中，可外部局部给予的组合物是含有浓度约1％w/w的吡美莫司的乳膏剂。在另一个优选的实施方案中，可外部局部给予的组合物是含有浓度约0.03％-约0.1％w/w的他克莫司的软膏剂。
用于外部局部给药的其它组合，特别是用于治疗或预防特应性皮炎和牛皮癣的其它组合，可包括本发明的化合物和皮质甾类。除上述皮质甾类组合以外，还可使用下面的皮质甾类组合。
在另一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、皮质甾类和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和泼尼松龙，
一种本发明的化合物和地塞米松，
一种本发明的化合物和倍他米松，或
一种本发明的化合物和氢化可的松，
和至少一种药学上可接受的助剂。
在另一个优选的实施方案中，上述皮质甾类以酯的形式使用，例如泼尼松龙乙酸戊酸酯、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松乙酸酯、地塞米松戊酸酯、地塞米松丙酸酯、地塞米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯或泼尼松龙乙酸戊酸酯。
用于外部局部组合的其它组合，特别是用于治疗牛皮癣的组合，可包括一种本发明的化合物和维生素D类似物。
因此，在另一个优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含本发明的化合物(本发明的化合物特别是本发明实施例的一种化合物或其药学上可接受的盐)、维生素D类似物和至少一种药学上可接受的助剂。在一个特别优选的实施方案中，上述固定组合、非固定组合或组件药盒包含：
一种本发明的化合物和骨化三醇，
一种本发明的化合物和卡泊三醇，或
一种本发明的化合物和他卡西醇，
和至少一种药学上可接受的助剂。
假如上述定义的组合的两个(或全部)组合伙伴-本发明的化合物以及治疗药物-两者(或全部)都适于吸入给药，则本发明的优选实施方案是使用组合吸入装置同时经吸入给予两个(或全部)组合伙伴。这类组合吸入装置可包含用于同时经吸入给药的混合的药物组合物，组合物包含具体组合中的两个(或全部)个别的化合物。
在一个备选方法中，组合吸入装置可以这样的：具体组合的各个化合物是同时给予的，但却是分别贮存的(对于三联组合或完全或部分分开贮存)，例如以单独的药物组合物贮存。
在包含至少一种本发明的化合物和至少一种选自以下的治疗药物的非固定组合或组件药盒的情况下，本发明的化合物和治疗药物可通过相同途径给予，例如而不限于，通过吸入法(或外部局部)，或者通过不同的途径，例如而不限于，本发明的化合物可例如通过吸入法给予，而治疗药物可口服给予：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
在以固定组合、非固定组合或组件药盒的形式共同给予至少一种本发明的化合物与至少一种选自以下的治疗药物的情况下，本发明化合物的剂量以及治疗药物的剂量将为常用于单一疗法的剂量范围，在共同给予本发明的化合物和治疗药物的情况下，由于各个作用相互积极影响和加强，因此很可能降低相应的剂量：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
在以固定组合、非固定组合或组件药盒的形式共同给予至少一种本发明的化合物和选自以下至少一种治疗化合物的情况下：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素，在固定组合、非固定组合或组件药盒的形式下，在口服或胃肠外给药时，相应的药物组合物/制剂的单一剂量单位可含有0.01mg-250mg、优选0.05mg-100mg、更优选0.05mg-10mg的本发明化合物，或者在经鼻或吸入给药的情况下，含有0.001mg-10mg、优选0.01mg-7.5mg、更优选0.01mg-5mg的本发明化合物，并含有0.01mg-4000mg、优选0.1mg-2000mg、更优选0.5mg-1000mg、最优选1mg-500mg的治疗药物，这取决于将使用的治疗药物、待治疗的疾病和选择的给药途径。优选药物组合物/制剂中存在的至少一种本发明的化合物和至少一种治疗药物的重量比为1000∶1-1∶1000，更优选重量比为100∶1-1∶100，甚至更优选重量比为25∶1-1∶25。
生物学研究
众所周知第二信使环AMP(cAMP)抑制炎症性和免疫活性细胞。PDE4同工酶在参与炎性疾病的发生和传播的细胞中广泛表达(HTenor和C Schudt，载于“Phosphodiesterase Inhibitors”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，抑制PDE4同工酶导致胞内cAMP浓度增加，因此抑制细胞活化(JE Souness等，Immunopharmacology 47：127-162，2000)。
已披露了PDE4抑制剂在各种动物模型中的体内抗炎潜力(MMTeixeira，TiPS 18：164-170，1997)。为了研究细胞水平(体外)上的PDE4抑制，测定了大量促炎反应。实例有嗜中性粒细胞(C Schudt等，ArchPharmacol 344：682-690，1991)或嗜酸性粒细胞(A Hatzelmann等，BritJ Pharmacol 114：821-831，1995)过氧化物的产生，这可用鲁米诺增强的化学发光方法测定，或者单核细胞、巨噬细胞或树突细胞中肿瘤坏死因子-α的合成(Gantner等，Brit J Pharmacol 121：221-231，1997，及Pulmonary Pharmacol Therap 12：377-386，1999)。另外，根据T-细胞应答(像细胞因子合成或增殖)的抑制，PDE4抑制剂的免疫调节潜力是显而易见的(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57：965-973，1999)。抑制上述促炎介质分泌的物质是抑制PDE4的物质。因此，通过本发明的化合物抑制PDE4是抑制炎症过程的一个重要指标。
测定抑制PDE4活性的方法
PDE4B1(GB编号L20966)由M.Conti教授(Stanford University，USA)惠赠。用引物Rb18(5’-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3’)和Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3’)通过PCR由起始质粒(pCMV5)扩增，并克隆至pCR-Bac载体(Invitrogen，Groningen，NL)。
在SF9昆虫细胞中通过同源重组制备重组杆状病毒。采用标准方案(Pharmingen，Hamburg)，将表达质粒用Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)共转染。采用噬斑测定方法，选择无野生型病毒的重组病毒上清液。之后，通过扩增3次，制备高滴度病毒上清液。在无血清培养基Insect Express Sf9-S2(PAA，Pasching，Austria)中，通过以介于1和10之间的MOI(感染复数(multiplicity of infection))感染2x106个细胞/ml，在SF21细胞中表达PDE4B1。使细胞于28℃培养48-72小时，之后，以1000xg和4℃沉淀5-10分钟。
以约107个细胞/ml的浓度，将SF21昆虫细胞重新悬浮于冰冷的(4℃)匀浆缓冲液(20mM Tris，pH 8.2，含有以下添加物：140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、10mMβ-巯基乙醇、2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock、10μM亮抑酶肽、10μM抑胃酶肽A、5μM胰蛋白酶抑制剂)中，通过超声处理破碎。然后，匀浆物以1000×g离心10分钟，将上清液于-80℃保存备用(见下文)。使用BSA为标准通过Bradford方法(BioRad，Munich)，测定蛋白质含量。
用由Amersham Biosciences提供的改进的SPA(闪烁亲近测定法)试验，在96孔微量滴定板(MTP)中进行本发明的化合物抑制PDE4B1活性的试验(参见步骤说明书“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶测定法，代码TRKQ 7090”)。测试体积为100μl，含有20mM Tris缓冲液(pH7.4)、0.1mg/ml BSA、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括约50,000cpm的[3H]cAMP)、1μl稀释于DMSO中的各物质和足够的重组PDE(1000×g上清液，见上文)以确保在所述实验条件下将10-20％cAMP转化。该测定法中DMSO的终浓度(1％v/v)基本上不影响所研究的PDE的活性。于37℃预温育5分钟后，通过加入底物(cAMP)开始反应，测定物再温育15分钟；之后，加入SPA微珠(50μl)终止反应。按照生产商的说明书，之前已将SPA微珠重新悬浮于水中，然后1∶3(v/v)稀释于水中；稀释的溶液还含有3mM IBMX以确保中止全部PDE活性。在微珠沉淀后(＞30分钟)，在市售可获得的发光检测装置中分析MTP。通过非线性回归，从浓度-效应曲线求出化合物的抑制PDE4B1活性的相应的IC50值。
对于下列化合物，测得了高于8.0的抑制值[以-logIC50(mol/l)计]。化合物的编号与实施例的编号相对应。
化合物1-3、6、7、8、9、10、11、13-15、18-22、25、28-32、34-39、42、43、45、46、48-65、66、67、68-82、84-97、98-101、103-111、114、116-117、119-145、147-149、150-160、163-166、168-172。
体内测定法：LPS诱发肺炎的大鼠模型(方法A)
引言
将大鼠暴露于雾化脂多糖(LPS)引起肺部主要嗜中性粒细胞性炎症，这可通过支气管肺泡灌洗(BAL)评价。LPS诱发肺炎模型是稳定的，通常用于评价调节即时免疫应答的试验化合物。大鼠中仅鼻(only-nose)LPS攻击前2小时，通过气管内吹入干粉剂给予磷酸二酯酶-4抑制剂。根据LPS暴露后16小时支气管肺泡灌洗液中肺部总的白细胞和嗜中性粒细胞计数，来评价磷酸二酯酶抑制剂的抗炎活性。
材料与方法
动物
使用重为250-300g的雄性Sprague Dawley大鼠。大鼠在实验前1周交付，自由饮水进食。
气管内干粉剂吹入
化合物混合
将结晶和微粉化状态的试验化合物与乳糖混合用于按10mg/kg吸入(Respitose
Figure BPA00001372564201551
SV003，DMV International，Netherlands)。将Respitose
Figure BPA00001372564201552
和试验化合物转移到12ml管中，混合10分钟。由该储备混合物制备稀释液系列。
化合物吹入技术
由Abbocath
Figure BPA00001372564201553
-T导管(18Gx51mm)、单通活栓和5ml注射器组成的装置用于试验化合物吹入。将称取的试验化合物混合物直接充入活栓中。大鼠的插管通过肉眼操作，并在短时氟烷麻醉下进行。
化合物剂量
混合材料的给药剂量为10mg/kg。在装置中预期材料损失为25％，因此所使用的有利剂量为12.5mg/kg。实验前一天，记录大鼠体重，利用平均体重计算给予每只大鼠的混合物剂量。LPS攻击和未攻击对照动物接受无药物Respitose为安慰剂。LPS攻击前2小时，给予试验化合物混合物和Respitose。
LPS攻击
将清醒和受控制的动物与仅鼻暴露系统(CR equipment SA，Tannay，Switzerland)连接，暴露于LPS气雾剂中达30分钟。使用压缩空气驱动的施药喷雾器装置(OCTURNO Medizintechnik GmbH，Germany)产生含有LPS的气雾剂。通过喷雾器装置的注射器泵(20ml/小时)，连续递送LPS溶液(大肠杆菌(E.coli)，血清型055B5，产品号L2880，批号114K4103，Sigma-Aldrich；0.15mg/ml，稀释于0.1％羟胺/PBS中)。气雾剂通过与压缩空气混合分散并转移到暴露塔(exposuretower)。除阴性对照外，所有大鼠均暴露于LPS。
支气管肺泡灌洗
LPS攻击后16小时，动物用硫喷妥(硫喷妥(thiopental)，350mg/大鼠，2ml/大鼠，腹膜内)处死，测定最终体重后，进行BAL。对于BAL，将气管暴露出来并插入导管，接着用4ml PBS缓冲液在原位轻轻灌洗肺部3次。
总细胞和细胞分类计数
BALF中总的白细胞和嗜中性粒细胞计数的测定用自动白细胞分类系统(XT-2000iV，Sysmex，Norderstedt，Germany)进行。
数据分析
LPS诱导的总细胞和嗜中性粒细胞流入肺部的抑制以各治疗组细胞计数的平均值相对于对照组的％来计算：
Figure BPA00001372564201571
采用相对于阳性对照的单因素ANOVA和Dunnett多重比较事后检验，对初级细胞计数数据进行了统计分析。使用Grubbs检验确定无关项。
采用方法A的受测化合物的示例性结果(化合物编号对应于实施例编号)：
化合物2、9、11、14、18、65、68、69、70、72、84、85、90、94、96和97显示与安慰剂组相比，1mg/kg剂量细胞总计数和嗜中性粒细胞降低的范围分别为22-60％和15-53％。
体内测定法：LPS诱发肺炎的大鼠模型(方法B)
引言
将大鼠暴露于雾化脂多糖(LPS)主要引起肺部嗜中性粒细胞性炎症，这可通过支气管肺泡灌洗(BAL)来评价。LPS诱发肺炎模型是稳定的，通常用于评价调节即时免疫应答的试验化合物。在大鼠仅鼻LPS攻击前1小时，通过气管内吹入给予选择性磷酸二酯酶-4抑制剂。根据LPS暴露后4小时支气管肺泡灌洗液中总的白细胞和嗜中性粒细胞计数，评价选择性磷酸二酯酶抑制剂的抗炎活性。
材料与方法
动物
使用重为250-300g的雄性Sprague Dawley大鼠。大鼠在实验前1周交付，自由饮水进食。
气管内化合物滴注
化合物制备
将结晶和微粉化状态的试验化合物悬浮于补充了0.02％Tween20(Sigma-Aldrich，Schnelldorf，Germany)的Aqua ad injectabilia(Braun，Melsungen，Germany)中用于气管内滴注。将试验化合物的混悬液在超声浴中处理，以切碎结块，得到均质混悬液。由储备混悬液(制备用于各实验中给予的最高剂量)通过连续稀释制备目标剂量。
化合物滴注技术
采用Microsprayer
Figure BPA00001372564201581
装置(Penn Century Inc.，USA))，气管内给予化合物混悬液。将微喷雾器(Microsprayer)针插入气管，给大鼠插管。调节微喷雾器针的长度，避免破坏气管杈。插管通过肉眼操作，并在短时异氟烷麻醉下进行。然后将混悬液滴注至肺部。
化合物剂量给药
化合物混悬液的给药体积为0.5-1ml/kg。实验前1天，记录大鼠体重以计算待给予的体积。LPS攻击和未攻击对照动物接受无药物水/吐温20溶液为安慰剂。LPS攻击前1小时给予试验化合物和安慰剂。
LPS攻击
将清醒和受控制的动物与仅鼻暴露系统(CR equipment SA，Tannay，Switzerland)连接，并暴露于LPS气雾剂中达30分钟。使用压缩气体驱动施药喷雾器装置(Pari LC Sprint Star，Pari GmbH，Starnberg，Germany)产生含有LPS的气雾剂。提前30分钟制备LPS溶液(大肠杆菌，血清型055B5，产品号L2880，批号L048K4126，Sigma-Aldrich，1mg/ml稀释于PBS中)。通过600L/小时的鞘气流将气雾剂分散并转移到暴露塔。除阴性对照外，将所有大鼠暴露于LPS。
支气管肺泡灌洗
LPS攻击后4小时，动物用异氟烷麻醉，通过颈椎脱位处死。进行BAL。对于BAL，将气管暴露并插入导管，接着用补充了0.5％牛血清白蛋白(Serva，Darmstadt，Germany)的4ml PBS缓冲液在原位轻轻灌洗肺两次。
总细胞和细胞分类计数
用自动白细胞分类系统(XT-2000iV，Sysmex，Norderstedt，Germany)进行了BALF中总的白细胞和嗜中性粒细胞计数的测定。
数据分析
按照正式，对各样品进行了基础校正：
基础校正细胞计数值＝细胞计数-中位值(阴性对照组)
用基础校正值进行了所有其它的计算。
按照下式，用各治疗组细胞计数的中位值相对于对照组，计算出化合物对LPS诱导的总的细胞和嗜中性粒细胞流入肺的作用(％)：
％作用＝(Y-K)/K*100
其中定义为：
Y＝化合物治疗组的基础校正细胞计数值的中位值
K＝安慰剂治疗组的基础校正细胞计数值的中位值
应用相对于阳性对照的单因素ANOVA和Dunnett多重比较事后检验，对初级细胞计数数据进行了统计分析。应用Grubbs检验检测统计无关项。
采用方法B的受测化合物的示例性结果(化合物的编号对应于实施例的编号)：
化合物12、16、24、38、45和78显示，与安慰剂组相比，在1mg/kg剂量下细胞总计数和嗜中性粒细胞降低的范围分别为25-50％和18-47％。

Claims (19)

1.一种式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐：
Figure FPA00001372564100011
其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100012
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为C(O)或S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基、被R21取代的喹啉基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R19为卤素、羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R20为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R21为1-4C-烷基，
R22为1-4C-烷基。
2.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100031
其中
R2为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3为1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5为1-2C-烷基，和
R6为氢或1-2C-烷基，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R7为1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R8为1-2C-烷基，和
R9为氢或1-2C-烷基，
或者R8和R9一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的5或6元烃环，
R10为1-3C-烷基，和
R11为1-3C-烷基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的3、4、5或6元烃环，
A为C(O)或S(O)2，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为卤素、氰基、羟基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷基氧基、3-7C-环烷基甲氧基、苄氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、一-1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基羰基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷氧基，
R14为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基或者一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基，
R15为氢、卤素或1-4C-烷基，
R16为氢或1-4C-烷基，
R17为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、氨基、一-1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
3.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100051
其中
R2为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基、乙氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基、被R17和R18取代的吡啶基、被R19和R20取代的萘基或被R21取代的喹啉基，
其中
R13为氟、氯、溴、羟基、1-2C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、2，6-二氯苄氧基、氨基、二-1-2C-烷基氨基、氨基羰基甲氧基、1-2C-烷基羰基氨基、1-2C-烷基羰基氧基、1-2C-烷氧基羰基或1-2C-烷氧基羰基甲氧基，
R14为氢、氟、氯、氨基、1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R15为氢、氯或1-2C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基，
R17为氟、氯、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、氟、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，
R19为溴、1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基，
R20为氢、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，
R21为1-2C-烷基。
4.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100061
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、1，6-萘啶基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R17和R18取代的吡啶基，
其中
R13为氟、氯、溴、羟基、1-2C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、氨基、氨基羰基甲氧基、1-2C-烷基羰基氨基、1-2C-烷基羰基氧基、1-2C-烷氧基羰基或1-2C-烷氧基羰基甲氧基，
R14为氢、氟、氯、氨基、1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R15为氢、氯或1-2C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基，
R17为氟、氯、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、二-1-2C-烷基氨基、哌啶基或吗啉基，
R18为氢、氟、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基。
5.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100081
其中
R2为甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基、乙氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为C(O)，
R12为苯基、3-二甲基氨基苯基、2-乙基苯基、3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氯-5-乙氧基苯基、2-氯-5-异丙氧基苯基、3-(乙酰基氧基)苯基、3-甲基羰基氨基苯基、2-甲基-4-羟基苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-环丙基甲氧基-2-甲基苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、5-异丙氧基-2-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-环戊基氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、5-羟基-2-甲基苯基、5-叔丁氧基-2-甲基苯基、5-二氟甲氧基-2-甲基苯基、5-三氟甲氧基-2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-氯苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、5-(2，6--二氯苄基)氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-溴-萘-1-基、8-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、6-羟基-萘-1-基、1-甲氧基-萘-2-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-2-基、4，7-二甲氧基-萘-2-基、4-(二甲基氨基)-萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、4-甲基-喹啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、1，8-萘啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喔啉-2-基。
6.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100091
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为C(O)，
R12为2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基、5-异丙氧基-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-环戊基氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲基羰基氨基)苯基、5-羟基-2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、5-氨基-2-氯苯基、2-(氨基羰基甲氧基)苯基、5-苄氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲基羰基氧基)苯基、3-(甲基羰基氧基)苯基、萘-1-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-氯吡啶-4-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、1，8-萘啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基或喹喔啉-2-基。
7.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100111
其中
R2为甲氧基或二氟甲氧基，
R3为甲氧基或环丙基甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基或乙基，
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、喹啉基、吲哚基、被R13、R14、R15和R16取代的苯基或被R22取代的吲哚基，
其中
R13为氟、氯、溴、氰基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基羰基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R14为氢、氯、1-4C-烷基、1-2C-烷氧基或1-2C-烷氧基羰基；
R15为氢或1-4C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基，
R22为1-2C-烷基。
8.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100121
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、萘基、喹啉基或被R13、R14、R15和R16取代的苯基，
其中
R13为氟、氯、溴、氰基、羟基羰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基羰基、1-2C-烷氧基或者全部或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，
R14为氢、氯、1-4C-烷基、1-2C-烷氧基或1-2C-烷氧基羰基；
R15为氢或1-4C-烷基，
R16为氢或1-2C-烷基。
9.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐、立体异构体或该化合物的立体异构体的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100131
其中
R2为甲氧基或乙氧基，
R3为甲氧基或乙氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
或者R5和R6一起与它们所连接的两个碳原子同时形成螺连接的环戊烷环，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，和
R11为甲基、乙基或丙基，
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，
A为S(O)2，
R12为苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3，5-双-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-8-基。
10.权利要求1的式1化合物或该化合物的盐，其中
R1表示下式(a)、式(b)或式(c)的苯基衍生物
Figure FPA00001372564100141
其中
R2为甲氧基，
R3为甲氧基，
R4为甲氧基，
R5为甲基，
R6为氢，
R7为甲氧基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为甲基，
R11为甲基，
A为S(O)2，
R12为苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3，5-双-(甲氧基羰基)苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
11.权利要求1的化合物或其盐，选自
2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲腈；
2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2，4，6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
乙酸3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2，3，5，6-四甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(2-溴苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(2-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2，6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)间苯二酸二甲酯；
3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸；
3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯；
2-({4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲腈；
2-({4-[3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)苯甲腈；
5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-2-基磺酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(3，5-二氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-3-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(1，8-萘啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-[1-(3-氯异烟酰基)哌啶-4-基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(1，6-萘啶-5-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹喔啉-2-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(异喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-8-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(2-哌啶-1-基异烟酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基异烟酰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(异喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-5-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-7-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(喹啉-6-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(异喹啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-5-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-6-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-4-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-7-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-{1-[(2，4，6-三氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮，
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2，4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-[1-(萘-1-基羰基)哌啶-4-基]-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(4-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(2-溴苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-(1-{[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
乙酸4-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；
5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-2-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(3-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
乙酸2-({4-[3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；
2-[1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-(1-{[5-(苄氧基)-2-氯苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-(1-{[2-氯-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
[4-氯-3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙酸乙酯；
2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
[3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)-4-甲基苯氧基]乙酸乙酯；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[2-甲基-5-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-(1-{[5-(苄氧基)-2-甲基苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(5-羟基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-氟-5-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-{1-[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-[4-氯-3-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯基]乙酰胺；
乙酸2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯酯；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{1-[(2-羟基苯基)羰基]哌啶-4-基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-(1-{[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-(1-{[2-(环戊基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-[2-({4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}羰基)苯氧基]乙酰胺。
12.用于治疗或预防疾病的权利要求1-11中任一项的式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的至少一种式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐以及至少一种药学上可接受的助剂。
14.固定组合、非固定组合或组件药盒，其包含权利要求1-11中任一项的至少一种式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐、至少一种选自以下的治疗药物和至少一种药学上可接受的助剂：皮质甾类、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂、内皮素拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制药、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素。
15.权利要求1-11中任一项的式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐在制备抑制4型磷酸二酯酶的药物组合物中的用途。
16.权利要求1-11中任一项的式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐在制备用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述急性或慢性气道疾病选自支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高压和肺纤维化。
18.权利要求1-11中任一项的式1化合物或其盐、立体异构体或其立体异构体的盐在制备用于治疗或预防变应性鼻炎的药物组合物中的用途。
19.治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶而减轻的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、所述化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐。
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