CN109761912A - 一种多取代嘧啶衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，将如式II所示的(R)‑3‑(2‑氨基‑2‑苯乙基)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基嘧啶‑2.4(1H，3H)‑二酮与如式IV所示的4‑氧代丁酸乙基酯经还原胺化反应得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
Description
技术领域
本发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种多取代嘧啶衍生物的合成方法。
背景技术
子宫内膜异位症(endometriosis)是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。目前对此病发病的机制有多种说法，其中被普遍认可的是子宫内膜种植学说。本病多发生于生育年龄的女性，青春期前不发病，绝经后异位病灶可逐渐萎缩退化。
Elagolix是一种口服促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。目前正调查治疗一些由性激素介导的疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症。到目前为止，Elagolix的临床试验超过40个，涉及患者总数超过3000例。如式I所示多取代嘧啶衍生物是其合成过程中使用的一种中间体，
根据美国专利WO2009062087的记载，该化合物可通过以下路线合成：
然而该合成方法的收率低，且极易引入难以去除的杂质，导致目标产物的纯度较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：采用常规路线合成如式I所示的多取代嘧啶衍生物的收率低，纯度不佳。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：
一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，将如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮与如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯经还原胺化反应得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，制取如式I所述的多取代嘧啶衍生物的具体操作如下：在反应器中，将如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于溶剂，向其中加入如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、酸及还原剂，搅拌反应；反应结束后，采用洗涤剂洗涤反应液，最后干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，所述反应液依次采用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任一种；或四氢呋喃与水以1:1混合而成的混合液。
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，所述酸为醋酸、盐酸、甲酸、三氟乙酸中的任一种。
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，所述还原胺化的反应过程是0-25℃下搅拌反应6-32h；或加热至回流反应15-20h。
优选地，本发明所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，每1.0g，1.0equiv.如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮对应于1-1.5equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、1-6equiv.的还原剂、2-3equiv.的酸。
本发明技术有益效果：
本发明技术方案的多取代嘧啶衍生物直接采用商品化的市售化学试剂经还原胺化反应得到，该反应具有操作简单、收率高、易纯化的优点，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明技术方案，现结合说明书具体实施例对本发明技术方案做进一步的说明。
本发明采用一些合成路线来制备如式I所示的多取代嘧啶衍生物：下面通过具体实施例详尽说明合成方法。
实施例1
在反应器中，将1.0g，1.0equiv.如式II所示的R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于10mL甲基叔丁基醚，加入1.2equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、2.0equiv.醋酸和3.0equiv.三乙酰氧基硼氢化钠，在25℃下搅拌反应18h；反应结束后，先采用1N的盐酸水溶液1M洗涤反应液，分取有机相，随后再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，最后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析纯化得到0.82equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为82％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，实测值为660.2497，M+H+的高分辨质谱计算值为660.2491，经比对，可确认产物结构。
实施例2
在反应器中，将1.0g，1.0equiv.如式II所示的R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于15mL氯仿，加入1.0equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、2.5equiv.醋酸和1.0equiv.氰基硼氢化钠，在25℃下搅拌反应18h；反应结束后，先采用1N的盐酸水溶液洗涤反应液，分取有机相，随后再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，最后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析纯化得到0.52equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为52％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，实测值为660.2492。
实施例3
在反应器中，将1.0g，1.0equiv.如式II所示的R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于12mL乙腈，加入1.5equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、2equiv.盐酸和3.0equiv.三乙酰氧基硼氢化钠，在15℃下搅拌反应18h；反应结束后，先采用1N的盐酸水溶液1M洗涤反应液并分取有机相，随后再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，最后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析纯化得到0.61equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为61％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，实测值为660.2492。
实施例4
在反应器中，将1.0g，1.0equiv.如式II所示的R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于15mL1，2-二氯乙烷，加入1.5equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、3.0equiv.甲酸和6.0equiv.三乙酰氧基硼氢化钠，将体系加热至回流反应18h；反应结束后，先采用1N的盐酸水溶液1M洗涤反应液并分取有机相，随后再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，最后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析纯化得到0.80equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为80％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，实测值为660.2495。
实施例5
在反应器中，将1.0g，1.0equiv.如式II所示的R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于14mL四氢呋喃，加入1.5equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、2.0equiv.三氟乙酸和3.0equiv.三乙酰氧基硼氢化钠，在20℃下搅拌反应6h；反应结束后，先采用1N的盐酸水溶液1M洗涤反应液并分取有机相，随后再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，最后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析纯化得到0.75equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为75％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，实测值为660.2493。
实施例6
在反应器中，将1.0g，1.0equiv.如式II所示的R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于10mL二氯甲烷，加入1.2equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、2.0equiv.醋酸和3.0equiv.三乙酰氧基硼氢化钠，在0℃下搅拌反应18h；反应结束后，先采用1N的盐酸水溶液1M洗涤反应液并分取有机相，随后再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，最后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析纯化得到0.71equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为71％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，实测值为660.2499。
上述实施例中所使用的各种反应原料和试剂均为市售产品。当然，在实际生产的过程中，也可以通过相应合成方法来获得相关有机化合物，例如如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯可以根据Organic Chemistry Frontiers,2(8),885-889；2015中报道的方法来制备。
本发明技术方案在上面结合具体实施例对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，将如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮与如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯经还原胺化反应得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
2.根据权利要求1所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，制取如式I所述的多取代嘧啶衍生物的具体操作如下：在反应器中，将如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮溶于溶剂，向其中加入如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、酸及还原剂，搅拌反应；反应结束后，采用洗涤剂洗涤反应液，最后干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应液依次采用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
4.根据权利要求2所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
5.根据权利要求3所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任一种；或四氢呋喃与水以1:1混合而成的混合液。
6.根据权利要求3所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述酸为醋酸、盐酸、甲酸、三氟乙酸中的任一种。
7.根据权利要求1或2所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述还原胺化的反应过程是0-25℃下搅拌反应6-32h；或加热至回流反应15-20h。
8.根据权利要求2所述的一种多取代嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，每1.0g，1.0equiv.如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮对应于1-1.5equiv.如式IV所示的4-氧代丁酸乙基酯、1-6equiv.的还原剂、2-3equiv.的酸。
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