CN104193628A - 一种用作医药中间体的氨基芳酮化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氨基芳酮化合物及其合成方法，所述合成方法是以氨基醛和硼酸盐为原料，在特定的催化剂、有机配体存在下，可一步反应而得到所述氨基芳酮化合物。而当向反应体系中进一步加入弱碱性物质时，能够进一步大幅度提高产物的产率。本发明的所述氨基芳酮化合物可用做医药领域和有机化工领域的中间体，连同所述合成方法一起，具有良好的研究价值和工业化潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体化合物及其合成方法，更特别地涉及一种用作医药中间体的氨基芳酮化合物及其合成方法，属于药物化学和有机化学领域。
背景技术
在有机化学和药物化学领域，氨基芳酮类化合物具有重要的作用和地位，其本身通常不但通常具有一定的药物活性，而且常常用来合成多种具有药物活性的化合物，例如非甾体抗炎镇痛药氨芬酸钠和溴芬酸钠的化学结构中都含有氨基和羰基(即为酮化合物)结构。
此外，该类化合物还能够合成其它领域的化合物，例如可用来合成用于光伏领域的含氮多齿配体(如2-吡啶基-1,8-二氮杂萘)，以及用来合成有机发光材料等等。
正是由于氨基芳酮类化合物在有机合成、药物化学、光化学等诸多领域中的重要作用，人们对其合成方法进行了大量的研究，并取得了很多新颖的合成路线和方法，丰富该类化合物的合成途径。
对于邻氨基二芳基酮类化合物的合成方法而言，可以由如下几种方法：1、在高温下使用强酸水解苯胺，从而得到目的产物，但由于温度高、使用强酸等，导致操作复杂且容易造成环境污染；2、使用格氏试剂与邻氨基苯腈类化合物反应，通过加成而得到目的产物；3、将芳基锂试剂与2-氨基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺发生酰化反应，从而得到目的产物。
但这些方法均存在一些缺点，例如环境污染大、操作繁琐、工艺条件苛刻、难以实现工业化等等，从而对其的合成方法仍存在改进的必要和需求。
基于上述，为了合成氨基芳酮类化合物以及寻求其合成方法，人们仍在孜孜以求，也正是出于该目的和考虑，本发明人完成了本发明。
发明内容
为了得到氨基芳酮类化合物及寻求新的合成方法，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及多个方面，更具体而言，第一个方面，本发明提供了一种式(I)所示的氨基芳酮化合物，所述化合物具有如下结构：
其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3选自H、卤素、硝基或C1-6烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或苯基；
n为0-4的整数；
环A存在或不存在，当存在时，其与所连接的苯基一起稠合成为被-(R4)n取代的萘基。
第二个方面，本发明提供了所述氨基芳酮化合物的合成方法，本发明人发现，当使用特定的催化剂、配体和硼酸盐化合物时，可以将氨基醛一步反应而得到所述氨基芳酮化合物。
即，本发明提供了所述氨基芳酮化合物的合成方法，所述方法包括：在铜催化剂、同时含氧和磷的有机配体存在下，式(II)的氨基醛化合物与式(III)硼酸盐(其中和分别表示正电荷和负电荷)在有机溶剂中进行反应，得到所述式(I)氨基芳酮化合物；
其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3选自H、卤素、硝基或C1-6烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或苯基；
n为0-4的整数；
环A存在或不存在，当存在时，其与所连接的苯基一起稠合成为被-(R4)n取代的萘基；
X为碱金属元素，例如为Li、Na或K。
在本发明中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基等。
C1-C6烷氧基是指上述定义的C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
卤素可为F、Cl、Br或I。
C1-6烷硫基是指上述定义的C1-C6烷基与S原子相连后的基团。
n为0-4的整数，例如可为0、1、2、3或4，也就是苯环或者环A与苯环一起形成的稠合环被0个、1个、2个、3个或4个各自相同或不同的R4所取代。
在本发明中，所述铜催化剂的结构式如下：
在本发明中，所述同时含氧和磷的有机配体的结构式如下：
在下文中，为了叙述方便而将该配体命名为L。
其中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:2或1:3。
其中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.06，例如可为1:0.02、1:0.04或1:0.06。
其中，所述式(II)化合物与配体L的摩尔比为1:0.04-0.1，例如可为1:0.04、1:0.07或1:0.1。
其中，反应温度为50-90℃，例如可为50℃、60℃、70℃、80℃或90℃。
其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、乙醚、苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、异丙醇、乙醇、正丁醇、氯苯等中的任意一种或任意多种的混合物，其用量并无特别的限定，只要能够便于反应充分进行即可。
其中，反应时间通常为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
其中，当本发明的反应结束后，可将反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，并可通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，收集目标产物的洗脱液，然后减压浓缩，得到目的产物。
本发明人出人意料地发现，可向反应体系中进一步加入反应助剂时，如此能够进一步提高产物产率。
所述反应助剂为弱碱性物质，该结果是令人预想不到的，可能是由于弱碱性物质的加入，改变了催化剂和有机配体的协同环境，提高了其协同催化活性和性能。
其中，所述弱碱性物质可为有机胺化合物或无机碱，例如可为三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠等中的任意一种或任意多种的混合物。最优选为氨水，以其中的NH3计，其质量百分比浓度为15-25％，例如可为15％、20％或25％。
其中，式(II)化合物与弱碱性物质的摩尔比为1:0.2-0.4，例如可为1:0.2、1:0.3或1:0.4。当所述弱碱性物质为氨水时，则该摩尔比为式(II)化合物与氨水中的NH3的摩尔比。
如上所述，本发明提供了一种氨基芳酮化合物及其合成方法，所述方法具有收率高、后处理简单等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向500ml的三口烧瓶中加入200ml乙醇，然后加入50mmol式(II)化合物邻氨基苯甲醛、50mmol式(III)化合物，在搅拌下加入1mmol上述催化剂和2mmol配体L，然后加热到50℃，并在该温度下充分搅拌反应12小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为111-112℃，产率为86.7％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.62(d,J＝7.0Hz,2H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.25(t,J＝7.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(t,J＝7.7Hz,1H),6.07(s,2H)。
实施例2
向500ml的三口烧瓶中加入200ml丙酮，然后加入50mmol式(II)化合物邻氨基苯甲醛、100mmol式(III)化合物，在搅拌下加入2mmol上述催化剂和3mmol配体L，然后加热到60℃，并在该温度下充分搅拌反应10小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为92-93℃，产率为88.1％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(t,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例3
向500ml的三口烧瓶中加入200ml DMF，然后加入50mmol式(II)化合物邻氨基苯甲醛、150mmol式(III)化合物，在搅拌下加入3mmol上述催化剂和5mmol配体L，然后加热到70℃，并在该温度下充分搅拌反应8小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为99-101℃，产率为87.4％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(t,J＝7.7Hz,1H),6.1(s,2H)。
实施例4
向500ml的三口烧瓶中加入200ml DMSO，然后加入50mmol式(II)化合物邻氨基苯甲醛、70mmol式(III)化合物，在搅拌下加入2mmol上述催化剂和5mmol配体L，然后加热到80℃，并在该温度下充分搅拌反应9小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为142-143℃，产率为86.8％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.65-7.61(m,4H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.66(t,J＝7.7Hz,1H),6.09(s,2H)。
实施例5
向500ml的三口烧瓶中加入200ml氯苯，然后加入50mmol式(II)化合物邻氨基苯甲醛、90mmol式(III)化合物，在搅拌下加入2.5mmol上述催化剂和3mmol配体L，然后加热到90℃，并在该温度下充分搅拌反应10小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为109-110℃，产率为85.9％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.13(s,1H),7.90-7.86(m,3H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),7.32-7.29(m,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(t,J＝7.2Hz,1H),6.07(s,2H)。
实施例6
向500ml的三口烧瓶中加入200ml乙酸乙酯，然后加入50mmol式(II)化合物2-氨基-5-氟苯甲醛、120mmol式(III)化合物，在搅拌下加入3mmol上述催化剂和2mmol配体L，然后加热到60℃，并在该温度下充分搅拌反应11小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为117-118℃，产率为86.4％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.12-7.15(m,1H),7.04-7.07(m,1H),6.71-6.75(m,1H),5.93(s,2H)。
实施例7
向500ml的三口烧瓶中加入200ml四氢呋喃，然后加入50mmol式(II)化合物2-氨基-5-氯苯甲醛、60mmol式(III)化合物，在搅拌下加入1.5mmol上述催化剂和3.5mmol配体L，然后加热到85℃，并在该温度下充分搅拌反应9小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为96-97℃，产率为84.9％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.50-7.46(m,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.26-7.21(m,3H),7.18(t,J＝9.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(s,2H)。
实施例8
向500ml的三口烧瓶中加入200ml正丁醇，然后加入50mmol式(II)化合物邻甲氨基苯甲醛、80mmol式(III)化合物，在搅拌下加入2mmol上述催化剂和4.5mmol配体L，然后加热到55℃，并在该温度下充分搅拌反应11小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为65-66℃，产率为87.2％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.55(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.53-7.39(m,5H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(t,J＝7.4Hz,1H),2.99(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例9
向500ml的三口烧瓶中加入200ml正己烷，然后加入50mmol式(II)化合物2-氨基-4-甲基苯甲醛、120mmol式(III)化合物，在搅拌下加入3mmol上述催化剂和5mmol配体L，然后加热到65℃，并在该温度下充分搅拌反应10小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为107-108℃，产率为88.9％。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.66(s,2H),7.34-7.29(m,1H),7.16(s,2H),6.53(s,1H),6.41(s,1H),6.08(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例10
向500ml的三口烧瓶中加入200ml异丙醇，然后加入50mmol式(II)化合物邻氨基苯甲醛、140mmol式(III)化合物，在搅拌下加入1mmol上述催化剂和4mmol配体L，然后加热到70℃，并在该温度下充分搅拌反应8小时。
反应结束后，将所得的反应混合物减压浓缩，除去溶剂，然后过硅胶柱色谱进行分离，使用体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，通过薄层色谱来检测洗脱液中的成分，并收集目标产物的洗脱液，在此减压浓缩，得到为固体的目标产物式(I)化合物，熔点为76-77℃，产率为85.8％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(t,J＝7.2Hz,1H),5.88(s,2H),3.39(s,3H)。
实施例11-20
除如下不同外：在加入催化剂和配体L后，继续向反应体系中加入以其中的NH3计质量百分比浓度为20％的氨水溶液，其加入量以NH3的摩尔量计为15mmol；分别按照实施例1-10的相同方式进行了实施例11-20，其最终产物的产率如下表所示：
实施例21-30
除将其中的有机配体L均替换为相同用量的三苯基膦外，以实施例1-10的相同方式进行了实施例21-30，其最终产物的产率如下表所示：
由上面两个表可见，当进入反应助剂氨水溶液时，能够进一步提高产率。而当使用三苯基膦时，虽然三苯基膦与有机配体L有着相同的构成单元(L仅仅是两个三苯基膦通过O原子以及亚异丙基而连接起来)，但其产率仍有大幅度降低。这证明了只有有机配体L才能够与催化剂产生最好的催化协同效果。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的氨基芳酮化合物：
其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3选自H、卤素、硝基或C1-6烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或苯基；
n为0-4的整数；
环A存在或不存在，当存在时，其与所连接的苯基一起稠合成为被-(R4)n取代的萘基。
2.权利要求1式(I)所示的氨基芳酮化合物的合成方法，所述方法包括：在铜催化剂、同时含氧和磷的有机配体存在下，式(II)的氨基醛化合物与式(III)硼酸盐在有机溶剂中进行反应，得到所述式(I)氨基芳酮化合物；
其中，R1、R2各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3选自H、卤素、硝基或C1-6烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或苯基；
n为0-4的整数；
环A存在或不存在，当存在时，其与所连接的苯基一起稠合成为被-(R4)n取代的萘基；
X为碱金属元素，例如为Li、Na或K。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铜催化剂的结构式如下：
4.权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述同时含氧和磷的有机配体的结构式如下：
5.如权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1-3。
6.如权利要求2-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.06。
7.如权利要求2-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与配体L的摩尔比为1:0.04-0.1。
8.如权利要求2-7任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为50-90℃；反应时间为8-12小时。
9.如权利要求2-8任一项所述的合成方法，其特征在于：向反应体系中进一步加入反应助剂，所述反应助剂为弱碱性物质，所述弱碱性物质为有机胺化合物或无机碱，例如可为三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠等中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为氨水，所述氨水以其中的NH3计，其质量百分比 浓度为15-25％。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与弱碱性物质的摩尔比为1:0.2-0.4。
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