EA018585B1 - Производные пиразолона и их применение в качестве ингибиторов pd4 - Google Patents

Производные пиразолона и их применение в качестве ингибиторов pd4 Download PDF

Info

Publication number
EA018585B1
EA018585B1 EA201100740A EA201100740A EA018585B1 EA 018585 B1 EA018585 B1 EA 018585B1 EA 201100740 A EA201100740 A EA 201100740A EA 201100740 A EA201100740 A EA 201100740A EA 018585 B1 EA018585 B1 EA 018585B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
piperidin
dimethoxyphenyl
pyrazol
dihydro
Prior art date
Application number
EA201100740A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100740A1 (ru
Inventor
Имре Шлеммингер
Беате Шмидт
Дитер Флоккерци
Германн Тенор
Кристоф Цитт
Армин Хатцельманн
Дегенхард Маркс
Клеменс Браун
Раймунд Кюльцер
Анке Хойзер
Ханс-Петер Клей
Герт-Ян Штерк
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40427227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018585(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA201100740A1 publication Critical patent/EA201100740A1/ru
Publication of EA018585B1 publication Critical patent/EA018585B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединения формулы (1), где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с), R10 обозначает C-Салкил, a R11 обозначает C-Салкил или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь, А обозначает С(О) или S(O), и R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, хинолинил, замещенный R21, или индолил, замещенный R22, являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы типа 4.

Description

Область настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям пиразолона, которые можно использовать в фармацевтической промышленности для получения фармацевтических композиций.
Предпосылки создания настоящего изобретения
В международной патентной заявке \УО 98/31674 описаны соединения фталазинона в качестве ингибиторов ΡΌΕ4. В международных патентных заявках \¥О 02/064584, \УО 02/085906, \УО 2004/017974, \\'О 2004/018449, VО 2004/018451, VО 2004/018457, VО 2005/075456 и V О2005/075457 описаны соединения фталазинона или пиридазинона в качестве ингибиторов ΡΌΕ4, содержащие в качестве заместителя пиперидинил. В европейской патентной заявке ЕР 0126651 описаны 2,4-дигидро-5[(замещенный)фенил]-4,4-дизамещенный-3Н-пиразол-3-оны и 2,4-дигидро-5-[(замещенный)фенил]-4,4дизамещенный-3Н-пиразол-3-тионы, которые можно использовать в качестве кардиотонических и гипотензивных агентов. В И8Р2903460 описаны соединения пиразолона, содержащие в качестве заместителя пиперидинил, в качестве анальгетических и жаропонижающих соединений. В международной патентной заявке VО 2008138939 описаны соединения пиразолона, содержащие в качестве заместителя пиперидинил, в качестве ингибиторов ΡΌΕ4. В международной патентной заявке VО 2008156102 описаны соединения, содержащие ядро пиразолона, присоединенного к конденсированной гетероциклической системе, в качестве ингибиторов ФДЭ3/4.
Описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Неожиданно было установлено, что соединения пиразолона, подробно описанные ниже, обладают удивительными свойствами и значительными преимуществами.
В настоящем изобретении предлагается соединение формулы 1
где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К3 обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О) или 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, пиридинил, замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, хинолинил замещенный К21, или индолил за
- 1 018585 мещенный Р22.
где К.13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моноили ди(С1-С4)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
Κ.14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К.15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К19 обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу или моноили ди(С1-С4)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
Р21 обозначает С1-С4алкил,
Р22 обозначает С1-С4алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
Термин С1-С4алкил обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами указанных групп являются бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пропил, изопропил, этил и метил.
Термин С1-С3алкил обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примерами указанных групп являются пропил, изопропил, этил и метил.
Термин С1-С2алкил обозначает алкильную группу с прямой цепью, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами указанных групп являются этил и метил.
Термин С1-С4алкоксигруппа обозначает группу, которая кроме атома кислорода содержит алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами указанных групп являются бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, этоксигруппа и метоксигруппа.
Термин С1-С2алкоксигруппа обозначает группу, которая кроме атома кислорода содержит алкильную группу с прямой цепью, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами указанных групп являются этоксигруппа и метоксигруппа.
Термин С1-С4алкоксигруппа, полностью или частично замещенная фтором, обозначает, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксигруппу, перфторэтоксигруппу, 1,2,2-трифторэтоксигруппу и прежде всего 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу, причем предпочтительной является дифторметоксигруппа. Термин частично в данном контексте обозначает, что более половины атомов водорода в С1-С4алкоксигруппе заменены на атомы фтора.
Термин С1-С2алкоксигруппа, полностью или частично замещенная фтором, обозначает, например, перфторэтоксигруппу, 1,2,2-трифторэтоксигруппу, 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, 2,2,2трифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу, причем предпочтительной является дифторметоксигруппа. Термин частично в данном контексте обозначает, что более половины атомов водорода в С1-С2алкоксигруппе заменены на атомы фтора.
Термин С1-С4алкилкарбониламиногруппа обозначает, например, пропиониламиногруппу |0’3,Η-0’(Θ)ΝΗ-| и ацетиламиногруппу [СН3С(О)ПН-].
Термин С1-С4алкилкарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеуказанных С1-С4алкильных групп. Примером является ацетильная группа [СН3С(О)-].
Термин С1-С4алкилкарбонилоксигруппа содержит кроме атома кислорода одну из вышеуказанных С1-С4алкилкарбонильных групп. Примером является ацетоксигруппа [СН3С(О)-О-].
Термин С1-С4алкоксикарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеуказанных С1-С4алкильных групп. Примерами являются метоксикарбонил [СН3О-С(О)-] и этоксикарбонил [СН3СН2О-С(О)-].
Термин С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппа обозначает С1-С4алкоксигруппу, к которой присоединена одна из вышеуказанных С1-С.4алкоксикарбонильных групп. Примерами являются этоксикарбонилметоксигруппа [СН3-СН2-О-С(О)-СН2-О-] и метоксикарбонилметоксигруппа [СН3О-С(О)-СН2-О-].
Термин моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппа содержит кроме атома азота одну или две из вышеуказанных С1-С4алкильных групп. Предпочтительной является ди(С1-С4)алкиламиногруппа, прежде всего диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа и диизопропиламиногруппа.
Термин моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонил обозначает карбонильную группу, к которой при
- 2 018585 соединена одна из вышеуказанных моно- или ди(С|-С-|)алкиламиногрупп. Примерами являются метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Термин С3-С7циклоалкоксигруппа обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу или циклогептилоксигруппу.
Термин С3-С5циклоалкоксигруппа обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу или циклопентилоксигруппу.
Термин С3-С7циклоалкилметоксигруппа обозначает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу или циклогептилметоксигруппу.
Термин С3-С5циклоалкилметоксигруппа обозначает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или циклопентилметоксигруппу.
Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор, хлор и бром.
Термин 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь, обозначает циклопентан и циклогексан.
Термин 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь, обозначает циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.
Примерами фенильных радикалов, замещенных К.13, К14, К15 и К16, являются 2-цианофенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлор4-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2этилфенил, 4-изопропилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,5диметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3изопропоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4-(дифторметокси)фенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 5изопропокси-2-метилфенил, 2-циклопентилоксифенил, 5-трет-бутокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси2-метилфенил, 5-трифторметокси-2-метилфенил, 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2хлор-4-трифторметилфенил, 5-бензилокси-2-хлорфенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5изопропоксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 2-хлор-5-(этоксикарбонилметокси)фенил, 2метил-5-(этоксикарбонилметокси)фенил, 4-гидрокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3аминофенил, 3-диметиламинофенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5 [(2,6-дихлорбензил)окси] -2-метилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, 4-(метилкарбонилокси)фенил, 3метилкарбониламинофенил, 2-(гидроксикарбонил)фенил, 3-(гидроксикарбонил)фенил, 2(метоксикарбонил)фенил, 3-(метоксикарбонил)фенил и 3,5-бис-(метоксикарбонил)фенил.
Примерами пиридинильных радикалов, замещенных К17 и К18, являются 3-метилпиридин-2-ил, 4(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил,
2.6- диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил и 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил.
Примерами нафталенильных радикалов, замещенных К19 и К20, являются 1-бромнафталин-2-ил, 8бромнафталин-1-ил, 1-метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 2-метилнафталин-1-ил, 3метоксинафталин-2-ил, 6-гидроксинафталин-1-ил, 4-диметиламинонафталин-1-ил и 4,7диметоксинафталин-2-ил.
Примером хинолинила, замещенного К21, является 4-метилхинолин-2-ил.
Примерами индолила, замещенного К22, являются 1-метил-1Н-индол-4-ил и 1-метил-1Н-индол-5-ил.
Следует понимать, что пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил или индолил связаны с карбонильной или сульфонильной группой через атом углерода в цикле. Термин пиридинил обозначает, если не указано иное, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил. Термин хинолинил обозначает, если не указано иное, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил. Термин изохинолинил обозначает, если не указано иное, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил. Термин хиноксанил обозначает, если не указано иное, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил или хиноксалин-6-ил. Термин 1,6-нафтиридинил обозначает, если не указано иное, 1,6-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-3-ил, 1,6-нафтиридин-4-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил,
1.6- нафтиридин-7-ил или 1,6-нафтиридин-8-ил. Термин 1,8-нафтиридинил обозначает, если не указано иное, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил, 1,8-нафтиридин-4-ил. Термин индолил обозначает, если не указано иное, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
- 3 018585
где
К2 обозначает С|-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
КЗ обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О) или 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил замещенный К17 и К18, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С4алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу или моноили ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К3 обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
- 4 018585
К5 обозначает СгСэалкил и
Кб обозначает водород или СгСзалкил, или К5 и Кб вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает СгСзалкоксигруппу или СгСзалкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-Сзалкнл и
К9 обозначает водород или СгСзалкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает СгСзалкил и
К11 обозначает СгСэалкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиро-связь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,бнафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный К13, К14, К15 и К1б, пиридинил замещенный К17 и К18, нафталенил замещенный К19 и К20, хинолинил замещенный К21, или индолил замещенный К22, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, СгС4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, СгС4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, СзС7циклоалкилоксигруппу, Сз-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,б-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С1С4)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, СгС4алкил, СгС4алкоксигруппу, СгС4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или СгС4алкил,
К1б обозначает водород или СгС4алкил,
К17 обозначает галоген, СгС4алкил, трифторметил, СгС4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, СгС4алкил или СгС4алкоксигруппу,
К19 обозначает галоген, гидроксигруппу, СгС4алкил, СгС4алкоксигруппу, аминогруппу или моноили ди(С1-С4)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, СгС4алкил или СгС4алкоксигруппу,
К21 обозначает СгС4алкил,
К22 обозначает СгС4алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает СгСзалкоксигруппу или СгСзалкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
КЗ обозначает СгСзалкоксигруппу, Сз-С5циклоалкоксигруппу, Сз-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
Кб обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и Кб вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
- 5 018585
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил, замещенный К17 и К18, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, ЦС4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, Ц-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
КЗ обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или Ц-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 об означает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает Ц-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил,
- 6 018585 замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, хинолинил, замещенный К21 или индолил замещенный К22, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моноили ди(С1-С4)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К19 обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу или моноили ди(С1-С4)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К21 обозначает С1-С4алкил,
К22 обозначает С1-С4алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К.3 обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил, замещенный К17 и К18, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонил, аминокарбо- 7 018585 нил(С1-С4)алкоксигруппу, С^Сдалкилкарбониламиногруппу, С^Сдалкилкарбонилоксигруппу, С1С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
КЗ обозначает С1-С2алкоксигруппу или С3-С5циклоалкилметоксигруппу,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С2алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил, замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, хинолинил, замещенный К21, или индолил, замещенный К22, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором или С1-С4алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К19 обозначает галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу или ди(С1-С2)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К21 обозначает С1-С4алкил,
К22 обозначает С1-С4алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
- 8 018585
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
КЗ обозначает С1-С2алкоксигруппу или С3-С5циклоалкилметоксигруппу,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
К5 обозначает С1-С2алкил и
Кб обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и Кб вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С2алкил и
К11 обозначает С1-С2алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или бчленный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,бнафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К1б, или пиридинил, замещенный К17 и К18, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1 -С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил(С1 -С4)алкоксигруппу, С1 -С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, или С1-С4алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К1б обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
КЗ обозначает С1-С2алкоксигруппу или С3-С5циклоалкилметоксигруппу,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу
К5 обозначает С1-С2алкил и
Кб обозначает водород или С1-С2алкил,
- 9 018585 или К5 и Кб вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С2алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, пиридинил, замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, хинолинил, замещенный К21, или индолил, замещенный К22, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, или С1-С4алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К19 обозначает галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу или ди(С1-С2)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К21 обозначает С1-С4алкил,
К22 обозначает С1-С4алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
КЗ обозначает С1-С2алкоксигруппу или С3-С5циклоалкилметоксигруппу,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С2алкил и
К11 обозначает С1-С2алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
- 10 018585
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил замещенный К17 и К18, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1 -С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил(С1 -С4)алкоксигруппу, С1 -С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4. алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, или С1-С4алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, пиридинил, замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, или хинолинил, замещенный К21, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С2алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, циклопентилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу, аминокарбонилметоксигруппу, С1-С2алкилкарбониламиногруппу, С1С2алкилкарбонилоксигруппу, С1-С2алкоксикарбонил или С1-С2алкоксикарбонилметоксигруппу,
К14 обозначает водород, фтор, хлор, аминогруппу, С1-С2алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К15 обозначает водород, хлор или С1-С2алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил,
К17 обозначает фтор, хлор, С1-С2алкил, трифторметил, С1-С2алкоксигруппу, ди(С1С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, фтор, С1-С2алкил или С1-С2алкоксигруппу,
К19 обозначает бром, С1-С2алкил, С1-С2алкоксигруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С2алкил или С1-С2алкоксигруппу,
К21 обозначает С1-С2алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
- 11 018585
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил, замещенный К17 и К18, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С2алкил, трифторметил, С1С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, циклопентилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, аминокарбонилметоксигруппу, С1-С2алкилкарбониламиногруппу, С1-С2алкилкарбонилоксигруппу, С1-С2алкоксикарбонил или С1С2алкоксикарбонилметоксигруппу,
К14 обозначает водород, фтор, хлор, аминогруппу, С1-С2алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К15 обозначает водород, хлор или С1-С2алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил,
К17 обозначает фтор, хлор, С1-С2алкил, трифторметил, С1-С2алкоксигруппу, ди(С1С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, фтор, С1-С2алкил или С1-С2алкоксигруппу, или соль указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан,
- 12 018585 присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
Й12 обозначает фенил, 3-диметиламинофенил, 2-этилфенил, 3-метилфенил, 2,5-диметилфенил, 2хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 3-(ацетилокси)фенил, 3-метилкарбониламинофенил, 2метил-4-гидроксифенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 2трифторметоксифенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-циклопропилметокси-2метилфенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 5-изопропокси-2-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2метилфенил, 5-трет-бутокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, 5-трифторметокси-2метилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил,
2.6- дифторфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбо- нилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-хлорфенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-(2,6-дихлорбензил)окси-2метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-бромнафталин-1-ил, 8-бромнафталин-1-ил, 2-метилнафталин-1-ил, 6гидроксинафталин-1-ил, 1-метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 3-метоксинафталин-2-ил,
4.7- диметоксинафталин-2-ил, 4-(диметиламино)нафталин-1-ил, 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 2,6диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, хинолин-2ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, 4-метилхинолин-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
Й1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
Й2 обозначает метоксигруппу,
К.3 обозначает метоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3изопропоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5изопропокси-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 2метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, 4(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3метилпиридин-2-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(морфолин-4ил)пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил, или соль указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соеди- 13 018585 нение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, 3-диметиламинофенил, 2-этилфенил, 3-метилфенил, 2-хлор-5-этоксифенил,
2- хлор-5-изопропоксифенил, 3-(ацетилокси)фенил, 3-метилкарбониламинофенил, 2-метил-4- гидроксифенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил,
3- изопропоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 2-трифторметоксифенил, 3(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 5-изопропокси2-метилфенил, 5-изопропокси-2-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 5-трет-бутокси-2метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, хлорфенил, трифторметилфенил, хлорфенил, карбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, нафталин2-ил, 1-бромнафталин-1-ил, 8-бромнафталин-1-ил, 2-метилнафталин-1-ил, 6-гидроксинафталин-1-ил, 1метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1 -ил, 3 -метоксинафталин-2-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил или 4-(диметиламино)нафталин-1-ил,
5-трифторметокси-2-метилфенил,
2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил,
2-(аминокарбонилметокси)фенил,
5-(2,6-дихлорбензил)окси-2-метилфенил,
3-фторфенил, 24-амино-35 -бензилокси-2 2-метокси3-хлорфенил, 2-бромфенил,
5-амино-2-хлорфенил,
5-бензилокси-2-метилфенил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3изопропоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5изопропокси-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 2метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил или нафталин-1-ил, или соль указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
- 14 018585
А обозначает С(О),
К12 обозначает 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5дифторпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4ил или 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, или соль указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К.1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин8-ил, 4-метилхинолин-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил,
1,6-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил, или соль указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил, или соль указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (Ь)
Кб где
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает 2-гидроксифенил, 2-фторфенил, 2,5-диметилфенил, 2-метоксифенил, 2,4диметоксифенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2метилфенил, 5-трифторметокси-2-метилфенил или 2-(метилкарбонилокси)фенил, или соль указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (Ь)
- 15 018585
где
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
Кб обозначает водород
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил или 2-(метилкарбонилокси)фенил, или соль указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (с)
где
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает 5-(бензилокси)-2-метилфенил или 5-гидрокси-2-метилфенил, или соль указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу или дифторметоксигруппу, КЗ обозначает метоксигруппу или циклопропилметоксигруппу, К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, или К5 и Кб вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, хинолинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К1б, или индолил, замещенный К22, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С2алкоксикарбонил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К14 обозначает водород, хлор, С1-С4алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород или С1-С4алкил,
К1б обозначает водород или С1-С2алкил,
- 1б 018585
К22 обозначает С1-С2алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, хинолинил или фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С2алкоксикарбонил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К14 обозначает водород, хлор, Ц-С4алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил, или соль указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил и
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, З-хлор-4фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 4-изопропилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил,
2,4,6-триизопропилфенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3
- 17 018585 (метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис-(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-метил-1Ниндол-4-ил, 1-метил-1Н-индол-5-ил или хинолин-8-ил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2,3,5,6тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5диметоксифенил, 3-(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или хинолин-8-ил, или соль указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К10 обозначает метил и
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 4-изопропилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил,
2,4,6-триизопропилфенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил или нафталин-2-ил, или стереоизомер указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
- 18 018585
А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5дихлорфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6триизопропилфенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил или нафталин-2-ил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К7 обозначает метил,
К8 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает 1-метил-1Н-индол-4-ил, 1 -метил- 1Н-индол-5-ил или хинолин-8-ил, или соль указанного соединения.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а)
где
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К7 обозначает метил,
К8 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает хинолин-8-ил, или соль указанного соединения.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь)
где
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает 2-цианофенил, 2-фторфенил, 3-метилфенил или нафталин-2-ил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (Ь)
где
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
- 19 018585
К11 обозначает метил, А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает 2-цианофенил, 2-фторфенил или нафталин-2-ил.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где
К1 обозначает производное фенила формулы (Ь)
(Ь) где
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
Кб обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает 1-метил-1Н-индол-4-ил или хинолин-8-ил, или его соль.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (с) нэкегде
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2 и
К12 обозначает 3-метилфенил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а) и К2, КЗ, К10, К11, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а) и К2 обозначает метоксигруппу, КЗ обозначает метоксигруппу, а К10, К11, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, а К2, КЗ, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К2 обозначает метоксигруппу, КЗ обозначает метоксигруппу, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, а А и К12 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает
2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1ил, а К2, КЗ, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, З-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1ил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, КЗ, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2гидроксифенил, З-метоксифенил, 2,4,б-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2(метоксикарбонил)фенил, а К2, КЗ, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2-гидроксифенил или З-метоксифенил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, КЗ, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер,
- 20 018585 где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2,4,6-триизопропилфенил, 2фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил, А обозначает соединение формулы 8(О)2, а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 3метилфенил, 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2циклопентилоксифенил, а К2, К3, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает
3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 3-метилфенил, А обозначает группу формулы 8(О)2, а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2хлорфенил или 2,3-дифторфенил, а К2, К3, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2-бромфенил, 2-хлорфенил или 2,3-дифторфенил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2,3-дихлорфенил, А обозначает группу формулы 8(О)2, а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 5гидрокси-2-метилфенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 2,6-диметоксифенил или 2,5-диметилфенил, а К2, К3, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 5-гидрокси-2-метилфенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5(метилкарбониламино)фенил, 2,6-диметоксифенил или 2,5-диметилфенил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает нафталин-1-ил, 2-метоксинафталин-
1-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил или 8-бромнафталин-1-ил, а К2, К3, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает нафталин-1-ил, 2-метоксинафталин-
1- ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил или 8-бромнафталин-1-ил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2-фторфенил, 2трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-метоксифенил или 2-этилфенил, а К2, К3, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 3-хлорфенил, 2-метоксифенил или
2- этилфенил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2-фторфенил, 2трифторметилфенил или 2-хлорфенил, А обозначает группу формулы 8(О)2, а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 5-циклопропилметокси-2метилфенил, 5-[(2,6-дихлорбензил)окси]-2-метилфенил или 5-дифторметокси-2-метилфенил, а К2, К3, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 5-циклопропилметокси-2метилфенил, 5-[(2,6-дихлорбензил)окси]-2-метилфенил или 5-дифторметокси-2-метилфенил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, К3, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
- 21 018585
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает нафталин-1-ил или 2метилнафталин-1-ил, а К2, КЗ, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 2-метилнафталин-1-ил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, КЗ, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает нафталин-1-ил, А обозначает группу формулы 8(О)2, а К2, КЗ, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 1Н-индол-б-ил, а К2, КЗ, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), К12 обозначает 1Ниндол-б-ил, А обозначает группу формулы С(О), а К2, КЗ, К10 и К11 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), а К4, К5, Кб, К10, К11, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, а К10, К11, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, а К4, К5, Кб, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А и К12 имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает
2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, З-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1ил, а К4, К5, Кб, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О), и К12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, З-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает 2гидроксифенил, З-метоксифенил, 2,4,б-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2(метоксикарбонил)фенил, а К4, К5, Кб, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 2-гидроксифенил или З-метоксифенил.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает
2,4,б-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает Зметилфенил, З-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2циклопентилоксифенил, а К4, К5, Кб, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает З-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2циклопентилоксифенил.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водо
- 22 018585 род, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает 3-метилфенил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает 2-метоксифенил, 2-фторфенил или 2,5-диметилфенил, а К4, К5, К6, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, К6 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 2-метоксифенил, 2-фторфенил или 2,5-диметилфенил.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает 2метил-5-дифторметоксифенил, 5-(бензилокси)-2-метилфенил или 5-гидрокси-2-метилфенил, а К4, К5, К6, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, К6 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 2-метил-5-дифторметоксифенил, 5-(бензилокси)-2-метилфенил или 5-гидрокси-2метилфенил.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает
1- метил-1Н-индол-4-ил, а К4, К5, К6, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, К6 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает 1-метил-1Н-индол-4-ил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает 2метилкарбонилоксифенил, 2-гидроксифенил или 3-метилфенил, а К4, К5, К6, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, К6 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 2-метилкарбонилоксифенил или 2-гидроксифенил.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, К6 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает
3-метилфенил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К12 обозначает хинолин-8-ил, а К4, К5, К6, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (Ь), К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, К6 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает хинолин-8-ил.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К12 обозначает 2(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1ил, а К7, К8, К9, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К7 обозначает метоксигруппу, К8 обозначает метил, К9 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К12 обозначает
2- гидроксифенил, 3-метоксифенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил, а К7, К8, К9, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К7 обозначает метоксигруппу, К8 обозначает метил, К9 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 2-гидроксифенил или 3-метоксифенил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает про
- 23 018585 изводное фенила формулы (с), К7 обозначает метоксигруппу, К8 обозначает метил, К9 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает
2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил.
В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К12 обозначает
3-метилфенил, 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2циклопентилоксифенил, а К7, К8, К9, К10, К11 и А имеют значения, определенные выше.
В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К7 обозначает метоксигруппу, К8 обозначает метил, К9 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и К12 обозначает 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2циклопентилоксифенил.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где К1 обозначает производное фенила формулы (с), К7 обозначает метоксигруппу, К8 обозначает метил, К9 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает группу формулы 8(О)2 и К12 обозначает
3-метилфенил.
Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации заместителей, упомянутых выше. Прежде всего, настоящее изобретение включает все комбинации предпочтительных групп, описанных в данном контексте.
Соли соединений формулы 1 или соли стереоизомеров соединений формулы 1 включают все неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли оснований, прежде всего все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли оснований, прежде всего все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли оснований, обычно применяемые в фармацевтике.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничиваясь только ими, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, трифторацетаты, цитраты, Ό-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты, малаты, лактаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, бензолсульфонаты (безилаты), толуолсульфонаты (тозилаты), метансульфонаты (мезилаты), лаурилсульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты, лактобионаты, галактараты, пироглутаматы, эмбонаты и аскорбаты.
Соли оснований включают, но не ограничиваясь только ими, соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидина.
Соли включают водонерастворимые и, прежде всего, водорастворимые соли.
Соединения, соли, стереоизомеры или соли стереоизомеров по настоящему изобретению, например, если они получены в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно, в объем настоящего изобретения включены все сольваты соединений, солей, стереоизомеров или солей стереоизомеров по настоящему изобретению. Предпочтительным примером указанных сольватов являются гидраты.
Соединения формулы 1 и их соли включают стереоизомеры. В случае, если К10 и К11 представляют различные группы, и/или К5 и -СН2К6, соответственно К8 и -СН2К9 представляют различные группы, соединения формулы 1 или их соли содержат один или два стереогенных центра. Каждый из указанных стереогенных центров может находиться в абсолютной конфигурации К или абсолютной конфигурации 8 (согласно классификации Кана, Ингольда и Прелога).
Соответственно, стереоизомеры (4К) и (48) в случае соединения формулы 1а*, стереоизомеры (2К), (28), (4К), (48), (2К,4К), (2К,48), (28,4К) и (28,48) в случае соединения формулы 1Ь*, стереоизомеры (2К), (28), (4К), (48), (2К,4К), (2К,48), (28,4К) и (28,48) в случае соединения формулы 1с*,
- 24 018585
включены в объем настоящего изобретения (числа обозначают атомы, указанные в формуле 1а*, 1Ь* и 1с*).
Настоящее изобретение дополнительно включает все смеси стереоизомеров, упомянутых выше, независимо от их соотношения, включая рацематы.
Некоторые из соединений формулы 1, их солей, стереоизомеров и их солей могут существовать в кристаллических формах (полиморфные формы), которые также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению можно получить, как описано ниже.
Как показано на схеме 1, соединения формулы 1, где К1, К10, К11, А и К12 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 4 с соединением формулы 2, где X обозначает галоген, предпочтительно хлор, а А и К12 имеют значения, определенные выше, в пригодном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например, карбонит калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, предпочтительно при КТ.
В другом варианте соединения формулы 1, где К1, К10, К11, А и К12 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 4 с соединением формулы 3, где К12 имеет значения, определенные выше, с использованием стандартных способов конденсации амидной группы, таких как, например, применение систем конденсирующих реагентов, ангидридов или активированных эфиров, как описано в литературе, например, в книге СИап Шспд С. и Ш1и1с Рс1сг Ό., Ттос 8ο1ίά РИаке 8уп1Иек1к: А Ргасбса1 АрргоасИ, Θχίοτά ишуегкйу Ргекк (2000).
Соединения формулы 4, где К1, К10 и К11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 5 с производным пиперидина, активированным в положении 4 и содержащим защитную группу в положении 1, таким как, например, третбутиловый эфир 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир
4-(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, в инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или диоксан, в присутствии сильного основания, такого как, например, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, и предпочтительно при повышенной температуре, например от 80 до 150°С.
В другом варианте соединения формулы 4, где К1, К10 и К11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 6 с дигидрохлоридом пиперидин-4-илгидразина в смеси растворителей метанол/вода, предпочтительно при повышенной температуре, прежде всего при температуре кипения смеси растворителей.
Соединения формулы 5, где К1, К10 и К11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответственно замещенного эфира α,α-дизамещенной-в-оксобензолпропионовой кислоты формулы 6 с гидразингидратом в пригодном растворителе, таком как, например, спирт, такой как этанол или метанол, предпочтительно при повышенной температуре, прежде всего при температуре кипения растворителя. Замещенный эфир α,α-дизамещенной-в-оксобензолпропионовой кислоты может обозначать С^Сдалкиловый эфир, прежде всего, предпочтительно (как показано на схеме 1) метиловый эфир.
Соединения формулы 6, где К1, К10 и К11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии активированного производного бензойной кислоты формулы 8, где К1 имеет значения, определенные выше, с эфиром формулы 7, где К10 и К11 имеют значения, определенные выше, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, Ν,Νдиметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, в присутствии сильного основания, такого как, напри
- 25 018585 мер, диизопропиламин, бутиллитий или гидрид натрия, при низких температурах, предпочтительно ниже -40°С.
В другом варианте соединения формулы 6, где К1, К10 и К11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии производного арилгалогенида формулы 10, где К1 имеет значения, определенные выше, с диэфиром формулы 9, где К10 и К11 имеют значения, определенные выше, в присутствии металлсодержащего соединения. Предпочтительно производное арилбромида формулы 10, где К1 имеет значения, определенные выше, превращают в соответствующий реагент Гриньяра стандартными способами. Полученный реагент Гриньяра затем взаимодействует с диэфиром формулы 9, где К10 и К11 имеют значения, определенные выше, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или толуол, при низких температурах, предпочтительно ниже -40°С.
Пригодные эфиры формулы 7 обозначают, например, метиловый эфир 2-метилпропановой кислоты, метиловый эфир 2-метилбутановой кислоты, метиловый эфир 2-этилбутановой кислоты, метиловый эфир 2-метилпентановой кислоты и метиловый эфир циклопентанкарбоновой кислоты.
Эфиры формулы 7 являются коммерческими препаратами или их можно получать по известным методикам.
Пригодные диэфиры формулы 9 обозначают, например, диметиловый эфир диметилмалоновой кислоты, диметиловый эфир этил(метил)малоновой кислоты, диметиловый эфир диметилмалоновой кислоты, диметиловый эфир метил(пропил)малоновой кислоты и диметиловый эфир циклопентан-1,1дикарбоновой кислоты.
Диэфиры формулы 9 являются коммерческими препаратами или их можно получать по известным методикам.
Активированные производные бензойной кислоты формулы 8 можно получать, например, по методикам, описанным в международных патентных заявках \УО 92/12961, \УО 94/02465, \УО 95/01338 и \УО 96/03399.
Соединения формулы 10 являются коммерческими препаратами или их можно получать по известным методикам.
Альтернативный способ получения соединений формулы 5 описан в ЕР 0126651.
Соединения формулы 1 можно превращать в дополнительные соединения формулы 1 по известным методикам.
Например:
соединение формулы 1, где К12 содержит остаток эфира карбоновой кислоты (например, где К12 обозначает 3-метоксикарбонилфенил), можно получить из соединения формулы 1, где К12 содержит остаток карбоновой кислоты (например, где К12 обозначает 3-гидроксикарбонилфенил), по реакции этерификации,
- 26 018585 соединение формулы 1, где К12 содержит остаток гидроксила (например, где К12 обозначает 2гидроксифенил), можно получить из соединения формулы 1, где К12 содержит защищенную гидроксигруппу (например, где К12 обозначает 2-ацетилоксифенил, 2-бензилоксифенил или 2метоксиметоксифенил), по соответствующей реакции удаления защитных групп, соединение формулы 1, где К12 содержит алкоксигруппу (например, где К12 обозначает 2циклопентилоксифенил), можно получить из соединения формулы 1, где К12 содержит гидроксигруппу (например, где К12 обозначает 2-гидроксифенил), по реакции алкилирования с использованием, например, алкилгалогенида и основания, соединение формулы 1, где К12 содержит аминогруппу (например, где К12 обозначает 3аминофенил), можно получить из соединения формулы 1, где К12 содержит нитрогруппу (например, где К12 обозначает 2-нитрофенил), по реакции восстановления с использованием, например, катализатора на основе палладия в атмосфере водорода, соединение формулы 1, где К12 содержит остаток амида карбоновой кислоты (например, где К12 обозначает 3-ацетиламинофенил), можно получить из соединения формулы 1, где К12 содержит аминогруппу (например, где К12 обозначает 3-аминофенил), по реакции конденсации амидной группы с использованием, например, хлорангидрида и основания.
Дополнительные соединения формулы 1 можно получить при использовании временной защитной группы с целью введения конкретного заместителя в конце последовательности реакций. Указанный способ можно предпочтительно использовать, например, для введения различных алкоксигрупп в положение заместителя К3. В примерах 23 и 40 использовали указанный способ, где в качестве временной защитной группы для гидроксигруппы в положении КЗ использовали бензильную группу.
Как известно специалистам в данной области техники, если в исходном или промежуточном соединении присутствует несколько реакционных центров, необходимо временно блокировать один или более реакционных центров защитными группами, чтобы провести реакцию с участием требуемого реакционного центра. Подробное описание использования множества стандартных защитных групп можно найти, например, в книге Т. Сгееие, Ргсйссйус Сгоирк ίη Огдашс 8уШке818, ίοΐιη \Уйсу & 8оик, 3-е изд. (1999), или в книге Р. Кос1еи8к1, Рго1ес1шд Сгоирк, Т1йете Мей1са1 РиЬНккегк (2000).
Соединения по настоящему изобретению выделяют и очищают известными способами, например отгонкой растворителя в вакууме и перекристаллизацией остатка, полученного из пригодного растворителя, или очищают известными методами, таким как колоночная хроматография на пригодном сорбенте.
Соли соединений формулы 1 и их стереоизомеров можно получить при растворении соединения в свободной форме в пригодном растворителе (например, в кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как хлористый метилен или хлороформ, низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, низкомолекулярном алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат или изопропилацетат, или воде), который содержит требуемую кислоту или основание, или к которому добавлены требуемая кислота или основание. Для получения соли можно использовать кислоту или основание, в эквимолярном соотношении или в другом соотношении в зависимости от требуемого типа кислоты или основания (моно- или полиосновные кислота или основание), и в зависимости от типа требуемой соли. Соли получают фильтрованием, повторным осаждением, осаждением с использованием осадителя для данной соли или упариванием растворителя. Полученные соли можно превратить в соединения в свободной форме, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом, фармацевтически неприемлемые соли, которые могут образовываться, например, при получении продукта в промышленных масштабах, можно превратить в фармацевтически приемлемые соли способами, известными специалисту в данной области техники.
Чистые диастереомеры и чистые энантиомеры соединений по настоящему изобретению можно получить, например, асимметрическим синтезом, при использовании хиральных исходных соединений и при разделении полученных энантиомерных и диастереомерных смесей. Предпочтительно чистые диастереомерные и чистые энантиомерные соединения по настоящему изобретению получают при использовании хиральных исходных соединений.
Энантиомерные и диастереомерные смеси можно разделить на чистые энантиомеры и чистые диастереомеры способами, известными специалисту в данной области техники. Предпочтительно диастереомерные смеси разделяют кристаллизацией, частичной фракционной кристаллизацией или хроматографией.
Энантиомерные смеси можно разделить, например, при образовании диастереомеров с использованием хирального вспомогательного агента, разделении полученных диастереомеров и удалении хирального вспомогательного агента. Хиральные вспомогательные агенты, например хиральные кислоты, можно использовать для разделения энантиомерных оснований, а хиральные основания можно использовать для разделения энантиомерных кислот при образовании диастереомерных солей. Кроме того, диастереомерные производные, такие как диастереомерные эфиры, можно получать из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот, соответственно используя хиральные кислоты или хиральные спирты, соответственно, в качестве хиральных вспомогательных агентов. Кроме того, для разделе
- 27 018585 ния энантиомерных смесей можно использовать диастереомерные комплексы или диастереомерные клатраты. В другом варианте, энантиомерные смеси можно разделить с использованием хиральных разделяющих колонок методом хроматографии. Другим пригодным способом для выделения энантиомеров является разделение с использованием ферментов.
Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами, описанными в данном контексте, но включает все модификации, включенные в объем и сущность изобретения, как определено в пунктах формулы изобретения.
Приведенные примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Дополнительные соединения по настоящему изобретению, получение которых не описано подробно, можно получить аналогичными способами.
Соединения, приведенные в примерах, и их соли, стереоизомеры и соли стереоизомеров представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Примеры
В примерах использованы следующие сокращения: ДХМ - дихлорметан, ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид, ТЭА - триэтиламин, ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин, РЕ - петролейный эфир (б0:80), ΗΘΒΐ - 1-гидроксибензотриазол, ΗΘΆΐ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол, ΕΩΟί*ΗΟ1 гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, ОСС - Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, ТОТИ - тетрафторборат О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-Н,^№,№-тетраметилурония, Тпл температура плавления, Ткип - температура кипения, КТ - комнатная температура (20-25°С), МС - масс спектрометрия, МС-ВР: - масс спектрометрия высокого разрешения, ТСХ - тонкослойная хроматография.
Конечные продукты
Общий метод синтеза 1 (ОМ1)
Один эквивалент исходного аминосоединения (схема 1, соединение формулы 4) и два эквивалента ТЭА растворяли в соответствующем количестве ДХМ (10 мл ДХМ на 1 ммоль исходного аминосоединения) и в реакционную смесь добавляли один эквивалент соответствующего хлорангидрида (схема 1, соединение формулы 2). В другом варианте один эквивалент гидрохлорида исходного аминосоединения использовали при добавлении трех вместо двух эквивалентов ТЭА. Реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции по данным ТСХ (обычно в течение 12-24 ч). Реакцию останавливали при добавлении 1 М водного раствора карбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали еще одной порцией 1 М водного раствора карбоната натрия, а затем 2М водной хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали или кристаллизацией (обычно из этилацетата и диэтилового эфира) или колоночной хроматографией (обычно на силикагеле, элюент: система этилацетат и петролейный эфир), при этом получали соответствующее указанное в заголовке соединение.
Общий метод синтеза 2 (ОМ2)
Раствор 1,2 экв. исходной карбоновой кислоты (схема 1, соединение формулы 3), 1,25 экв. ΗΟΑΐ, 1,25 экв. ТОТИ и 2 экв. ΌΙΡΕΑ в безводном ДМФА (2 мл ДМФА на 1,2 ммоль исходной карбоновой кислоты) перемешивали при КТ в течение 30 мин, добавляли 1 экв. исходного аминосоединения (схема 1, соединение формулы 4) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции по данным ТСХ (обычно в течение 1-3 ч). Обработку реакционной смеси можно производить одним из следующих способов (С1 или С2): способ 1 (С1) использовали, если реакционный продукт выпадал в осадок в ходе реакции. В таком случае твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой и диэтиловым эфиром, твердое вещество сушили при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. Способ 2 (С2) использовали, если реакционный продукт не выпадал в осадок в ходе реакции. В таком случае реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ, фазы разделяли, органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (обычно на силикагеле, элюент: ДХМ), при этом получали соответствующее указанное в заголовке соединение.
Общий метод 3 (ОМ3)
Один эквивалент исходного аминосоединения (схема 1, соединение формулы 4) и 1,3 эквивалента исходной карбоновой кислоты (схема 1, соединение формулы 3) растворяли в ДХМ (10 мл ДХМ на 1 ммоль исходного аминосоединения) и в реакционную смесь добавляли 1,2 эквивалента ΕΟΟί*ΗΓ.Ί. реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции по данным ТСХ (обычно в течение 1-3 ч). Реакцию останавливали при добавлении 1М водного раствора карбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали еще одной порцией 1М водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией (обычно из метанола), при этом получали соответствующее указанное в заголовке соединение.
Химические названия конечных продуктов составляли с использованием номенклатуры АСО/ХАМГ ЫЬтату 1)1.1. 9.б.0.7481.
1. 2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1
- 28 018585 ил}сульфонил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-цианобензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение.
Тпл 198-199°С. МС-ВР: С25Н28М4О58, рассч. 496,1780, найд. 496,1776.
2. Метиловый эфир 2-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и метилового эфира 2(хлорсульфонил)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 179°С.
МС-ВР: С26Н31Ы3О78, рассч. 529,1883, найд. 529,1880.
3. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 4-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение.
МС-ВР: С25Н31М3О58, рассч. 485,1984, найд. 485,1993.
4. 2-{1-[(4-трет-Бутилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н37Ы3О58, рассч. 527,2454, найд. 527,2470.
5. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-метоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н3|№,О68. рассч. 501,1934, найд. 501,1949.
6. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и хинолин-8-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н30Ы4О58, рассч. 522,1937, найд. 522,1937.
7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(нафталин-1 -илсульфонил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н31Ы3О58, рассч. 521,1984, найд. 521,1993.
8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н31М3О58, рассч. 458,1984, найд. 458,1998.
9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2,4,6-три(пропан-2-ил)фенил]сульфонил}пиперидин4 -ил) -2,4 -дигидро-3Н-пиразол-3 -о н
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использовани
- 29 018585 ем в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С33Н47Ы3О58, рассч. 597,3236, найд. 597,3236.
10. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н33Ы3О78, рассч. 531,2039, найд. 531,2057.
11. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 217°С. МС-ВР: С25Н31М3О58, рассч. 485,1984, найд. 485,1990.
12. 3-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты
Смесь 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1, 10 г), 3-(ацетилокси)бензойной кислоты (8 г) и ОСС (7 г) в ДХМ (150 мл) перемешивали в течение 2 ч до завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакцию останавливали добавлением воды, фазы разделяли, органическую фазу снова промывали водой, сушили над Мд8О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н31Ы3О6, рассч. 493,2213, найд. 493,2221.
13. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МСВР: С24Н29Ы3О58, рассч. 471,1828, найд. 471,1834.
14. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-фторфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-фторбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н28РЫ3О58, рассч. 489,1734, найд. 489,1749.
15. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28Р3М3О68, рассч. 555,1651, найд. 555,1667.
16. 2-{1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н28СШ3О58, рассч. 505,1438, найд. 505,1444.
17. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н31Ы3О58, рассч. 521,1984, найд. 521,1984.
- 30 018585
18. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28Р3М3О5§, рассч. 539,1702, найд. 539,1707.
19. 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2,3,5,6-тетраметилфенил)сульфонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,3,5,6-тетраметилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н37Ы3О58, рассч. 527,2454, найд. 527,2458.
20. 2-{1-[(2-Бромфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-бромбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н28ВгЫ3О58, рассч. 549,0933, найд. 549,0943.
21. 2-{1-[(2,5-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н27С12Ы3О58, рассч. 539,1048, найд. 539,1044.
22. 2-(1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н28С1Ы3О58, рассч. 505,1438, найд. 505,1454.
23. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин4-ил}-4,4 -диметил-2,4-дигидро -3Н-пиразол-3 -он
Стадия 2.
2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,1 г) (см. ниже) и карбонат калия (0,95 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), затем добавляли (бромметил)циклопропан (0,44 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч до завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, сушили над Мд8О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н37Ы3О6, рассч. 535,2682, найд. 535,2677.
Стадия 1.
2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В11*НС1) и 2,6-диметоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали 2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.
24. Диметиловый эфир 5-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол1 -ил]пиперидин-1 -ил}сульфонил)изофталевой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и диметилового эфира 5-(хлорсульфонил)изофталевой кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 202°С. МС-ВР: С28Н33Х3О98, рассч. 587,1938, найд.
- 31 018585
587,1944.
25. 3-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}сульфонил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты. Затем вместо методики, описанной в ОМ1, использовали следующую методику. Реакцию останавливали при добавлении 1М водного раствора карбоната натрия, фазы разделяли и водную фазу подкисляли водной хлористоводородной кислотой. Водную фазу экстрагировали ДХМ, органическую фазу сушили над Мд8О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 244°С. МС-ВР: С25Н29Ы3О78, рассч. 515,1726, найд. 515,1732.
26. Метиловый эфир 3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты
3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}сульфонил)бензойную кислоту (0,5 г, соединение, описанное в примере 25) суспендировали в метаноле (20 мл), добавляли конц. серную кислоту (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток переносили в ДХМ, органическую фазу промывали водным раствором карбоната натрия (5%) и сушили над Мд8О4. Растворитель упаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт кристаллизовали из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл. 214°С. МС-ВР: С76Н3|Х3О-8. рассч. 529,1883, найд. 529,1897.
27. 2-({4-[4-(3,4-Диметоксифенил)-1-оксо-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-2,3диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение В10*НС1) и 2-цианобензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 174-176°С. МС-ВР: С27Н30Х4О58, рассч. 522,1937, найд. 522,1949.
28. 2-({4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-
4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и 2цианобензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н32Х4О58, рассч. 536,2093, найд. 536,2093.
29. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8илсульфонил)пиперидин-4-ил] -2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и хинолин-8сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н34Х4О58, рассч. 562,2250, найд. 562,2260.
30. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2илсульфонил)пиперидин-4-ил] -2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и нафталин2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С31Н35Х3О58, рассч. 561,2297, найд. 561,2306.
31. 2-{1-[(2-Фторфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-
4- ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и 2фторбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н32РХ3О58, рассч. 529,2047, найд. 529,2058.
32. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-
5- ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В12*НС1) и 3
- 32 018585 метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией продукта, содержащего фракции из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 183°С. МС-ВР: С.’28Н35Х3О%. рассч. 525,2297, найд. 525,2314.
3. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и пиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 153°С. МС-ВР: С24Н28Ы4О4, рассч. 436,2111, найд. 436,2112.
34. 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метоксиникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С.’33Н30М|О3. рассч. 466,2216, найд. 466,2221.
35. 2-{1-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н26Е2Ы4О4, рассч. 472,1922, найд. 472,1932.
36. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н30Ы4О4, рассч. 450,2267, найд. 450,2279.
37. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-3-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-3-карбоновой кислоты. !пл. 199°С. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 486,2267, найд. 486,2274.
38. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,6-диметоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,6-диметоксиникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 7:3:2), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н32Ы4О6, рассч. 496,2322, найд. 496,2323.
39. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 49:49:3), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 486,2267, найд. 486,2272.
40. 5-[(3-Циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Стадия 2.
5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,0 г, см. ниже) и карбонат калия (0,92 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), добавляли (бромметил)циклопропан (0,43 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи до завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный
- 33 018585 продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/ДХМ, 1:3) и кристаллизацией продукта, содержащего фракции из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н35М3О5, рассч. 505,2577, найд. 505,2595.
Стадия 1.
5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В11*НС1) и 2-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали продукт: 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.
41. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(1,8-нафтиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1,8-нафтиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 49:49:3), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н29Ы5О4, рассч. 487,2220, найд. 487,2224.
42. 2-[1-(3-Хлоризоникотиноил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-хлоризоникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 10:10:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н27Ы4О4, рассч. 470,1721, найд. 470,1731.
43. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(трифторметил)никотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 10:12:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н27Р3Ы4О4, рассч. 504,1984, найд. 504,1991.
44. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(1,6-нафтиридин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1,6-нафтиридин-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 95:5), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н29Ы5О4, рассч. 487,2220, найд. 487,2221.
45. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(хиноксалин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хиноксалин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н29Ы5О4, рассч. 487,2220, найд. 487,2230.
46. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 5:5:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 486,2267, найд. 486,2281.
47. 5-{1-[3-Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил) -4,4-диметил-2,4 -дигидро -3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н27Р2Ы3О6, рассч. 571,2494, найд. 571,2499.
48. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигид
- 34 018585 ро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-8-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 486,2267, найд. 486,2270.
49. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(2-пиперидин-1-илизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-пиперидин-1-илизоникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир, 5:6), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С^Н^УО^ рассч. 519,2846, найд. 519,2851.
50. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-4-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 5:5:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 486,2267, найд. 486,2278.
51. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-морфолин-4-илизоникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 95:5), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н35Х5О5, рассч. 521,2638, найд. 521,2654.
52. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 210°С. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч.
486,2267, найд. 486,2276.
53. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 486,2267, найд. 486,2283.
54. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-7-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-7-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 234°С. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч.
486,2267, найд. 486,2267.
55. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-6-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-6-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 203°С. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч.
486,2267, найд. 486,2274.
56. 5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использо
- 35 018585 ванием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и изохинолин-4-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ/метанол, 97:3), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н30Ы4О4, рассч. 48б,22б7, найд. 48б,2280.
57. 5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и 1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл >270°С. МС-ВР: С27НЗ0Ы4О4, рассч.
474,22б7, найд. 474,2279.
58. 5-(З,4-Диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-б-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(З,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и 1Н-индол-б-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 247°С. МС-ВР: С27НЗ0Ы4О4, рассч.
474,22б7, найд. 474,22б2.
59. 5-(З,4-Диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(З,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и 1Н-индол-4-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 2З5°С. МС-ВР: С27НЗ0Ы4О4, рассч.
474,22б7, найд. 474,22б2.
60. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1 -(1Н-индол-7-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и 1Н-индол-7-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 234°С. МС-ВР: С27Н30Ы4О4 рассч.
474,22б7, найд. 474,227б.
61. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1 -(1Н-индол-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и 1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт обрабатывали ДМФА, твердое вещество удаляли фильтрованием, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 2б5°С. МС-ВР: С27Н30Ы4О4, рассч. 474,22б7, найд. 474,2278.
62. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2,4,б-трихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,4,б-трихлорбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 155-159°С. МС-ВР: С25Н2бС13Ы3О4, рассч. 537,0989, найд. 537,0977.
63. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Нпиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и бензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 199-201°С. МС-ВР: С25Н2бЫ3О4, рассч. 435,2158, найд. 435,215б.
64. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
- Зб 018585
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,4-диметоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/петролейный эфир, 2:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 206-208°С. МС-ВР: С27Н33Ы3О6, рассч. 495,2369, найд. 495,2389.
65. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н31Ы3О5, рассч. 465,2264, найд. 465,2267.
66. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-фторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28РЫ3О4, рассч. 453,2064, найд. 453,2064.
67. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 4-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н31Ы3О5, рассч. 465,2264, найд. 465,2274.
68. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(нафталин-1 -илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 1-нафтоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н31Ы3О4, рассч. 485,2315, найд. 485,2323.
69. 2-{1-[(3-Хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-хлорбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28СШ3О4, рассч. 469,1768, найд. 469,1757.
70. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-этоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат) и кристаллизацией фракций, содержащих продукт, из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 154-156 °С. МС-ВР: С27Н33Ы3О5, рассч. 479,2420, найд. 479,2430.
71. 2-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 4-бромбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28ВгЫ3О4, рассч. 513,1263, найд. 513,1272.
72. 2-{1-[(2-Бромфенил)карбонил1пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-бромбензойной кислоты. Неочищенный продукт очища
- 37 018585 ли кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28ВгЫ3О4, рассч. 513,1263, найд. 513,1270.
73. 2-(1-{[4-Амино-3-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-
4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-амино-3-(трифторметил)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 4:1) и кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н29р3Ы4О4, рассч. 518,2141, найд. 518,2145.
74. 4-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(ацетилокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н31Ы3О6, рассч. 493,2213, найд. 493,2225.
75. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил] пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и 2метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н35М3О5, рассч. 505,2577, найд. 505,2596.
76. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
3-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты (10 г, соединение описано в примере 12) растворяли в смеси ТГФ (200 мл), ацетона (100 мл) и метанола (200 мл). В полученную смесь добавляли раствор гидроксида натрия в метаноле (2 М, 200 мл), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь подкисляли конц. водной хлористоводородной кислотой, основную часть растворителей удаляли при пониженном давлении, до выпадения в осадок неочищенного продукта. Твердое вещество собирали и промывали водой, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н29№О5. рассч. 451,2107, найд. 451,2125.
77. 2-({4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-
4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и 2(хлоркарбонил)фенилового эфира уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н35М3О6, рассч. 533,2526, найд. 533,2530.
78. 2-[1-(2-Гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
2-({4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты (0,15 г, соединение описано в примере 77) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли раствор гидроксида калия в метаноле (1М, 0,32 мл), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. рН реакционной смеси доводили до 5,5 при добавлении 1М водной хлористоводородной кислоты, растворители удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 95:5), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н33М3О5, рассч. 491,2420, найд. 491,2431.
79. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 5-(бензилокси)-2-хлорбензоилхлорида (соединение Р3). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С32Н34СШ3О5, рассч. 575,2187, найд. 575,2197.
- 38 018585
80/81. 2-(1-{[2-Хлор-5-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он и 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(пропан2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Стадия 2.
Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,3 г) (см. ниже) и карбоната калия (0,25 г) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). В смесь добавляли 2-иодпропан (0,18 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, дважды 1 М раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд§04, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель и этилацетат), при этом получали два указанных в заголовке соединения в виде отдельных фракций (Р1 и Р2).
Р1: МС-ВР: С28Н34СШ305, рассч. 527,2187, найд. 527,2195
Р2: МС-ВР: >8Η35Ν305, рассч. 493,2577, найд. 493,2569.
Стадия 1.
Смесь 2-{1-[(2-Хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она
2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (5,08 г, соединение описано в примере 79) растворяли в метаноле (20 мл) в атмосфере азота, добавляли палладий на угле (0,53 г, 10%) и формиат аммония (2,81 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и трижды промывали водой. После кристаллизации из этилацетата получали смесь 2-{1-[(2-хлор-5гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она. МС-ВР: С25Н28СШ305 и >5Η29Ν305, рассч. 485,1717 и 451,2107, найд. 485,1733 и 451,2118.
82. Этиловый эфир [4-хлор-3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Нпиразол-1 -ил] пиперидин-1 -ил} карбонил)фенокси]уксусной кислоты
Стадия 2.
Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (2,1 г) (см. ниже) и карбоната калия (1,2 г) суспендировали в ДМФА (75 мл). В смесь добавляли этилбромацетат (0,76 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу трижды промывали водой, сушили над Мд§04, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель и этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н34СШ307, рассч. 571,2085, найд. 571,2102.
Стадия 1.
Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она
2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (5,08 г, соединение описано в примере 79) растворяли в атмосфере азота в метаноле (20 мл) и добавляли палладий на угле (0,53 г, 10%) и формиат аммония (2,81 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и трижды промывали водой. После кристаллизации из этилацетата получали смесь 2-{1-[(2-хлор-5гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она. МС-ВР: С25Н28СШ305 и >5Η29Ν305, рассч. 485,1717 и 451,2107, найд. 485,1733 и 451,2118.
84. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
- 39 018585
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(З,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1*НС1) и 5-(бензилокси)-2-метилбензоилхлорида (соединение Р2). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 142-145°С. МС-ВР: СЗЗНЗ7ЫЗО5, рассч. 555,27ЗЗ, найд. 555,2724.
85. 5-(З,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(З,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он (4,0 г, соединение описано в примере 84) растворяли в атмосфере азота в метаноле (80 мл) и добавляли палладий на угле (0,4 г, 10%) и формиат аммония (2,25 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и дважды промывали водой и солевым раствором. После кристаллизации из этилацетата и петролейного эфира получали указанное в заголовке соединение. Тпл 214-215°С. МС-ВР: С2бНЗ1ХЗО5, рассч. 4б5,22б4, найд. 4б5,227б.
86. Этиловый эфир [З-({4-[З-(З,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}карбонил)-4-метилфенокси]уксусной кислоты
5-(З,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он (0,5 г, соединение описано в примере 85) и карбонат калия (0,З г) суспендировали в ДМФА (20 мл), добавляли этилбромацетат (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение приблизительно 1б ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу дважды промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: СЗ0НЗ7ХЗО7, рассч. 551,2бЗ2, найд. 551,2бЗ9.
87. 5-(З,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
5-(З,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он (0,28 г, соединение описано в примере 85) и карбонат калия (0,25 г) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). В смесь добавляли 2-иодпропан (0,З1 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 1б ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, дважды 1 М раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29НЗ7ХЗО5, рассч. 507,27ЗЗ, найд. 507,27З7.
88. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,Здигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,З-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В12) и 5-(бензилокси)-2метилбензойной кислоты (соединение Р1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: СЗбН41ХЗО5, рассч. 595,З04б, найд. 595,З04З.
89. 2-{1-[(5-Гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,Здигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,Здигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он (0,З г, соединение описано в примере 88) растворяли в атмосфере азота в метаноле (20 мл) и добавляли палладий на угле (0,04 г, 10%) и формиат аммония (0,З2 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29НЗ5ХЗО5, рассч. 505,2577, найд. 505,2578.
90. 5-(З,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-фтор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Стадия 2.
- 40 018585
5-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-{[2-фтор-5-(метоксиметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,51 г, см. ниже) растворяли в безводном метаноле (25 мл). В атмосфере азота в смесь порциями добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,25 мл), при этом смесь перемешивали в течение трех суток до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Летучее вещество удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28ЕХ3О5, рассч. 469,2013, найд. 469,2006.
Стадия 1.
5-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-{[2-фтор-5-(метоксиметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
В раствор гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-она (4,5 г, соединение В1*НС1) в ДХМ (60 мл) добавляли раствор 2-фтор-5(метоксиметокси)бензойной кислоты (2,4 г) в ДХМ (20 мл), ТЭА (1,7 мл), НОВ! (1,7 г) и ЕЭС|*НС1 (2,4 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакцию останавливали при добавлении 1 М водной хлористо-водородной кислоты, фазы разделяли и органическую фазу снова промывали 1 М водной хлористо-водородной кислотой, водой, дважды 1 М водным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали 5-(3,4-диметоксифенил)-2(1-{[2-фтор-5-(метоксиметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-
3-он.
91. 2-{1-[(5-Амино-2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Стадия 2.
2-{1-[(2-Хлор-5-нитрофенил)карбонил]пиперидин~4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,51 г, см. ниже) растворяли в этилацетате (15 мл) и добавляли палладий на угле (0,05 г, 5%). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение приблизительно 16 ч в атмосфере водорода до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из этилацетата и колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/ДХМ, 9:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н29СШ4О4, рассч. 484,1877, найд. 484,1887.
Стадия 1.
2-{1-[(2-Хлор-5-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3.4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-хлор-5-нитробензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/этилацетат, 1:1) и кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали 2-{1-[(2-хлор-5нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3он.
92. Ы-[4-Хлор-3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид
2-{1-[(5-Амино-2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,18 г, соединение описано в примере 91) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (0,17 мл) и ацетилхлорид (0,032 мл), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение приблизительно 16 ч до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь промывали 0,5 М водной серной кислотой, дважды 1 М водным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н31С1Х4О5, рассч. 526,1983, найд. 526,1993.
93. 2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-(хлоркарбонил)фенилового эфира уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С’;-Н31УО6, рассч. 493,2213, найд. 493,2221.
94. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
- 41 018585
2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты (17 г, соединение описано в примере 93) растворяли в ТГФ (200 мл), добавляли раствор гидроксида натрия в метаноле (2 М, 200 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь подкисляли конц. водной хлористо-водородной кислотой, основную часть растворителей удаляли при пониженном давлении до выпадения неочищенного продукта в осадок. Твердое вещество собирали и промывали водой, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 212-213°С. МС-ВР: С25Н29^О5, рассч. 451,2107, найд. 451,2119.
95. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,8 г, соединение описано в примере 7б) и карбонат калия (0,75 г) суспендировали в ДМФА (10 мл), добавляли 1,1,1-трифтор-2-иодэтан (0,4 г) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в ДХМ. Органическую фазу промывали водой, сушили над Мд8О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/петролейный эфир/ТЭА, 10:10:1) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н30Р3Н3О5, рассч. 533,2138, найд. 533,2141.
96. 2-(1-{[2-(Циклопентилокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,0 г, соединение описано в примере 94) и карбонат калия (1,0 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), добавляли иодциклопентан (0,5 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, сушили над Мд8О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. Тпл 17б°С. МС-ВР: С30Н37^О5, рассч. 519,2733, найд. 519,273б.
97. 2-[2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин1-ил}карбонил)фенокси]ацетамид
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,0 г, соединение описано в примере 94) и карбонат калия (1,0 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), добавляли 2-хлорацетамид (0,3 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в ДХМ. Органическую фазу промывали водой, сушили над Мд8О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н32^Об, рассч. 508,2322, найд. 508,231б.
98. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28Р3^О58, рассч. 539,1702, найд. 539,1705.
99. 2-{1-[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил1пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н30СШ3Об8, рассч. 535,1544, найд. 535,1547.
100. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[4-(пропан-2-ил)фенил]сульфонил}пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(пропан-2-ил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н35^О58, рассч. 513,2297, найд. 513,2297.
101. 2-(1-{[2-Хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)- 42 018585
4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-хлор-4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н27С1Е3^О58, рассч. 573,1312, найд. 573,1314.
103. 2-{1-[(2,3-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н27С1^3О58, рассч. 539,1049, найд. 539,1043.
104. 2-{1-[(3,5-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н27С12^О58, рассч. 539,1049, найд. 539,1042.
105. 2-{1-[(2,6-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н27С12^О58, рассч. 539,1049, найд. 539,1043.
106. 2-{1-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н27С12^О58, рассч. 539,1049, найд. 539,1041.
107. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-фтор-2-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н30Е^О58, рассч. 503,1890, найд. 503,1891.
108. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-метил-1Н-индол-4-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н32^О58, рассч. 524,2093, найд. 524,2091.
109. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-метил-1Н-индол-5-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н32^О58, рассч. 524,2093, найд. 524,2097.
110. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(1-метил-1Ниндол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и 1-метил1Н-индол-4-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н3^4О58, рассч. 564,2406, найд. 564,2409.
- 43 018585
111. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-
4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*НС1) и 3метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н35М3О58, рассч. 525,2297, найд. 525,2298.
112. 5-(7-Метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н37Ы3О58, рассч. 551,2454, найд. 551,2449.
113. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-[3-(циклопропилметокси)-4(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В3*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н33Е2М3О58, рассч. 561,2109, найд. 561,2114.
114. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В2*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С2 Н;,\;О,8. рассч. 513,2297, найд. 513,2297.
115. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3 -ен- 1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-2,3дазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение В10*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н33Ы3О58, рассч. 511,2141, найд. 511,2141.
116. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В9*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н33Ы3О58, рассч. 499,2141, найд. 499,2138.
117. 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4-пропил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В8*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н35М3О58, рассч. 513,2297, найд. 513,2298.
118. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-она (соединение В7) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н35М3О38, рассч. 513,2294, найд. 513,2295.
119. 2-(1-{ [5-Циклопропилметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Раствор 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,35 г, соединение описано в примере 85) и (бромметил)циклопропана (0,11 мл) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (0,11
- 44 018585 мл, 10н.) и перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч при 80°С до практически полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: Сз0Нз-№,О5. рассч. 519,2733, найд. 519,2735.
120. 2-[1-({5-[(2,6-Дихлорбензил)окси]-2-метилфенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Раствор 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,40 г, соединение описано в примере 85) и 2-(бромметил)-1,3дихлорбензола (0,41 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (0,17 мл, 10н.) и перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 6 ч при 80°С до практически полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С33Н35С12М3О5, рассч. 623,1954, найд. 623,1955.
121. 2-{1-[(5-трет-Бутокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Раствор 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,47 г, соединение описано в примере 85) и 1,1-ди-трет-бутоксиΝ,Ν-диметилметанамина (0,50 мл) в безводном толуоле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 90 мин при 100°С, при этом добавляли три дополнительные порции 1,1-ди-третбутокси-^№диметилметанамина (0,50 мл каждая) через каждые 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при 125°С до практически полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н39^О5, рассч. 521,2890, найд. 521,2891.
122. 2-(1-{[5-(Дифторметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-
4.4- диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2.4- дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,47 г, соединение описано в примере 85) и иодид тетрабутиламмония (37 мг) в сосуде высокого давления растворяли в смеси метанола (20 мл) и диоксана (5 мл). Реакционную смесь замораживали в сухом льду до твердого состояния и на замороженную реакционную смесь наслаивали ТГФ (4 мл), затем в сосуд под давлением подавали хлор(дифтор)метан (2,8 г). Сосуд высокого давления нагревали в течение 90 мин до 70°С и после охлаждения реакционной смеси до КТ ее распределяли между диэтиловым эфиром и водой. После разделения фаз органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н31Е2^О5, рассч. 515,2232, найд. 515,2231.
123. 2-(1-{[5-(Дифторметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 5-(дифторметокси)-2метилбензойной кислоты (соединение Е4). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н35Е^3О5, рассч. 555,2545, найд. 555,2547.
124. 2-(1-{[5-(Дифторметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-3Н-спиро[1бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-
4.4- диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6) и 5-(дифторметокси)-2метилбензойной кислоты (соединение Е4). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С32Н37Е2^О5, рассч. 581,2701, найд. 581,2707.
125. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (соединение Е5). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС- 45 018585
ВР: С27Н30Е3Ы3О5, рассч. 533,2138, найд. 533,2142.
126. 5-(7-Метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-
4.4- диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6) и 2-метил-5(трифторметокси)бензойной кислоты (соединение Е5). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С32Н36Е3Ы3О5, рассч. 599,2607, найд. 599,2607.
127. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-метоксинафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н33Ы3О5, рассч. 515,2420, найд. 515,2416.
128. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н33Ы3О4, рассч. 499,2471, найд. 499,2467.
129. 2-{1-[(4,7-Диметоксинафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4,7-диметоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С31Н35Ы3О6, рассч. 545,2526, найд. 545,2524.
130. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и нафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н31Ы3О4, рассч. 485,2315, найд. 485,2314.
131. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-метоксинафталин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н33Ы3О5, рассч. 515,2420, найд. 515,2426.
132. 2-{1-[(1 -Бромнафталин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-
2.4- дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-бромнафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н30ВгЫ3О4, рассч. 563,1420, найд. 563,1412.
133. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-( 1-{ [4-(диметиламино)нафталин-1-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-
4.4- диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(диметиламино)нафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в
- 46 018585 заголовке соединение. МС-ВР: С31Н3&Ы4О4, рассч. 528,2737, найд. 528,2739.
134. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-метилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н31Ы3О4, рассч. 449,2315, найд. 449,2318.
135. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-( 1-{ [2-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-(трифторметокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н28Р3М3О5, рассч. 519,1981, найд. 519,1984.
136. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-( 1-{[3 -(диметиламино)фенил] карбонил}пиперидин-4ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(диметиламино)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н34Ы4О4, рассч. 478,2580, найд. 478,2587.
137. 2-{1-[(2,4-Диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-
1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 2,4-диметоксибензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МСВР: С30Н37Ы3О6, рассч. 535,2682, найд. 535,2683.
138. 2-{1-[(2,5-Диметилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 2,5-диметилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МСВР: С30Н37Ы3О4, рассч. 503,2784, найд. 503,2791.
139. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{ 1-[(1 -метоксинафталин-2-ил)карбонил] пиперидин-4-ил} -4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С30Н33М3О5, рассч. 515,2420, найд. 515,2425.
140. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(6-гидроксинафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 6-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: СЮН^^Ос рассч. 501,2264, найд. 501,2265.
141. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(4-метилхинолин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-метилхинолин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из метано- 47 018585 ла, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н32Ы4О4, рассч. 500,2424, найд. 500,2423.
142. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 5-бензилокси-2метилбензойной кислоты (соединение Р1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С36Н41М3О5, рассч. 595,3046, найд. 595,3051.
143. 2-{1-[(5-Гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3она (соединение описано в примере 142). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н35М3О5, рассч. 505,2577, найд. 505,2579.
144. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-3Н-спиро[1бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-
4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6) и 5-(бензилокси)-2метилбензойной кислоты (соединение Р1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С38Н43Ы3О5, рассч. 621,3203, найд. 621,3200.
145. 2-{1-[(5-Гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-3Н-спиро[1бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-(7-метокси-3Н-спиро [ 1 -бензофуран-2,1 '-циклопентан] -4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-
3-она (соединение описано в примере 144). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С3|Н3-Х3О5. рассч. 531,2733, найд. 531,2731.
146. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-[3-(циклопропилметокси)-4(дифторметокси)фенил] -4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В3) и 5-(бензилокси)-2метилбензойной кислоты (соединение Р1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С36Н39Р2М3О5, рассч. 631,2858, найд. 631,2856.
147. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 146). Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 1:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н33Р2Ы3О5, рассч. 541,2388, найд. 541,2396.
148. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В2) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение Р1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: СМН-иДОя, рассч. 583,3046, найд. 583,3047.
149. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1 -{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4
- 48 018585 ил)-5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 148). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н35М3О5, рассч. 493,2577, найд. 493,2578.
150. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2,3диазаспиро [4.4]нон-3-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 4-(3,4-диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-2,3диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение В10) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение Б1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С35Н39^О5, рассч. 581,2890, найд. 581,2894.
151. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,3диазаспиро [4.4]нон-3-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение описано в примере 150). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н33Ы3О5, рассч. 491,2420, найд. 491,2423.
152. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В9) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение Б1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С34Н39Х3О5. рассч. 569,2890, найд. 569,2888.
153. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 152). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н33Ы3О5, рассч. 479,2420, найд. 479,2415.
154. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В8) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение Б1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С33Н31Н3О3. рассч. 583,3046, найд. 583,3049.
155. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4-метил-
4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 154). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н35Ы3О5, рассч. 493,2577, найд. 493,2585.
156. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диэтил-2,4 -дигидро-3Н-пиразол-3 -о н
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В7) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение Б1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 1:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С33Н31Н3О3. рассч. 583,3046, найд. 583,3046.
157. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 156). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке со
- 49 018585 единение. МС-ВР: С28Н35М3О5, рассч. 493,2577, найд. 493,2574.
158. 2-{ 1-[(8-Бромнафталин-1 -ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 8-бромнафталин-1-карбонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С29Н30ВгМ3О4, рассч. 563,1420, найд. 563,1421.
159. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-гидрокси-2-метилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С26Н31М3О5, рассч. 465,2264, найд. 465,2265.
160. 2-(1-{[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в РС2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С33Н39р2М3О6, рассч. 611,2807, найд. 611,2805.
161. Метиловый эфир 3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол1 -ил] пиперидин-1 -ил} карбонил)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н31Ы3О6, рассч. 493,2213, найд. 493,2218.
162. 2-{1-[(3-Аминофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он
Стадия 2.
5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он (2,5 г, см. ниже) растворяли в смеси этилацетата (50 мл) и этанола (20 мл), затем добавляли палладий на угле (0,70 г, 5%). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч при 60°С в атмосфере водорода до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита и тщательно промывали смесью этилацетата и этанола. Растворители удаляли при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н30М4О4, рассч. 450,2267, найд. 450,2267.
Стадия 1.
5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-нитробензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/этилацетат, 1:1) и кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.
163. Ы-[3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 3-(ацетиламино)бензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н32М4О5, рассч. 492,2373, найд. 492,2362.
164. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метоксибензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР:
- 50 018585
С2бН31М3О5, рассч. 4б5,22б4, найд. 4б5,22б3.
165. 2-{1-[(2-Хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-хлорбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н28СШ3О4, рассч. 4б9,17б8, найд. 4б9,17б9.
166. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,б-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,б-диметоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н33Ы3Об, рассч. 495,23б9, найд. 495,2370.
167. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,5-диметилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМЗ, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З-она (соединение В1) и 2,5-диметилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27НззМзО4, рассч. 4б3,2471, найд. 4б3,2475.
168. 2-{1-[(2,3-Дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,3-дифторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н27Р2Ы3О4, рассч. 471,1970, найд. 471,19б8.
169. 2-{1-[(2,б-Дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2,б-дифторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н27Р2Ы3О4, рассч. 471,1970, найд. 471,1970.
170. 2-{1-[(2-Фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*НС1) и 2-фторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С28Н32РЫ3О4, рассч. 493,2377, найд. 493,2377.
171. 2-{1-[(2-Хлор-5-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-
2.4- дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Стадия 2.
Смесь (0,3 г) 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-
4.4- диметил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-она и 5-(З,4-диметоксифенил)-2-{1-[(З-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (оба соединения см. ниже) и карбонат калия (0,17 г) суспендировали в ДМСО (20 мл). В смесь добавляли 2-иодэтан (0,08 мл) и реакционную смесь перемешивали при 55°С в атмосфере азота в течение приблизительно З,5 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, дважды 1 М водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд§О4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н32СШ3О5, рассч. 513,2031, найд. 513,2022.
Стадия 1.
Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она
2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4
- 51 018585 диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (5,08 г), соединение описано в примере 79) в атмосфере азота растворяли в метаноле (20 мл), добавляли палладий на угле (0,53 г, 10%) и формиат аммония (2,81 г).
Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и трижды промывали водой. После кристаллизации из этилацетата получали смесь 2-{1-[(2хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она. МС-ВР: С25Н28СШ3О5 и С25Н29М3О5, рассч. 485,1717 и 451,2107, найд. 485,1733 и 451,2118.
172. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-этилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-этилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С27Н33Ы3О4, рассч. 463,2471, найд. 463,2472.
173. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В4*НС1) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С31Н35К3О58, рассч. 561,2297, найд. 561,2300.
174. 5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4ил } -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-{1-[(3метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 173). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С24Н29М3О58, рассч. 471,1828, найд. 471,1830.
175. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В4*НС1) и 5-(бензилокси)-2метилбензойной кислоты (соединение Р1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С39Н41Ы3О5, рассч. 631,3046, найд. 631,3043.
176. 5-(3-Г идрокси-4-метоксифенил)-2 -{1-[(5 -гидрокси-2-метилфенил)карбонил] пиперидин-4-ил} -
4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2-(1-{[5-(бензилокси)-2метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3 -она (соединение описано в примере 175). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С25Н29Н3О5, рассч. 451,2107, найд. 451,2103.
Исходные соединения
В1. 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Вариант 1. Получение указанного в заголовке соединения из соединения С1 №1Н (20 г, 60% в минеральном масле) суспендировали в сухом ДМФА (500 мл) в атмосфере сухого азота, порциями добавляли 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (124 г, соединение С1) и перемешивали в течение еще 30 мин при КТ до образования раствора светло-желтого цвета. Затем одной порцией добавляли трет-бутиловый эфир 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (168 г, соединение Е1) в ДМФА (150 мл) и смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню (140 °С) и нагревали в течение 1,0 ч. Смесь охлаждали до 50°С (при этом часть толуолсульфоната натрия кристаллизовалась), добавляли воду (1000 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл, пять раз). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл, пять раз), солевым раствором (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в этаноле (300 мл), добавляли 1 М Н28О4 (300 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Этанол удаляли в вакууме, добавляли воду (200 мл) и промывали ДХМ (100 мл, пять раз). Водный слой подщелачивали добавлением ЫаОН (40 г) в воде (250 мл) и экстрагиро
- 52 018585 вали дихлорметаном (200 мл, три раза), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Масло суспендировали в смеси этанола (300 мл) и концентрированной соляной кислоты (30 мл) и нагревали до полного растворения, охлаждали на ледяной бане до выпадения осадка. Полученный осадок сушили, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (соединение В1*НС1). Тпл. 217-220°С.
Гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В1*НС1) суспендировали в воде, водный слой подщелачивали при добавлении 5 М водного раствора гидроксида натрия до рН 10. Водную фазу экстрагировали ДХМ три раза, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В1). Тпл 119-122°С.
Вариант 2. Получение указанного в заголовке соединения из соединения Ό1
Метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (1000 г, соединение Ό1) растворяли в метаноле (10,5 л). Затем быстро добавляли дигидрохлорид пиперидин-4илгидразина (2500 г), растворенного в воде (4 л). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 сут. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, добавляли воду (10 л) и затем метанол удаляли перегонкой в вакууме. Водный раствор выдерживали при КТ в течение ночи, охлаждали и добавляли водный раствор гидроксида натрия (при концентрации 10 моль/л, приблизительно 2 л) в течение от 4 до 5 ч, поддерживая температуру ниже 20°С и рН выше 13, при этом в ходе добавления гидроксида натрия продукт кристаллизовался. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С, фильтровали через пресс-фильтр, промывали водой (0,5 л) и сушили при 50°С в сушилке с циркулирующим потоком воздуха, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В1). Тпл 119-122°С.
В2. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С2) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В2*НС1). Тпл 221-224°С.
В3. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-она (соединение С3) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В3*НС1). Тпл 236-237°С.
В4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С4) и трет-бутилового эфира 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В4*НС1). Тпл 243°С (разл.).
В5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С5) и трет-бутилового эфира 4-{[(4метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В5*НС1). Тпл>260°С.
В6. 5-(7 -Метокси-3Н-спиро [ 1 -бензофуран-2,1'-циклопентан] -4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С6) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В6*НС1). Тпл 212°С (разл.).
В7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С7) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В7). Тпл 178-179°С.
В8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
- 53 018585
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С8) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В8*НС1). Тпл 147-152°С.
В9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С9) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В9*НС1). Тпл 214-216°С.
В10. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант
1) , при использовании 4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение С10) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В10*НС1). Тпл 235°С (разл.).
В11. 5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, при использовании гидрохлорида 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В4*НС1) в качестве исходного соединения (соединение В11).
В12. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант
2) , при использовании метилового эфира 3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2,2диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение Ό12) и дигидрохлорида пиперидин-4-илгидразина в качестве исходных соединений, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В12). Тпл. 125°С (разл.).
С1. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (192 г, соединение Ό1) растворяли в этаноле (600 мл), добавляли гидразингидрат (145 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в этаноле (400 мл) и снова концентрировали. Твердое вещество нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин в этаноле (400 мл), охлаждали до КТ и фильтровали. Полученное соединение промывали этанолом (50 мл), добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и сушили в вакууме при 50°С. Тпл 193-194°С.
С2. 5-{3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С1, при использовании метилового эфира 3-(3,4-диэтоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение Ό2) и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 121-122°С.
С3. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С1, при использовании метилового эфира 3-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2,2-диметил-3оксопропановой кислоты (соединение Ό3) и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 8385°С.
С4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С1, при использовании метилового эфира 3-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение Ό4) и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 201-206°С.
С5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-
3-он
Диизопропиламин (1,1 г) растворяли в ТГФ (50 мл) в атмосфере сухого азота, охлаждали до 0°С и по каплям добавляли п-ВиЕ1 (7,5 мл, 1,6 М в гексане). Затем смесь охлаждали до -40°С на бане ацетон/азот и добавляли метиловый эфир 2-метилпропановой кислоты (1,2 г). Полученную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -40°С, затем по каплям добавляли 7-метокси-2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-4-карбонилхлорид (2,6 г), растворенный в ТГФ (50 мл), в течение 60 мин, поддерживая температуру ниже -40°С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 60 мин при КТ, добавляли 4 М раствор соляной кислоты (10 мл), ТГФ удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали этилацетатом. Раствор этилацетата последовательно промывали водой (50 мл), 1 М раствором карбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этаноле, добавляли гидразингидрат (2,4 г) и полученную смесь нагревали
- 54 018585 с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до КТ осадок отделяли фильтрованием и сушили. Тпл 202-205°С.
Сб. 5-(7-Метокси-ЗН-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-ЗНпиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании 7-метокси-2,2-спироциклопентил-2,З-дигидробензофуран-4-карбонилхлорида, метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 214-215°С.
С7. 5-(З,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании З,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира 2-этилбутановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 41-42°С .
С8. 5-(З,4-Диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании З,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира 2-метилпентановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 119-120°С.
С9. 5-(З,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании З,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира 2-метилбутановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл 145-14б°С.
С10. 4-(З,4-Диметоксифенил)-2,З-диазаспиро[4.4]нон-З-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании З,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Тпл. 200-202°С
Ό1. Метиловый эфир З-(З,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-З-оксопропановой кислоты
Диизопропиламин (124 мл) растворяли в ТГФ (500 мл) в атмосфере сухого азота, охлаждали до 0°С и по каплям добавляли п-ВиЫ (550 мл, 1,б М в гексане). Затем смесь охлаждали до -40°С на бане ацетон/азот и добавляли метиловый эфир 2-метилпропановой кислоты (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -40°С, затем по каплям в течение б0 мин добавляли З,4диметоксибензоилхлорид (1б0,5 г), растворенный в ТГФ (750 мл), поддерживая температуру смеси при ниже -40°С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивали в течение еще б0 мин при КТ, добавляли 4 М раствор соляной кислоты (150 мл), слой ТГФ отделяли и промывали водой (100 мл), 1 М раствором карбоната натрия (200 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме.
ЯМР (СБС1З): δ 1,5б (8, бН), З,б5 (8, ЗН), З,89 (8, ЗН), З,91 (8, ЗН), б,82 (ά, 1 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1Н, 1 1,4, 8,4 Гц), 7,99 (ά, 1Н, 1 1,4 Гц).
Ό2. Метиловый эфир З-(З,4-диэтоксифенил)-2,2-диметил-З-оксопропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Ό1, при использовании метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и З,4-диэтоксибензоилхлорида в качестве исходных соединений.
ЯМР (СОС1З): δ 1,З1-1,54 (άΐ, бН, 1 5,б Гц), 1,5б (8, бН), З,б5 (8, ЗН), 4,07 (т, бН), б,82 (ά, 1 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1Н, 1 1,4, 8,4 Гц), 7,99 (ά, 1Н, 1 1,4 Гц).
ОЗ. Метиловый эфир З-[З-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2,2-диметил-Зоксопропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Ό1, при использовании метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и З-циклопропилметокси-4дифторметоксибензоилхлорида в качестве исходных соединений.
ЯМР (СБС1З): δ 1,20-1,ЗЗ (т, 2Н), 1,50-1,бЗ (т, бН), 1,4б (8, бН), З,б5 (8, ЗН), З,57 (8, ЗН), З,82 (ά, 1 5,7 Гц, 2Н), б,З0 (8, 0,4Н), б,б8 (8, 0,бН), 7,07 (ά, 1 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (άά, 1Н, 1 1,4, 8,4 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1 1,4 Гц).
Ό4. Метиловый эфир З-[З-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2,2-диметил-З-оксопропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Ό1, при использовании метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и З-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида в виде исходных соединений.
ЯМР (СВС1З): 1,4б (8, бН), З,б0 (8, ЗН), З,92 (8, ЗН), 5,12 (2, 2Н), б,8З (ά, 1 8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,55 (т, 7Н).
Ό12. Метиловый эфир З-(7-метокси-2,2-диметил-2,З-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2,2-диметил-З оксопропаноовой кислоты
Стадия 2.
Мд (2,бЗ г) в безводном ТГФ (75 мл) предварительно нагревали до 55°С, обрабатывали иодом (20 мг) и метилиодидом (20 мг), добавляли 5-бром-7-метокси-2,2-диметил-2,З-дигидро-1-бензофуран (25,7 г, см. ниже) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение З ч до полного растворения Мд. Диметиловый эфир диметилмалоновой кислоты (20 г) растворяли в безводном ТГФ (40 мл),
- 55 018585 охлаждали до -60°С и по каплям в течение 1 ч при указанной температуре добавляли свежеприготовленный реагент Гриньяра. Реакционную смесь нагревали до 5°С, реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора хлорида аммония (250 мл), дважды экстрагировали эфиром, объединенные органические слои сушили над Мд§С4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт содержал небольшое количество непрореагировавшего диметилового эфира диметилмалоновой кислоты, который в основном можно удалить при перегонке в вакууме. Неочищенный продукт использовали в реакции циклизации без дополнительной очистки.
Стадия 1.
5-Бром-7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран
7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран (56 г) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл), порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (58 г), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 50°С, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, в смесь добавляли воду и диэтиловый эфир, фазы разделяли, органическую фазу промывали 1 М водным раствором карбоната натрия, сушили над Мд§04, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали при перегонке в вакууме, при этом получали 5-бром-7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1бензофуран. Ткип.122-124°С (0,007 мбар)
Е1. трет-Бутиловый эфир 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (201 г), триэтиламин (160 мл) и
4-диметиламинопиридин (6,0 г) растворяли в ДХМ (750 мл), добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (191 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч, охлаждали на ледяной бане и подкисляли 1 М Н2§04 (100 мл), органический слой промывали водой (300 мл, два раза), 1 М раствором №ьС03 (250 мл, два раза), сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Тпл 98-101°С
Е1. 5-(Бензилокси)-2-метилбензойная кислота
Стадия 4.
Бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (5,5 г, см. выше) растворяли в 2 М водном растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивали при КТ в течение 2 сут и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, дважды промывали диэтиловым эфиром, подкисляли концентрированной соляной кислотой, экстрагировали ДХМ, органическую фазу сушили над Мд§04 и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. Бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты
Смесь 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (2,6 г, см. ниже), карбоната калия (7,0 г) и бензилхлорида (3,8 мл) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и фазы разделяли. Органическую фазу три раза промывали 1 М раствором карбоната натрия и один раз солевым раствором, сушили над Мд§04 и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 5-Гидрокси-2-метилбензойная кислота
В смесь 5-амино-2-метилбензойной кислоты (4,27 г, см. ниже), концентрированной серной кислоты (6 мл) и воды (10 мл) добавляли лед (50 мл), затем по каплям добавляли нитрит натрия (2,1 г) в воде (15 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 7°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин по каплям при нагревании с обратным холодильником добавляли концентрированную серную кислоту (20 мл) и воду (20 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин и перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу сушили над Мд§04 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Для дальнейшей очистки полученный неочищенный продукт растворяли в диэтиловом эфире, органическую фазу промывали водой, сушили над Мд§04 и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали 5гидрокси-2-метилбензойную кислоту, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 1. 5-Амино-2-метилбензойная кислота
2-Метил-5-нитробензойную кислоту (5,24 г) растворяли в этаноле (250 мл), добавляли палладий на угле (0,5 г, 5%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение ночи до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенную 5-амино-2-метилбензойную кислоту, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Е2. 5-(Бензилокси)-2-метилбензоилхлорид
В смесь 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (3,3 г, соединение Е1) в ДХМ (80 мл) добавляли оксалоилхлорид (1,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
- 56 018585
Р3. 5-(Бензилокси)-2-хлорбензоилхлорид
Стадия 4.
Указанное в заголовке соединение 5-(бензилокси)-2-хлорбензоилхлорид получали аналогично тому, как описано в примере Р2, при использовании 5-(бензилокси)-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходного соединения.
Стадия 3.
5-(Бензилокси)-2-хлорбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Р1 (стадия 4), при использовании бензилового эфира 5-(бензилокси)-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходного соединения.
Стадия 2.
Бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-хлорбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Р1 (стадия 3), при использовании 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты в качестве исходного соединения.
Стадия 1.
2-Хлор-5-гидроксибензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Р1 (стадия 2), при использовании 5-амино-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходного соединения.
Р4. 5-(Дифторметокси)-2-метилбензойная кислота
Стадия 3.
Метиловый эфир 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты (47,5 г) растворяли в смеси метанола (120 мл), гидроксида натрия (10,4 г) и воды (80 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч при КТ до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ, большую часть упаривали при пониженном давлении и полученный раствор подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Осадок отделяли и промывали петролейным эфиром, при этом получали указанное в заголовке соединение.
Стадия 2.
Метиловый эфир 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты
Хлор(дифтор)метан при перемешивании в течение 90 мин добавляли в смесь метилового эфира 5гидрокси-2-метилбензойной кислоты (50 г, см. ниже), тетрабутиламмонийбромида (1,21 г), водного раствора гидроксида натрия (52 г, 50 мас.%) и диоксана (500 мл). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат подкисляли до рН 1-2 при добавлении 1н. водного раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом три раза, объединенные органические слои сушили над МдЗО4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали на колонке (силикагель и петролейный эфир), при этом получали метиловый эфир 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 1.
Метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты
В смесь 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (107 г, соединение, описанное в примере Р1, стадия 2) в метаноле (1000 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (251,1 г). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч при КТ. После удаления из смеси при пониженном давлении большей части растворителя добавляли воду (100 мл) и рН доводили до 7 при добавлении насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом (200 мл), объединенные органические слои сушили над МдЗО4 и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Р5. 2-Метил-5-(трифторметокси)бензойная кислота
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение 2-метил-5-(трифторметокси)бензойную кислоту получали аналогично тому, как описано в примере Р4 (стадия 3), при использовании метилового эфира 2-метил-5(трифторметокси)бензойной кислоты в качестве исходного соединения.
Стадия 2.
Метиловый эфир 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты
Метиловый эфир 2-метил-5-(трифторметокси)бензоат получали аналогично методу, описаному в литературе: М. КигоЬокЫ, К. Зихикк Т. Нуата, ОхШаЙуе Осы11Гипхайоп-Р1иоппайоп оГ Хапккакек: А Сопусп!сп1 ЗупШекк оГ ТпПиоготе111у1 Екйегк апк □|Пиого(те1ку11Ыо)те1ку1 Екйегк, Тейайейгоп Бей. 33, 4173417б (1992); К. Кате, Υ. Тапака, К. Зихикк М. КигоЬокЫ, Т. Н1уата, А Сопуешеик 8упкйек1к оГ ТпДоиготекйу1 Екйегк Ьу ОхШайуе ОсыйГипхайоп-Рйюппайоп оГ ПйЫосагЬопакек, Ви11. Сйет. Зое. 1рп., 73, 471-484 (2000). Согласно данному методу метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (соединение, описанное в примере Р4, стадия 1) взаимодействует с соответствующим ксантатом метилового эфира 2-метил-5-{[(метилсульфанил)карбонотиоил]оксо}бензойной кислоты в присутствии СЗ2, которое затем превращали в указанное в заголовке соединение метиловый эфир 2-метил-5
- 57 018585 (трифторметокси)бензойной кислоты при обработке комплексом ксантата фторводород/пиридин и 1,3дибром-5,5-диметилгидантоином.
Промышленная применимость Применение в медицине
Соединения формулы 1, соли соединений формулы 1, стереоизомеры соединений формулы 1 и соли стереоизомеров соединений формулы 1 по настоящему изобретению в данном контексте называются соединениями по настоящему изобретению. Прежде всего, соединения по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтике.
Соединения по настоящему изобретению в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4) обладают важными фармацевтическими свойствами, что позволяет их использовать в качестве коммерческих препаратов.
Ингибиторы ΡΌΕ4 можно использовать при лечении или профилактике различных заболеваний и нарушений. Их можно использовать, с одной стороны, для лечения бронхиальных заболеваний (для лечения обструкции дыхательных путей за счет бронхорасширяющего действия, но также за счет повышения частоты дыхания или активности дыхательного центра) и для устранения эректильной дисфункции за счет их сосудорасширяющего действия, но, с другой стороны, прежде всего, для лечения нарушений, прежде всего, воспалительной природы, например, воспаления дыхательных путей, кожи, кишечника, глаз, ЦНС и суставов, которые опосредуются медиаторами, такими как гистамин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гамма-интерфероны, фактор некроза опухоли (ФНО) или свободные кислородсодержащие радикалы и протеазы.
Прежде всего, ингибиторы ΡΌΕ4 можно использовать при лечении или профилактике различных заболеваний или нарушений, таких как, например:
острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), легочная гипертензия и фиброз легких, заболевания, связанные с аллергией и/или хронические, иммунологические мнимые реакции в отделе верхних дыхательных путей (гортань, нос) и в расположенных рядом отделах (придаточные пазухи носа, глаза), такие как, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюктивит и также назальные полипы, дерматологические заболевания, прежде всего, пролиферативные, воспалительные и аллергические, такие как, но не ограничиваясь только ими, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит (экзема), себорейная экзема, лишай простой, солнечные ожоги, зуд в анально-половых отделах, очаговая алопеция, гипертрофические шрамы, дискоидная красная волчанка, фолликулярный и обширный пиодерматоз, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические нарушения кожи, заболевания, связанные с избыточным высвобождением ФНО и лейкотриенов, такие как, например, заболевания артритного типа, например ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные состояния, фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, кистозный фиброз, легочный фиброз, фиброз печени и фиброз почек, вирусный, алкогольный или острый, индуцированный лекарственными средствами, и быстротечный гепатит, жировой гепатоз (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит), заболевания иммунной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, СПИД, рассеянный склероз, реакция трансплантат-против-хозяина, отторжение аллотрансплантата, кахексия, раковая кахексия, кахексия при СПИД, виды шока, такие как, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит, кардиологические заболевания, которые поддаются лечению ингибиторами ФДЭ, такие как сердечная недостаточность, заболевания, которые поддаются лечению ингибиторами ФДЭ за счет их ткане-релаксантного действия, такие как, например, эректильная дисфункция, почечные колики и колики мочеточника, связанные с почечными камнями или онколитическим действием (для лечения преждевременных родов), гломерулонефрит и другие инфекции мочевых путей, несахарный диабет, сахарный диабет (тип I и, прежде всего, тип II), рак (прежде всего, лимфоидный и миелоидный лейкоз), остеопороз, заболевания, связанные подавлением церебрального метаболизма, такие как, но не ограничиваясь только ими, церебральная деменция, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, связанное с болезнью Паркинсона или маразм, а также заболевания центральной нервной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, де
- 58 018585 прессия, состояние тревоги, повреждение спинного мозга, шизофрения или артериосклеротическая деменция.
Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям по настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике заболеваний, прежде всего заболеваний, интенсивность симптомов которых снижается при действии фосфодиэстеразы 4, прежде всего заболеваний, описанных выше.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике представленных ниже заболеваний:
острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ, легочная гипертензия и фиброз легких, аллергический ринит, и кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема), ревматоидный артрит, и воспаления желудочно-кишечного тракта, такие как заболевание Крона и язвенный колит.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу 4, прежде всего фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, интенсивность симптомов которых снижается под действием ингибиторов фосфодиэстеразы 4, предпочтительно фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, описанных выше.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей, таких как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия или фиброз легких.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита. Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний кожи, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема).
Настоящее изобретение относится также к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики ревматоидного артрита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики воспаления желудочно-кишечного тракта, такого как, но не ограничиваясь только ими, заболевание Крона и язвенный колит.
Прежде всего, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве соединения для описанных выше применений предлагаются соединения, описанные в разделе Примеры, или фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается способ лечения или профилактики заболеваний, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики одного из указанных выше заболеваний, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики заболевания, интенсивность симптомов которого снижается при действии ингибиторов фосфодиэстеразы 4, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики острого и хронического заболевания дыхательных путей, такого как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия или фиброз легких, причем указанный способ заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предлагается также способ лечения или профилактики аллергического ринита, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Более того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики заболеваний кожи, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема), который
- 59 018585 заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении также предлагается способ лечения или профилактики ревматоидного артрита, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики заболевания желудочно-кишечного тракта, такого как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона и язвенный колит, причем указанный способ заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
В представленных выше способах пациент предпочтительно является млекопитающим, более предпочтительно человеком. Более того, в представленных выше способах можно использовать по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно использовать одно или два соединения по настоящему изобретению, более предпочтительно использовать одно соединение по настоящему изобретению.
В самом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения описанные выше способы лечения или профилактики одного из описанных выше заболеваний, заключаются во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, как описано в разделе Примеры, или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Предпочтительно фармацевтическая композиция включает одно или два соединения по настоящему изобретению. Более предпочтительно фармацевтическая композиция включает одно соединение по настоящему изобретению.
Прежде всего, в предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает соединение, описанное в разделе Примеры, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, которая ингибирует фосфодиэстеразу 4, и указанная фармацевтическая композиция предназначена, прежде всего, для лечения или профилактики заболеваний, интенсивность которых снижается под действием ингибиторов фосфодиэстеразы 4, прежде всего, указанная композиция предназначена для профилактики и лечения заболеваний, указанных выше.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, прежде всего, предназначенным для профилактики и лечения одного или более следующих заболеваний: острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ, легочная гипертензия и фиброз легких, аллергический ринит и заболевания кожи, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема), ревматоидный артрит и воспаление желудочно-кишечного тракта, такое как болезнь Крона и язвенный колит.
Соединения по настоящему изобретению и, соответственно, фармацевтические композиции, включающие соединению по настоящему изобретению, можно вводить любым пригодным способом, например, пероральным, сублингвальным, буккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, местным, чрескожным, назальным, в глаза, внутрибрюшинным, внутригрудинным, внутрикоронарным, трансуретральным, ректальным или вагинальным способом, ингаляцией или вдуванием. В зависимости от характеристик конкретного соединения предпочтительным введением являются ингаляция или пероральное введение соединений по настоящему изобретению.
Ингаляционные и интраназальные фармацевтические композиции
Ингаляции включают местное введение в легкие, например, в виде аэрозольных или сухих порошковых композиций.
Составы для ингаляций включают порошковые композиции, предпочтительно содержат лактозу, и композиции-спреи, которые представляют собой, например, водные растворы или суспензии или аэрозоли, которые доставляют из резервуара под давлением, с использованием пригодного пропеллента, например, 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана, диоксида углерода или других пригодных газов.
Класс пропеллентов, который характеризуется минимальным озоно-истощающим эффектом по сравнению со стандартными хлорфторуглеводородами, включает гидрофторуглеводороды и ряд медицинских аэрозольных составов с использованием систем пропеллентов, как описано, например, в ЕР 0372777, №О 91/04011, №О 91/11173, №О 91/11495, №О 91/14422, №О 93/11743 и ЕР 0553298. В данных заявках описано получение аэрозолей в упаковке под давлением, предназначенных для введения лекарственных средств. В указанных заявках описаны также попытки исключить проблемы, связанные с использованием этого нового класса пропелентов, прежде всего, проблем стабильности, связанные с полу
- 60 018585 чением фармацевтических составов. В заявках предлагается, например, добавление одного или более эксципиентов, таких как полярные сорастворители или увлажняющие агенты (например, спирты, такие как этанол), алканы, диметиловый эфир, ПАВ (включающие фторированные и нефторированные ПАВ, карбоновые кислоты, такие как олеиновая кислота, полиэтоксилаты и др.) или агенты-наполнители, такие как сахар (см., например, \¥О 02/30394) и носители, такие как кромоглициевая кислота и/или недокромил в концентрациях, при которых не проявляются терапевтическая и профилактическая активности (см. \УО 00/07567). Аэрозольная форма может также представлять собой аэрозольный распылитель.
Для получения аэрозольных суспензий соединение по настоящему изобретению следует тонко измельчать, чтобы обеспечить ингаляцию практически всего соединения по изобретению в легкие после введения аэрозольного состава, таким образом средний размер частиц соединения по настоящему изобретению должен составлять менее 100 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение Ό50, например, определенное методом лазерной дифракции).
Сухие порошковые композиции для ингаляции: для получения фармацевтических композиций, пригодных (например, оптимизированных) для введения ингаляцией, получают фармацевтическую композицию, например, в виде сухой порошковой композиции для ингаляции. Сухой порошок содержит тонко измельченное соединение по настоящему изобретению не обязательно в смеси с тонко измельченным фармацевтически приемлемым носителем, который предпочтительно присутствует, и может содержать одно или более материалов, которые обычно используют в качестве носителей в сухих порошковых композициях для ингаляций, например сахариды, включающие моносахариды, дисахариды, полисахариды и альдиты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмал, декстран или маннит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза, прежде всего, в форме моногидрата.
Сухой порошок можно расфасовывать в желатиновые или пластиковые капсулы или блистеры, предназначенные для использования в сухих порошковых устройствах для ингаляции, причем предпочтительно, суммарная масса соединения по настоящему изобретению в смеси с носителем в каждой капсуле должна составлять от 5 до 50 мг. В другом варианте, сухой порошок может содержаться в резервуаре сухого порошкового устройства для ингаляции, включающем множество доз. Капсулы и ампулы, например, из желатина, или блистеры, например, из многослойной алюминиевой фольги, предназначенные для использования в ингаляторе или вдувателе, могут содержать порошкообразную смесь соединений по настоящему изобретению и пригодную порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал, предпочтительно лактозу. В данном объекте соединение по настоящему изобретению тонко измельчают, чтобы обеспечить ингаляцию практически всего соединения по изобретению в легкие после введения сухого порошкообразного состава, таким образом, размер частиц соединений по настоящему изобретению должен составлять менее 100 мкм, предпочтительно менее 20 мкм и более предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение Ό50, например, определенное методом лазерной дифракции). Твердый носитель по настоящему изобретению, в основном, характеризуется максимальным диаметром частиц 300 мкм, предпочтительно 200 мкм, и наиболее предпочтительный средний диаметр частиц составляет от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц соединения по настоящему изобретению и твердого носителя по настоящему изобретению, если он присутствует в сухих порошковых композициях, можно снизить стандартными методами до требуемого уровня, например, измельчением в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибрационной мельнице, микроосаждением, сушкой с распылением, лиофилизацией или перекристаллизацией из сверхкритической среды.
Если композиция по настоящему изобретению в форме ингаляции представляет собой тонко измельченные частицы, то в качестве сухого порошкового устройства для ингаляции используют, например, устройство для ингаляции сухих порошков, предназначенное для доставки сухих порошковых форм из капсулы или блистера, содержащих стандартную дозу сухого порошка или несколько доз сухого порошка, в составе устройства для ингаляции. Такие устройства для ингаляции сухого порошка известны в данной области. Например, можно упомянуть ингаляторы Сус1ойа1ег , ИккИег®, Кокабкк, ТигЬока1ег®, Νονο1ίζοΓ®, ЕазуМег®, 1е1ка1ег®, С1юкка1ег ® или устройства для ингаляции сухого порошка, описанью ЕР 0505321, ЕР 407028, ЕР 650410, ЕР 691865 или ЕР 725725 (ИИгаЫег ®).
Составы для ингаляции распылением можно перерабатывать в смеси с водным носителем при добавлении агентов, таких как кислота или щелочь, буферные вещества, агенты для регуляции изотоничности или антимикробные средства. Их можно стерилизовать фильтрацией или нагреванием в автоклаве. Пригодные способы для такого типа введения известны в данной области техники. В качестве примера следует упомянуть способ МуШс® (см., например, И8 6397838, И8 6454193 и И8 6302331).
Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают составы, содержащие фармацевтически эффективную дозу, как описано в данном контексте, или часть этого количества активного агента. Таким образом, в случае составов, предназначенных для доставки отмеренной дозы из аэрозольного резервуара под давлением, при одном нажатии на кнопку аэрозольного резервуара доставляется половина терапевтически эффективного количества, а при двух нажатиях на кнопку доставляется полная терапевтически эффективная доза.
- 61 018585
В сухой порошковой композиции для ингаляции содержание соединения по настоящему изобретению может, например, составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 70% (например, приблизительно от 1% до приблизительно 50%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 40%, например, от приблизительно 20% до приблизительно 30%) в расчете на массу композиции.
В случае интраназального введения, например, спреи и растворы предпочтительно используют в виде капель. Интраназальные спреи или капли в нос могут содержать водные или неводные носители в присутствии или отсутствии агентов, таких как загустители, буферные вещества или кислота или щелочь для регуляции рН, агенты для регуляции изотоничности, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции, пригодные для наружного местного введения
Наружное местное введение обозначает местное введение на наружную часть тела (то есть, исключая, например, легкие или полость рта, но включая губы или глаза). Наружное местное введение (то есть, через кожу/чрескожно) можно осуществлять, например, при нанесении на участки кожи, пораженные заболеванием или предрасположенные к заболеваниям кожи, таким как, например, атопический дерматит или псориаз.
В случае наружного местного введения (например, через кожу/чрескожно) пригодными фармацевтическими составами являются, например, мази, кремы (обычно фармацевтические композиции типа масло-в-воде или вода-в-масле, обычно эмульсия), лосьоны, пасты, гели, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, масла, спреи и пластыри (например, но не ограничиваясь только ими, чрескожные терапевтические системы).
В наружной местной фармацевтической композиции, например, мази или композиции типа маслов-воде или вода-в-масле, содержание соединения по настоящему изобретению обычно составляет от 0,05 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 3 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до приблизительно 2,5 мас.%, в расчете на массу композиции.
Фармацевтические композиции для перорального или парентерального введения
Для парентерального способа введения, такого как, например, внутривенное, подкожное или внутримышечное введение предпочтительно используют растворы (например, но не ограничиваясь только ими, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводят инъекцией или вливанием.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального (например, внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения могут включать раствор или суспензию соединения по настоящему изобретению в стерильном парентерально приемлемом носителе (например, стерильная вода) или парентерально приемлемом масле. В другом варианте, раствор можно лиофилизировать. Лиофилизированную фармацевтическую композицию, пригодную для парентерального введения, можно при необходимости непосредственно перед применением растворять в соответствующем растворителе, например, в стерильной воде или стерильном парентерально приемлемом водном растворе.
Фармацевтическая композиция для перорального введения является жидкой или твердой, например представляет собой сироп, суспензию или эмульсию, а также может представлять собой, например, таблетку, таблетку с покрытием (драже), пилюлю, пакетик, капсулу (микротаблетку) или гранулы.
Жидкий состав может необязательно включать суспензию или раствор соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом жидком носителе, например, в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в не водном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Состав дополнительно может содержать суспендирующий агент, консервант, ароматизатор и/или краситель.
Фармацевтическая композиция для перорального введения в виде таблетки может включать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, носители и/или эксципиенты), пригодных для получения составов таблеток. Носителем может, например, являться лактоза, целлюлоза или маннит, или носитель может включать указанные агенты. Таблетки могут также содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, например связующий агент, смазывающее вещество и/или дезинтегрирующий агент для таблеток.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального или парентерального введения предпочтительно содержат соединение или соединения по настоящему изобретению в общем количестве от 0,1 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 5 до 95 мас.%, прежде всего от 20 от 80 мас.% в расчете на массу композиции.
В основном, в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно использовать любые известные агенты для получения конкретной фармакологической композиции. Например, вспомогательные вещества включают, но не ограничиваясь только ими, растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразующие вещества, основы мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие вещества, загустители, комплексообразующие вещества, дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, агенты, повышающие проницаемость, полимеры, смазывающие вещества, агенты для нанесения покрытий, пропелленты, вещества для регуляции тоничности, ПАВ, красители, ароматизаторы, подсластители и красители. Прежде всего, используют вспомогательные вещества, соответствующие требуемому составу и требуемому спо
- 62 018585 собу введения.
Фармацевтические композиции/составы можно получать способами, известными специалистам в данной области, например, при растворении, перемешивании, грануляции, получении драже, растирании в порошок, эмульгировании, инкапсулировании, включении в матрицу или лиофилизации.
Дозировка
В основном фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят в дозе, содержащей соединение по настоящему изобретению в диапазоне, известном для ингибиторов фосфодиэстеразы 4.
Фармацевтически приемлемые соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят в суточной дозе (для взрослых пациентов), например, в пероральной или парентеральной дозе от 0,01 до 250 мг один раз в сутки, предпочтительно от 0,05 до 100 мг один раз в сутки, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг один раз в сутки, в назальной или ингаляционной дозе от 0,001 до 10 мг один раз в сутки, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг один раз в сутки, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг один раз в сутки, соединения по настоящему изобретению в расчете на соединение в свободной форме (т.е. не в виде гидрата, сольвата или соли соединения).
В связи с этим следует отметить, что доза зависит, например, от конкретного используемого соединения, вида животного, подлежащего лечению, возраста, массы тела, состояния здоровья, пола и диеты субъекта, нуждающегося в лечении, способа и времени введения, скорости выведения, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и комбинации лекарственного средства.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде однократной дозы один раз в сутки или в виде многократных разделенных доз, например от 2 до 4 доз в сутки. Однократная доза фармацевтической композиции может содержать в случае введения ингаляцией, например, от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения по настоящему изобретению. Предпочтительно введение фармацевтической композиции в виде однократной дозы один раз в сутки.
Комбинации
В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или профилактике, можно необязательно совместно вводить дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или профилактики указанного заболевания, с соединениями по настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению вводят совместно по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические агенты, агонисты в2-адренорецепторов, антагонисты рецепторов Н1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМССоА, легочные поверхностно-активные вещества и антибиотики.
Термин терапевтический агент включает кортикостероиды, антихолинергетические агенты, агонисты в2-адренорецеторов, антагонисты рецепторов Н1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, легочные ПАВ и антибиотики в виде свободных соединений, фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, фармацевтически приемлемых производных, описанных выше (например, но не ограничиваясь только ими, производные эфиров, Ν-оксиды и т.п.), сольваты (гидраты), описанные выше и стереоизомеры соединений, солей, производных и сольватов.
Совместное введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические агенты, агонисты в2-адренорецепторов, антагонисты рецепторов Н1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, легочные ПАВ и антибиотики можно осуществлять в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Термин фиксированная комбинация обозначает комбинацию, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент, предназначенный для совместного введения, присутствуют в стандартной лекарственной форме или однократной лекарственной дозе. Примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент входят в состав смеси для однократного введения. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент находятся в составе одной лекарственной формы без предварительного смешивания.
Нефиксированная комбинация или набор компонентов обозначает комбинацию, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент находятся в составе нескольких стандартных лекарственных форм. В нефиксированной комбинации или в наборе компонентов соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент представлены в виде отдельных составов. Их упа
- 63 018585 ковывают в одну упаковку в виде отдельных компонентов комбинации, предназначенных для одновременного, последовательного или раздельного применения в комбинированной терапии. Предпочтительно одновременное или последовательное введение соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента. В случае последовательного или раздельного введения соединений по настоящему изобретению и терапевтического агента, соединение по настоящему изобретению можно вводить до или после введения терапевтического агента.
При последовательном введении период между введением соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента (или наоборот) по возможности должен быть коротким (например, период, необходимый для проглатывания одной таблетки после другой).
При раздельном введении необходим длительный период между введением соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента. В предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению вводят в тот период, когда терапевтический агент (или наоборот) уже оказывает терапевтический эффект на пациента, нуждающегося в лечении.
В более предпочтительном варианте совместно вводят по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические средства, агонисты (2-адренорецепторов, антагонисты рецепторов Н1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, легочные ПАВ и антибиотики, причем при таком введении наблюдается более высокий терапевтический эффект по сравнению с суммарным терапевтическим эффектом, который наблюдается, если соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент вводили каждый в отдельности.
Типы составов соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента в нефиксированной комбинации или в наборе компонентов являются одинаковыми, т.е. оба компонента, соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент, представлены, например, в виде порошка, раствора или суспензии, предназначенных для введения ингаляцией, или являются различными, то есть предназначенных для различных форм введения, например, соединение по настоящему изобретению представлено в виде порошка, раствора или суспензии, предназначенных для введения ингаляцией, а терапевтический агент находится в виде таблетки или капсулы для перорального введения.
В связи с этим в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, которая включает по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические средства, агонисты (2-адренорецепторов, антагонисты рецепторов Н1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, легочные ПАВ и антибиотики, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), агонист (Б-адренорецепторов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированные комбинации, нефиксированные комбинации или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и салбутамол, соединение по настоящему изобретению и милветерол, соединение по настоящему изобретению и индакатерол, соединение по настоящему изобретению и кармотерол, соединение по настоящему изобретению и салметерол, соединение по настоящему изобретению и формотерол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью салбутамола является сульфат салбутамола. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью милветерола является гидрохлорид милветерола. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью кармотерола является гидрохлорид кармотерола. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью сальмотерола является ксинафоат салметерола. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью формотерола является полуфумарат формотерола. В еще одном предпочтительном варианте К,К-формотерол является стереоизомером формотерола. В другом предпочтительном варианте Ь-тартрат К,К-формотерола является фармацевтически приемлемой солью К,К-формотерола.
Предпочтительно агонистом ( 2-адренорецептора является агонист ( 2-адренорецептора пролонгированного действия, прежде всего, предпочтительно агонисты ( 2-адренорецепторов оказывают терапевтический эффект в течение 12-24 ч. Более того, предпочтительно агонист ( 2-адренорецептора предназначен для введения ингаляцией один раз в сутки и для одновременного введения ингаляцией.
- 64 018585
Предпочтительно комбинация соединения по настоящему изобретению и агониста β2адренорецептора предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы и ХОБЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и будезонид, соединение по настоящему изобретению и флутиказон, соединение по настоящему изобретению и беклометазон, соединение по настоящему изобретению и мометазон, соединение по настоящему изобретению и ацетонид тримцинолона, или соединение по настоящему изобретению и циклезонид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-пропионат. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-фуроат. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным беклометазона является беклометазон-17,21-дипропионовый эфир. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным мометазона является фуроат мометазона.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и кортикостероида предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы, ХОЗЛ, аллергического ринита или заболевания кожи, такого как, например, атопический дерматит. Предпочтительно кортикостероид предназначен для местного применения, внутриназального введения или введения ингаляцией, в некоторых случаях, кортикостероид можно использовать также перорально.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антихолинергетическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают: соединение по настоящему изобретению и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению и тиотропия бромид или соединение по настоящему изобретению и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению и даротропия бромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте (К,К)-гликопиррония бромид является стереоизомером гликопиррония бромида. В другом предпочтительном варианте тиотропия бромид используют в форме его моногидрата.
Предпочтительно антихолинергическое средство вводят ингаляцией. Комбинация соединения по настоящему изобретению и антихолинергического средства предназначена для лечения и профилактики ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антагонисты рецепторов Н1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В более предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и азеластин, соединение по настоящему изобретению и олопатадин, соединение по настоящему изобретению и лоратадин, соединение по настоящему изобретению и деслоратадин или соединение по настоящему изобретению и цетиризин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью азеластина является гидрохлорид азеластина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью олапатадина является гидрохлорид олапатадина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью цетиризина является гидрохлорид цетиризина. В предпочтительном варианте стереоизомером цетиризина является левоцетиризин. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью левоцетиризина является дигидрохлорид левоцетиризина.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и агониста рецептора Н1 предпочтительно предназначена для лечения и профилактики аллергического ринита.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антагонист рецепторов лейкотриенов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упо
- 65 018585 мянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и монтелукаст, соединение по настоящему изобретению и пранлукаст или соединение по настоящему изобретению и зафирлукаст и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью монтелукаста является монтелукаст натрия. В другом предпочтительном варианте пранлукаст используют в форме его моногидрата.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и антагониста рецепторов лейкотриенов предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), ингибитор 5-липоксигеназы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинации или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и зилеутон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибитора 5-липоксигеназы предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), ингибитор 5-фосфодиэстеразы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и силденафил, соединение по настоящему изобретению и варденафил, соединение по настоящему изобретению и тадалафил, соединение по настоящему изобретению и уденафил или соединение по настоящему изобретению и аванафил и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью сиденафила являются полуцетрат сиденафила, цитрат сиденафила и мезилат сиденафила, прежде всего, предпочтительно использовать цитрат сиденафила. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью варденафила являются гидрохлорид варденафила или дигидрохлорид варденафила. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью аванафила является безилат аванафила.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибитора ФДЭ5 предпочтительно предназначена для лечения и профилактики легочной гипертензии и ХОБЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антагонист эндотелина и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и бозентан, соединение по настоящему изобретению и амбризентан, соединение по настоящему изобретению и атразентан, соединение по настоящему изобретению и дарузентан, соединение по настоящему изобретению и клазозентан или соединение по настоящему изобретению и авозентан и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте бозентан используют в форме его моногидрата. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью клазозентана является динатриевая соль клазозентана. В другом предпочтительном вариантие фармацевтически приемлемыми солями атразентана являются гидрохлорид атразентана или натриевая соль атразентана. В другом предпочтительном вариантие используют К-энантиомер атразентана. В еще одном предпочтительном вариантие используют 8-энантиомер дарузентана.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и антагонистов эндотелина 5 предпочтительно предназначена для лечения и профилактики легочной гипертензии и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), ингибитор редуктазы НМС-СоА и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и ловастатин, соединение по настоящему изобретению и правастатин, соединение по настоящему изобретению и симвастатин, соединение по настоящему изобретению и аторвастатин, соединение по настоящему изобретению и флувастатин, соединение по настоящему изо
- 66 018585 бретению и розувастатин, соединение по настоящему изобретению и питавастатин, соединение по настоящему изобретению и бервастатин, соединение по настоящему изобретению и далвастатин или соединение по настоящему изобретению и гленвастатин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями правастатина являются калиевая, литиевая, натриевая и полукальциевая соли правастатина. Предпочтительно фармацевтически приемлемой солью правастатина является натриевая соль правастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью симвастатина является натриевая соль симвастатина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями аторвастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соли аторвастатина. Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью аторвастатина является полукальциевая соль аторвастатина. Например, в качестве гидрата аторвастатина можно упомянуть тригидрат и полуторагидрат полукальциевой соли аторвастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью флувастатина является натриевая соль флувастатина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями розувастатина являются калиевая, литиевая, нариевая, полумагниевая и полукальциевая соли розувастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью розувастатина является полукальциевая соль розувастатина. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью розувастатина является натриевая соль розувастатина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями питавастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соли питавастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью питавастатина является полукальциевая соль питавастатина.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибитора редуктазы НМС-СоА предпочтительно предназначена для лечения и профилактики ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), легочный ПАВ и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и лузупултид, соединение по настоящему изобретению и альфа-поракант, соединение по настоящему изобретению и синапултид, соединение по настоящему изобретению и беракант, соединение по настоящему изобретению и бовакант, соединение по настоящему изобретению и кольфосцерилапальмитат, соединение по настоящему изобретению и ПАВ-ТА или соединение по настоящему изобретению и калфакант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и легочного ПАВ предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антибиотик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и амоксициллин, соединение по настоящему изобретению и ампициллин, соединение по настоящему изобретению и левофлоксацин, соединение по настоящему изобретению и кларитромицин, соединение по настоящему изобретению и ципрофлоксацин, соединение по настоящему изобретению и телитромицин или соединение по настоящему изобретению и азитромицин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте амоксициллин используют в форме его тригидрата. В другом предпочтительном варианте ампициллин используют в форме его тригидрата. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью ампициллина является натриевая соль ампициллина. В другом предпочтительном варианте левофлоксацин используют в форме его полугидрата. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью ципрофлоксацина является моногидрат гидрохлорида ципрофлакцина. В другом предпочтительном варианте азитролицин используют в форме его моногидрата.
Комбинация соединения по настоящему изобретению и антибиотиков предпочтительно предназначена для лечения и профилактики осложнений, связанных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид, агонист в2-адренорецепторов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном вари
- б7 018585 анте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению, будезонид и сальбутамол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и милветерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и салметерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и формотерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и милветерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и салметерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и формотерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и милветерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и салметерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и формотерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и милветерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и салметерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и формотерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и милветерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и салметерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и формотерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и милветерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и салметерол или соединение по настоящему изобретению, циклезонид и формотерол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор комонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), агонист в2-адренорецепторов, антихолинергическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению, салбутамол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, сальбутамол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, салбутамол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салбутамол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салбутамол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и тиотропия бромид, оединение по настоящему изобретению, индакатерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и даротропия бромид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид, антихолинергическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном вари
- 68 018585 анте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению, будезонид и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, флютиказон и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и гликопиррониябромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, циклесонид и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, цикледонид и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, цикледонид и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, цикледонид и ипратропия бромид соединение по настоящему изобретению, цикледонид и даротропия бромид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Указанные выше тройные комбинации используют предпочтительно для лечения и профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.
Примеры комбинаций, прежде всего, для наружного местного введения (например, для лечения атопического дерматита или псориаза), могут включать соединение по настоящему изобретению и иммунодепрессант, например ингибитор кальциневрина, такой как пимекролимус или такролимус.
Таким образом, в другом предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), иммунодепрессанты и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и пимекролимус, соединение по настоящему изобретению и такролимус, соединение по настоящему изобретению и метотрексат, соединение по настоящему изобретению и аскомицин или соединение по настоящему изобретению и циклоспорин А и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Наружный местно вводимый иммунодепрессант или вводимый в виде наружно-местной композиции можно вводить отдельно от соединения по настоящему изобретению (нефиксированная комбинация или набор компонентов), или он может содержаться в смеси с соединением по настоящему изобретению в составе наружно-местной композиции (фиксированная комбинация). В предпочтительном варианте наружно-местная комбинация представляет собой крем, содержащий пимекролимус в концентрации приблизительно 1 мас.%. В другом предпочтительном варианте наружно-местная комбинация представляет собой мазь, содержащую такролимус в концентрации от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 мас.%.
Другие комбинации для наружного местного введения, прежде всего, для лечения или профилактики атопического дерматита и псориаза, могут включать соединение по настоящему изобретению и кортикостероид. Кроме комбинаций кортикостероидов, описанных выше, можно также использовать комбинации кортикостероидов, представленные ниже.
В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанного в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и преднизолон, соединение по настоящему изобретению и дексаметазон, соединение по настоящему изобретению и бетаметазон или соединение по настоящему изобретению и гидрокортизон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте описанные выше кортикостероиды используют в форме
- 69 018585 сложного эфира, такого как, например, валерат-ацетат преднизолона, бутират гидрокортизона, ацетат гидрокортизона, валерат дексаметазона, пропионат дексаметазона, дипропионат дексаметазона, бутират пропионат-бутерат бетаметазона или валерат-ацетат преднизолона.
Дополнительные комбинации для наружного местного введения, прежде всего, для лечения псориаза, могут включать соединение по настоящему изобретению и аналог витамина Ό.
Таким образом, в другом предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), аналог витамина Ό и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и калцитриол, соединение по настоящему изобретению и калципотриол или соединение по настоящему изобретению и такалцитол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В случае, если два (или все) компоненты комбинации - соединение по настоящему изобретению, а также и терапевтический агент(агенты) - в составе описанных выше комбинаций, оба или все можно использовать для введения ингаляцией, причем в предпочтительном варианте предлагается одновременное введение двух (или всех) компонентов комбинации ингаляцией с использованием устройства для ингаляции комбинации. Такое устройство для ингаляции комбинации может включать объединенную фармацевтическую композицию для одновременного введения ингаляцией композиции, включающей оба (или все) индивидуальные соединения конкретной комбинации.
В другом варианте устройство для ингаляции комбинации может содержать отдельные соединения конкретной комбинации, которые вводят одновременно, но хранят отдельно (или полностью, или частично разделяют в случае трехкомпонентных комбинаций), например, в виде отдельных фармацевтичеких композиций.
В случае нефиксированной комбинации или набора компонентов, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты β2адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодипрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, легочные ПАВ и антибиотики, соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент, можно вводить одинаковым способом, например, не ограничиваясь только им, ингаляцией (или наружным местным способом), или различными способами, например, но не ограничиваясь только ими, соединение по настоящему изобретению можно, например, вводить ингаляцией, а терапевтический агент можно вводить перорально.
В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению совместно по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты в2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодипрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМССоА, легочные ПАВ и антибиотики, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, доза соединения по настоящему изобретению также как и доза терапевтического агента находится в диапазоне доз для стандартной монотерапии, при этом наиболее вероятно, что в случае совместного введения соединения(ий) по настоящему изобретению и терапевтического агента можно снизить соответствующие дозы каждого соединения за счет индивидуального типа действия, которые положительно влияют друг на друга и усиливают действие друг друга.
В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению совместно по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты в2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодипрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, легочные ПАВ и антибиотики, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, однократная доза соответствующей фармацевтической композиции/состава составляет в случае перорального или парентерального введения от 0,01 до 250 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг, или в случае назального введения или введения ингаляцией от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения по настоящему изобретению и от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, еще более предпочтительно от 1 до 500 мг терапевтического агента, в зависимости от терапевтического агента, использованного для лечения заболевания, и способа введения. Предпочтительно массовое соотношение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного терапевтического агента в фармацевтической композиции/составе со
- 70 018585 ставляет от 1000:1 до 1:1000, более предпочтительно от 100:1 до 1:100, еще более предпочтительно от 25:1 до 1:25.
Биологические испытания
Вторичный медиатор, циклический АМФ (цАМФ), известен как ингибитор воспалительных и иммунокомпетентных клеток. Изоферменты ΡΌΕ4 в значительной степени экспрессируются в клетках, принимающих участие в инициации и распространении воспалительных заболеваний (см. книгу Н. Тепог и С. 8сЬиб1, ΡΗοκρΗο^κίΌΐΉ^ 1пЬ1Ьйот8, ТЬе НапбЬоок оГ 1ттипорЬагтасо1оду, Асабетк ΡΐΌ55, стр. 21-40 (1996)), и их ингибирование приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и таким образом к ингибированию клеточной активации (ΙΕ. 8оипекк и др., 1ттипорЬагтасо1оду, т. 47, стр.127-162 (2000)).
Противовоспалительная активность ингибиторов ΡΌΕ4, определенная на различных моделях животных ш у1уо, описана в статье М.М. Те1хе1га, ΤίΡδ, т. 18, стр. 164-170 (1997). Для изучения ингибирования ΡΌΕ4 на клеточном уровне (ш νίΙΐΌ) можно использовать множество провоспалительных ответных реакций. Примеры включают продуцирование супероксидов нейтрофильными (С. 8сЬпб1 и др., АгсЬ. ΡЬа^тасο1., т. 344, стр. 682-690 (1991)) или эозинофильными (А. На1хе1тапп и др., Вгй 1. ΡЬа^тасο1., т.114, стр. 821-831 (1995)) гранулоцитами, которое можно оценивать методом индуцированной люминолом хемилюминесценции, или синтез фактора некроза опухоли-α моноцитами, макрофагами или дендритными клетками (Сайпет и др., Вгй. 1. ΡЬа^тасο1., т. 121, стр. 221-231 (1997)) и Ρи1тοηа^у ΡЬа^тасο1. ТЬегар., т. 12, стр. 377-386 (1999)). Кроме того, иммуномодулирующую активность ингибиторов ΡΌΕ4 можно оценивать при ингибировании ответной реакции Т-клеток, такой как синтез или пролиферация цитокинов (Б.М. Н^хауап, ВюсЬет. ΡЬа^тасο1., т. 57, стр. 965-973 (1999)). Вещества, которые ингибируют секрецию вышеуказанных провоспалительных медиаторов, являются веществами, которые ингибируют ΡΌΕ4. Ингибирование ΡΌΕ4 соединениями по изобретению является таким образом основным показателем подавления воспалительных процессов.
Метод определения ингибирующей активности в отношении ΡϋΕ4
Фермент ΡΌΕ4Β1 (СВ № Б20966) предоставлен проф. М. Сопй (Стэнфордский университет, США). Его амплифицировали из исходной плазмиды (рСМУ5) методом ПЦР с использованием праймеров КЬ18 (5'-СА6АСАТССТАА6А6666АТ - 3') и КЬ10 (5'- А6А66666АТТАТ6ТАТССАС - 3') и клонировали в вектор рСК-Вас (1пуйтодеп, Сгопшдеп, ИЬ).
Рекомбинантный бакуловирус получали методом гомологичной рекомбинации в клетках насекомых 8Р9. Экспрессионные плазмиды трансфектировали совместно с ДНК Васи1о-Со1б (ТНагпиидеп, Гамбург) с использованием стандартной методики Гамбург). Супернатанты рекомбинантного вируса, не содержащие вирус дикого типа, отбирали, используя метод бляшек. Затем получали супернатанты с высоким титром вируса с использованием трехкратной амплификации. Ρ^Ε4Β 1 экспрессировали в клетках 8Р21 при инфицировании 2 х 106 клеток/мл вирусной суспензией, множественность заражения которой (МО1) составляла от 1 до 10 в бессывороточной среде 1пкес1 Бхргекк 8Г9-82 (ΡΑΑ, Ρа8сЬ^пд, Австрия). Клетки культивировали при 28°С в течение 48-72 ч, затем клетки центрифугировали в течение 510 мин при 1000 хд и 4°С.
Клетки насекомых 8Р21 ресуспендировали в концентрации приблизительно 107 клеток/мл в ледяном (4°С) буферном растворе для гомогенизации (20 мМ трис, рН 8,2, содержащем следующие компоненты: 140 мМ ИаС1, 3,8 мМ КС1, 1 мМ ЭГТА, 1 мМ МдС12, 10 мМ β-меркаптоэтанол, 2 мМ бензамидин, 0,4 мМ агент ΡеГаЬ1οск, 10 мкМ лейпептин, 10 мкМ пепстатин А, 5 мкМ ингибитор трипсина) и разрушали ультразвуком. Гомогенат затем центрифугировали в течение 10 мин при 1000 хд и супернатант хранили при -80°С до следующего применения (см. ниже). Содержание белка определяли методом Бредфорд (ВюКаб, МишсЬ), используя в качестве стандарта БСА.
Активность Ρ^Ε4Β1 ингибировали соединениями по изобретению модифицированным методом с использованием сцинцилляционных гранул 8ΡΑ фирмы АтеткЬат Вюкаепсек (см. инструкции по применению ферментативный анализ фосфодиэстеразы [3 Н]цАМФ 8ΡΑ, код ТККЦ 7090, анализ проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах. Реакционная смесь объемом 100 мкл содержала 20 мМ трис-буферный раствор (рН 7,4), 0,1 мг/мл БСА, 5 мМ Мд24, 0,5 мкМ цАМФ (включая приблизительно 50000 имп/мин [3Н]цАМФ), 1 мкл соответствующего вещества, разбавленного в ДМСО, и количество рекомбинантного ФДЭ (супернатант 1000 хд, см. выше), достаточное для превращения 10-20% цАМФ в указанных экспериментальных условиях. Конечная концентрация ДМСО в реакционной смеси (1% об./об.) в основном не влияет на активность исследуемого ФДЭ. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37°С, реакцию останавливали при добавлении субстрата (цАМФ) и анализируемый образец инкубировали в течение еще 15 мин, затем реакцию останавливали добавлением гранул 8ΡΑ (50 мкл). В соответствии с инструкцией фирмы-производителя, частицы 8ΡΑ предварительно ресуспендировали в воде, а затем их разбавляли водой в соотношении 1:3 (об./об.), разбавленный раствор содержал также 3 мМ 1ВМХ для полного ингибирования активности ФДЭ. После седиментации частиц (> 30 мин) микротитрационные планшеты анализировали в люминесцентном анализаторе. Соответствующие значения 1С50 соединений для ингибирования активности Ρ^Ε4Β 1 рассчитывали по кривым зависимости эф- 71 018585 фекта от концентрации методом нелинейной регрессии.
Ингибирующая активность (-1од1С50 моль/л) составляла более 8,0 для следующих соединений: соединения 1-3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13-15, 18-22, 25, 28-32, 34-39, 42, 43, 45, 46, 48-65, 66, 67, 68-82, 8497, 98-101, 103-111, 114, 116-117, 119-145, 147-149, 150-160, 163-166, 168-172. Номер соединения соответствует номеру примера.
Анализ ίη у1уо.
Модель ЛПС-индуцированного воспаления легких у крыс (метод А)
Введение
При воздействии аэрозоля липополисахарида (ЛПС) на крыс развивается воспаление, главным образом воспаление нейтрофилов, которое можно оценить по бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ). Модели ЛПС-индуцированного воспаления легких являются надежным методом исследования и обычно используются для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводили крысам внутритрахеальным вдуванием за 2 ч до интраназального введения дозы ЛПС. Противовоспалительную активность ингибиторов фосфодиэстеразы оценивали по общему содержанию легочных лейкоцитов и нейтрофилов в БАЛ через 16 ч после введения ЛПС.
Материалы и методы
Животные
В эксперименте использовали самцов крыс 8ргадие ИаМеу массой 250-300 г. Крыс доставляли за 1 неделю до экспериментов и обеспечивали им свободный доступ к воде и корму.
Внутритрахеальное вдувание сухого порошка
Состав смеси
Исследуемое соединение в кристаллическом и измельченном виде смешивали с лактозой для ингаляции до концентрации 10 мг/кг (Респитоза ® 8У003, ЭМУ 1и1егиайоиа1, Нидерланды). Респитозу® и исследуемое соединение переносили в пробирки объемом 12 мл и перемешивали в течение 10 мин. Из этой исходной смеси готовили серийные разведения.
Метод вдувания соединений
Для вдувания исследуемых соединений использовали устройство, включающее катетер АЬЬосаШ ®Т (18Сх51 мм), одноходовой запорный кран и шприц объемом 5 мл. Устройство заполняли смесью взвешенных исследуемых соединений непосредственно через запорный кран. Интубацию крыс проводили визуально и при кратковременной анестезии галотаном.
Дозировка соединений
Вводимая доза смешанного материала составляла 10 мг/кг массы. Ожидаемая потеря материала в устройстве составляла 25%, поэтому использовали увеличенную по массе дозу 12,5 мг/кг. За один день до эксперимента регистрировали массу тела и среднюю массу тела использовали для расчета смешанной дозы на одну крысу. Животным, которым вводили индуцирующую дозу ЛПС, и контрольным животным (которым не вводили ЛПС) вводили респитозу®, не содержащую лекарственное средство, в качестве плацебо. Исследуемые смеси соединения и респитозы вводили за 2 ч до введения ЛПС.
Введение индуцирующей дозы ЛПС
Животных, которые находились в сознании и в покое, присоединяли к системе для интраназального введения (СК ес.|шртеп1 8А, Таииау, 8^11хег1аиО) и вводили аэрозоль ЛПС в течение 30 мин. Аэрозоль, содержащий ЛПС, с использованием сжатого воздуха подавали в устройство для распыления лекарственного средства (ОСТυКNО Ме0|/ш1ес11тк СтЬН, Германия). Раствор ЛПС (Е. сой, серотип 055В5, арт. # Б2880, № # 114К4103, 81дта-А1йпсЬ, 0,15 мг/мл, разбавленный в 0,1% растворе гидроксиламина в ФСБ) непрерывно подавали насосом плунжерного типа (20 мл/ч) в устройство для распыления. Аэрозоль диспергировали и в смеси со сжатым воздухом подавали в систему для интраназального введения. Всем крысам за исключением отрицательного контроля вводили ЛПС.
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)
Через 16 ч после введения индуцирующей дозы ЛПС животных умерщвляли трапаналом (тиопентал, 350 мг/крыса, 2 мл/крыса, внутрибрюшинно), регистрировали конечную массу тела и проводили БАЛ.
Трахею извлекали, вставляли трубку и осторожно промывали легкие ш κίΐιι три раза с использованием 4 мл ФСБ.
Суммарное и дифференцированное число клеток
Определение общего числа лейкоцитов и нейтрофилов в клетках ВАЕГ проводили в автоматической системе для дифференциации лейкоцитов (ХТ-20001У, 8уктех, №г0ег81е0б Германия).
Анализ данных
Подавление общего числа ЛПС-индуцированных клеток и притока нейтрофилов в легкие рассчитывали в %, используя средние значения числа клеток в каждой группе лечения по сравнению с контрольными группами по формуле:
эффект на приток клеток [%] = (сср.значен. фжм„ - ср.значсние^,,,, гоф) (сср.значен. „тож юнф - ср.значение^,, юнтр) хЮО-ЮО
- 72 018585
Статистический анализ первичных данных числа клеток проводили методом однофакторного анализа ΆΝΌνΆ и апостериорного критерия множественного сравнения Дуннета данных, полученных в группах лечения исследуемых соединений, по сравнению с положительным контролем. Критерий Грабса использовали для выявления выбросов значений.
Пример результатов для соединений, исследованных методом А (номера соединений соединений соответствуют номерам примеров):
Соединения 2, 9, 11, 14, 18, 65, 68, 69, 70, 72, 84, 85, 90, 94, 96 и 97 после введения в дозе 1 мг/кг снижают число нейтрофилов в диапазоне от 22 до 60% от ообщего числа клеток и, соответственно, снижают число нейтрофилов в диапазоне от 15 до 53% по сравнению с группой плацебо.
Анализ ίη νίνο: Модель ЛПС-индуцированного воспаления легких у крыс (метод В)
Введение
Введение крысам аэрозольного липополисахарида (ЛПС) вызывает воспаление легких, главным образом нейтрофильное воспаление, которое можно оценивать по бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ). Модели ЛПС-индуцированного воспаления легких являются надежным методом исследования и обычно используются для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ, селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводили внутритрахеально вдуванием за 1 ч до введения стимулирующей дозы ЛПС интраназально. Противовоспалительную активность селективных ингибиторов фосфодиэстеразы оценивали по общему числу легочных лейкоцитов и нейтрофилов в БАЛ через 4 ч после введения ЛПС.
Материалы и методы
Животные
В эксперименте использовали самцов крыс Зргадие Оа\\'1еу массой 250-300 г. Крыс доставляли за 1 неделю до экспериментов и обеспечивали свободный доступ к воде и корму.
Внутритрахеальное вдувание сухого порошка
Подготовка соединения
Исследуемое соединение в кристаллическом и измельченном виде суспендировали в воде для инъекции (Вгаип, Мекипдеп, Германия), содержащей 0,02% твин 20 (8щта-А1йпс11, 8с11пе11йогГ, Германия) для внутритрахеального капельного вливания. Суспензии исследуемого соединения обрабатывали в ультразвукой бане для разрушения агломератов, при этом получали гомогенные суспензии. Необходимые дозы готовили в виде серийных разведений из исходной суспензии, которую получали для введения максимальной дозы в каждом эксперименте.
Метод капельного вливания соединения
Суспензию соединения вводили внутритрахеально с использованием устройства для распыления М1сто8ргауег® (Регт Сейшу 1пс., США)). Для интубации в трахею крыс вставляли иглу устройства Μίсгокргауег. Длину иглы устройства для распыления подбирали таким образом, чтобы исключить повреждение бифуркации трахеи. Интубацию крыс проводили визуально при введении иглы устройства М1сто§ргауег в трахею при кратковременной анестезии изофураном. Затем суспензию по каплям вливали в легкие.
Дозировка соединения
Вводимый объем суспензии соединения составлял 0,5-1 мл/кг. За один день до эксперимента регистрировали массу тела и среднюю массу тела использовали для расчета смешанной дозы на одну крысу. Животным, которым вводили индуцирующую дозу ЛПС, и контрольным животным (которым не вводили ЛПС) вводили в качестве плацебо водный раствор твин 20, не содержащий лекарственное средство. Исследуемые соединения и плацебо вводили за 1 ч до введения ЛПС.
Введение индуцирующей дозы ЛПС
Животных, которые находились в сознании и в покое, присоединяли к системе для интраназального введения (СК едшртеШ 8А., Таппау, 8\\йхег1апй) и вводили аэрозоль ЛПС в течение 30 мин. Аэрозоль, содержащий ЛПС, с использованием сжатого воздуха подавали в устройство для распыления лекарственного средства (Рап ЬС 8рпп1 81аг, Рап СтЬН, Германия). Раствор ЛПС (Е. сой, серотип 055В5, арт. # Ь2880, № # Ь048К4126, 8щта-А1йпс11, 1 мг/мл разведенный в ФСБ) готовили за 30 мин до начала. Аэрозоль диспергировали и в смеси со сжатым воздухом подавали в систему для интраназального введения со скоростью 600 л/ч. Всем крысам за исключением отрицательного контроля вводили ЛПС.
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)
Через 4 ч после введения индуцирующей дозы ЛПС животных анестезировали изофураном и умерщвляли смещением шейных позвонков. Для проведения БАЛ трахею извлекали, вставляли трубку и осторожно промывали легкие ш δίΐιι три раза с использованием 4 мл ФСБ, содержащего 0,5% раствор бычьего сывороточного альбумина (8егуа, ОагтЧайб Германия).
Суммарное и дифференцированное число клеток
Определение общего числа лейкоцитов и нейтрофилов в клетках ВАЬЕ проводили в автоматической системе для дифференциации лейкоцитов (ХТ-2000Щ, 8у§тех, №гйегЧей1 Германия).
- 73 018585
Анализ данных
Полученные значения для каждого образца корректировали с учетом базовой линии по формуле:
Корректированное с учетом базовой линии число клеток = число клеток - среднее число (группа отрицательного контроля
Все последующие расчеты проводили с использованием корректированных значений с учетом базовой линии.
Влияние соединений на общее число ЛПС-индуцированных клеток и приток нейтрофилов в легкие рассчитывали в %, используя средние значения числа клеток в каждой группе лечения по сравнению с контрольными группами по формуле:
Действие (%) = (Υ - К)/К* 100 где Υ обозначает среднее значение числа клеток, корректированное с учетом базовой линии, в группе лечения соединением,
К обозначает среднее значение числа клеток, корректированное с учетом базовой линии, в группе лечения плацебо.
Статистический анализ первичных данных числа клеток проводили методом однофакторного анализа АИОУА и апостериорного критерия множественного сравнения Даннета данных, полученных в группах лечения исследуемых соединений, по сравнению с положительным контролем. Критерий Грабса использовали для выявления выбросов значений.
Пример результатов для соединений, исследованных методом Б (номера соединений соответствует номерам примеров):
Соединения 12, 16, 24, 38, 45 и 78 после введения в дозе 1 мг/кг снижают число нейтрофилов в диапазоне от 25 до 50% от общего числа клеток и, соответственно, снижают число нейтрофилов в диапазоне от 18 до 47% нейтрофилов по сравнению с группой плацебо.

Claims (19)

1. Соединение формулы 1 где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К3 обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1 -С2алкоксигруппу или С1 -С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
- 74 018585
А обозначает С(О) или 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, пиридинил, замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, хинолинил, замещенный К21, или индолил, замещенный К22, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С1С4)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1С4алкилкарбонилоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, Ц-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К19 обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу или моноили ди(С1-С4)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К21 обозначает С1-С4алкил,
К22 обозначает С1-С4алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
2. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К3 обозначает С1-С2алкоксигруппу, С3-С5циклоалкоксигруппу, С3-С5циклоалкилметоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К4 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К5 обозначает С1-С2алкил и
К6 обозначает водород или С1-С2алкил, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К8 обозначает С1-С2алкил и
К9 обозначает водород или С1-С2алкил, или К8 и К9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
К10 обозначает С1-С3алкил и
К11 обозначает С1-С3алкил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О) или 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил, замещенный К17 и К18, где К13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С3С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонил, аминокарбо- 75 018585 нил(С1-С4)алкоксигруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, С1С4алкоксикарбонил или С1-С4алкоксикарбонил(С1-С4)алкоксигруппу,
К14 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппу,
К15 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С4алкил,
К17 обозначает галоген, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
3. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, пиридинил, замещенный К17 и К18, нафталенил, замещенный К19 и К20, или хинолинил, замещенный К21, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С2алкил, трифторметил, С1С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, циклопентилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу, аминокарбонилметоксигруппу, С1-С2алкилкарбониламиногруппу, С1С2алкилкарбонилоксигруппу, С1-С2алкоксикарбонил или С1-С2алкоксикарбонилметоксигруппу,
К14 обозначает водород, фтор, хлор, аминогруппу, С1-С2алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К15 обозначает водород, хлор или С1-С2алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил,
К17 обозначает фтор, хлор, С1-С2алкил, трифторметил, С1-С2алкоксигруппу, ди(С1С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, фтор, С1-С2алкил или С1-С2алкоксигруппу,
К19 обозначает бром, С1-С2алкил, С1-С2алкоксигруппу, ди(С1-С2)алкиламиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С2алкил или С1-С2алкоксигруппу,
К21 обозначает С 1-С2алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
4. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу,
- 76 018585
К3 обозначает метоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,8нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или пиридинил, замещенный К17 и К18, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С2алкил, трифторметил, С1С4алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, циклопентилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, аминокарбонилметоксигруппу, С1-С2алкилкарбониламиногруппу, С1-С2алкилкарбонилоксигруппу, С1-С2алкоксикарбонил или С1С2алкоксикарбонилметоксигруппу,
К14 обозначает водород, фтор, хлор, аминогруппу, С1-С2алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К15 обозначает водород, хлор или С1-С2алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил,
К17 обозначает фтор, хлор, С1-С2алкил, трифторметил, С1-С2алкоксигруппу, ди(С1С2)алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,
К18 обозначает водород, фтор, С1-С2алкил или С1-С2алкоксигруппу, или соль указанного соединения.
5. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К
6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает С(О),
К12 обозначает фенил, 3-диметиламинофенил, 2-этилфенил, 3-метилфенил, 2.5-диметилфенил, 2хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 3-(ацетилокси)фенил, 3-метилкарбониламинофенил, 2метил-4-гидроксифенил, 2.4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 2трифторметоксифенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-циклопропилметокси-2метилфенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 5-изопропокси-2-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2метилфенил, 5-трет-бутокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, 5-трифторметокси-2метилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил,
2,6-дифторфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокар- бонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-хлорфенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-(2,6
- 77 018585 дихлорбензил)окси-2-метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-бромнафталин-1-ил, 8-бромнафталин-1-ил, 2метилнафталин-1-ил, б-гидроксинафталин-1-ил, 1-метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 3метоксинафталин-2-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил, 4-(диметиламино)нафталин-1-ил, 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3метилпиридин-2-ил, 2,б-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(морфолин-4ил)пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-б-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8ил, 4-метилхинолин-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил,
1,б-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-б-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
б. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу, К4 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает метил, Кб обозначает водород, К7 обозначает метоксигруппу, К8 обозначает метил, К9 обозначает водород, К10 обозначает метил, К11 обозначает метил, А обозначает С(О),
К12 обозначает 2,4,б-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3изопропоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5изопропокси-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-амино-3трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5дифторпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 2,б-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4ил, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-б-ил, хинолин7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,бнафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-б-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил, или соль указанного соединения.
7. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
Кб обозначает водород, или К5 и Кб вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
- 78 018585
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил или этил,
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, хинолинил, индолил, фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, или индолил, замещенный К22, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С2алкоксикарбонил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К14 обозначает водород, хлор, С1-С4алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил,
К22 обозначает С1-С2алкил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
8. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, нафталенил, хинолинил или фенил, замещенный К13, К14, К15 и К16, где К13 обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксикарбонил, С1-С4алкил, трифторметил, С1-С2алкоксикарбонил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,
К14 обозначает водород, хлор, С1-С4алкил, С1-С2алкоксигруппу или С1-С2алкоксикарбонил,
К15 обозначает водород или С1-С4алкил,
К16 обозначает водород или С1-С2алкил, или соль указанного соединения.
9. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород, или К5 и К6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
К7 обозначает метоксигруппу,
- 79 018585
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил и
К11 обозначает метил, этил или пропил, или К10 и К11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3.5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 4-изопропилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил,
2,4,6-триизопропилфенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис-(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-метил-1Ниндол-4-ил, 1-метил-1Н-индол-5-ил или хинолин-8-ил, или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.
10. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 обозначает производное фенила формулы (а), (Ь) или (с) где К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К4 обозначает метоксигруппу,
К5 обозначает метил,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает метоксигруппу,
К8 обозначает метил,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает метил,
К11 обозначает метил,
А обозначает 8(О)2,
К12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил. 4-хлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2,3,5,6тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5диметоксифенил, 3-(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис-(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или хинолин-8-ил, или соль указанного соединения.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
2-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}сульфонил)бензонитрил, метиловый эфир 2-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
2-{1-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(4-метоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-1-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2,4,6-три(пропан-2-ил)фенил]сульфонил}пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
- 80 018585
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он,
3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2-фторфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он,
2-{1-[(4-хлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2,3,5,б-тетраметилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-
2,4-дигидро-ЗН-пиразол-З-он,
2-(1-[(2-бромфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
2-{1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он,
2- {1-[(2-хлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-2-{1-[(2,б-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он, диметиловый эфир 5-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)изофталевой кислоты,
3- ({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}сульфонил)бензойная кислота, метиловый эфир 3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты,
2-({4-[4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-2-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензонитрил,
2-({4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро1Н-пиразол-1 -ил] пиперидин-1 -ил)сульфонил)бензонитрил,
5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-{1-[(2-фторфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2.3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он,
2-{1-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-
2.4- дигидро-ЗН-пиразол-З-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(хинолин-3 -илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4-дигидроЗН-пиразол-З -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2,б-диметоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3-он,
5-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-
4.4- диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(1,8-нафтиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-ЗН-пиразол-З -он,
- 81 018585
2-[1-(3-хлоризоникотиноил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(1,6-нафтиридин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хиноксалин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
2-{1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил) -4,4-диметил-2,4 -дигидро -3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(2-пиперидин-1 -илизоникотиноил)пиперидин-4-ил] -2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(хинолин-7-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-6-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1Н-индол-6-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1Н-индол-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1Н-индол-7-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(1Н-индол-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2,4,6-трихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Нпиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1 -(нафталин-1 -илкарбонил)пиперидин-4-ил] -2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
2-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
2-{1-[(4-бромфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
2-{1-[(2-бромфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро3Н-пиразол-3 -он,
- 82 018585
2-(1-{[4-амино-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
4- ({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты,
5- (7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
2-({4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты,
2-[1 -(2-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил] -5 -(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-4ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-(1-{[5-(бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-(1-{[2-хлор-5-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он, этиловый эфир [4-хлор-3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенокси]уксусной кислоты,
2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4 -дигидро -3Н -пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он, этиловый эфир [3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил}карбонил)-4-метилфенокси]уксусной кислоты,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2-фтор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-(1-[(5-амино-2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
Ы-[4-хлор-3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1 -ил} карбонил)фенил] ацетамид,
2-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты,
5-(3,4-диметоксифенил)-2-{ 1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4дигидро-3Н-пиразол-3 -он,
5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбонил]пиперидин-4ил) -2,4-дигидро -3Н-пиразол-3-он,
2-(1-{[2-(циклопентилокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-
2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он,
2-[2-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1ил}карбонил)фенокси]ацетамид, или его соль.
12. Соединение формулы 1 по п.1, которое представляет собой 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он или его соль.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера по любому из пп.1-12, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически пригодным вспомогательным соединением.
14. Фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор, включающие по меньшей мере одно соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера по любому из пп.1-12 в смеси по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты в2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, иммунодепрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные поверхностно-активные вещества и антибиотики, и по меньшей мере одно фармацевтиче
- 83 018585 ски пригодное вспомогательное соединение.
15. Применение соединения формулы 1 или его соли, стереоизомера или соли стереоизомера по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу-4.
16. Применение соединения формулы 1 или его соли, стереоизомера или соли стереоизомера по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.
17. Применение по п.16, где острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей бронхит, аллергический бронхит, бронхиальную астму, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), легочную гипертензию и фиброз легких.
18. Применение соединения формулы 1 или его соли, стереоизомера или соли стереоизомера по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита.
19. Способ лечения или профилактики заболевания, интенсивность симптомов которого снижается при ингибировании фосфодиэстеразы-4, причем включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, его фармацевтически пригодной соли, стереоизомера или его фармацевтически пригодной соли по любому из пп.1-12 в терапевтически эффективном количестве.
EA201100740A 2008-11-14 2009-11-12 Производные пиразолона и их применение в качестве ингибиторов pd4 EA018585B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08169143 2008-11-14
US19333308P 2008-11-19 2008-11-19
PCT/EP2009/065031 WO2010055083A1 (en) 2008-11-14 2009-11-12 Novel pyrazolone-derivatives and their use as pd4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100740A1 EA201100740A1 (ru) 2012-01-30
EA018585B1 true EA018585B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=40427227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100740A EA018585B1 (ru) 2008-11-14 2009-11-12 Производные пиразолона и их применение в качестве ингибиторов pd4

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8609848B2 (ru)
EP (1) EP2356103B1 (ru)
JP (1) JP5599405B2 (ru)
KR (1) KR20110082616A (ru)
CN (1) CN102369194B (ru)
AR (1) AR074318A1 (ru)
AU (1) AU2009315615A1 (ru)
BR (1) BRPI0921335A8 (ru)
CA (1) CA2742922C (ru)
CO (1) CO6331469A2 (ru)
EA (1) EA018585B1 (ru)
EC (1) ECSP11011034A (ru)
ES (1) ES2553754T3 (ru)
GE (1) GEP20135918B (ru)
HK (1) HK1167406A1 (ru)
IL (1) IL212700A0 (ru)
MA (1) MA32885B1 (ru)
ME (1) ME01134B (ru)
MX (1) MX2011005030A (ru)
MY (1) MY154019A (ru)
NZ (1) NZ593262A (ru)
PE (1) PE20110539A1 (ru)
TW (1) TWI460172B (ru)
UA (1) UA105910C2 (ru)
WO (1) WO2010055083A1 (ru)
ZA (1) ZA201102028B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074318A1 (es) * 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
US20150322049A1 (en) * 2012-12-13 2015-11-12 Ludwig Aigner Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075456A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
WO2008138939A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Nycomed Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2903460A (en) 1956-04-07 1959-09-08 Sandoz Ag Pyrazolone derivatives
US4550119A (en) 1983-05-23 1985-10-29 Warner-Lambert Company 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
SK283270B6 (sk) * 1997-01-15 2003-04-01 Altana Pharma Ag Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
CZ20032491A3 (cs) 2001-02-15 2004-01-14 Altana Pharma Ag Ftalazinonpiperidinové deriváty
EA200301100A1 (ru) 2001-04-25 2004-06-24 Алтана Фарма Аг Новые фталазиноны
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
PL373146A1 (en) * 2002-08-10 2005-08-22 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
MXPA05001354A (es) 2002-08-10 2005-04-28 Altana Pharma Ag Piperidina-ftalazonas sustituidas por pirrolidinodiona como inhibidores pde4.
EP1720854A1 (en) 2004-02-04 2006-11-15 Altana Pharma AG Phthalzinone derivatives as pde4 inhibitors
CN104817534A (zh) * 2004-03-03 2015-08-05 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
JP4584990B2 (ja) 2004-05-18 2010-11-24 シェーリング コーポレイション Ｐｄｅ４インヒビターとして有用な置換２−キノリル−オキサゾール
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
CA2692249A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Yasushi Kohno Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
AR074318A1 (es) * 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075456A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
WO2008138939A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Nycomed Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0921335A8 (pt) 2017-12-05
CA2742922A1 (en) 2010-05-20
EA201100740A1 (ru) 2012-01-30
CN102369194A (zh) 2012-03-07
NZ593262A (en) 2013-03-28
AR074318A1 (es) 2011-01-05
ME01134B (me) 2013-03-20
HK1167406A1 (en) 2012-11-30
KR20110082616A (ko) 2011-07-19
ECSP11011034A (es) 2011-06-30
EP2356103B1 (en) 2015-08-26
ES2553754T3 (es) 2015-12-11
BRPI0921335A2 (pt) 2017-06-06
EP2356103A1 (en) 2011-08-17
US8609848B2 (en) 2013-12-17
MA32885B1 (fr) 2011-12-01
MX2011005030A (es) 2011-05-30
WO2010055083A1 (en) 2010-05-20
TWI460172B (zh) 2014-11-11
MY154019A (en) 2015-04-30
CA2742922C (en) 2018-02-27
AU2009315615A1 (en) 2011-06-30
US9340522B2 (en) 2016-05-17
TW201022228A (en) 2010-06-16
PE20110539A1 (es) 2011-08-04
ZA201102028B (en) 2011-11-30
CN102369194B (zh) 2014-08-27
JP5599405B2 (ja) 2014-10-01
JP2012508720A (ja) 2012-04-12
CO6331469A2 (es) 2011-10-20
GEP20135918B (en) 2013-09-10
UA105910C2 (ru) 2014-07-10
US20110218201A1 (en) 2011-09-08
IL212700A0 (en) 2011-07-31
US20140073672A1 (en) 2014-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9006257B2 (en) Bicyclic compounds as mPGES-1 inhibitors
RU2170730C2 (ru) Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе
CA2712017C (en) Compounds having crth2 antagonist activity
US20080139558A1 (en) Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
JP5885012B2 (ja) Ｋｉｔ阻害剤に対して獲得した抵抗性を有する癌の処置
TWI599562B (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之醯胺衍生物
JP6868011B2 (ja) ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用
US20090286775A1 (en) Bicyclic Derivatives as P38 Kinase Inhibitors
WO2017046036A1 (en) Compounds for the modulation of rip2 kinase activity
JP2009515978A (ja) Ｋｉｔ阻害剤に対する獲得耐性を伴う癌の治療
TW201425307A (zh) 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
WO2006077851A1 (ja) キノロン誘導体又はその塩
US20130065896A1 (en) Fused imidazole derivative
EP2576536B1 (en) Haematopoietic-prostaglandin d2 synthase inhibitors
US9567333B2 (en) Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
EA018984B1 (ru) Производные пиразолона как ингибиторы pde4
US9340522B2 (en) Pyrazolone-derivatives and their use as PDE-4 inhibitors
ES2661585T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como bloqueadores de TTX-S
ES2286494T3 (es) Nuevas benzonaftiridinas.
TW201319045A (zh) 經取代之喹啉及其作為藥劑之用途
TW201406747A (zh) 作為激酶抑制劑的胺基－喹啉

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU