CN103665082B - 雪胆葫芦烷型四环三萜化合物,含有该化合物的药物组合物及其应用 - Google Patents
雪胆葫芦烷型四环三萜化合物,含有该化合物的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及结构式(Ⅰ)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物,其中,R1=H,R2=H;或者R1=β-D-Glc,R2=Ac。本发明还涉及以该化合物为活性成份的药物组合物,以及本发明化合物和药用组合物在治疗肺腺癌、结肠癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新化合物,具体地说是一种雪胆葫芦烷型四环三萜化合物,含有该化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
癌症是危害人类生命的大敌。目前全球每年新发癌症病人870万,因之死亡的人数达600–700万,占人口总死亡人数的十分之一。我国的肿瘤发病率同样惊人,据卫生组织统计,我国每年新发癌症病例约160万人,死于癌症约130万人,而且随着工业化、城市化进程的加快和环境污染的加重,全国因癌症死亡的人数也逐年上升,我国成为肝癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等癌症的高发区域,癌症死亡率居高不下。
目前尚无有效的药物治愈大多数癌症患者。化疗药物虽然有一定疗效,但不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性、毒副作用大;中成药对癌症的疗效普遍较低,如参莲胶囊对肺癌、胃癌的病灶缓解率为3.5%, 软坚口服液对肝癌病灶的缓解率为6.0%,疗效均不理想。
因此,从天然产物中寻找新的活性成份,并研制出新的抗癌药物显得尤为重要。
雪胆,别名金龟莲、金盆,为葫芦科植物雪胆 (Hemsleya amabilis Diels)及其同属数种植物的干燥块根。本品性苦、寒,入胃、大肠二经,具有清热解毒,抗菌消炎的功效。雪胆属植物全世界有31种,除2种产于印度、越南外,主要分布于我国云、贵、川三省,该属中多种植物为常用中药。雪胆属植物的主要成份为齐墩果烷型五环三萜及其皂苷和葫芦烷型四环三萜及其皂苷。药理研究表明雪胆具有抑菌作用、抗肿瘤作用、体外抗HIV活性等,国内对该植物化学成份研究较多,抗癌活性方面研究较少。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足,提供一种雪胆葫芦烷型四环三萜化合物。
本发明进一步的技术任务是提供含有该化合物的药物组合物。
本发明再进一步的技术任务是提供上述化合物的应用。
本发明提供了下述结构式(Ⅰ)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物,
R1=H,R2=H;或者R1=β-D-Glc,R2=Ac。
以雪胆块茎为原料,用溶剂提取后,经层析纯化或大孔树脂纯化即可提取得到式(Ⅰ)表示的化合物。
提取方法主要包括以下步骤:
(1) 雪胆块茎干燥粉碎后用溶剂提取,提取液浓缩得到浸膏,即得粗提物,所述溶剂为水、丙酮、醇类或水醇混合物,其中醇为C1–C4的短链醇。
(2) 浸膏以水混悬后,用有机溶剂萃取,萃取后萃取液部位经硅胶柱层析(氯仿-甲醇,二氯甲烷-甲醇)、凝胶柱层析(甲醇-水)、ODS柱层析(甲醇-水)纯化,薄层监控,合并相同流分,得到结构式(Ⅰ)表示的化合物(R1=H,R2=H)和(R1=β-D-Glc,R2=Ac)。
所述有机溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇中的任何一种、任何两种或两种以上的组合配合使用。
申请人发现上述式(Ⅰ)表示的化合物在抗癌方面具有显著效果。
本发明的药物组合物,其中含有结构式(Ⅰ)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份,并含有常规药用载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规载体,例如:稀释剂、赋形剂如水等;填充剂如淀粉等;黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等;湿润剂如甘油等;崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇等;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外,还可以在组合物中加入其它辅剂,如香味剂、甜味剂等。
为了达到更好的治疗效果,上述药物组合物中还可以增加结构式()表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份。
进一步添加结构式()表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份,
R=Ac或R=H。
上述结构式()、结构式()表示的化合物为现有技术中公知的雪胆葫芦烷型四环三萜类化合物,申请人发现这两种化合物在抗癌方面同样具有显著效果。
结构式()表示的化合物可以是市售产品,也可以是结构式(Ⅰ)表示的化合物提取过程中的副产物;结构式()表示的化合物可以是结构式(Ⅰ)表示的化合物提取过程中的副产物。
式(Ⅰ)表示的化合物在制备治疗肺腺癌、结肠癌药物中的应用。
本发明的化合物、组合物可以经口服或注射等形式给药,给药量因给药途径不同而各有不同,对成人来说,每天5mg-30mg比较合适。
用于口服给药时,可将其制成常规的固体制剂,如颗粒剂、胶囊、片剂等;制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂,如糖浆等。用于非口服给药时,可将其制成注射液、输液剂或栓剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如将活性成份与一种或多种载体混合,然后将其制成所需剂型。
实施方式
下面的实施例、制剂实施例以更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
〔实施例1〕:
1、提取与分离
雪胆 (Hemsleya amabilis Diels)干燥根茎9 kg, 95 %乙醇加热回流提取3次, 每次2 h, 合并提取液后减压浓缩, 得乙醇提取物2018 g, 用等体积的水混悬, 依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取, 得乙酸乙酯提取物700 g。乙酸乙酯部位300 g经硅胶柱色谱, 氯仿-甲醇梯度洗脱(98:2, 95:5, 93:7, 90:10, 85:15, 80:20, 100:0)得到14个流分 (Fr. A-Fr. N)。Fr. D (69 g)经反复重结晶得到化合物5 (4.8 g)。Fr. E经硅胶柱色谱, 二氯甲烷-甲醇梯度洗脱 (98:2, 96:4, 94:6, 92:8, 90:10, 80:20, 100:0)得到6个流分 (Fr. E 1-6)。Fr. E 5 (800 mg)和Fr. E 6 (12 g)分别经Sephadex LH-20柱色谱 (甲醇-水, 45:55)、ODS柱色谱 (甲醇-水, 60:40), 得到化合物1 (15.7 mg), 化合物4 (188 mg)。Fr. F (11 g)经硅胶柱色谱,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱 (97:3, 96:4, 95:5, 93:7, 90:10, 85:15, 80:20, 100:0), ODS柱色谱 (甲醇-水, 60:40)及制备HPLC得到化合物2 (5.5 mg)。Fr. N经硅胶柱色谱, 氯仿-甲醇梯度洗脱 (99:1, 98:2, 97:3, 95:5, 93:7, 91:9, 88:12, 86:14, 84:16, 82:18, 75:25, 100:0)及Sephadex LH-20柱色谱 (甲醇-水, 60:40)分离得到化合物3 (24.3 mg)。
从粗提物中共得到5个化合物,有2个为新葫芦素类化合物(本发明结构式()表示的两个化合物)。
2、化合物的结构鉴定:
新葫芦素类化合物1(结构式(Ⅰ)表示的化合物(R1=H,R2=H)):白色无定形粉末。HR-ESI-MS (positive) m/z: 583.3309 [M+Na]+ (计算值为C32H48O8Na, m/z 583.3309), 给出化合物的分子式为C32H48O8。1H-NMR和13C-NMR给出8个角甲基信号δ 1.40 (3H, s), 24.5; 1.33 (3H, s), 29.4; 1.33 (3H, s), 29.4; 1.26 (3H, s), 19.6; 1.16 (3H, s), 25.3; 1.08 (3H, s), 20.5; 0.97 (3H, s), 24.5; 0.96 (3H, s), 22.3, 一个双键信号δ 5.73 (1H, m), 119.9; 142.7和一个羰基碳信号δ 215.4, 推测该化合物可能为葫芦烷型三萜。此外, 1H NMR给出一对双键烯碳上的氢信号δ 7.06 (1H, d, J = 13.0); 6.82 (1H, d, J = 13.0), 13C NMR数据给出一对烯碳信号δ 156.4, 120.5及一个羰基信号204.1, 推断该化合物中存在α, β-不饱和羰基。根据C-2, 3位氢偶合常数δ 3.54 (1H, m), 2.85 (1H, d, J = 9.6)推断化合物C-2, 3位羟基为2α, 3β-构型。检索文献发现化合物2与得到的雪胆乙素结构非常相似, 仅在C-16, C23, C24有区别。化合物2中δ70.8 (C-16)向低场移动4.5 ppm, 推断可能被乙酰基取代, C-23, 24位两个亚甲基δ 34.9, 38.1被两个烯碳δ 120.5, 156.4取代, 形成α, β-共轭双键。通过HMBC谱中δ 5.28 (H-16)与δ 172.2 (乙酰基上羰基)相关; δ 6.82 (H-23)与δ 204.1 (C-22)、δ 71.6 (C-25)相关; δ 7.06 (H-24)与δ 204.1 (C-22)、δ 120.5 (C-23)、δ 71.6 (C-25)相关可进一步确定。根据以上解析,经文献检索确定该化合物为一新化合物,命名为2α, 3β, 20β, 25-tetrahydroxycucurbita-5, 23-diene-11, 22-dione-16-acetate。 1H-NMR和13C-NMR数据归属见表1。
新葫芦素类化合物2(结构式(Ⅰ)表示的化合物(R1=β-D-Glc,R2=Ac):白色无定形粉末。HR-ESI-MS (positive) m/z: 787.4234 [M+Na]+ (计算值为C40H60O14Na, m/z 787.4234), 给出化合物的分子式为C40H60O14。1H-NMR中糖的端基质子信号δ4.44 (1H, d, J = 7.8)结合端基碳信号δ106.0推断结构中存在一个β构型的糖单元。比较化合物2和化合物1的1H-NMR和13C-NMR数据发现, 化合物2除了多一个葡萄糖单元外还多一个乙酰基。13C-NMR数据中化合物2的δ71.6 (C-2)向低场移动11.7 ppm, 表明多余的糖连接在苷元的C-2位; δ71.6 (C-25)向低场移动9.4 ppm推测乙酰基连接在苷元的C-25位。HMBC谱中δ4.44 (H-glc-1)与δ83.3 (C-2)相关可进一步证明。化合物2在纤维素酶40 ℃下水解反应120 h,水解液经TLC检测到葡萄糖,其绝对构型通过将葡萄糖转化为1-[ (S)-N-acetyl-a-methylbenzylamino]-1-deoxyglucitol acetate衍生物后进行HPLC分析,并与D型和L型标准糖的衍生物进行比较,确定化合物2的糖单元为β-D-葡萄糖。根据以上解析,经文献检索确定该化合物为一新化合物,命名为2α, 3β, 20β-trihydroxycucurbita-5, 23-diene-11, 22-dione-16, 25-acetyl-2-O-β-D-glucopyranoside。1H- NMR和13C-NMR数据归属见表1。
化合物3(结构式()表示的化合物):
白色固体(甲醇)。ESI-MS (positive) m/z: 659[M+Na]+; ESI-MS (negative) m/z: 635[M-H]-, 确定分子量为636, 化学结构式为C36H60O9。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ0.86 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.98 (3H, d, 6.0 Hz), 1.06 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.18 (3H, s), 3.41 (1H, brs, H-3), 5.49 (1H, brs, H-6), 2.48 (1H, d, 12.0 Hz, H-10), 5.55 (1H, t, 6.6 Hz, H-24), 4.15 (2H, s, H-26), 4.08 (2H, s, H-27), 4.27 (1H, d, 6.6 Hz, Glc-H-1)。13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ: 26.3 (C-1), 29.6 (C-2), 88.5 (C-3), 42.9 (C-4), 144.9 (C-5), 119.7 (C-6), 25.1 (C-7), 44.6 (C-8), 40.9 (C-9), 37.0 (C-10), 77.6 (C-11), 41.0 (C-12), 48.2 (C-13), 51.5 (C-14), 35.3 (C-15), 29.0 (C-16), 50.6 (C-17), 17.1 (C-18), 26.2 (C-19), 37.3 (C-20), 19.1 (C-21), 37.4 (C-22), 25.1 (C-23), 131.0 (C-24), 139.0 (C-25), 65.6 (C-26), 58.3 (C-27), 19.8 (C-28), 27.8 (C-29), 27.2 (C-30), 106.6 (Glc-C-1), 75.6 (Glc-C-2), 79.3 (Glc-C-3), 71.6 (Glc-C-4), 78.2 (Glc-C-5), 62.8 (Glc-C-6)。光谱数据与文献比较,确定该化合物为Jinfushanoside A。
化合物4(结构式(I)表示的化合物,R=H):
白色固体 (甲醇)。ESI-MS (positive) m/z: 503[M+H-H2O]+, 确定分子量为520, 化学结构式为C30H48O7。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ0.87 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H ×2, s), 1.26 (3H, s), 1.34 (3H, s), 3.50 (1H, ddd, 12.6, 9.0, 3.6 Hz, H-2), 2.81 (1H, d, 9.0 Hz, H-3), 5.71 (1H, brs, H-6), 2.44 (1H, d, 12.6, H-10)。13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ ppm: 33.1 (C-1), 71.5 (C-2), 80.8 (C-3), 43.4 (C-4), 142.7 (C-5), 120.0 (C-6), 24.7 (C-7), 44.3 (C-8), 49.8 (C-9), 34.8 (C-10), 216.2 (C-11), 49.8 (C-12), 48.7 (C-13), 51.8 (C-14), 46.7 (C-15), 70.8 (C-16), 59.3 (C-17), 22.3 (C-18), 19.8 (C-19), 81.9 (C-20), 25.4 (C-21), 217.2 (C-22), 34.9 (C-23), 38.1 (C-24), 71.6 (C-25), 29.1 (C-26), 29.4 (C-27), 20.5 (C-28), 25.5 (C-29), 20.5 (C-30)。光谱数据与文献比较,确定该化合物为雪胆乙素。
化合物5(结构式()表示的化合物,R=Ac):
无色柱晶(甲醇),味苦,mp 226-228 ℃,Rf和1H-NMR与标准品一致, ESI-MS (positive) m/z: 580[M+NH4]+; ESI-MS (negative) m/z: 561[M-H]-. C32H50O8。与标准品的混合熔点不下降,确定该化合物为雪胆甲素。
表1. 600 MHz 1H-NMR and 150 MHz 13C-NMR data for compounds 1-2 in CD3OD
本发明涉及一种雪胆葫芦烷型四环三萜化合物在制备治疗肺癌、结肠癌的药物方面的应用。通过下面试验说明本发明化合物的细胞毒活性。
〔试验实施例1〕对3种人癌细胞的体外细胞毒作用观察
1.1 样品
实施例1中所得的5个雪胆葫芦烷型四环三萜类化合物,分别用二甲基亚砜 (DMSO, 终浓度0.8%)溶解,用含15%小牛血清RPMI1640培养基配成1 mg/mL备用,用时稀释成所需浓度。选择注射用顺铂(CDDP CISPLATIN FOR INJECTION)作为阳性对照。
1.2 细胞株
本实验采用3种人癌细胞株,其中包括:
H460 (人肺腺癌)、SW-620 (人结肠癌) 和COLO205 (人结肠癌) 细胞系,以上细胞系均在含15%小牛血清的RPMI1640培养基、置CO2培养箱内培养。
上述细胞株均购于中国科学院细胞库,由山东省医学科学院药物研究所药理室传代保存。
1.3实验方法
采用常规MTT法。H460(人肺腺癌)、SW-620(人结肠癌)细胞均为贴壁细胞。COLO205(人结肠癌)细胞为悬浮细胞。分别取H460(人肺腺癌)、SW-620(人结肠癌)指数生长期的细胞经洗涤后,用0.25 %胰酶消化后计数,调整细胞数为1 × 105/mL接种于96孔板内,每孔0.1 mL,置CO2孵箱内培养。培养24h后加样品。取COLO 205(人结肠癌)细胞调整细胞数为2 × 105/mL接种于96孔板内,每孔0.1 mL,置CO2孵箱内培养。培养24h后加样品。作用于H460(人肺腺癌)、SW-620(人结肠癌)和COLO205(人结肠癌)细胞5种样品最高剂量组药物浓度均为50 μg /mL,按5倍依次稀释至0.08 μg/mL,共5个剂量组。每个浓度设3个复孔,并设空白对照孔及DMSO(0.8%)对照孔。在37 ℃二氧化碳培养箱内培养48 h后,用MTT方法测定OD值,计算细胞抑制率。
细胞终止培养后,每孔加入10 μL 0.5 %MTT置CO2孵箱内,4 h后取出倾去孔内液体加入DMSO(0.2 mL/孔),充分振荡,使蓝紫色甲臜溶解,于多功能标记分析仪570 nm波长处记录OD值,采用不同浓度受试药物3复孔OD值的均值计算细胞的抑制率及IC50。
肿瘤细胞抑制率 = × 100 %
以不同药物浓度对细胞的抑制率作图可得剂量反应曲线,从中得出药物的半数抑制浓度 (IC50)。
1.4 实验结果
雪胆葫芦烷型四环三萜化合物在体外对人肿瘤细胞生长的影响实验结果见表2.
5个雪胆葫芦烷型四环三萜样品对H460(人肺腺癌)作用48 h除样品5以外均有细胞毒作用。5种样品对SW-620(人结肠癌)作用48 h均有细胞毒作用。5种样品对COLO205(人结肠癌)作用48 h除样品1以外均有细胞毒作用。
表2. 雪胆葫芦烷型四环三萜在体外对人肿瘤细胞生长的影响
1.5结论
根据本发明人的研究,雪胆葫芦烷型四环三萜化合物抗癌效果良好,可用于制备抗肺癌或抗结肠癌药物。
〔制剂实施例1〕片剂
按照本领域已知的方法制备片剂,每片含有下述成份:
结构式()表示化合物(R1=H,R2=H )2mg、
乳糖80mg、 硬脂酸镁10mg、聚乙烯吡咯烷酮18mg。
〔制剂实施例2〕片剂
按照本领域已知的方法制备片剂,每片含有下述成份:
结构式()表示化合物(R1=β-D-Glc,R2=Ac)1mg、
结构式()表示化合物(R=Ac)1mg、
乳糖80mg、 硬脂酸镁10mg、聚乙烯吡咯烷酮18mg。
〔制剂实施例3〕胶囊
按照本领域已知的方法制备胶囊,每个胶囊中含有下述成份:
结构式()表示化合物(R1=β-D-Glc,R2=Ac)1mg、
结构式()表示化合物(R=H)0.5mg、
结构式()表示化合物0.5mg、 乳糖85mg、
玉米淀粉30mg、 硬脂酸镁3mg、
聚乙烯吡咯烷酮10mg。
〔制剂实施例4〕胶囊
按照本领域已知的方法制备胶囊,每个胶囊中含有下述成份:
结构式()表示化合物(R1=β-D-Glc,R2=Ac)1mg、
结构式()表示化合物1mg、
乳糖85mg、 玉米淀粉30mg、
硬脂酸镁3mg、 聚乙烯吡咯烷酮10mg。
Claims (5)
1.由下述结构式(Ⅰ)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物,
R1=H,R2=H;或者R1=β-D-Glc,R2=Ac。
2.药物组合物,其中含有结构式(Ⅰ)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份,并含有常规药用载体,
R1=H,R2=H;或者R1=β-D-Glc,R2=Ac。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,其中含有结构式()表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份,
。
4.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,其中含有结构式()表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份,
R=Ac。
5.权利要求1化合物在制备治疗肺腺癌、结肠癌药物中的应用。
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CN102174191A (zh) * | 2011-03-07 | 2011-09-07 | 天津科技大学 | 聚乙二醇和脂溶性化合物的连接物在生物催化中的应用 |
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Title |
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Jian-Chao Chen et al.,.Four new cucurbitane glycosides from Hemsleya jinfushanensis.《Planta Medica》.2005,第71卷第983-986页. * |
短柄雪胆块根的化学成分研究;陈剑超 等;《化学学报》;20070828;第65卷(第16期);第1679-1684页 * |
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