JPS6210085A - トリフルオロメチルプリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なトリフルオロメチル
プリン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

プリン骨格の２位または８位がトリフルオロメチルで置
換された化合物としては、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、第６巻３９頁（
１９６３年）に２−トリフルオロメチル−８−クロロプ
リンが、また同誌第７巻２１５頁（１９６４年）に２−
トリフルオロメチル−６−アルキルアミノプリン誘導体
がそれぞれ腫瘍に対して無効であると一報告されている
。Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ１１ｌｅｒｉｃａ
ｎ　Ｃｈｅａ＋１−ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ第８０巻５
７４４頁（１９５８年）には、８−トリフルオロメチル
−６−アミノブリンの合成が報告されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

これらを含む公知先行技術には、抗炎症、鎮痛、解熱作
用、抗アレルギー作用、血小板凝集抑制作用を有するプ
リン誘導体は知られていない。

従って、本発明の目的は、抗炎症、鎮痛、解熱作用、抗
アレルギー作用、血小板凝集抑制作用を有する新規なト
リフルオロメチルプリン誘導体を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、
本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式 で表わされるトリフルオロメチルプリン誘導体またはそ
の医薬上許容しうる酸付加塩に関する。

上記一般式（１）中、Ｒはトリフルオロメチル、水素、
低級アルキルまたは置換基として、ハロゲン、低級アル
キルの少なくとも１個を有していてもよいフェニルを示
す。Ｒ１、Ｒ１の一方は水素、低級アルキルを、他方は
低級アルキルを示すが、またはＲ１、Ｒ１が隣接する窒
素原子と結合して複素環を形成する基を示す。Ｒ３は水
素、低級アルキルを示し、Ｒ４はトリフルオロメチル、
ピリジル、フェニルを示す。ただし、Ｒ，Ｒ’の一方ま
たは両方がトリフルオロメチルである。

本明細書において、低級アルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖状または分枝状のアルキルを意味し、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチルがあげられる。ハロゲンはフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。Ｒ１，Ｒｔが隣接す
る窒素原子と結合して形成される複素環としては、複素
原子として、さらに酸素、硫黄または低級アルキルで置
換されていてもよい窒素を少なくとも１個有していても
よ（、たとえば、ｌ−ピロリジニル、ピペリジノ、１−
ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ｌ−ホ
モピペラジニル、４−メチル−１−ホモピペラジニル、
モルホリノ、チオモルホリノがあげられる。

本発明の一般式（１）の化合物は、たとえば、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式 ％式％（［） （式中、Ｘはカルボキシル、低級アルシコキシカルボニ
ル、シアノ、ハロホルミルまたはチオアミドを示し、Ｒ
４は前記と同義である。）　　。

で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

反応は通常、無溶媒下またはベンゼン、トルエン、キシ
レン、ピリジン、エタノール、イソプロパツール、エチ
レングリコール、ジエチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサンなどの反応に不活性な溶媒中、０
〜２５０℃の温度で必要に応じて、ポリリン酸、ポリリ
ン酸エステル、オキシ塩化リン、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、塩化チオニル、
五酸化リン、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブ
トキシドなどの縮合剤を用いることにより進行する。

本発明の一般式（１）で示されるプリン誘導体は、遊離
塩基または酸付加塩あるいは水和物として医薬に供し得
る。酸付加塩としては医薬上許容されるものであって、
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸などの無機酸、有機酸との塩があげられる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の一般式（１）の化合物、その医薬上許容しうる
酸付加塩または水和物は、たとえば、ウィンターらのカ
ラゲニン足浮腫法、ヘングーショットらのフェニルキノ
ンライズイング法により、また小林らのりポポリサッカ
ライド（Ｌ　Ｐ　Ｓ）発熱モルモットにおいて抗炎症、
鎮痛、解熱作用を示す。

本発明の化合物は、アスピリンなどの酸性非ステロイド
抗炎症薬と異なり、潰瘍惹起作用が認められず、副作用
の少ない抗炎症、鎮痛、解熱薬として有用である。

また、ニューボールドらのラフトアジュバント関節炎を
抑制し、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの治療に
有用性を示し、さらにプラムらの方法によるＲｅｖｅｒ
ｓｅ　Ｐａ５ｓｉｖｅ　Ａｒｔｈｕｓ反応を抑制するこ
とから、慢性関節リウマチを含め、全身性エリテマトー
デス、血清病、過敏性肺臓炎、慢性糸球体腎炎などの■
型アレルギー反応に起因する疾患の治療に有用性を示す
。さらに、ディ・ロザらの方法を一部改良して行なった
試験で、ラット腹腔白血球の百日咳菌實食に伴う５Ｒ３
−Ａの産生を抑制し、気管支喘息治療薬としての有用性
を示す。

さらに、本発明の化合物は、血小板凝集を抑制すること
から、循環機能改善薬としても有用である。

本発明の化合物は、経口でも非経口でも投与されるが、
経口の場合、適宜医薬上許容される添加剤（担体、賦形
剤、希釈剤など）と混合し、散剤、錠剤、カプセル剤、
トローチ、水剤、シロップ剤、顆粒剤として用いられる
。非経口の場合、水溶液もしくは非水性懸濁剤として、
静注、筋注、皮下注射などの注射剤または坐剤、クリー
ム状軟膏剤として用いられる。

投与量は、患者の症状、体重、年齢などにより変わりう
るが、通常成人１回あたりＯ０１〜１０■／　ｋｇ体重
が適当である。

〔実　施　例〕

以下に実施例をあげて本発明をより一層具体的に説明す
るが、本発明は、これらに限定されるものではない。

実施例１ ４．５−ジアミノ−６−ピベリジノー２−トリフルオロ
メチルピリミジン４ｇ１安息香酸１．９ｇおよびポリリ
ン酸５０ｇを１５０℃で２時間攪拌後、水２００ｍ１を
加え析出する結晶を濾過し、水洗後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出：クロロホルム：メタノール
＝３０：ｌ）で精製し、ヘキサンとベンゼンとの混合溶
媒から再結晶すると、融点２２９〜２３０℃の８−フェ
ニル−６−ビペリジノー２−トリフルオロメチルプリン
２．９ｇが得られる。

実施例２ ４．５−ジアミノ−２−イソプロピル−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリミジン４ｇおよびトリフル
オロ酢酸３０ｍ１の混合物を４時間還流する。反応液を
濃縮し、残油状物に、ポリリン酸５０ｇを加え、１５０
℃で２時間攪拌後、水２００ｓ＋１を加え、析出する結
晶を濾過し、アセトニトリルから再結晶すると、融点１
７７〜１７９℃の２−イソプロピル−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル”）−８−トリフルオロメチルプリ
ン２．６ｇが得られる。

上記実施例および明細書記載の方法により次の化合物が
得られる。

（３）６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フ
ェニル−８−トリフルオロメチルプリン、融点２８５〜
２８７℃ （４）６−（１−ピロリジニル）−８−）リフルオロメ
チルプリン、融点３０７〜３０９℃（５）８−（４−ピ
リジル）−６−（１−ピロリジニル）−２−トリフルオ
ロメチルプリン、融点３２０℃以上 （６）６−ビペリジノー２，９−ジトリフルオロメチル
プリン、融点１７６〜１７９℃ （７）６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−８−（
４−ピリジル）−２−１−リフルオロメチルプリン・Ａ
水和物、融点２７０℃（分解）（８）２−（４−フルオ
ロフェニル）−６−ビペリジノー８−トリフルオロメチ
ルプリン、融点２２４〜２２５℃ （９）２．９−ジメチル−６−ビペリジノー８−トリフ
ルオロメチルプリン、融点１０６〜１０８℃（１０）　
　２−（４−メチルフェニル）−６−モルホリノ−８−
トリフルオロメチルプリン、融点２８８〜２９０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるトリフルオロメチルプリン誘導体またはそ
   の医薬上許容しうる酸付加塩。 上記式中、Ｒはトリフルオロメチル、水素、低級アルキ
   ルまたは置換基として、ハロゲン、低級アルキルの少な
   くとも１個を有してしてもよいフェニルを示す。Ｒ＾１
   、Ｒ＾２の一方は水素、低級アルキルを、他方は低級ア
   ルキルを示すか、またはＲ＾１、Ｒ＾２が隣接する窒素
   原子と結合して複素環を形成する基を示す。Ｒ＾３は水
   素、低級アルキルを示し、Ｒ＾４はトリフルオロメチル
   、ピリジル、フェニルを示す。ただし、Ｒ、Ｒ＾４の一
   方または両方がトリフルオロメチルである。