CN101715449A

CN101715449A - 杂环化合物及其使用方法

Info

Publication number: CN101715449A
Application number: CN200780053340A
Authority: CN
Inventors: C·李; J·纪; T·李; M·R·施林普夫; K·B·西皮; M·戈帕拉克里什南
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG; Abbott Laboratories
Priority date: 2007-04-12
Filing date: 2007-12-12
Publication date: 2010-05-26
Also published as: MX2009010960A; US20080255203A1; CA2681787A1; JP2010523654A; EP2146985A1; WO2008127464A1; TW200840573A

Abstract

本发明涉及杂环基衍生物，包含这些化合物的组合物，以及使用这些化合物和组合物预防或治疗状况和疾病的方法。更具体地，该杂环基衍生物可以是取代的噁二唑化合物及其衍生物。

Description

杂环化合物及其使用方法

发明背景

技术领域

本发明涉及杂环衍生物，包含这些化合物的组合物，以及使用这些化合物和组合物预防或治疗状况和疾病的方法。更具体地，该杂环衍生物可以是取代的噁二唑化合物及其衍生物。

相关技术的描述

内源性胆碱能神经传递介质，乙酰胆碱，通过两类胆碱能受体，毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)，发挥其生物效应。烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)是包围在中央孔周围的亚单元的五聚体组件，其门控Na⁺、K⁺和Ca²⁺离子的流动。至少12种亚单元蛋白，即α2-α10和β2-β4在神经元组织中被发现。这些亚单元提供多种同数和异数组合，其构成不同的受体亚型。例如，功能性神经元nAChR集合可以是同数的，包含α7或α8或α9亚单元。其它亚单元需要异数组件，通常至少一个亚单元(通常两个或三个)来自α组(α2，α3，α4，α6)以及其余来自β组(β2，β4)。在中枢神经系统中，含α4β2的nAChR和含α7的nAChR亚型是分布最广泛的并且可能联合调节突触和旁分泌功能。这些nAChR在涉及学习和记忆的区域内被高水平表达，并且在这些区域中在调节神经传递方面起重要的作用。nAChR胆碱能活性降低和调节异常与涉及认知缺陷、进行性痴呆和癫痫症的疾病状态有关。因此，这些nAChR涉及一系列与认知功能、学习和记忆、回报、运动控制、觉醒和痛觉丧失有关的生理学功能和病理学功能(在Gopalakrishnan，M and Briggs，C.A.Targets：Ion channels-Ligand-gated.Comprehensive Medicinal Chemistry II，Edited by David J.Triggle andJohn B.Taylor，Major Reference Works，Elsevier.Unit 2.22，pp877-918，2006中评述)。

在一些CNS病症中发现nAChR起重要作用引起了对这些膜蛋白和配体的注意，或者引起了对能够调节(即改变)这样的膜蛋白功能的化合物的注意。原型nAChR激动剂(尼古丁)本身已经表明可改善注意力和认知行为、减少焦虑、使感觉门控正常化和保护神经。但是，尼古丁在nAChR中没有足够的选择性，并且它的作用被其副作用所限制，包括癫痫发作、无规律的心跳、高血压和胃肠道作用。因此，识别化合物、激动剂或变构调节剂，其靶向不同的亚型以保留有益的作用，同时除去或减少副作用，仍旧是一个活跃的研究领域。

神经元烟碱性受体，尤其是α4β2神经元烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)已经被作为疼痛、认知障碍和各种中枢神经系统疾病的靶标。基因敲除、反义和药理学研究已经表明，α4和β2 nAChR在脊椎上反应和脊髓部位处负责调节烟碱性痛觉丧失(Decker，MW，Rueter，LEand Bitner，RS(2005)Nicotinic acetylcholine receptor agonists：a potentialnew class of analgesics，Curr Top Med Chem.，4：369-384)。在临床前模型中以及最近在人类疾病状态如ADHD中，靶标α4β2 nAChR的配体对认知和注意功能(Wilens，T.E.，Verlinden，M.H.，Adler，L.A.，Wozniak，P.J.and West S.A.，Biol Pscyhiatry，59：1065，2006)以及与年龄有关的记忆减退(Dunbar，GC.，Inglis，F.，Kuchibatla，R.，Sharma，T.，Tomlinson，M.and Wamsley，J.，J.Psyschopharmacol.，21：171，2007)表现出改善作用。发现新nAChR化合物的关键目标是避免神经节α3* nAChR，因为非选择性化合物的剂量受限的催吐倾向被归因于含α3的nAChR激活。在迷走神经运动背核和孤束核中的α3* nAChR已经涉及尼古丁局部注射后的胃和血压反应(Ferreira M，Singh A，Dretchen KL，Kellar KJ，and Gillis RA(2000)J.Pharmacol.Exp.Ther.294：230-238)。

最近几年发现对α4β2 nAChR相对于其它烟碱性亚型(含α3，α7，α1)具有不同程度选择性的化合物，用于治疗疼痛和一系列精神病学和神经学病症，尤其是涉及注意力、警惕性和记忆方面的认知缺陷。这些可以包括可得益于胆碱能传递的选择性增强的状况，例如注意力缺陷、精神疾病、选择性疼痛综合征(selected pain syndromes)、吸烟戒断、精神作用物质滥用(substance abuse)包括酒精滥用，以及被认为涉及胆碱能功能降低的那些例如神经变性疾病、中枢性炎症或自身免疫性疾病、脑外伤和脑血管疾病。在一些疾病中，α4β2 nAChR调节可能是有益的，所述疾病包括阿尔茨海默氏病、轻度认知缺损及其相关综合征、莱维体痴呆、血管性痴呆、注意力缺陷/注意力不集中的过度反应症(attention deficit-hyperactivity disorder)、精神分裂症、双向情感障碍(bipolar and mood disorders)、情感分裂性精神障碍、图雷特综合症、脑外伤、血管性痴呆、帕金森病、亨延顿舞蹈病和精神作用物质滥用状况，包括酒精滥用和吸烟戒断。选择性疼痛综合征包括可能是伤害性、神经性或两者的慢性痛以及来源于癌症、损伤、手术或慢性病症如关节炎或神经损伤/疾病的慢性痛。神经性疼痛可以是外周的(疼痛性外周单神经病和多神经病)或中枢性的(中风后，脊髓损伤后)并且可来源于宽组合病症或事件后的神经损伤，例如神经的直接创伤、炎症/神经炎/神经压迫、代谢疾病(糖尿病)、感染(带状疱疹、HIV)、肿瘤、毒素(化疗)和原发性神经疾病。

用nAChR激动剂治疗，其与内源性递质ACh一样作用在相同的部位，可能是有问题的，因为ACh以及其它激动剂通过过程(包括脱敏)不仅激活，而且抑制受体活性。此外，受体激活延长可能引起持久的失活。因此，由于持续的nAChR受体激活和脱敏，在人体中用激动剂进行长期治疗存在不确定性，可能提供差强人意的好处。靶向α4β2 nAChR功能的另一种方法是通过正性变构调节来提高内源性神经递质乙酰胆碱的作用。这种方法提供如下可能：(i)在没有直接激活受体如传统激动剂的情况下，增强内源性胆碱能神经传递，(ii)预防受体脱敏，(iii)可能使灭活的受体再敏化。因此，不同于增强性激活所有受体的激动剂，内源性α4β2受体激活的空间和时间特征是保守的，导致受体激活的一种非生理学模式。

根据支持nAChR各种治疗用途的证据，发现能够提供治疗益处的新的变构调节剂将是有益的。

发明概述

本发明涉及杂环化合物，包含这些化合物的组合物，以及这些化合物和组合物的使用方法。一方面，本发明涉及式I的化合物

或其药学上可接受的盐或前药，其中

X是键、O、NR¹、S或C₁-C₃亚烷基；

Y代表单环芳基、环烷基、杂环或杂芳基；

Ar¹表示单环芳基或杂芳基；和

R¹是氢、烷基、卤代烷基或芳烷基。

另一方面，本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物可以根据本发明的方法给药，典型地作为治疗方案的一部分用于治疗或预防与nAChR活性相关的状况和疾病，更特别是α4β2 nAChR正性变构调节剂(positive allosteric modulator)活性。

还有另一方面，本发明涉及一种调节α4β2 nAChR正性变构调节剂活性的方法。该方法可用于治疗、预防或者治疗和预防与α4β2 nAChR正性变构调节剂活性有关的状况和疾病，特别是在哺乳动物中。

这种方法可用于治疗、预防或者治疗和预防与α4β2 nAChR活性有关的状况和疾病。更特别地，所述方法可用于与注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病(Pick’s Disease)、与莱维体有关的痴呆(dementia associated with Lewy bodies)、与唐氏综合征有关的痴呆、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减弱、急性痛、术后痛、慢性痛、炎性痛、神经性疼痛、不育症、循环不足(lack of circulation)、对与创伤愈合有关的新血管生长的需求，更特别是血管闭塞周边的循环、对皮肤移植的血管形成有关的新血管生长的需求、局部缺血、炎症、脓毒症、创伤愈合、以及与糖尿病有关的其它并发症、其它全身性和神经免疫调节活性相关的状况和疾病。特别地，该方法可用于与神经心理学的和认知的功能障碍相关的状况和障碍，例如阿尔茨海默氏病、双相性精神障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、以及特征为神经心理学的和认知的功能障碍的其它相关障碍。这种方法作为吸烟戒断和精神作用物质滥用(包括酒精滥用)的治疗方法也是有用的。

本发明的还有另一方面涉及一种治疗、预防或同时治疗和预防疼痛，特别是在哺乳动物中，的方法。该方法可用于治疗伤害性疼痛和神经性疼痛，例如，慢性痛、痛觉迟钝的疼痛(analgesic pain)、术后痛、神经性疼痛和糖尿病性神经病变。在减少神经节有害作用例如在胃肠系统(例如呕吐)以及在这样的治疗中提高nAChR配体效力方面，这些化合物是特别有好处的。

本发明的另一方面涉及一种选择性调节nAChR活性，例如α4β2nAChR正性变构调节剂活性的方法，与烟碱性激动剂或部分激动剂联合应用，以改进使用这种烟碱性激动剂或部分激动剂进行治疗的耐受性。在这一方面中，本发明涉及一种组合物，其包含α4β2正性变构调节剂以及与之掺合的神经元烟碱性受体配体，或本发明涉及一种以联合方式给予α4β2正性变构调节剂和神经元烟碱性受体配体的方法。

所述化合物、包含所述化合物的组合物、这些化合物和组合物的使用方法、以及制备所述化合物的其它方法、以及在这些方法中获得的中间体将在本文中进一步阐述。

发明的详细说明

术语的定义

在本说明书和所附权利要求书中，以下术语具有下列含义：

在此所使用的术语″酰基酰肼(acyl hydrazide)″是指-C(O)NHNH₂基团。

在此所使用的术语″链烯基″是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

在此所使用的术语″烷氧基″是指如本文所定义的通过一个氧原子附着于母体分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在此所使用的术语″烷氧基烷氧基″是指在此所定义的烷氧基，其通过如在此定义的另一个烷氧基与母体分子部分相连接。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。

在此所使用的术语″烷氧基烷氧基烷基″是指如在此所定义的烷氧基烷氧基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷氧基烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。

在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指如在此所定义的烷氧基，其通过在此所定义的烷基附着于母体分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

在此所使用的术语″烷氧羰基″是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。

在此所使用的术语″烷氧羰基烷基″是指如在此所定义的烷氧羰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷氧羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。

在此所使用的术语″烷氧基磺酰基″是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此定义的磺酰基与母体分子部分相连接。烷氧基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。

在此所使用的术语″烷基″是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

在此所使用的术语″烷基羰基″是指如在此所定义的烷基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

在此所使用的术语″烷基羰基烷基″是指如在此所定义的烷基羰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。

在此所使用的术语″烷基羰氧基″是指如在此所定义的烷基羰基，通过氧原子附着于母体分子部分。烷基羰氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。

在此所使用的术语″烷基羰氧基烷基″是指如在此所定义的烷基羰氧基，通过烷基附着于母体分子部分。

在此所使用的术语″亚烷基″是指来源于1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性例子包括，但不局限于，CH₂-、CH(CH₃)-、C(CH₃)₂-、CH₂CH₂-、CH₂CH₂CH₂-、CH₂CH₂CH₂CH₂-和CH₂CH(CH₃)CH₂-。

在此所使用的术语″烷基亚磺酰基″是指如在此所定义的烷基，其通过如在此定义的亚磺酰基与母体分子部分相连接。烷基亚磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。

在此所使用的术语″烷基亚磺酰基烷基″是指如在此所定义的烷基亚磺酰基，其通过如在此定义的烷基与母体分子部分相连接。烷基亚磺酰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。

在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指如在此所定义的烷基，其通过如在此定义的磺酰基与母体分子部分相连接。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。

在此所使用的术语″烷基磺酰基烷基″是指如在此所定义的烷基磺酰基，其通过如在此定义的烷基与母体分子部分相连接。烷基磺酰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。

在此所使用的术语″烷硫基″是指如在此所定义的烷基，其通过硫原子附着于母体分子部分。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。

在此所使用的术语″烷硫基烷基″是指如在此所定义的烷硫基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷硫基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。

在此所使用的术语″炔基″是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

在此所使用的术语″芳基″是指苯基、双环芳基或三环芳基。所述双环芳基是萘基，或与环烷基稠合的苯基，或与环烯基稠合的苯基。所述双环芳基的代表性例子包括，但不局限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。所述三环芳基是蒽或菲，或与环烷基稠合的双环芳基，或与环烯基稠合的双环芳基，或与苯基稠合的双环芳基。三环芳环的代表性例子包括，但不局限于，薁基、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。

本发明的芳基能够选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基羰氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、硝基、NZ¹Z²和(NZ³Z⁴)羰基。

在此所使用的术语″芳烷氧基″是指如在此所定义的芳基，其通过如在此所定义的烷氧基与母体分子部分相连接。芳烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。

在此所使用的术语″芳烷基″是指如在此所定义的芳基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

在此所使用的术语″芳氧基″是指如本文所定义的通过氧原子附着于母体分子部分的芳基。芳氧基的代表性例子包括，但不局限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。

在此所使用的术语″羰基″是指-C(O)-基团。

在此所使用的术语″羧基″是指-CO₂H基团。

在此所使用的术语″羧基烷基″是指如在此所定义的羧基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。羧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，羧甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。

在此所使用的术语″氰基″是指-CN基团。

在此所使用的术语″氰基烷基″是指如在此所定义的氰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。氰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。

在此所使用的术语″环烯基″是指含有3-8个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的环烃。环烯基的代表性例子包括，但不局限于，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。

在此所使用的术语″环烷基″是指单环、双环或三环体系。单环体系的例子是含有3-8个碳原子的饱和环烃基团。单环体系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环体系的例子包括桥连单环体系，其中单环的两个相邻或非相邻碳原子通过在一个和三个其它碳原子之间的亚烷基桥连接。双环体系的代表性例子包括，但不局限于，二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环体系的例子包括双环体系，其中双环的两个非相邻碳原子通过键或在一个和三个碳原子之间的亚烷基桥连接。三环环体系的代表性例子包括，但不局限于，三环[3.3.1.0^3，7]壬烷和三环[3.3.1.1^3.7]癸烷(金刚烷)。

本发明的环烷基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、氧代、NZ¹Z²和(NZ³Z⁴)羰基。

在此所使用的术语″环烷基烷基″是指如在此所定义的环烷基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。环烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。

在此所使用的术语″甲酰基″是指-C(O)H基团。

在此所使用的术语″甲酰基烷基″是指如在此所定义的甲酰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。甲酰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。

在此所使用的术语″卤代″或″卤素″是指-Cl、-Br、-I或-F。

在此所使用的术语″卤代烷氧基″是指在此所定义的至少一种卤素，通过在此所定义的烷氧基连接于母体分子部分。卤代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。

在此所使用的术语″卤代烷基″是指在此所定义的至少一种卤素，其通过在此所定义的烷基连接于母体分子部分。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

在此所使用的术语″杂芳基″是指单环杂芳基或双环杂芳基。所述单环杂芳基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环。所述5元环含有两个双键以及所述6元环含有三个双键。所述5或6元杂芳基通过包含在该杂芳基内的任何碳原子或任何可取代氮原子与母体分子部分连接，条件是保持正确的化合价。单环杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基，或与环烷基稠合的单环杂芳基，或与环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。所述双环杂芳基通过包含在该双环杂芳基内的任何碳原子或任何可取代氮原子与母体分子部分连接，条件是保持正确的化合价。双环杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、苯丙异噻唑基、苯并噁唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。

本发明的杂芳基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NZ¹Z²和(NZ³Z⁴)羰基。本发明的被羟基取代的杂芳基可以以互变异构体的形式存在。本发明的杂芳基包括所有互变异构体，包括非芳香族互变异构体。

在此所使用的术语″杂环″″杂环基″是指单环杂环，双环杂环或三环杂环。所述单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。所述3或4元环含有一个选自O、N和S的杂原子。所述5元环含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述6或7元环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述单环杂环通过该单环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分相连接。单环杂环的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫环戊基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。所述双环杂环是与苯基稠合的5或6元单环杂环，或与环烷基稠合的5或6元单环杂环，或与环烯基稠合的5或6元单环杂环，或与单环杂环稠合的5或6元单环杂环。所述双环杂环通过该双环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分相连接。双环杂环的代表性例子包括，但不局限于，1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、色烯基和1，2，3，4-四氢喹啉基。所述三环杂环是与苯基稠合的双环杂环，或与环烷基稠合的双环杂环，或与环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。所述三环杂环通过该三环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分相连接。三环杂环的代表性例子包括，但不局限于，2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。

本发明的杂环任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、巯基、氧代、-NZ¹Z²和(NZ³Z⁴)羰基。

在此所使用的术语″羟基″是指-OH基团。

在此所使用的术语″羟烷基″是指在此所定义的至少一个羟基，其通过在此所定义的烷基连接于母体分子部分。羟烷基的代表性例子包括，但不局限于，羟甲基、2-羟基乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。

术语″羟基-保护基″或″O-保护基″是指一种取代基，其在合成步骤期间保护羟基不发生不希望的反应。羟基-保护基的例子包括，但不局限于，取代的甲醚，例如，甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯甲基；四氢吡喃基醚；取代乙醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮，例如，亚甲基缩醛，缩丙酮(acetonide)和亚苄基缩醛；环状原酸酯，例如，甲氧基亚甲基；环状碳酸酯；和环状硼酸酯。通常使用的羟基-保护基在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)中公开。

在此所使用的″低级链烯基″是在此所定义的链烯基的子集，并且是指含有2-4个碳原子的链烯基。低级链烯基的例子是乙烯基、丙烯基和丁烯基。

在此所使用的术语″低级烷氧基″是在此所定义的烷氧基的子集，并且是指在此所定义的低级烷基，其通过在此所定义的氧原子与母体分子部分相连。低级烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

在此所使用的″低级烷基″是在此所定义的烷基的子集，并且是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在此所使用的″低级卤代烷氧基″是在此所定义的卤代烷氧基的子集，并且是指含有1-4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。低级卤代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。

在此所使用的″低级卤代烷基″是在此所定义的卤代烷基的子集，并且是指含有1-4个碳原子的直链或支链卤代烷基。低级卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。

在此所使用的术语″亚甲基二氧基″是指-OCH₂O-基团，其中该亚甲基二氧基的氧原子通过两个相邻碳原子附着于母体分子部分。

在此所使用的术语″氮保护基″是指那些基团，其在合成步骤期间保护氨基不发生不希望的反应。优选的氮保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、甲酰基、苯磺酰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯甲基(trityl)。

在此所使用的术语″巯基″是指-SH基团。

在此所使用的术语″硝基″是指-NO₂基团。

在此所使用的术语″NZ¹Z²″是指两个基团，Z¹和Z²，其通过氮原子附着于母体分子部分。Z¹和Z²每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基和甲酰基。在本发明的某些情况中，Z¹和Z²与它们相连的氮原子一起形成杂环。NZ¹Z²的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、乙酰氨基、乙酰甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。

在此所使用的术语″NZ³Z⁴″是指两个基团，Z³和Z⁴，其通过氮原子附着于母体分子部分。Z³和Z⁴每个独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。NZ³Z⁴的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。

在此所使用的术语″氧代″是指＝O部分。

在此所使用的术语″亚磺酰基″是指-S(O)-基团。

在此所使用的术语″磺酰基″是指-SO₂-基团。

在此所使用的术语″互变异构体″是指质子从化合物一个原子移动到该相同化合物的另一个原子上，其中两个或多个结构不同的化合物互相平衡。

在此所使用的术语″正性变构调节剂″是指提高内源性的或天然存在的配体的活性的化合物，例如但不局限于Ach，或外源性给予的激动剂。

典型地可以理解，星号用来表示受体的确切亚单元组成是不确定的，例如α4β2*表示含有α4和β2亚单元蛋白以及其它亚单元的受体。

本发明的化合物

本发明的化合物可以具有式(I)的结构

如发明概述中所述。

X选自键、O、NR¹、S或C₁-C₃亚烷基，其中R¹选自氢、烷基、卤代烷基和芳烷基。优选地，X是键。优选地，R¹是氢或烷基。

Y表示单环芳基、环烷基、杂环或杂芳基，其可以是未取代的或被取代基取代。适宜的杂环基团的例子可以包括，但不局限于，吡咯烷、哌啶等。适宜的杂芳基的例子可以包括，但不局限于，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基等。优选的单环芳基是取代或未取代的苯基。单环芳基、杂环或杂芳基的适宜取代基例如是烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。

Ar¹表示单环芳基，例如取代或未取代的苯基，或杂芳基。适宜的杂芳基的例子包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基，其每个可以是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代的，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。

在一种实施方案中，本发明的化合物可以具有式(I)的结构其中X是键；Y是芳基、环烷基、杂环或杂芳基；以及Ar¹是单环芳基或杂芳基。

在另一种实施方案中，本发明的化合物可以具有式(I)的结构，其中X是键；Y是任选被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代的单环环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基或哌啶基；以及Ar¹是任选被一个或多个取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，所述取代基选自烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和NZ¹Z²，其中Z¹和Z²如术语的定义部分中所定义。

在另一种实施方案中，本发明的化合物可以具有式(I)的结构，其中X是键；Y是吡啶基；以及Ar¹是任选被一个或多个取代基取代的苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和NZ¹Z²，其中Z¹和Z²如术语的定义部分中所定义。

作为本发明的一部分被考虑的具体实施方案包括，但不局限于，如在此定义的式(I)化合物，其中所述化合物是：

2，5-二(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-溴吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-邻-甲苯基-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-间-甲苯基-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑；

2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄腈；

4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄腈；

N，N-二甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；

N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；

2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-(苄氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-甲基-5-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮；

2-(4-异丙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-乙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(萘-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

4-氯-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-(4-叔丁基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

N-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酰胺；

2-(4-丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-异丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-氟萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

N，N-二乙基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；

2-(4-丁氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯-5-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-苯乙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-(乙硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

5-氯-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-醇；

2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；和

2-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-1，3，4-噁二唑。

化合物名称使用Struct＝名称命名法进行命名，其是

ULTRA v.9.0.7套装软件的一部分。

制备本发明化合物的方法

结合下列合成方案和实施例，其用于举例说明本发明的化合物可以通过其制得，本发明的化合物和方法将会更好地被理解。制备化合物时所给出的所有引证文献均通过引用在此被引入本文。

方案1

如方案1中所列，式(1)的化合物可以与式(2)的化合物在POCl₃中在40-100℃的温度下反应1-24小时，得到式(3)的化合物；其中R²是Ar¹以及R³是Y，或R²是Y以及R³是Ar¹。或者，式(1)的化合物可以与式(2)的化合物在三苯基膦(其可任选被聚合物键合)和三氯乙腈存在下在乙腈中反应。所得混合物如Wang，Y.；Sauer，D.R.；Djuric，S.W.Tetrahedron.Lett.2006，47，105-108所述在微波炉中在100-175℃下加热5-30分钟。另一可选方式包括如Isobe，T.；Ishikawa，T.J.Org.Chem.1999，64，6989-6992中所述将式(1)的化合物和式(2)的化合物在溶剂例如二氯甲烷中在氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓和碱例如三乙胺存在下在15-35℃下混合10-120小时。

方案2

如方案2所示，如Sobol，E.；Bialer，M.；Yagen，B.J.Med.Chem.2004，47，4316-4326中所述，式(4)的化合物可以与尿素(5)在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下在25-40℃下反应1-12小时，得到式(6)的化合物。或者，式(4)的化合物和式(5)的化合物可以在吡啶中在20-110℃下混合1-24小时，得到式(6)的化合物。式(6)的化合物可以在25-100℃下用POCl₃处理1-24小时，得到式(7)的化合物。式(7)的化合物可以与H-X-Y在碱如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯存在下在溶剂如四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或乙腈中在-20℃至150℃的温度下反应1-48小时，得到式(I)的化合物。

本发明的化合物和中间体可以用有机合成领域的技术人员所公知的方法进行分离和提纯。分离和提纯化合物的常规方法的例子可以包括，但不局限于，固体载体如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上的色谱，通过在高或低温度下在用活性炭任选预处理下进行重结晶，薄层层析，在多种压力下蒸馏，在真空中升华，以及研磨，如″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，5thedition(1989)，by Furniss，Hannaford，Smith，and Tatchell，pub.LongmanScientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述。

本发明的化合物和方法通过下列实施例能得到更好的理解，这些实施例仅仅是示范性的并不对本发明的范围构成限制。

实施例

2，5-二取代的-1，3，4-噁二唑的合成

方法A：将羧酸(0.5mmol)和酰基酰肼(0.5mmol)在POCl₃(2mL)中混合并在80-90℃下搅拌2-4小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度并倒入到冰水(10-20g)中，用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH＝8-9。过滤所得沉淀，干燥并用硅胶色谱提纯，得到相应的2，5-二取代的-1，3，4-噁二唑。然后，将所述游离碱溶于EtOAc(5-10mL)中并用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，2-3eq.)在环境温度下处理5-10小时。滤出沉淀并干燥，得到相应的2，5-二取代的-1，3，4-噁二唑盐酸盐。

方法B：在Smith Process瓶(0.5-2ml)中装入搅拌棒。向该容器中加入羧酸(0.1mmol)、烟酰肼(nicotinic hydrazide)(Aldrich，13.7mg，0.1mmol)、PS-PPh₃(Fluka，2.2mmol/g，136mg，0.3mmol)和MeCN(无水，Aldrich，2mL)，接着加入CCl₃CN(Aldrich，28.8mg，0.20mmol)。将该反应容器密封并使用Emrys^TMOptimizer微波炉加热到150℃15分钟(Personal Chemistry，www.personalchemistry.com)。冷却后，打开反应容器并通过过滤除去树脂。所述混合物用制备性HPLC提纯[Waters，柱：Nova-

HR C18 6μm

Prep-

(25mm×100mm)，溶剂：MeCN/水(v.1％TFA)，5/95-95/5，40mL/min的流速。基于UV信号阈收集流份，随后，所选流份通过流动注射分析质谱，在Finnigan LCQ上使用阳极APCI电离，使用70∶30 MeOH∶10mMNH₄OH(aq)以0.8mL/min.]的流速进行分析。一些混合物用可供选择的制备性HPLC方法进行提纯[Waters，柱：Sunfire OBD C8 5μm(30mm x75mm)；溶剂：MeCN/10mM乙酸铵水溶液，10/90-100/0；50mL/min的流速。基于目标质量信号阈收集流份，随后，使用前述的方法通过流动注射分析质谱进行分析]。

实施例1

2，5-二(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑二盐酸盐

根据方法A进行制备。¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δ8.35(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，9.13(d，J＝5.6Hz，2H)，9.36(d，J＝7.9Hz，2H)，9.75(s，2H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 225(M+H)⁺.

实施例2

2-(5-溴吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑二盐酸盐

根据方法A进行制备。¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δ8.29(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，8.77-8.87(m，1H)，8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，9.08(dd，J＝5.8，1.4Hz，1H)，9.28(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，9.35(d，J＝2.0Hz，1H)，9.67(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 305(M+H)⁺，303(M+H)⁺.

实施例3

2-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.71(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，8.40(d，J＝8.2Hz，2H)，8.55(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝3.7Hz，1H)，9.33(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 292(M+H)⁺.

实施例4

2-(吡啶-3-基)-5-邻-甲苯基-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.71(s，3H)，7.44-7.53(m，2H)，7.53-7.59(m，1H)，7.71(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.53(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝4.3Hz，1H)，9.30(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 238(M+H)⁺.

实施例5

2-(吡啶-3-基)-5-间-甲苯基-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.44(s，3H)，7.47-7.51(m，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，7.93-8.04(m，2H)，8.53(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 238(M+H)⁺.

实施例6

2-(吡啶-3-基)-5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.43(s，3H)，7.47(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.4Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 238(M+H)⁺.

实施例7

2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.51(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，9.29(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 240(M+H)⁺.

实施例8

3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.08(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.53(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.83(d，J＝4.0Hz，1H)，9.30(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 240(M+H)⁺.

实施例9

4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.02(d，J＝9.2，Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.53(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.83(d，J＝4.3Hz，1H)，9.30(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 240(M+H)⁺.

实施例10

2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.89(s，3H)，7.25(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.72(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝4.3Hz，1H)，9.34(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z254(M+H)⁺.

实施例11

2-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.88(s，3H)，7.20(dt，J＝9.5，2.6，Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，8.12(dt，J＝9.5，2.6Hz，1H)，8.50(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝4.0Hz，1H)，9.29(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 254(M+H)⁺.

实施例12

2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.46-7.58(m，2H)，7.71-7.79(m，2H)，8.21(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.86(d，J＝4.3Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z242(M+H)⁺.

实施例13

2-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.53(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.99(dt，J＝9.5，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.57(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，9.35(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 242(M+H)⁺.

实施例14

2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.46-7.55(m，2H)，7.70(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.53(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z242(M+H)⁺.

实施例15

2-(2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.63(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.77(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.52(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝4.0Hz，1H)，9.29(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺，258(M+H)⁺.

实施例16

2-(3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.67-7.72(m，2H)，7.75(ddd，J＝8.1，2.1，1.1Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(t，J＝1.8Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，9.34(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺，258(M+H)⁺.

实施例17

2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.69-7.75(m，3H)，8.20(dt，J＝8.8，2.3Hz，2H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝4.3Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺，258(M+H)⁺.

实施例18

2-(2-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.61(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.67(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.51(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝3.4Hz，1H)，9.28(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 304(M+H)⁺，302(M+H)⁺.

实施例19

2-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.89(ddd，J＝7.9，1.8，0.9Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.35(t，J＝1.8Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝3.7Hz，1H)，9.34(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 304(M+H)⁺，302(M+H)⁺.

实施例20

2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.70(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.87(dt，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.12(dt，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.53(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 304(M+H)⁺，302(M+H)⁺.

实施例21

3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄腈三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H)，8.59(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.85(d，J＝3.4Hz，1H)，9.37(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 249(M+H)⁺.

实施例22

4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄腈三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.74(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，8.35(d，J＝8.5Hz，2H)，8.58(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.86(d，J＝3.7Hz，1H)，9.35(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 249(M+H)⁺.

实施例23

N，N-二甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)

3.03(s，6H)，7.07(dt，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.73(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝3.7Hz，1H)，9.34(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 267(M+H)⁺.

实施例24

N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)

3.04(s，6H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，2H)，8.54(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.29(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 267(M+H)⁺.

实施例25

2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.73(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.44-8.52(m，2H)，8.61(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.86(d，J＝4.3Hz，1H)，9.38(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 292(M+H)⁺.

实施例26

2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)7.70(dt，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.81(t，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，8.60(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.86(d，J＝3.7Hz，1H)，9.37(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 308(M+H)⁺.

实施例27

2-(4-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.73(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，8.55(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝3.7Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 316(M+H)⁺.

实施例28

2-(4-(苄氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ5.24(s，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.66-7.74(m，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.52(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.82(d，J＝3.1Hz，1H)，9.30(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 330(M+H)⁺.

实施例29

2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.38(s，3H)，2.58(s，3H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，8.49(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝4.0Hz，1H)，9.28(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 252(M+H)⁺.

实施例30

2-(3，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.40(s，6H)，7.32(s，1H)，7.71(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)，7.80(s，2H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.4Hz，1H)，9.32(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 252(M+H)⁺.

实施例31

2-(2，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.39(s，3H)，2.65(s，3H)，7.37(s，2H)，7.74(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.56(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝4.0Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 252(M+H)⁺.

实施例32

2-(2，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.38(s，3H)，2.67(s，3H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.70(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.50(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝4.0Hz，1H)，9.28(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 252(M+H)⁺.

实施例33

2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.34(s，3H)，2.35(s，3H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.51(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝3.7Hz，1H)，9.30(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 252(M+H)⁺.

实施例34

2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，7.30-7.41(m，2H)，7.59(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.52(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝4.3Hz，1H)，9.28(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 284(M+H)⁺.

实施例35

2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，6.73-6.85(m，2H)，7.74(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，9.26(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 284(M+H)⁺.

实施例36

2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.82(s，3H)，3.90(s，3H)，7.24-7.27(m，2H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.50(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.83(s，1H)，9.27(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 284(M+H)⁺.

实施例37

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.54(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.83(d，J＝4.0Hz，1H)，9.33(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z284(M+H)⁺.

实施例38

2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.87(s，6H)，6.79(t，J＝2.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.4Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，9.35(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 284(M+H)⁺.

实施例39

2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ6.18(s，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.53(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝4.9Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z268(M+H)⁺.

实施例40

2-(吡啶-3-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.78(s，3H)，3.93(s，6H)，7.45(s，2H)，7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.59(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.37(d，J＝1.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 314(M+H)⁺.

实施例41

2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.52(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝3.4Hz，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 294(M+H)⁺，292(M+H)⁺.

实施例42

2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.67-7.76(m，2H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝3.7Hz，1H)，9.28(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 294(M+H)⁺，292(M+H)⁺.

实施例43

2-(2，5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.74-7.81(m，2H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝3.7Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 294(M+H)⁺，292(M+H)⁺.

实施例44

2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.70(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，9.35(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 294(M+H)⁺，292(M+H)⁺.

实施例45

5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.35(s，3H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.70(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，8.49(dt，J＝8.2，1.8，1.5Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.27(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 254(M+H)⁺.

实施例46

2-甲基-5-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.23(s，3H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.70(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，8.49(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝3.7Hz，1H)，9.27(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 254(M+H)⁺.

实施例47

2-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.δ2(d，J＝2.1Hz，3H)，7.38-7.58(m，2H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，8.52(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.84(d，J＝3.7Hz，1H)，9.30(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 256(M+H)⁺.

实施例48

2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.68(s，3H)，7.40(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.5，2.7Hz，1H)，8.53(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 256(M+H)⁺.

实施例49

2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.54(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.32(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 256(M+H)⁺.

实施例50

2-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.45-7.55(m，1H)，7.70-7.82(m，2H)，8.02(dd，J＝7.8，6.3Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.86(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺.

实施例51

2-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.39(td，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.58(ddd，J＝11.1，9.0，2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，8.28(td，J＝8.5，6.4Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.30(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺

实施例52

2-(2，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.55-7.62(m，2H)，7.76(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.97-8.18(m，1H)，8.58(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.87(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.33(d，J＝1.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺.

实施例53

2-(3，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.52-7.63(m，1H)，7.74(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.83-7.94(m，2H)，8.60(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.86(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，9.36(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 260(M+H)⁺.

实施例54

1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.67(s，3H)，7.72(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，8.32(d，J＝8.2Hz，2H)，8.56(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝3.4Hz，1H)，9.34(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 266(M+H)⁺.

实施例55

2-(4-异丙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，2.85-3.18(m，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H)，8.57(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，9.33(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z266(M+H)⁺.

实施例56

2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.26(s，3H)，3.94(s，3H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.66-7.73(m，2H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.4Hz，1H)，9.33(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 268(M+H)⁺.

实施例57

2-(4-乙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，8.55(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 268(M+H)⁺.

实施例58

2-(4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.57(s，3H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.53(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 270(M+H)⁺.

实施例59

2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.97(s，3H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.96-8.07(m，2H)，8.52(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝5.2Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 272(M+H)⁺.

实施例60

2-(萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.62-7.90(m，4H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，8.61(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.87(d，J＝4.3Hz，1H)，9.17(d，J＝8.5Hz，1H)，9.38(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 274(M+H)⁺.

实施例61

2-(萘-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.67-7.80(m，3H)，8.03-8.11(m，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，2H)，8.23(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.60(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.86(d，J＝3.7Hz，1H)，9.38(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 274(M+H)⁺.

实施例62

4-氯-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，8.51(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 276(M+H)⁺，274(M+H)⁺.

实施例63

2-(4-叔丁基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.35(s，9H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H)，8.57(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝4.3Hz，1H)，9.33(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 280(M+H)⁺.

实施例64

N-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酰胺三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.12(s，3H)，7.69(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.51(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.30(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 281(M+H)⁺.

实施例65

2-(4-丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68-1.93(m，2H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，8.51(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 282(M+H)⁺.

实施例66

2-(4-异丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.33(d，J＝5.8Hz，6H)，4.64-4.88(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，2H)，8.55(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.31(d，J＝1.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z282(M+H)⁺.

实施例67

2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.96(s，3H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.7Hz，1H)，8.54(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝3.4Hz，1H)，9.30(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z288(M+H)⁺.

实施例68

2-(4-氟萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.62(dd，J＝10.1，8.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，7.84(t，J＝7.3Hz，1H)，7.92(ddd，J＝8.5，7.0，1.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，8.58(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.24(d，J＝8.5Hz，1H)，9.36(d，J＝1.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z292(M+H)⁺.

实施例69

N，N-二乙基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，3.45(q，J＝7.0Hz，4H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，7.73(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，2H)，8.54(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 295(M+H)⁺.

实施例70

2-(4-丁氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35-1.59(m，2H)，1.65-1.91(m，2H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，7.18(d，J＝9.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，2H)，8.50(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.29(d，J＝1.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 296(M+H)⁺.

实施例71

2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.58(s，3H)，3.98(s，3H)，7.05(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，8.49(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.26(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z300(M+H)⁺.

实施例72

2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.31(s，3H)，7.71(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，8.44(d，J＝8.8Hz，2H)，8.56(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝4.9Hz，1H)，9.34(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 302(M+H)⁺.

实施例73

2-(2-氯-5-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.58(s，3H)，7.56(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z306(M+H)⁺，304(M+H)⁺.

实施例74

2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.71(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.99-8.07(m，2H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.32(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 310(M+H)⁺.

实施例75

2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.71(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.98-8.09(m，2H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.32(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 328(M+H)⁺，326(M+H)⁺.

实施例76

2-(2-苯乙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.83-2.98(m，2H)，3.32-3.49(m，2H)，7.12-7.19(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.45-7.54(m，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.69(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，8.48(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.27(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 328(M+H)⁺

实施例77

2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.87(s，3H)，7.21(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，7.63(d，J＝3.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝3.7Hz，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z334(M+H)⁺，332(M+H)⁺.

实施例78

2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.65-7.75(m，2H)，7.88(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.85(d，J＝3.4Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 338(M+H)⁺，336(M+H)⁺.

实施例79

2-(2-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.42(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.28(d，J＝1.8Hz，1H)ppm；M S(DCI/NH₃)m/z 350(M+H)⁺.

实施例80

2-(3-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(t，J＝1.7Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.84(d，J＝4.3Hz，1H)，9.34(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z350(M+H)⁺.

实施例81

2-(4-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.69(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，8.52(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 350(M+H)⁺.

实施例82

2-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.68-7.76(m，1H)，8.50-8.61(m，1H)，8.81-8.89(m，1H)，8.90-8.98(m，1H)，9.28-9.38(m，1H)，9.50(s，1H)，9.67(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z226(M+H)⁺.

实施例83

2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.66(s，3H)，7.72(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，8.53(dt，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.31(d，J＝1.5Hz，1H)，9.35(d，J＝1.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 240(M+H)⁺.

实施例84

2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.59(s，3H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.76(m，1H)，8.46-8.54(m，2H)，8.85(s，1H)，9.29(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 275(M+H)⁺，273(M+H)⁺.

实施例85

2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.00(s，3H)，7.71(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，8.54(d，J＝7.9Hz，1H)，8.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.86(s，1H)，9.33(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 307(M+H)⁺.

实施例86

2-(2-(乙硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.52(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 285(M+H)⁺.

实施例87

2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.99(s，3H)，4.08(s，3H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74-7.85(m，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，9.25(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 285(M+H)⁺.

实施例88

2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ32.59(s，3H)，7.41(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，8.49(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.53(dt，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.84(d，J＝5.2Hz，1H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z271(M+H)⁺.

实施例89

5-氯-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-醇

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.69(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)，8.42(d，J＝3.1Hz，1H)，8.49(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝4.3Hz，1H)，9.25[s(宽)，1H]ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 277(M+H)⁺，275(M+H)⁺.

实施例90

2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.72(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.86(d，J＝3.7Hz，1H)，9.34(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 313(M+H)⁺，311(M+H)⁺.

实施例91

2-(2，5-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，8.56(d，J＝7.9Hz，1H)，8.78(dd，J＝2.7Hz，1H)，8.79(d，J＝2.7Hz，1H)，8.86(s，1H)，9.35(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z295(M+H)⁺，293(M+H)⁺.

实施例92

2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.71(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.19(d，J＝1.8Hz，1H)，9.35(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 261(M+H)⁺，259(M+H)⁺.

实施例93

2-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.72(dd，J＝7.9，4.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52(d，J＝7.9Hz，1H)，8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z295(M+H)⁺，293(M+H)⁺.

实施例94

2-(2-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.72(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.74[s(broad)，1H[，7.82[s(broad)，1H]，8.52(d，J＝7.9Hz，1H)，8.62(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝7.9Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 261(M+H)⁺，259(M+H)⁺.

实施例95

2-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-1，3，4-噁二唑

根据方法B进行制备。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.73(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.80(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.97(ddd，J＝8.5，6.9，1.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.60(td，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.86(d，J＝3.1Hz，1H)，9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，9.39(s，1H)，9.59(d，J＝2.1Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH₃)m/z 275(M+H)⁺.

本发明的组合物

本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体。该组合物包含本发明的化合物以及与之配制在一起的一种或多种无毒的药学上可接受的载体。该药物组合物可以配制成固体或液体形式用于口服给药、用于胃肠外注射或用于直肠给药。

在此所使用的术语″药学上可接受的载体″是指任何类型的无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂辅剂。可以用作药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂蜡(suppository waxes)；油类例如花生油、棉子油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中，根据制剂领域技术人员的判断。

本发明的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如用粉剂、膏剂或滴剂)、口腔或口服或鼻喷入给予人以及其它哺乳动物。在此所使用的术语″肠胃外″是指给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

适于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液和临用前用于重构无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其适宜的混合物)、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯，或其适宜的混合物。例如，通过使用包衣例如卵磷脂，可以将该组合物保持适宜的流动性，在分散液的情况中，通过使用表面活性剂来保持所需的粒径。

这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。为了防止所述的组合物被微生物污染，可以加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如帕拉贝(parabens)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。理想地，包含等渗剂，例如糖、氯化钠等也可能是合乎需要的。通过使用能够延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可以使可注射的药物形式的吸收延长。

在一些情况中，为了延长药物的作用，通常希望减缓药物由皮下注射或肌内注射所引起的吸收。这可以通过使用弱水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率能够取决于它的溶解速度，又可以取决于晶体大小和晶体形式。或者，胃肠外给药的药物形式可以通过将该药物溶解或悬浮在油赋型剂中给药。

悬浮液，除活性化合物外，可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。

如果需要的话，并且为了更有效的分布，本发明的化合物可以与缓释或靶向给药体系例如聚合物基质、脂质体和微球体结合。例如，它们可以通过截留细菌的过滤器进行过滤来灭菌，或者加入灭菌剂以无菌固体组合物的形式存在，所述无菌固体组合物可以在临用前将其溶于无菌水或某些其它无菌可注射介质中。

注射用长效形式(injectable depot forms)通过将在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成该药物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备。

所述可注射制剂可通过截留细菌的过滤器过滤进行灭菌，或者通过将灭菌剂掺和到无菌固体组合物中，其可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

可注射的制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据本领域已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如一种在1，3-丁二醇中的溶液。在所述可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明的一种或多种化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或膨胀剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型还可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物还可以在使用乳糖以及高分子量聚乙二醇的软和硬填充胶囊中被用作填料。

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠溶衣以及药物制剂领域中公知的其它包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂并且还可以具有这样的组分：该组分能以延缓方式仅仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分。可用于活性剂的缓释材料的例子可以包括聚合物和蜡。

直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过本发明的化合物与合适的无刺激性载体(例如，可可脂、聚乙二醇或在环境温度下是固体但是在体温下是液体的栓剂蜡)混合进行制备，并因此在直肠或阴道中释放所述活性化合物。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除所述活性化合物外，所述液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。

除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将本发明的合意化合物与药学上可接受的载体以及视情况需要的任何防腐剂或缓冲剂掺合在一起。眼科制剂、耳内滴剂、眼膏、粉剂和溶液同样是在本发明所考虑的范围内。

所述膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可以含有，除本发明的活性化合物外，动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

粉剂和喷雾剂可以含有，除本发明的化合物外，乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂可以含有常规的推进剂(propellants)，例如氯氟烃类化合物。

本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在含水介质中的单层或多层水合液态晶体制得。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的和可代谢的脂类都可使用。以脂质体形式存在的本发明的组合物除本发明的化合物外，还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独使用或一起使用的天然和合成磷脂和卵磷脂。

本领域已知脂质体的制备方法。参见，例如Prescott，Ed.，Methodsin Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，p33 et seq。

局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。所述活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂一起混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液同样是在本发明所考虑的范围内。本发明的含水液体组合物是特别有用的。

本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，所述盐来源于无机或有机酸。在此所使用的术语″药学上可接受的盐″包括式(I)化合物的盐和两性离子，其在足够医学判断的范围内，适合用于与人和低等动物组织接触，而没有过分毒性、刺激、变态反应等，具有合理的益处/风险比，并且对于它们指定的用途是有效的。

术语″药学上可接受的盐″是指那些盐，其在足够医学判断的范围内适合于与人和低等动物的组织接触，并且没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且具有合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可以在化合物最终分离和提纯期间原位制备或通过化合物游离碱功能与合适有机酸反应分别制备。

而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。从而得到可溶解或分散在水或油中的产物。

在本发明化合物的最终分离和提纯期间，碱加成盐可以通过含羧酸部分与合适的碱诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯、仲或叔胺进行反应原位制备。

本发明还考虑药学上可接受的化合物，当给予需要的患者时，其可通过体内生物转化作用转变为式(I)的化合物。

使用方法

本发明化合物的生物学作用源于烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的正性变构调节。本发明的代表性化合物表现出α4β2 nAChR正性变构调节剂活性。因而，本发明的化合物和组合物可用于治疗与胆碱能功能障碍有关的状况和疾病以及可用于治疗对nAChR调节剂作用响应的状况和疾病。该方法可用于治疗、预防或者治疗和预防与α4β2nAChR正性变构调节剂活性有关的状况和疾病，特别是在哺乳动物中。

更特别地，所述方法可用于涉及下列的状况和疾病：注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与莱维体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、精神分裂症、吸烟戒断、精神作用物质滥用包括酒精滥用、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减弱、急性痛、术后痛、慢性痛、炎性痛、神经性疼痛、不育症、循环不足、对与创伤愈合有关的新血管生长的需求，更特别是血管闭塞周边的循环、对皮肤移植的血管形成有关的新血管生长的需求、局部缺血、炎症、脓毒症、创伤愈合、以及与糖尿病有关的其它并发症、其它全身性和神经免疫调节活性相关的状况和疾病。特别地，该方法可用于特征为神经心理学的和认知的功能障碍的状况和病症，例如阿尔茨海默氏病、双相性精神障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、以及特征为神经心理学的和认知的功能障碍的其它相关病症。

本发明的化合物还可用于治疗、预防或同时治疗和预防疼痛，特别是在哺乳动物中。给予本发明的化合物可治疗伤害性疼痛和神经性疼痛，例如，慢性痛、痛觉迟钝的疼痛、术后痛、神经性疼痛和糖尿病性神经病变。对于减少神经节不良作用例如在胃肠系统(例如呕吐)和对于在这样的治疗中强化nAChR配体，这样的化合物是特别有利的。

本发明的另一方面涉及一种选择性调节nAChR活性例如α4β2nAChR正性变构调节剂活性的方法，与烟碱性激动剂或部分激动剂联合以改善使用这种烟碱性激动剂或部分激动剂治疗的耐受性，其将在下面进一步进行阐述。当与nAChR激动剂联合给药时，这样的化合物通过优先调节α4β2活性，可以增强各种疾病状态包括疼痛和认知缺陷的功效，并且能够使潜在的不良呕吐、心血管以及其它作用的分离得到改善。

在本发明的药物组合物中，可以改变活性组分的实际剂量水平，以获得对特定患者、特定组合物和特定给药方式有效达到所期望治疗应答所需活性化合物的数量。所选的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗状况的严重程度以及所治疗患者之前的状况和病史。然而，本领域技术人员已知，化合物的起始用药量要低于为达到所期望的治疗效果所需之量，并逐渐增大用药量直至达到所期望的疗效。

当在上述或其它治疗中使用时，本发明化合物之一的治疗有效量可以以纯形式使用，或者当存在药学上可接受的盐时，可以以药学上可接受的盐的形式使用。或者，所述化合物可以以药物组合物的形式给药，所述药物组合物含有使人感兴趣的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。本发明化合物的″治疗有效量″是指该化合物的数量足够以适用于任何医疗的合理的受益/风险比治疗疾病。然而，可以理解，本发明的化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病及其严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、所使用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的其它因素。例如，本领域技术人员公知，化合物的起始用药量要低于为达到所期望的疗效所需之量，逐渐增大用药量直至达到所期望的疗效。

给予人或动物的本发明化合物的总日剂量在约0.010mg/kg体重至约500mg/kg体重的范围内。更优选的剂量可以在约0.10mg/kg体重至约50mg/kg体重范围之内。如果期望的话，为了给药，所述有效日剂量可以被分成多次剂量。因此，单次剂量组合物可以含有这样的数量或其约数，以达到所述的日剂量。当与其它烟碱性配体(激动剂、部分激动剂)联合给药时，可以调节本发明化合物的剂量范围以便实现所期望的功效和耐受性曲线。

与烟碱性乙酰胆碱受体配体一起使用

现已发现，通过将本领域已知的烟碱性受体配体特别是α4β2受体配体(激动剂，部分激动剂)与本发明的化合物，即烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型选择性正性变构调节剂(PAM)组合，可以改善所述烟碱性受体配体的效力。与单独给予α4β2受体配体相比，在治疗疼痛以及其它疾病适应症例如认知缺陷的过程中，这样的联合能非常有效地改善α4β2配体的效力。

烟碱性乙酰胆碱配体通过改变受体活性调节受体的功能。适宜的化合物还可以是部分激动剂，其部分阻滞或部分激活α4β2受体，或者可以是激活受体的激动剂。正性变构调节剂是增强受体对乙酰胆碱的响应但本身不会引起受体激活或脱敏或不会同时引起受体激活或脱敏的化合物。适用于本发明的烟碱性乙酰胆碱受体α4β2受体配体可以包括完全激动剂或部分激动剂，并且对α4β2受体能表现出不同程度的选择性。

表征与α4β2受体相互作用的一种方式是评价代替[³H]-野靛碱结合的K_i值。典型的配体能够具有1pM至10μM的K_i值。该[³H]-野靛碱结合试验已经被充分报道；但是，进行该试验的更多细节可以在国际公开号WO 99/32480；美国专利号5,948,793和5,914,328；WO2004/018607；美国专利号6,809,105；WO 00/71534和美国专利号6,833,370中获得。

因此，适合于本发明的α4β2受体配体可以是各种化学类型的化合物。特别地，适合于本发明的α4β2受体配体的某些例子包括，但不局限于杂环醚衍生物，例如如1999年7月1日公开的国际公开号WO 99/32480中所述并进一步在1999年9月7日公布的美国专利号5,948,793以及1999年6月22日公布的5,914,328中被描述和保护；N-取代的二氮杂双环衍生物，例如如2004年9月23日公开的国际公开号WO 2004/0186107中所述，以及在2004年10月26日公布的美国专利号6,809,105中进一步描述和要求保护；杂环取代的氨基氮杂环，例如如2000年11月30日公开的国际公开号WO 00/71534中所述，并且在2004年12月21日公布的美国专利号6,833,370中进一步描述和要求保护；所有这些参考文献均通过引用在此整个引入本文。关于这些化合物的进一步说明和制备方法已经报道在所引用的专利、专利公开出版物和国际专利公开出版物中。

各种形式的疼痛、精神和神经障碍能通过同时给予需要的患者(即人)α4β2 PAM和α4β2受体配体进行治疗。这种组合尤其可用于扩大剂量范围以获得治疗有益的效果。

如在本申请中所使用，术语″同时给药″或″一起给药″是指在适宜的时间给予患者α4β2受体配体，该患者已经给予(或已经消费)至少一种α4β2 PAM，以使患者的症状可以减退。这可以是指同时给予α4β2PAM和α4β2受体配体，或者可在不同的、但适宜的时间点给予所述药物。确立这样一种正确的剂量方案对本领域技术人员来说是显而易见的，例如对于治疗各种疼痛状态的医生来说是显而易见的。

同时给药的α4β2 PAM和α4β2受体配体的剂量范围可以在宽范围内改变。具体剂量将由患者的医生进行选择，考虑所选择的具体化合物，患者疾病的严重程度，该患者经历的任何其它病症或疾病，患者所服用的其它药物以及它们引起相互作用或不利事件的可能性，患者以前对药物的反应，以及其它因素。

α4β2 PAM和α4β2受体配体应该同时以对治疗患者的疼痛、认知障碍或相关状况是有效的数量给药。在更通常的做法中，根据上面所提供的指引的精神，通过选择α4β2 PAM和α4β2受体配体的剂量将产生本发明的组合。

本发明还可以通过以任何能在体内同时提供有效水平的化合物的方式给予α4β2 PAM以及α4β2受体配体来实施。典型地，该组合通过口服给药。

然而，本发明不局限于口服给药。本发明应该理解为包括任何适合于所涉及药物和患者的给药途径。例如，对于那些健忘或不喜欢口服给药的患者来说，经皮给药可以是非常理想的。对于拒绝药物的患者来说，注射给药可能是适合的。在特定情况中，药物之一可以通过一种途径如口服给药，而其它药物可以经皮、透皮、静脉内、肌内、鼻内或直肠途径给药。所述给药途径可以变化，但受药物的物理性质以及患者和照护者方便的限制。

疼痛治疗中的联合应用

基于慢性痛机理基础的差异性(例如伤害性疼痛或神经性疼痛，疼痛强度，各种病因学等)，现行的疼痛药物并不是对所有患者和所有的疼痛状况都有效的。镇痛药可以广义地分为非麻醉性镇痛剂(non-opioid analgesics)(扑热息痛和非甾体抗炎药物(NSAID))，麻醉性镇痛剂(opioid analgesics)(吗啡)和辅助镇痛药(抗癫痫药和抗抑郁药)。在简化的分类中，非麻醉性镇痛剂主要是用于减缓轻度至中度伤害性疼痛，辅助镇痛药(加巴喷丁，普加巴林)用来减轻神经性疼痛，以及麻醉性镇痛剂用来治疗所有来源的严重疼痛，取决于所给予的剂量。

nAChR配体在贯穿疼痛途径的多个位置处起作用以缓解疼痛。神经元nAChR被发现在引发感受伤害性信息的第一级感觉神经元(外围)上，在这些神经元的细胞体区域中(即脊神经后根神经节即DRG)，第一疼痛突触位于的背部脊髓，在控制神经分布下降的脑干胞体区域中，以及整合和察觉感觉信息的高级脑区域如丘脑和脑皮层中。目前的理论由来自多个出处的证据所支持(在Decker等，Curr Topics MedChem，4：369，2004中述评)，认为nAChR配体的抗伤害性感受作用是通过激活脑干核介导，降低抑制性输入脊髓。在持续性疼痛或神经性疼痛中，其它途径也可以调节nAChR激动剂的止痛作用。

本发明的另一方面是增强其它被用来治疗疼痛的药物的效力。如上所述，目前使用的药物的例子包括阿片样物质、加巴喷丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、度洛西汀(duloxetine)及其他。新的机理如大麻素(cannabinoids)、香草素(vanilloid)受体拮抗剂和钠通道阻滞剂也正被开发用于治疗疼痛。对于这些机理中的许多表现出，效力的组元可能是由降低抑制性输入的激活而驱动。例如，麻醉性镇痛剂可以阻滞疼痛传递，在某种程度上通过增加下行抑制性通道来在脊髓水平调节疼痛传递(Pasternack，G.W.，ClinNeuropaharmcol.16：1，1993；Lauretti，G.T.，Expert Reviews inNeurotherapeutics，6：613-622.2006)。由于这些药物通过激活下行抑制性输入来发挥它们的作用，并且这些途径可由α4β2 nAChR配体共享或共同激活，因此可以预料，通过增强下行抑制性控制脊髓激活，共同服用作为α4β2选择性PAM的本发明化合物可以导致其它止痛药的效力增强。因此，本发明的化合物与这样的治疗剂联合应用能有机会生成具有更宽或更优效力范围的止痛药，其将改善慢性痛的治疗。

生物活性测定

表征α4β2正性变构调节剂活性的一种方式是通过人HEK细胞表征，所述人HEK细胞表达人烟碱性乙酰胆碱受体亚型α4β2，特别是通过使用荧光成像读板仪(Fluorometic Imaging Plate Reader)技术。这种试验已经被报道并且关于进行该试验的更多细节可以从国际公开号WO 2006/114400中获得。鉴定和表征变构调节剂活性的另一方法是通过在非洲蟾蜍(Xenopus)卵细胞或细胞系中表达α4β2亚单元，并按之前如Curtis L，Buisson B，Bertrand S and Bertrand，D.，2002；Molecular Pharmacology，61：127-135所述，通过测定对配体引起的电流反应的影响。还可以使用其它方法，例如放射性配体结合以评价受体的相互作用。

为了测定本发明的代表性化合物作为α4β2正性变构调节剂配体活性的效力，根据如下所述的钙流量分析(Calcium Flux Assay)来评价本发明的化合物。

使用表达nAChR亚型的细胞进行钙流量分析

将稳定表达人α4β2或α3β4组合的人胚肾(HEK)293细胞在162cm²组织培养烧瓶中在补充有10％FBS和25μg/ml zeocin和200μg/ml潮霉素B(hygromycin B)的DMEM培养基中生长至融合。还可使用表达大鼠或白鼬亚单元的细胞。为了评价α3*或α7*选择性，还可使用IMR-32细胞。IMR-32成神经细胞瘤细胞(ATCC)在162cm²组织培养烧瓶中在补充有10％FBS和1mM丙酮酸钠、1％非必需氨基酸和1％抗菌素-抗霉菌素的最低基础培养基中生长至融合。对于钙流量分析，然后，使用细胞解离缓冲液解离C细胞，以100-150μL每孔的3.5×10⁵细胞/ml细胞悬液(～50,000-100,000细胞/孔)平铺到具有清晰底部的96孔黑色板(聚-D-赖氨酸预涂层)中并在组织培养培育箱中在37℃下在5％CO₂：95％空气的气氛中保持24-48小时。表达内源性α4*烟碱性受体的其它克隆细胞系或原代细胞培养物也可用于此分析。钙流量使用钙-3分析试剂盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4(Invitrogen)进行测定。将由出售者供应的每一瓶溶解在Hank′s平衡盐溶液缓冲液(HBSS)或150mM NMDG，含10mM HEPES的20mM CaCl₂中，制得该染料的储备液，使用前，该储备液使用相同的缓冲液以1∶20稀释。从细胞中除去生长培养基。将细胞负载到100μl染料/孔中并在室温下对HEK 293克隆稳定的细胞系培养达到1小时或对IMR-32细胞在37℃培养30min-45min，在480nm的激发波长和520nm的发射波长处通过荧光成像读板仪(FLIPR)同时从孔中读取进行荧光测定。将3X浓度的调节剂/测试化合物以50μl加入到细胞板中并培养5分钟时，在第一个6秒测定基线荧光。在第一分钟内，每秒捕获荧光强度一次，接着在4分钟内，每5秒捕获荧光强度一次。加入50ul 4X浓度的激动剂后，继续此步骤，并如上所述每3-5分钟读数一次。

测定由次最大浓度的激动剂(EC_20-30％)例如尼古丁引起的测试化合物正性调节应答(即，应答的增加)的能力。通过在固定浓度或以浓度-应答方式筛选化合物以获得EC₅₀值，基于峰荧光应答测定增强作用。通过非线性回归分析(GraphPad Prism，San Diego，CA)，对荧光反应的浓度关系变化拟合，获得EC₅₀值。典型地计算测试化合物的增强程度和EC₅₀值。为了能够确定效力和功效的等级次序，可将数据参照PAM进行归一化。总的来说，本发明的化合物选择性地增强α4β2nAChRs，而不包括在IMR-32细胞中表达的神经节受体的其它nAChR。在α4β2受体处，本发明化合物独特地对次最大尼古丁(被认为是100％)的荧光反应增加到120％至500％范围内。通过浓度应答分析(EC₅₀)测定活性化合物的EC₅₀值，其EC₅₀值在约10nM至约30μM的范围内。所述数据表明，本发明的化合物是α4β2正性变构调节剂，其能增强对乙酰胆碱的受体反应，本身不会引发该受体激活或脱敏或二者。

可以理解，上述详细描述和之后的实施例仅仅是例证性的，并不用于限制本发明的范围，其仅仅由所附的权利要求以及它们的同等物进行限定。在此公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的改变和修饰，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制物和/或本发明的使用方法的那些改变和修饰，可以在不背离本发明精神和范围的基础上进行。

Claims

1.式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中

X是键、O、NR¹、S或C₁-C₃亚烷基；

Y表示单环芳基、环烷基、杂环或杂芳基；

Ar¹表示单环芳基或杂芳基；和

R¹是氢、烷基、卤代烷基或芳烷基。

2.权利要求1的化合物，其中X是键。

3.权利要求1的化合物，其中X是NR¹以及R¹是氢或烷基。

4.权利要求1的化合物，其中Y是单环芳基、单环杂环或单环杂芳基。

5.权利要求1的化合物，其中Y是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基或哌啶基。

6.权利要求1的化合物，其中Ar¹是单环杂芳基。

7.权利要求1的化合物，其中Ar¹选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基。

8.权利要求1的化合物，其中

X是键；

Y是芳基、环烷基、杂环或杂芳基；和

Ar¹是单环芳基或杂芳基。

9.权利要求1的化合物，其中

X是键；

Y是被0、1、2或3个取代基取代的单环环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基或哌啶基，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；和

Ar¹是被0、1、2或3个取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，所述取代基选自烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和NZ¹Z²，其中Z¹和Z²每个独立地是氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基或甲酰基。

10.权利要求1的化合物，其中

X是键；

Y是吡啶基；和

Ar¹是任选被一个或多个取代基取代的苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和NZ¹Z²，其中Z¹和Z²每个独立地是氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基或甲酰基。

11.化合物，其是：

2，5-二(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-溴吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-邻甲苯基-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-间甲苯基-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑；

2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄腈；

4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苄腈；

N，N-二甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；

N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；

2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-(苄氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-甲基-5-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮；

2-(4-异丙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-乙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(萘-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

4-氯-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；

2-(4-叔丁基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

N-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酰胺；

2-(4-丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-异丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-氟萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

N，N-二乙基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；

2-(4-丁氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯-5-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-苯乙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(3-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(4-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-(乙硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

5-氯-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-醇；

2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，5-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；

2-(2-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；和

2-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-1，3，4-噁二唑；

或其药学上可接受的盐。

12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。

13.一种治疗或预防状况或疾病的方法，所述状况或疾病选自注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、双相性精神障碍、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与莱维体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、吸烟戒断、精神作用物质滥用包括酒精滥用、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与外伤性脑损伤有关的CNS功能减弱、不育症、循环不足、对与创伤愈合有关的新血管生长的需求，更特别是血管闭塞周围的循环、对与皮肤移植的血管形成有关的新血管生长的需求、局部缺血、炎症、脓毒症和创伤愈合，包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。

14.一种其特征在于神经心理学的和认知的功能障碍的状况或疾病的治疗或预防方法，包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。

15.一种状况或疾病的治疗或预防方法，所述状况或疾病选自急性疼痛、痛觉迟钝的疼痛、术后痛、慢性痛和炎性痛，包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。

16.一种状况或疾病的治疗或预防方法，所述状况或疾病选自由选自下列的状况后的神经损伤引起的神经性疼痛：对神经的直接创伤、炎症、神经炎、神经压迫、代谢疾病、感染、肿瘤、毒素、原发性神经病或其组合，包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。

17.权利要求16的方法，其中所述代谢疾病是糖尿病；所述感染是带状疱疹或HIV；或所述毒素是化疗。

18.组合物，包含：

(i)烟碱性受体配体，和

(ii)α4β2正性变构调节剂

以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

19.一种在患者中治疗或预防包括神经性疼痛在内的疼痛和认知障碍的方法，包括：

(i)给予所述患者一定量的烟碱性受体配体；和

(ii)给予所述患者一定量的α4β2变构调节剂；

其中(i)和(ii)在一起的数量在治疗疼痛或认知障碍中是更有效的。

20.一种在患者中治疗或预防疼痛的方法，包括：

(i)给予所述患者一定量的α4β2正性变构调节剂配体；和

(ii)给予疼痛药物，包括选自阿片样物质、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、大麻素配体、香草素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和钠通道阻滞剂的化合物，其中通过α4β2烟碱性受体机理共享或共同激活的下行调节途径被激活。