TW200840573A - Heterocyclic compounds and their methods of use - Google Patents

Description

200840573 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雜環衍生物，包含該等化合物之組合物及 使用該等化合物及組合物預防或治療病狀及病症之方法。 更特定言之，該等雜環衍生物可為經取代之噁二唑化合物 及其衍生物。 【先前技術】 内源性膽鹼能神經傳遞素、乙醯膽鹼經由兩種類型之膽 _ 鹼能受體行使其生物效應：蕈毒鹼乙醯膽鹼受體（mAChR) 及菸鹼乙醯膽鹼受體（nAChR)。菸鹼乙醯膽鹼受體 (nAChR)為包圍對Na+、K+及Ca2+離子流門控的中央孔之亞 單元之五聚總成。在神經元組織中已鑑別至少12種亞單元 蛋白質，亦即α2-α10及β2-β4。此等亞單元提供極多種產 生各種受體亞型之同聚及雜聚組合。舉例而言，功能性神 經元nAChR總成可為同聚型，其包含α7或α8或α9亞單元。 其他亞單元需要雜聚總成，其通常具有至少一個來自α組 _ (α2、α3、α4、α6)之亞單元（通常兩個或三個）且其餘亞單 元來自β組（β2、β4)。在中樞神經系統中，含有α4β2之 ‘ nAChR及含有α7之nAChR亞型最廣泛分布且介導突觸功能 • 及可能的旁分泌功能。此等nAChR在與學習及記憶有關之 區域中以高含量表現，且在此等區域中在調節神經傳遞中 起關鍵作用。降低之膽鹼能活性及nAChR調節異常與包括 認知障礙、進行性癡呆及癲癇症之疾病病況相關聯。因 此，此等nAChR牵涉於一系列與認知功能、學習及記憶、 127536.doc 200840573 獎賞、運動控制、喚醒及痛覺喪失有關之生理及病理生理 功能（綜述於 Gopalakrishnan，Μ 及 Briggs，C.A· Targets: Ion channels-Ligand-gated. Comprehensive Medicinal Chemistry II，David J· Triggle 及 John B. Taylor編，常用參考書（Major Reference Works)，Elsevier·第 2.22單元，第 877-918 頁， 2006)中。 發現nAChR在數種CNS病症中所起之重要作用已引起對 此等膜蛋白及能夠調節（亦即改進）該等膜蛋白之功能的配 體或化合物之注意。原型nAChR促效劑菸鹼本身已展示改 良注意力及認知功能，減少焦慮，使感覺閘控正常化及實 現神經保護。然而，菸鹼在nAChR中選擇性不充分且其效 用受到包括發作、不規則心跳、高血壓及胃腸效應之副效 應限制。因此，鑑別靶向不同亞型之保留有利效應而消除 或減少不良反應之化合物、促效劑或異位性調節劑仍為熱 門研究領域。 神經元菸鹼受體，尤其是神經元菸鹼乙醯膽鹼受體 (nAChR)已為疼痛、認知病症及各種中樞神經系統疾病之 標靶。基因剔除、反義及藥理學研究已展示α4及β2 nAChR負責調節在脊椎上反應及脊椎部位處之菸鹼痛覺喪 失（Decker，MW，Rueter，LE及 Bitner，RS (2005) Nicotinic acetylcholine receptor agonists: a potential new class of analgesics，Curr Top Med Chem·，4: 369-384)。輕向 α4β2 nAChR之配體已展示在臨床前模型中及近年來在諸如 ADHD (Wilens，T.E·，Verlinden，M.H·，Adler，L.A·，Wozniak， 127536.doc 200840573 P.J_ 及 West S.A·，Biol Pscyhiatry，59: 1065, 2006)及年齡相 關記憶障礙（Dunbar，GC” Inglis，F·，Kuchibatla，R·， Sharma，T·，Tomlinson，M·及Wamsley，J·，J. Psyschopharmacol·， 21: 171，2007)之人類疾病病況中提高認知及注意功能。由 於非選擇性化合物之劑量限制性催吐傾向可能歸因於含有 α3之nAChR的活化，因此發現新穎nAChR化合物之關鍵目 標係避免神經節a3* nAChR。迷走神經之背側運動核及孤 束核中的α3* nAChR已牽涉於胃及血壓對局部注射菸鹼之 反應（Ferreira M，Singh A，Dretchen KL，Kellar KJ及 Gillis RA (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 294:230-238)。 多年來已發現相對於其他菸鹼亞型（含有α3、α7、al者） 對α4β2 nAChR具有不同程度之選擇性的化合物可用於治 療疼痛及一系列尤其包括注意力、警覺性及記憶認知障礙 的精神病學及神經性病症。此等病症可包括可受益於膽驗 能傳遞選擇性提高之彼等病狀，諸如注意力障礙、精神病 症、所選疼痛症候群、戒煙、包括酒精之物質濫用，及被 認為涉及膽鹼能功能降低之彼等病狀，諸如神經退化性病 症、中樞性發炎或自體免疫性病症、腦外傷及腦血管疾 病。調節α4β2 nAChR可有利於包括阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、輕度認知障礙及相關症候群、路易 體性癡呆（Lewy Body dementia)、血管型癡呆、注意力障 礙/注意力障礙-過動症、精神分裂症、雙極及情感障礙、 分裂情感障礙、妥瑞氏症候群（T⑽rrettls syndrome)、腦外 傷、血管型癡呆、帕金森氏病（Parkinson、disease)、亨廷 127536.doc 200840573

頓氏症（Hungtint〇n，s di麵e)及包括酒精之物質濫用 煙病狀之多種疾病。所選疼痛症候群包括可為傷害感受 性、神經病變性或兩者及源自於癌症、損傷、手術或諸如 關節炎或神經損傷/疾病之慢性病狀之慢性疼痛。神經病 變性疼痛可為周邊（疼痛周邊單神經病及多神經病）或中插 性（中風後、脊髓損傷後淡痛且可源自於廣泛範圍之病狀 或事件後之神經損傷，該等病狀或事件諸如直接神經外 傷、發炎/神經炎/神經壓迫、代謝疾病（糖尿病）、感染（帶 狀疱疹，mv)、腫瘤、毒素（化學療法）及原發性神經疾 病0 由於ACh及其他促效劑不僅活化，而且亦經由包括脫敏 之過程抑制文體活性，因此以與内源性傳遞素Ach作用於 相同位點之nAChR促效劑治療可能會帶來問題。此外，延 長之受體活化可引起持久失活。因此，由於11八〇}111之持續 受體活化及脫敏，人類之促效劑慢性治療是否可能提供次 最佳優點，存在不確定性。標靶α4β2 nAChR功能之替代 方法係藉由經正向異位性調節提高内源性神經傳遞素乙醯 膽驗之效應。此方法提供以下可能性：⑴在不直接活化如 典型促效劑之受體情況下，增強内源性膽鹼能神經傳遞； (ii)預防受體脫敏；（iii)可能使失活受體複敏。因此，不同 於將緊張性活化所有受體之促效劑，内源性α4β2受體活化 之空間及時間特徵將保持，從而產生非生理學模式之受體 活化。 根據證明nAChR之各種治療用途之證據，有益地發現可 127536.doc 200840573 提供治療效益之新賴異位性調節劑。 【發明内容】 本發明係關於雜環化合物， 該等化合物及組合物之使用方法5物之組合物及 關於式I化合物·· 彳 本發明係 N—N ⑴ 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中·· X為-鍵、伸烧基； Y表示單環茅基、環燒基、雜環或雜芳基；

Ar1表不單環芳基或雜芳基；且 R1為氫、烷基、鹵烷基或芳基烷基。 本發明之另一態樣係關於包含本發明化合 :。該等組合物可根據本發明之方法，通常作為用::： 或預防與nAChR活性且更特定言之α4β2 nAchR正向显位性 調節劑活性㈣之錄及病症的治療性方案之部分投盘。 本發明之另—態樣係關於一種調節nAChR^向显 位性調節劑活性之方法。該方法適用於治療、預防或料 及預防尤其哺乳動物之與α4β2 nAChR正向異位性調 活性有關之病狀及病症。 Θ 該方法適用於治療、預防或治療及預防哺乳動物之盜 α4β2 nAchR活性有關的病狀及病症。更 ^ 法適用於尤其與全身性及神經免疫調節活性有關，與^下 127536.doc -10- 200840573 疾病有關之病狀及病症：注意力障礙病症、 7 /王思力障礙過 動症（ADHD)、阿兹海默氏症（AD)、精神分裂症、輕度認 知障礙、年齡相關記憶障礙（AAmi)、老年癡呆症、 癡呆、匹克氏症（Pick’s Disease)、與路易體相關之癡呆、 ‘ 與唐氏徵候群（Down,s syndrome)相關之癡呆、精神=穿 $、肌萎縮性財硬化、亨廷頓氏症、與創傷性腦損:相 關之CNS功能削弱、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、發 炎性疼痛、神經病變性疼痛、不育症、循環不足、與創傷 •癒合相關之新血管生長之需要（更特定言之為血管阻塞= 圍之循環、與皮膚移植物血管形成相關之新血管生長之需 要）、局部缺血、發炎、膿毒病、創傷癒合及其他與糖尿 病相關之併發症。該方法尤其適用於與特徵在於神經心理 及認知功能異常之病狀及病症有關的病狀及病症，例如阿 兹海默氏症、雙極症、精神分裂症、分裂情感障礙及其他 特徵在於神經心理及認知功能異常之相關病症。此方法亦 瞻 適用作戒煙及包括酗酒之物質濫用的治療方法。 本發明之另一態樣係關於一種用於治療、預防或治療及 ，預防尤其哺乳動物之疼痛之方法。該方法適用於治療傷害 感受性及神經病變性形式之疼痛，例如慢性疼痛、止痛劑 疼痛、術後疼痛、神經病變性疼痛及糖尿病性神經病。該 等化合物尤其有益於減少諸如胃腸系統之不良神經節反應 (例如Q吐）及提兩nAChR配體在該治療中之功效。 本發明之另一態樣係關於一種组合菸鹼促效劑或部分促 進劑選擇性地調節nAChR活性，例如α4β2 nAChRi向異位 1275 3 6,doc -11- 200840573 性調節劑活性以使㈣祕促效劑或部分促進劑提高療法 可耐受性的方法。在該態樣中’本發明係關於一種包含 α4β2正向異位性調節劑與神經元終驗受體配體混合物之植 合物’或-種組合投與叫2正向異位性調節劑與神經元終 鹼受體配體之方法。 本文.中進-步描述該等化合物、包含該等化合物之組合 物、使用該等化合物及組合物之方法及其他用於製備該等 化合物之方法以及在該等方法中獲得之中間物。 【實施方式】 術語定義 如整個說明書及隨附申請專利範圍中所使用，下列術語 具有下列含義： 如本文中所用術語，，醯基醯肼，，意謂-c(0)NHNH2基團。 如本文所使用之術語”烯基"意謂含有2至丨0個碳且含有 至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳碳雙鍵的直鏈或支鏈 烴。烯基之代表性實例包括（但不限於）乙烯基、2_丙烯 基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5 -己烯基、 2-庚烯基、2-曱基-1-庚烯基及3-癸烯基。 如本文所使用之術$吾烧氧基π意謂經由氧原子與母分子 部分附接之如本文所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包 括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧 基'第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 如本文所使用之術語”烷氧基烷氧基"意謂經由另一如本 文所定義之烧氧基與母分子部分附接之如本文所定義之烧 127536.doc -12- 200840573 氧基。烷氧基烷氧基之代表性實例包括（但不限於）第三丁 氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2_甲氧基乙氧基及甲氧基 甲氧基。 如本文所使用之術語”烧氧基烷氧基烷基，，意謂經由如本 文所定義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之烷氧 基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基之代表性實例包括（但不限 於）第三丁氧基甲氧基甲基、乙氧基曱氧基甲基、甲氧 基乙氧基）甲基及2-(2-曱氧基乙氧基）乙基。 如本文所使用之術語”烧氧基烷基”意謂經由如本文所定 義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之烷氧基。烷 氧基烷基之代表性實例包括（但不限於）第三丁氧基曱基、 2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基及甲氧基甲基。 如本文所使用之術語，，烧氧基羰基"意謂經由如本文所定 義之羰基與母分子部分附接之如本文所定義之烷氧基。烷 氧基羰基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基羰基、乙氧 基羰基及第三丁氧基羰基。 如本文所使用之術語”烷氧基羰基烷基”意謂經由如本文 所定義之烧基與母分子部分附接之如本文所定義之烷氧基 ’厌基。燒氧基幾基院基之代表性實例包括（但不限於_甲 氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基及2_第三丁氧基羰基乙 基。 如本文所使用之術語”院氧基磺醯基”意謂經由如本文所 定義之磺醯基與母分子部分附接之如本文所定義之烷氧 基。烷氧基磺醯基之代表性實例包括（但不限於）曱氧基磺 127536.doc •13- 200840573 醯基、乙氧基磺醯基及丙氧基磺醯基。 如本文所使用之術語”烷基，，意謂含有1至1〇個碳原子之 直鏈或支鏈纟：。燒基之代表性實例包括（但不限於）甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁 [第二丁基、異丁基、第 三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己 基、2,2-二曱基戊基、2,3_二甲基戊基、正庚基、正辛 基、正壬基及正癸基。 如本文所使用之術語”烷基羰基"意謂經由如本文所定義 之叛基與母分子部分附接之如本文所定義之烷基。烷基羰 基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基、^側氧基丙基、 2,2-一甲基-1-側氧基丙基、^側氧基丁基及卜側氧基戊 基。 如本文所使用之術語"烷基羰基烷基"意謂經由如本文所 定義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之烷基羰 基。烷基羰基烷基之代表性實例包括（但不限於）2_側氧基 丙基、3,3-二甲基_2_側氧基丙基、3-側氧基丁基及3-側氧 基戊基。 如本文所使用之術語”烷基羰氧基”意謂經由氧原子與母 分子部分附接之如本文所定義之烷基羰基。烷基羰氧基之 代表性實例包括（但不限於）乙醯氧基、乙基羰氧基及第三 丁基羰氧基。 如本文所使用之術語”烷基羰氧基烷基”意謂經由烷基與 母分子部分附接之如本文所定義之烷基羰氧基。 術語π伸烷基”意謂衍生自1至10個碳原子的直鏈或支鍵 127536.doc -14- 200840573 烴之二價基團。伸烧基之代表性實例包括（但不限於）_(^112-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2·、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2·。 如本文中所使用之術語”烷基亞磺醯基"意謂經由如本文 _ 所定義之亞磺醯基與母分子部分附接之如本文所定義之烷 基。烷基亞磺醯基之代表性實例包括（但不限於）甲基亞磺 醯基及乙基亞磺醯基。 如本文所使用之術語”烷基亞磺醯基烷基”意謂經由如本 肇 文所定義之烧基與母分子部分附接之如本文所定義之院基 亞磺醯基。烧基亞磺醯基烧基之代表性實例包括（但不限 於）甲基亞磺醯基甲基及乙基亞磺醯基甲基。 如本文所使用之術語π烷基磺醯基”意謂經由如本文所定 義之磺醯基與母分子部分附接之如本文所定義之烷基。烷 基磺醯基之代表性實例包括（但不限於）曱基磺醯基及乙基 石黃酿基。 如本文所使用之術語"烷基磺醯基烷基”意謂經由如本文 所定義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之烷基石黃 醯基。烧基續St基烧基之代表性實例包括（但不限於）曱基 磺醯基甲基及乙基磺醯基曱基。 如本文所使用之術語"烷基硫基”意謂經由硫原子與母分 子部分附接之如本文所定義之烧基。烧基硫基之代表性實 例包括（但不限於）甲基硫基、乙基硫基、第三丁基硫基及 己基硫基。 如本文所使用之術語”烷基硫基烷基π意謂經由如本文所 127536.doc -15- 200840573 定義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之烷基硫 基。烷基硫基烷基之代表性實例包括（但不限於）曱基硫基 甲基及2-(乙基硫基）乙基。 如本文所使用之術語11炔基”意謂含有2至10個碳原子且 含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或支鏈烴基。炔基之代表性 實例包括（但不限於）乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁 炔基、2_戊炔基及1-丁炔基。 如本文所使用之術語’’芳基”意謂苯基、雙環芳基或三環 芳基。雙環芳基為萘基、與環烷基稠合之苯基或與環烯基 稠合之苯基。雙環芳基之代表性實例包括（但不限於）二氫 碎基、缔基、蔡基、二氫萘基及四氫蔡基。三環芳基為蒽 或菲，或與環烷基稠合之雙環芳基，或與環烯基稠合之雙 環芳基，或與苯基稠合之雙環芳基。三環芳基環之代表性 實例包括（但不限於）奠基、二氫蒽基、苐基及四氫菲基。 本發明之芳基可經1、2、3、4或5個獨立地選自以下基 團之取代基取代··烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烧氧基烧基、烧氧基烧基、烧氧基魏基、烧氧基魏基烧 基、烧基、烧基魏基、烧基魏基烧基、烧基讓氧基、烧基 羰氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺 醯基、烷基磺醯基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔 基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烧基、曱醯基、甲酸基烧基、鹵素、鹵烧基、 鹵烷氧基、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、-NZV2及 (NZ3Z4)羰基。 127536.doc -16- 200840573 如本文所使用之術語π芳基烷氧基"意謂經由如本文所定 義之烷氧基與母分子部分附接之如本文所定義之芳基。芳 基烷氧基之代表性實例包括（但不限於）2·苯基乙氧基、3-蔡-2-基丙氧基及5 -苯基戊氧基。 如本文所使用之術語π芳基烷基’’意謂經由如本文所定義 之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之芳基。芳基烷 基之代表性實例包括（但不限於）苄基、2-苯基乙基、3-苯 基丙基及2 -奈-2-基乙基。 • 如本文所使用之術語"芳氧基π意謂經由氧原子與母分子 部分附接之如本文所定義之芳基。芳氧基之代表性實例包 括（但不限於）苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧 基、4-甲基苯氧基及3,5-二曱氧基苯氧基。 如本文所使用之術語π羰基’’意謂-C(O)-基團。 如本文所使用之術語π羧基”意謂-C02H基團。 如本文所使用之術語’’羧基烷基’’意謂經由如本文所定義 之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之羧基。羧基烷 基之代表性實例包括（但不限於）羧基曱基、2-羧基乙基及 3 -魏基丙基。 ’ 如本文所使用之術語”氰基"意謂-CN基團。 • 如本文所使用之術語"氰基烷基"意謂經由如本文所定義 之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之氰基。氰基烷 基之代表性實例包括（但不限於）氰基曱基、2-氰基乙基及 3-氰基丙基。 如本文中使用之術語n環烯基π意謂含有3至8個碳且含有 127536.doc -17- 200840573 至少：個藉由移除兩個氫形成的碳_碳雙鍵之環烴。環烯 基之代表性實例包括(但不限於)2_環己烯+基 1-基、2,4-環己二烯-丨·基及3_環戊烯丨_基。

/如本文中使用之術語"隸基|，意謂單環、雙環或三環環 糸統：單環環系統由含有3至8個碳原子之飽和環烴基例 不。單環環系、統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、壤庚基及環辛基。雙環環系統由單環之兩個相鄰或 非相鄰碳原子經介於—與三個額外碳原子之間的伸烧基橋 鍵聯之橋接單環系統例示。雙環環系統之代表性實例包括 (但不限於）雙環[3丄i]庚烧、雙環[221]庚烧、雙環[2 2 2] 辛烧、雙環[3.2.2]壬&、雙環[3.3」]壬院及雙環[421]壬 烷。二裱％系統由雙環之兩個非相鄰碳原子經一鍵或介於 -與三個碳原子之間的伸烧基橋鍵聯之雙環系統例示。三 % %、糸統之代表性實例包括（但不限於）三環[my，7】壬 烧及三環[3.3丄13,7]癸烷（金剛烷）。 本發明之環烷基視情況經丨、2、3、4或5個選自由以下 基團組成之群的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、烷基、烷 基羰基、烷基羰氧基、烷基磺醯基、烷基硫基、烷基硫基 烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、卣烷基、 鹵素、备基、象基烧基、魏基、側氧基、-NZi2及（NZ3Z4) 幾基。 如本文所使用之術語”環烷基烷基"意謂經由如本文所定 義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之環烷基。環 127536.doc -18- 200840573 烷基烷基之代表性實例包括（但不限於）環丙基甲基、2_環 丁基乙基、$衣戊基曱基、環己基曱基及4-環庚基丁基。 如本文所使用之術語’’甲酸基，，意謂_C(〇)h基團。 如本文所使用之術語，，甲醯基烷基”意謂經由如本文所定 義之烷基與母为子部分附接之如本文所定義之曱醯基。甲 醯基烷基之代表性實例包括（但不限於）甲醯基甲基及甲 酉i基乙基。 如本文所使用之術語” _基”或，，齒素，，意謂_C1、

或-F 〇 如本文所使用之術語"鹵烷氧基，，意謂經由如本文所定義 之烧氧基與母分子部分附接之至少—個如本文所定義之函 素。鹵烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氯甲氧基、2. 氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。 如本文所使用之術語"㈣基”意謂經由如本文所定義之 燒基與母分子部分附接之至少—個如本文所 函炫基之代表性實例包括（但不限於）氯甲基、2·氣乙基、 二亂f基、五氟乙基及2_氯_3_氟戊基。 如本文中所使用之術f ”雜笔| "立神0 W雜方基忍謂單環雜芳基或雙環 雜芳基為含有至少一個選自由氮、氧及硫組 的雜原子之5或6員環。5員環含有兩個雙鍵且6員環 “：：雙Γ。5或6員雜芳基係經由雜芳基中所含之任意 j子或任意可取代氮原子連接至母分子部分，其限 件為保持適當價態。 /、 限於基、^其 實例包括（但不 ’、土、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑 127536.doc -19- 200840573

基心上基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶A、咻AA 美、吡咯其 ㈡啶基、吡嗪基、吡唑 基比各基、四唑基、噻二唑美、嘧&甘 其男mAI ^ 基噻唑基、噻吩基、三唑 基承基。雙環雜芳基由與苯基揭合之單環雜芳基，或 <早％雜方基，或與環烯基稠合之單環雜关 基，或與單環雜芳基稠合 广雜方 係經由雙環雜芳基中所含之任:成。雙環雜若基 任思奴原子或任意可取代氮 子連接至母分子部分，苴 一、 #條件為料適當價態。雙環

雜方基之代表性實例包括（但不限於）氮雜啊基、苯并咪 0坐基、苯并0夫0南基、苯并嗔二唾基、苯并異口惡唾、苯并里 嗟。坐、苯并。惡。坐、u·苯并❹基、苯并㈣基、崎琳 基、亂吡啶基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃、異吲哚 基、異嗤琳基、嗓唆基…惡唾并Μ、喹琳基、喧嗟琳基 及噻吩并吡啶基。 本發明之雜芳基視情況經i、2、3或4個獨立地選自由以 下基團組成之群的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烧氧純基、燒氧絲基、絲基絲絲、烧氧 基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烷基、甲醯基、齒烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥 基、羥基烷基、酼基、硝基、-NZb2及（NZ3Z4)羰基。本發 明之經基取代之雜方基可以互變異構體形式存在。本發 明之雜芳基包涵包括非芳族互變異構體之所有互變異構 體。 如本文使用之術語”雜環”意謂單環雜環、雙環雜環或三 127536.doc •20- 200840573 早環雜環為含有至少_個獨立地選自由〇、nm :=的雜原子之………員環…則… =由〇、，及8組成之群的雜原子。5員環含有零或一 、。及、一:、兩個或三個選自由0、N及S組成之群的雜 個、s:6或7員環含有零、一或兩個雙鍵及-個、兩個或三 产組成之群的雜原子。單環雜環係經由單 :雜每中所含之任意碳原子或任意氮原子連接至母分子部 二：環雜環之代表性實例包括(但不限於”丫丁咬基、氮 ^说基、°丫丙絲、：氮雑環聽基、二氧雜環 ::、u-二氧戊環基、二硫味基、丨，3•二㈣基、 二坐琳基、㈣咬基、異㈣琳基、異㈣π定基、異喔唾 土異喝m、嗎琳基n琳基H咬基、 P琳基、°惡°坐咬基"底噪基"辰咬基"辰喃基…比唾琳 二：哇咬基，各琳基W蝴、四氫 土力基n琳基n咬基、噻㈣基、㈣咳 石二代嗎琳基、u.二氧離子基硫代嗎琳基（硫代嗎啉 &代娘喃基及三㈣基。雙環雜環為與苯基稠合之$ :6員單環雜環，或與環院基稠合之_員單環雜環，或 ^缔基稠合之5或6員單環雜環，或與單環雜環稠合^ W貝單環雜環。雙環雜環係經由雙環雜環中所含之任意 =子或任意氮原子連接至母分子部分。雙環雜環之㈣ 實例包括（但不限於^苯并間二氧雜戊婦基、W苯并 戊^基、2,3·二氫_M_苯并二氧己環基、苯并間二氧雜 土、2,3-二氫小苯并呋喃基、2,3_二氫小苯并噻吩 127536.doc •21 · 200840573 基雔^基及152,3,4,氫㈣基。三環雜環為與苯基祠合 人 雜衣或與壌烷基稠合之雙環雜環，或與環烯基稠 :之雙¥雜& ’或與單環雜環稠合之雙環雜環。三環雜環 係^由=環雜環中所含之任意碳原子❹意氮原子連接至 ：子P刀一環雜環之代表性實例包括（但不限於）、 :一’“^^六氫他咔唑基^九^”心六氫二苯并 [M]吱喃基及5a，6,7,8,9,9a-六氫二苯并[b，d]^吩基。 本發明之雜環視情況經丨、2、3或4個獨立地選自由以下 基團組成之群的取代基取代：烯基、絲基、烧氧基燒氧 基、烧氧基基、燒氧基羧基、烧氧基獄基烧基、烧氧基 磺酸基n烧基麟、録M基㈣、院基幾氧基、 烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰 基、氰基烷基、曱醯基、_烷氧基、_烷基、鹵素、羥

基纟工基烧基、石肖基、嫌基、側氧基、·NZt2及（NZ3Z4)幾 基。 A 如本文所使用之術語"經基”意謂_〇H基團。 如本文所使用之術語，，羥基烷基，，意謂經由如本文所定義 之燒基與母分子部分附接之至少一個如本文所定義之声 基。羥基烧基之代表性實例包括（但不限於）經基甲基、2_ 羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基及2_乙基_4_經基 庚基。 術語”羥基保護基"或"〇-保護基”意謂在合成程序期間保 護輕基免於不當反應之取代基。經基保護基之實例包括 (但不限於）經取代之甲基醚，例如甲氧基甲基、节氧基甲 127536.doc -22· 200840573 基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）·乙氧基甲 基、t基及二本基甲基；四氫派喃基鱗；經取代之乙基 ϋ ’例如2,2,2-二氯乙基及第三丁基；石夕烧基醚，例如三 甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二苯基矽 烧基，環狀縮酸及縮酮，例如亞甲基縮駿、縮丙酮化物及 亞节基縮駿；環狀鄰位酯，例如甲氧基亞甲基；環狀碳酸 醋；及環狀_酸酯。通常使用之羥基保護基揭示於T w.

Greene 及 P.G.M· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3版，John Wiley & Sons，New York (1999) 中。 如本文使用之術語”低碳稀基"為如本文定義之浠基之子 集且意谓含有2至4個碳原子之烯基。低碳烯基之實例為乙 烯基、丙烯基及丁烯基。 如本文使用之術語”低碳烷氧基"為如本文定義之烷氧基 之子集’且意謂如本文所定義經由氧原子與母分子部分附 接之如本文定義之低碳烷基。低碳烷氧基之代表性實例包 括（但不限於）曱氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧 基及第三丁氧基。 如本文使用之術語”低碳烷基"為如本文定義之烷基的子 集，且意謂含有1至4個碳原子之直鏈或支鍵烴基。低碳烷 基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基及第三丁基。 如本文使用之術語，，低碳_烷氧基，，為如本文定義之画烷 氧基的子集，且意謂含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈鹵烷 127536.doc -23- 200840573 氧基。低妷_烷氧基之代表性實例包括（但不限於）三氟甲 氧基、二氯甲氧基、二氣曱氧基、氟甲氧基及五氟乙氧 基。 如本文使用之術語”低碳_烷基”為如本文定義之齒烷基 的子集，且意謂含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈画烷基。 低碳鹵烷基之代表性實例包括（但不限於）三氟曱基、三氯 曱基、二氯甲基、氟甲基及五氟乙基。 如本文使用之術語，，亞甲基二氧基，，意謂_〇(：112〇_基團， 其中亞甲基一氧基之氧原子係經由兩個相鄰碳原子附接至 母分子部分。 如本文使用之術語"氮保護基，，意謂意欲在合成程序期間 保護胺基免於不當反應之彼等基團。較佳氮保護基為乙醯 基、苯甲醯基、苄基、苄氧基羰基（Cbz)、甲醯基、苯基 石頁醯基、第二丁氧基羰基（Boc)、第三丁基乙醯基、三氟 乙醯基及三苯基甲基（三苯甲基）。 如本文使用之術語”巯基”意謂_SH基團。 如本文使用之術語”硝基”意謂_N〇2基團。 如本文使用之術語”ΝΖιΖ2”意謂經由氮原子附接於母分 子部分之兩個基團Ζι及Z2。2!及22各自獨立地選自由氫、 烧基、烧基Μ基、燒氧基幾基、芳基、芳基烷基及甲酿基 組成之群。在本發明之在某些情況下，ζ1&ζ2與其附接之 氮原子一起形成雜環。ΝΖ1Ζ2之代表性實例包括（但不限 於）胺基、甲基胺基、乙醯基胺基、乙醯基甲基胺基、苯 基胺基、苄基胺基、吖丁啶基、吡咯啶基及哌啶基。 127536.doc -24- 200840573 如本文使用之術語”Nz3z4”意謂經由氮原子與母分子部 分附接之兩個基團Z3及Z4。Z3及Z4各自獨立地選自由氫、 烷基、芳基及芳基烷基組成之群。NZ3Z4之代表性實例包 括（但不限於）胺基、甲基胺基、苯基胺基及苄基胺基。 如本文使用之術語”側氧基”意謂=〇部分。 如本文使用之術語，，亞磺醯基”意謂_s(0)〜基團。 如本文使用之術語”績醯基”意謂_S02基團。 如本文使用之術語”互變異構體”意謂質子自化合物之一 個原子遷移至同一化合物之另一個原子，其中兩種或兩種 以上在結構上不同之化合物彼此平衡。 如本文中使用之術語”正向異位性調節劑ff意謂提高諸如 (但不限於）Ach之内源性或天然存在配體外源投與促效劑 之活性的化合物。 ^通¥可δ忍識到星號係用以指不，雙體之確切亞單元組 成係不確定的，例如α4β2*指示含有α4及β2亞單元蛋白與 其他亞單元組合之受體。 本發明之化合物 本發明之化合物可具有如本發明之發明内容中所述的式 ⑴： Ν-Ν μΛΛχ〆丫 (1) X係選自一鍵、〇、nr1、S4C「C3伸烷基，其中R1選自 127536.doc -25- 200840573 虱、烷基、_烷基及芳基烷基。較佳地，χ為一鍵。較佳 地，R1為氫或烷基。 Υ表不單蜋芳基、環烷基、雜環或雜芳基，其可經取代 基取代或未經取代。適當雜環基團之實例可包括（但不限 於）比各啶、哌啶及其類似基團。適當雜芳基之實例可包 括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基及其類似 基團車又佳單環芳基經苯基取代或未經取代。單環芳基、

雜環或雜芳基之適當取代基為（例如）烷基、環烷基、環烷 基燒基、i基、i絲、纟m氧基、ώ烧氧基、硝基 及氰基。

Ar表不單％芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或雜 芳基。適當雜芳基之實例包括（但不限於）噻吩基、呋喃 基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、ΐ53,4·噻二唑基及吡啶 基，其各者可未經取代或經卜2或3個選自燒基、環燒 基、環院基烧基、鹵基、幽烧基、經基、烧氧基、齒燒氧 基、硝基、氰基及胺基之取代基取代。 在-實施财，本發明之化合物可具有式⑴，其中又為 一鍵；Υ為芳基、環烧基、雜環或雜芳基；且Arl為單環芳 基或雜芳基。 在另一實施例中，本發明之化合物可具有式（1)，兑中乂 為-鍵；Y為單環環烧基、苯基、嗔吩基、吱脅基”比咬 基、吼唤基、料唆基或㈣基，其視情況經—或多個選 自由以下基團組成之群的取代基取代：烷基、函素、南烷 基、羥基、燒氧基、齒烧氧基、確基及氛基；且Ar]為= 127536.doc -26 - 200840573 基、嗟吩基、吱喃基、吼嘻基、σ比吐基、售唾基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基或吼啶基，其視情況經一或多 個選自由以下基團組成之群的取代基取代：烷基、烷基羰 基、烷基磺醯基、烷基硫基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷 氧基、幽素、鹵烷基、羥基、烷氧基、_烷氧基、硝基、 氰基及NZ!Z2，其中Z1及Z2如術語定義中所定義。 在另一實施例中，本發明之化合物可具有式（j)，其中X 為一鍵；Y為吼啶基；且Ar1為苯基、嘧啶基、，比嗪基或吡 咬基，其視情況經一或多個選自由烷基、_素、鹵烷基、 ^基、院氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基及Νζιζ2組成之群 的取代基取代，其中Z1及Z2如術語定義中所定義。 涵蓋作為本發明之部分的特定實施例包括（但不限於）如 所定義之式（I)化合物，其中該化合物為： 2,5-二（咣啶=3 =基）-^，本噁二唑； 2-(5-溴吡啶基）_5-(吡啶·3_基）_1，3,4_噁二唑； (吡啶-3-基）-5-(4-(三氟甲基）苯基）-^‘噁二唑； 2-(吡啶-3-基）-5-鄰甲苯基_i，3,4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基）-5-間甲苯基-i，3,4-噁二唑； 2- (吡啶·3·基）-5-對曱苯基-i，3,4-噁二唑； 2·(5，（吡啶-3-基）·1，3,4-噁二唑 _2_基)酚； 3- (5-(吡啶基）4,3,4-噁二唑 _2_基）酚； 仁（5-(吡啶基噁二唑·2_基)酚； 2-(3-甲氧基苯基）_5_(,比啶_3_基卜^仁噁二唑； 2 (4·甲氧基苯基比啶-3-基）·1，3,4-噁二唑； 127536.doc -27· 200840573 2-(2-氣苯基）-5-(13比咬-3-基）-1,3，4-σ惡二唆， 2-(3_氟1苯基）-5-(吼咬-3-基)-1，3,4-11惡二°坐， 2 - (4 -氣苯基）-5 -(吼淀-3 -基）-1，3，4 -。惡二哇， 2-(2 -氣苯基）-5-(σ比唆-3-基）-1，3,4-ρ惡二 σ坐， 2 - (3 -氯(苯基）-5 -(吼咬-3 -基）-1，3，4 ·σ惡二嗤， 2-(4-氯苯基）-5-(。比啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2-溴苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (3 - >臭苯基）-5 - (σ比淀-3 -基）-1，3，4 - °惡二 σ坐， 2- (4->臭苯基）-5·(σ比淀-3-基）-1，3,4-0惡二嗤； 3- (5-(11比唆-3-基）-1，3,4-17惡二唆-2-基）苯曱猜； 4- (5-(0比唆-3-基）_1，3,4-°惡二〇坐-2-基）苯甲猜； 凡#·二曱基-3-(5-(吡啶·3·基）-1，3,4-噁二唑-2-基）苯胺； 况趴二曱基-4-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4·噁二唑-2-基）苯胺； 2 - (°比唆-3 -基）-5 - (3 -(三蒙L甲基）苯基)-1，3，4 -σ惡二σ坐； 2-(吼啶-3-基）-5-(3-(三氟甲氧基）苯基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (4 -本乳基苯基）_ 5 - (ρ比咬-3 -基）-1，3，4 -σ惡二°坐； 2-(4-(苄氧基）苯基）·5·(吼啶·3_基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3,4·二甲基苯基）-5-(吡啶_3-基）-1，3,4-噁二唑； ’ 2-(3,5_二甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； ， 2-(2,5-二甲基苯基）-5-(吡啶·3-基）·1，3,4-噁二唑； 2-(2,4-二曱基苯基）-5-(吼啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3,4-二甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2,3-二曱氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2,4-二曱氧基苯基）-5·(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 127536.doc -28 - 200840573 2-(2,5-二甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2,4-二甲乳基苯基）-5-(0比咬-3_基）_1，3,4-°惡二〇坐， 2-(3,5·二曱氧基苯基）-5-(吡啶-3·基）-1，3,4-噁二唑； 2-(苯弁[(1][1，3]間二乳雜壤戍細-5-基）-5-(1?比咬-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基）-5·(3,4,5-三甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3,4--—氣本基）-5 -(吼 σ定-3 ·基）-1，3，4 -σ惡二 °坐， 2-(2,4 -二氣苯基）-5-(0比口定-3-基）-1，3,4-°惡二嗤； ·. 2-(2,5-二氯苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3,4-二氣苯基）-5-(11比11定-3-基）-1，3,4-；7惡二0坐； 5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； 2-曱基-5_(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； 2-(3-氟-2-甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(5-氟-2-曱基苯基）-5-(吡啶=3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3-氟-4-甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2_(2,3_二氟苯基）-5·(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； ® 2·(2,4-二氟苯基比啶-3-基）-l，3,4-噁二唑； 2-(2,5-二氟苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； ， 2-(3,5-二氟苯基）-5-(吡啶-3-基）_1，3,4·噁二唑； ， 1-(4-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）苯基）乙酮； 2-(4-異丙基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3-曱氧基-4-曱基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(4-乙氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）_1，3,4_噁二唑； 2-(4-(曱基硫基）苯基）-5-〇b啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 127536.doc -29- 200840573 2 -(3 -氣-4·曱氧基苯基）-5-(°比咬-3-基）-1，3，4-σ惡二σ坐； 2-(萘-1-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(萘-2-基）-5-(吡啶-3-基）·1，3,4-噁二唑； 4-氯-2-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； 2-(4·弟二丁 基苯基 TV-(4-(5-(°比唆-3-基）-1，3，4-σ惡二嗤-2-基）苯基）乙酷胺； 2-(4-丙氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (4 -異丙氧基本基）-5 -(吼唆-3 -基）-1，3，4 ·。惡二σ坐， • 2-(5-氯-2-甲氧基苯基）-5-(吼啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(4-氟萘-1-基）-5-〇 比啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； TV, W二乙基-4-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）苯胺； 2 - (4 - 丁乳基苯基）-5 - (°比 °定-3 -基）-1，3，4 -σ惡二 ϋ 坐； 2-(2-甲氧基-4-(甲基硫基）苯基）-5-〇比啶-3-基）-1，3,4-噁 二口坐； 2-(4-(甲基磺醯基）苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4·噁二唑； 2-(2 -氣·5_(甲基硫基）苯基）-5-( ϋ比唆-3-基）-1，3，4·。惡二 唑； 氣甲基）苯基）-5-(°比σ定-3-基）-1，3,4-°惡二 氟甲基）苯基）-5-(吼啶-3·基）-1，3,4-噁二 2-(2-氟-5-( ^ 口坐； * 2-(2-氯-5-( 口坐； 2-(2-苯乙基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (2 - >臭_ 5 ·甲氧基苯基）-5 - (比唆-3 -基）· 1，3，4 -0惡二σ坐； 2 - ( 5 - >臭-2 -氣苯基）-5 -(吨 σ定-3 ·基）-1，3，4 -。惡二嗤； 127536.doc -30- 200840573 2 - (2 -埃苯基）-5 - (utb 唆-3 -基）· 1，3，4 -σ惡二嗤， 2-(3-碘苯基）-5-(吡啶-3_基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (4-職求基）_ 5 -(吼唆-3 ·基）-1，3，4 -嘆二嗤， 2 - (°比唆-3 -基）-5 ·(喊。定-5 -基）-1，3，4 -13 惡二 σ坐， 2-(5-甲基吡嗪-2-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2-氣-6-曱基吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2-甲基-6·(三氟甲基）吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-°惡二唾； 2 - (2 -(乙基硫基）σ比咬-3 -基）-5 - ( ^比 σ定-3 -基） 1，3，4 -11 惡二 σ坐； 2 - (2 5 6 -.一 甲氧基 σ 比 17定-3 -基）-5 _ (口比 口定-3 -基）-1，3，4 - 口惡二 口坐； 2-(2-(甲基硫基）吡啶-3·基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二 峻； 5 -氯-3-(5-(吼唆-3-基）-1，3,4-σ惡二唾-2-基户比咬-2-醇； 2-(2,6 -二氣-5 -氣吼咬-3 -基）-5-(0比 σ定-3 -基）-1，3,4-°惡二 口坐； 2-(2,5-二氣啦咬-3-基）-5-(1[1比淀-3-基）-1，3,4-17惡二嗤； • 2-(6-氯吡啶-3-基）-5_(吼啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； ' 2_(2,6-二氣吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2·氯吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑；及 2-(吡啶-3-基）·5·(喹啉-3-基）-1，3,4-噁二唑。 使用CHEMDRAW® ULTRA V. 9.0.7軟體組部分之結構= 名稱命名演算法對化合物名稱命名。 127536.doc -31- 200840573 製備本發明之化合物之方法 結合以下說明可藉以製備本發明之化合物的方式之合成 流程及實例將更易於理解本發明之化合物及方法。關於化 合物製備所鑑別之所有引文均以引用的方式併入本文中。 流程1 (1) (2) ⑶

如流私1中所概括，可使式（i)化合物與式（2)化合物在 POCU中在4(M0(TC之溫度下反應丨_24小時以提供式（3)化 合物；其中R2為Ar1且R3為γ，或r2為丫且…為Ari。或者， 可在乙腈中在可視情況結合聚合物之三苯基膦及三氯乙腈 存在下，使式（1)化合物與式（2)化合物反應。可如Wang， Υ· ’ Sauer，D.R.，Djuric，S.W. Tetrahedron· Lett· 2006，47, 105-108所述，將混合物在微波爐中在i00_175°c下加熱5_ 30分鐘。另一替代方案包括如is〇be，τ. ; Ishikawa，T. J. 〇rg· Chem. 1999，64，6989-6992所述，在諸如二氯曱烷之 溶劑中在氯化2-氣-1，3-二甲基咪唑啉鑌及諸如三乙胺之鹼 存在下在15-35°C組合式（1)化合物與式（2)化合物歷時10- 120小時。 流程2 0 + 人 _ _. X. Ar1 'CI h2n^nh2 Ar1 B (4) (5) (6) 127536.doc -32- 200840573 又 A P〇CI3 \ Η-Χ-Υ ^ γ

Ar1人N人NH2 -► Ar1八〇入。1——Ar1八。入父，丫 H w 鹼 。 (6) ⑺ （I) 如流程2中所概括，可如Sobol, E. ; Bialer，M. ; Yagen Β· J. Med· Chem· 2004，47，4316-4326 中所述使式（4)化人 物與脲（5)在諸如二氯甲烷之溶劑中在諸如三乙胺之驗存在 下在25-40 C反應1-12小時以提供式（6)化合物。或者，可 在吡啶中在20-110°C下組合式（4)及（5)之化合物歷時小 時以提供式（6)化合物。可在25_100°C下以POCh將式化 合物處理1-24小時以提供式（7)化合物。可使式（7)化合物 與H-X-Y在諸如雙（三甲基石夕烧基）醯胺鐘、雙（三甲基石夕烧 基）醯胺鈉、雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀、第三丁氧化鉀、氫 化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯之鹼存在下在諸如四氫吱 喃、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碱或乙腈之溶劑中在_2〇 C至150C之溫度下反應1-48小時以提供式（I)彳匕合物。

可藉由熟習有機合成技術者所熟知之方法分離及純化本 發明之化合物及中間物。用於分離及純化化合物之習知方 法之實例可包括（但不限於）諸如矽膠、氧化鋁或經烷基矽 烷基團衍生化之二氧化矽之固相擔體層析，藉由在高溫或 低溫下，可視需要以活性碳預處理後再結晶，薄層層析、 在各種壓力下蒸餾、在真空下昇華及濕磨，如（例 如）Furniss，Hannaford, Smith，及 Tatchell 之"Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry"，第 5 版（1989) pub· Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE 127536.doc •33- 200840573

England中戶斤述。 配合以下意欲說明本發明且非限制其範疇之實例將更佳 理解本發明之化合物及方法。 實例 2,5-二取代之-1，3,4-噁二唑之合成 方法A :將叛酸（0.5 mmol)及醯基龜肼（0.5 mmol)組合於 P0C13(2 mL)中且在80-90°C攪拌2-4小時。接著將反應混合 物冷卻至周圍溫度且傾入冰水（1 0-20 g)中且以飽和碳酸鈉 # 水溶液鹼化至pH=8-9。將所得沈澱物過濾、乾燥且以矽膠 層析純化以提供相應2,5-二取代之-1，3,4_噁二唑。接著將 游離鹼溶解於EtOAc (5-10 mL)中且在周圍溫度以HC1 (Aldrich，4 Μ二噁烷溶液，2-3當量）處理5· 10小時。過濾 且乾燥沈澱物以提供相應2,5-二取代之-1，3,4-噁二唑鹽酸 鹽0 方法B :在史密斯反應小瓶（Smith Process vial)(0.5-2 ml)裝上授拌棒。向容器中添加羧酸（0.1 mmol)、於驗醯肼 _ (Aldrich，13.7 mg，0.1 mmol)、PS-PPh3 (Fluka，2.2 mmol/g，136 mg，0.3 mmol)及 MeCN (無水，Aldrich，2 mL) ’ 接著添加 CCI3CN (Aldrich，28·8 mg，0.20 mmol)。 ' 密封反應容器且使用Emrys™ Optimizer Microwave微波爐 (Personal Chemistry，www.personalchemistry.com)力口熱至 150°C歷時15分鐘。冷卻後，開啟反應容器且藉由過濾移 除樹脂。藉由製備型HPLC [Waters，管柱：Nova_Pak@ HR C18 6 μπι 60 A Prep-Pak@(25 mmxlOO mm)，溶劑：MeCN/ 127536.doc -34 - 200840573 水（ν·1% TFA)，5/95 至 95/5，流速 40 mL/min]純化混合 物。基於UV信號臨限值收集溶離份，且隨後藉由流動注 射分析質譜分析使用陽性APCI電離在Finnigan LCQ上使用 70:30 MeOH:10 mM NH4OH(水溶液）以 0.8 mL/min之流速 分析所選溶離份。藉由替代製備型HPLC方法[Waters，管 柱·· Sunfire OBD C8 5 μπι (3 0 mm><75 mm);溶劑： MeCN/10 mM乙酸銨水溶液，10/90至100/0 ;流速50 mL/min]純化某些混合物。基於標乾質量信號臨限值收集 溶離份，且隨後藉由流動注射分析質譜分析使用先前描述 之方法分析所選溶離份。 實例1 2,5-二（吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑雙鹽酸鹽 根據方法 A製備。4 NMR (300 MHz，MeOH-d4) δ 8.35 (dd，J=8.1，5.8 Ηζ，2 Η)，9·13 (d，。Γ=5·6 Ηζ，2 Η)，9.36 (d， /=7.9 Ηζ5 2 Η)? 9.75 (s3 2 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 225 (Μ+Η)+ 〇 實例2 2-(5-溴吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑雙鹽酸鹽 根據方法 Α製備。4 NMR (300 MHz，MeOH-d4) δ 8.29 (dd，J=8.1，5.8 Ηζ，1 Η), 8.77-8.87 (m，1 Η)，8·96 (d，/=2.4 Ηζ，1 Η)，9·08 (dd，J=5.8，1·4 Ηζ，1 Η)，9·28 (dt，/=8.1， 2.0，1·8 Ηζ，1 Η)，9·35 (d，/=2.0 Ηζ，1 Η)，9·67 (d，/=2.0 Ηζ，1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 305 (Μ+Η)+，303 (Μ+Η)+。 127536.doc -35- 200840573 實例3 2-(11比贫基)·5·(4-(三氟甲基）苯基）-l，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽

根據方法 B製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7_71 (dd，J=8.25 4·9 Ηζ，1 Η)，8.03 (d，/=8.2 Ηζ，2 Η)，8·40 (d, J=8.2 Ηζ，2 Η)，8.55 (dt，J=8.1，2.0, 1·8 Ηζ，1 Η)，8.85 (d， J=3.7 Ηζ，1 Η)5 9.33 (d，J=1.2 Ηζ，1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 292 (Μ+Η)+。 實例4 2_(咕啶-3-基）_5·鄰曱苯基-1，3,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β製備。士 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.71 (s，3 Η)，7.44-7,53 (m，2 Η)，7·53-7·59 (m，1 Η)，7·71 (dd， J=8.1，4·7 Ηζ，1 Η)，8.11 (dd，J=7.9, 1·2 Ηζ，1 Η)，8·53 (dt， /=8·1，2·0, 1·8 Ηζ，1 Η)，8·84 (d，J=4.3 Ηζ，1 Η)，9.30 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 238 (Μ+Η)+。 實例5 2-(啦啶-3-基）-5•間曱苯基-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.44 (s，3 Η), 7.47-7.51 (m，1 Η)，7.54 (t，J=7.6 Ηζ，1 Η)，7·70 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1 Η)? 7.93-8.04 (m5 2 Η)5 8.53 (dt? /=7·9, 2·0 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，J=3.7 Ηζ，1 Η)，9.31 (s，1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 238 (Μ+Η)+ 〇 實例6 2-(吡啶-3-基）_5-對曱苯基-ΐ，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 127536.doc -36· 200840573

根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2·43 (s，3 Η)，7·47 (d，/=7.9 Ηζ，2 Η)，7·72 (dd，J=7.6, 4·6 Ηζ，1 Η)，8·〇6 (d，J=8.2 Hz, 2 Η)，8·54 (dt，/=8·2，1.9 Ηζ，1 Η)， 8.83 (d5 /=3.4 Ηζ，1 Η)，9.31 (d，J=1.5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 238 (Μ+Η)+。 實例7 2- (5-(吡啶-3-基）-1，3,4·噁二唑-2-基）酚三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7·09 (t，J=7.5 Ηζ，1 Η)，7·14 (d，，=8·5 Ηζ，1 Η)，7·49-7·57 (m，1 Η)，7·72 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7·98 (dd，J=7.8, 1·7 Ηζ，1 Η)? 8.51 (dt? J=7.9? 1.8 Ηζ? 1 Η), 8,84 (d, J=4.0 Hz, 1 Η)3 9·29 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (Μ+Η)+。 實例8 3- (5-(吡啶=基）=1，3,4_噁二唑-2-基）酚三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。士 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (dd，J=8.2，1·8 Ηζ，1 Η)，7·47 (t，J=7.9 Ηζ，1 Η)，7·52·7·56 (m，1 Η)，7·62 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η)，7·71 (dd，《7=7.9, 4·9 Ηζ， 1 Η)，8·53 (dt，/=7.9, 1.8 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η)， 9.30 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (Μ+Η)+。 實例9 4- (5-(吡啶·3_基）-13,4-噁二唑-2-基）酚三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。！H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.02 (d，J=9.2, Ηζ，1 Η)，7·72 (dd5 /=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8·02 (d， /=8·8 Ηζ，2 Η)，8·53 (dt，/=8.1，1.8 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，/=4·3 127536.doc -37- 200840573 ’ H)，9.30 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+ 0 實例10 2_(3·甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 才艮才倉士 獨1 万法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.89 (S’ 3 Η)，7·25 (dd，《7=8.1，2·3 Ηζ，1 Η)，7.58 (t，J=7.9 Ηζ，1 Η)，7·66-7·69 (rn，1 Η)，7·72 (dd，>7.8, 5·0 Ηζ，1 Η)，7·76 (d’ J===7·6 Ηζ，1 Η)，8·56 (dt，·7=8·1，1·9 Ηζ，1 Η)，8·84 (d， J-4·3 Ηζ，1 Η), 9·34 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+ 〇 實例11 (4甲氧基本基）_5-(比咬·3-基）-1，3,4 -11惡二嗤二氣乙 酸鹽 根據方法B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.88 (s，3 Η)，7·20 (dt，J=9.5, 2.6, Ηζ，1 Η)，7·69 (dd，J=8.1，4·7 Ηζ，1 Η)，8·12 (dt，/=9·5, 2·6 Ηζ，1 Η)，8·50 (dt，《7=8·3, 1.8 Ηζ5 1 Η), 8_82 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η), 9.29 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 254 (Μ+Η)+。 實例12 2-(2-氟苯基）-5-(吡啶-3-基）·1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·46-7.58 (m，2 Η)，7.71-7.79 (m，2 Η)，8.21 (td，/=7·6, 1·7 Ηζ，1 Η)，8·55 (dt，/=8·1，1.7 Ηζ，1 Η)，8.86 (d，片·3 Ηζ，1 Η)， 127536.doc -38- 200840573 9.31 (s，1 Η) ρρπι ; MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)十。 實例13 2_(3·氟苯基）·5_(吡啶-3-基）-:1,3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7·53 (td，《7=8·5，2·4 Ηζ，1 Η)，7·67-7·77 (m，2 Η)，7·99 (dt， /=9.5，2.0 Ηζ，1 Η)，8·04 (d，/=7.9 Hz, 1 Η)，8·57 (dt， /=7.9，1·8 Ηζ，1 Η)，8.85 (d，/=2.4 Ηζ，1 Η)，9.35 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 242 (Μ+Η)+。 實例14 2-(4_氟苯基吡啶_3-基）4,3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·46-7.55 (m，2 H)，7.70 (dd，J=7.6, 4.6 Hz，1 H)，8.21-8.28 (m， 2 H)，8,53 (dt，J=8.0, 1·9 Hz，1 H)，8·83 (d，J=3.7 Hz，1 H), 9.31 (s5 1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+ 〇 實例15 2-(2-氣苯基）-5-(吡啶·3_基）_i，3,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.63 (td，/二7·6，1·2 Ηζ，1 Η)，7.68-7.75 (m，2 Η)，7.77 (dd， J=8.2, 1_2 Ηζ，1 Η)，8·17 (dd，J=7.8, 1·7 Ηζ，1 Η)，8_52 (dt， /=8.0，1·9 Ηζ，1 Η), 8·85 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η)，9·29 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 260 (Μ+Η)+，258 (Μ+Η)+。 實例16 2-(3-氣苯基）-5-(吡啶-3·基）·1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz, DMSO_d6) δ 7.67- 127536.doc ·39· 200840573 7·72 (m，2 H)，7.75 (ddd，J=8.1，2.1，1·1 Hz，1 H)，8.15 (d， J=7.6 Hz，1 H)，8.22 (t，J=1.8 Hz，1 H)，8.55 (dt，J=8.0, 1.9 Hz，1 H)，8.84 (d，J=4.0 Hz，1 H)，9.34 (s, 1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+，258 (M+H)+。 實例17 2-(4-氣苯基）-5-(吡啶-3_基）_i，3,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·69-7,75 (m，3 H)，8.20 (dt，J=8.8，2.3 Hz，2 Η)，8·54 (dt， • /=8.2, 1.9 Hz，1 H)，8·84 (d，/=4.3 Hz，1 H)，9.32 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+，258 (M+H)+。 實例18 2-(2-溴苯基）-5-(吡啶-3-基）-i，3,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.61 (td，/=7.8, 1·8 Ηζ，1 Η)，7·67 (td，*7=7.5，1.2 Ηζ，1 Η)，7_72 (dd，《7=7.6, 5·2 Ηζ，1 Η)，7.94 (dd，J=7.9, 1·2 Ηζ，1 Η)，8.11 • (dd，/=7·8, 1·7 Ηζ，1 Η)，8·51 (dt，《7=8.0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8.85 (d，J=3.4 Ηζ5 1 Η)，9.28 (d，/=1·5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 304 (Μ+Ή)+，302 (Μ+Η)+。 實例19 、 2-(3-溴苯基）-5-(吡啶-3_基）-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.63 (t，/=7.9 Ηζ，1 Η)，7.70 (dd，J=7.9, 4.9 Ηζ，1 Η)，7.89 (ddd， J=7.9，1.8, 0.9 Ηζ，1 Η)，8·19 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η)，8.35 (t， J=1.8 Ηζ，1 Η)，8·56 (dt，《7=8.2, 1.9 Ηζ，1 Η)，8.84 (d，/=3·7 127536.doc -40- 200840573

Hz，1 H)，9.34 (d，>1·2 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+，302 (m+H)+。 實例20 2-(4-演笨基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.70 (dd，J=8.1，4·7 Ηζ，1 Η)，7.87 (dt，J=8.8, 2.3 Ηζ，1 Η)，8·12 (dt，J=8.8, 2·3 Ηζ，1 Η)，8·53 (dt，J=7.9, 1·8 Hz, 1 Η)，8.84 (d5 J=4.0 Hz, 1 η)3 9.32 (s5 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+，302 (m+H)+。 實例21 3_(5-(Π比唆_3-基）-l，3,4-噁二唑-2-基）苯甲腈三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7·72 (dd，/=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7.87 (t，J二7·9 Ηζ，1 Η)，8.13 (d， J=7.9 Ηζ，1 Η)，8.49 (d，J=8.2 Ηζ，1 Η)，8.59 (dt，J=7.9, 1.8 Ηζ，1 Η)，8·64 (s，1 Η)，8·85 (d，J=3.4 Ηζ，1 Η)，9.37 (d， /=1.5 Ηζ5 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 249 (Μ+Η)+ 〇 實例22 4-(5-(吼啶_3-基）噁二唑_2-基)苯甲腈三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.74 (dd5 «7=8.2, 4·9 Ηζ，1 Η)，8·11 (d，/=8.5 Ηζ，2 Η)，8·35 (d， J=8.5 Hz, 2 Η)5 8.58 (dt5 /=8.2, 1.9 Hz, 1 Η), 8.86 (d5 J=3.7 Hz，1 H)，9·35 (d，J=1.2 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+ 〇 實例23 127536.doc -41 - 200840573 N，N-二曱基j(5_(吡啶-3_基）_1，3,4-噁二唑-2-基）苯胺三 氟乙酸馥 根據方法 B 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.03 (s，6 Η)，7.07 (dt，/=7.6, 2·2 Ηζ，1 Η)，7.41-7.54 (m，3 Η)， 7.73 (dd，/=7·95 5·2 Ηζ，1 Η)，8.58 (dt，/=8.0, 1.9 Ηζ，1 Η)， 8·84 (d，J=3.7 Ηζ，1 Η)，9.34 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 267 (Μ+Η)+ 〇 實例24 Ν，Ν-二甲基-4-(5_(吡啶-3-基）-1，3,4_噁二唑-2·基)苯胺三 氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (s，6 Η)，6·88 (d，/=8.8 Ηζ，2 Η)，7·73 (dd，/=8.1，5·0 Ηζ，1 Η)，7·96 (d，《/=9.2 Ηζ，2 Η)，8·54 (dt，/=7.9，1·8 Ηζ，1 Η)， 8.82 (dd5 J-4.95 1.2 Hz, i H)5 9.29 (d? J=1.2 Hz, 1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。 實例25 2-(啦咬-3_基）-5-(3_(三氟甲基）苯基）-H4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.73 (dd，/=7.9, 4·9 Hz, 1 Η)，7·92 (t，·7=7·8 Ηζ，1 Η)5 8.06 (d， J=7.9 Ηζ，1 Η), 8·44-8·52 (m，2 Η)，8·61 (dt，J=8.0, 1·9 Ηζ， 1 Η)，8.86 (d，J=4.3 Hz, 1 Η)，9·38 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 292 (Μ+Η)+。 實例26 127536.doc -42- 200840573 2·("比咬基）-5-(3_(三氟甲氧基）苯基）-1，3,4-噁二唑三 氟乙酸鹽 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.70 (dt，J=8.3, 1·2 Ηζ，1 Η)，7.74 (dd，J=7.8, 4·7 Ηζ，1 Η)，7·81 (t，/=8·1 Ηζ，1 η)，8·13 (s，1 Η)，8·22 (d，/=7.9 Ηζ，1 Η)， 8·60 (dt，J=7.9, 1·8 Ηζ，1 Η)，8·86 (d，《7=3.7 Ηζ，1 Η)，9·37 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 308 (Μ+Η)+。 實例27 2-(4_苯氧基苯基(吡啶_3_基）-1，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 Β 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.16 (d，/=7.6 Ηζ，2 Η)，7.21 (d，J=8.8 Ηζ，2 Η)，7·28 (t，/=7.5 Ηζ，1 Η)，7·47_7.54 (m，2 Η)，7·73 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)， 8.18 (d，J=8.8 Ηζ，2 Η)，8·55 (dt，/=7.9, 1·8 Ηζ，1 Η)，8·84 (d? J=3J Ηζ5 1 Η)5 9.32 (s, 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 316 (Μ+Η)+ 〇 實例28 2-(4-(苄氧基）苯基(吡啶基）-1，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 5.24 (s, 2 H)5 7.34-7.40 (m? 1 H), 7.43 (t5 /=7.5 Hz5 2 H)5 7.47-7.53 (m，3 H)，7.66-7.74 (m，2 H)，8.12 (d，J=8,8 Hz，2 H)， 8·52 (dt，/=7·9, 2·0 Hz，1 H)，8·82 (d，J=3.1 Hz，1 H)，9.30 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 330 (M+H)+。 127536.doc -43- 200840573 實例29 2_(3,4-二甲基苯基）-5_(吡啶基）-l，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 B製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.38 0，3 Η)，2.58 (s，3 η)，7.35 (t，J=7.6 Ηζ，1 Η)，7.47 (d， J=7·3 Ηζ，1 Η)，7·69 (dd，J=7.9，4.9 Ηζ，1 Η)，7·86 (d， J=7·3 Ηζ，1 Η)，8.49 (dt，·7=8·2, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η)，9.28 (s, 1 η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+ 〇 實例30 2-(3,5·二甲基苯基）_5-(吡啶-3_基）-l，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 B製備。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s，6 Η)，7·32 (s，1 η)，7·71 (dd，J=8.8, 4·9 Ηζ，1 Η)，7·80 (s，2 Η)，8·54 (dt，J=8.2, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，J=3.4 Ηζ，1 Η)，9·32 (d，J=1.5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+。 實例31 2-(2,5-二甲基苯基）比咬噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.39 (s，3 Η)，2.65 (s，3 Η), 7·37 (s，2 Η)，7·74 (dd，J=7.6, 4.9 Ηζ，1 Η)，7.93 (s，1 Η)，8·56 (dt，/=7.9, 1.8 Hz, 1 Η)，8.85 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η)，9·32 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 127536.doc -44- 200840573 252 (M+H)+。 實例32 2-(2,4-二甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.38 (s，3 Η)，2.67 (s，3 Η)，7.28 (d，J=8.5 Ηζ，1 Η)，7·31 (s，1 Η)，7.70 (dd，J=7.3, 4·9 Ηζ，1 Η)，8·00 (d，戶7·9 Ηζ，1 Η)， 8.50 (dt，J=8.1，1.9 Ηζ，1 Η)，8·82 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η)，9·28 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 252 (Μ+Η)、 實例33 2_(3,4-二甲基苯基）_5-(吡啶_3_基）-H4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 Β製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.34 (s’ 3 Η)，2·35 (s，3 Η)，7·42 (d，《7=7·6 Ηζ，1 Η)，7·69 (dd5 J一7·9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7·89 (dd，>7.8, 1·7 Ηζ，1 Η)，7·95 (s， 1 Η)，8 51 (dt，>8·2, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·82 (d5 J=3.7 Ηζ，1 Η)， 9.30 (s ι m + ν 5 1 ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+ 〇 實例34 2-(2 ^ ’-二甲氧基苯基）-5·(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法制 戍13製備。h NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3·91 (s，3 Η)，3 (s，3 Η)，7.30-7.41 (m，2 Η)，7.59 (dd，J=7.8, lJ Hz5 l H\ Ί ' 7.74 (dd，《7=7.9, 4·9 Hz，1 H)，8·52 (dt，/=7.9, 1,8 1 〇 (d，J=4.3 Hz，1 H)，9.28 (s，1 H) ppm ; 127536.doc •45- 200840573 MS (DCI/NH3) m/z 284 (M+H)+ 0 實例35 2-(2,4-二曱氧基苯基）-5_(吡啶·3-基）-l，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽

根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.89 (s，3 Η)，3·95 〇, 3 Η)，6·73-6·85 (m，2 Η)，7.74 (dd，J=7.8, 5·〇 Ηζ，1 Η)，7.96 (d，/=8.8 Ηζ，1 Η)，8·51 (dt，/=8.0，1.9 Ηζ，1 Η)，8,84 (d，/=4.0 Ηζ，1 Η)，9.26 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 284 (Μ+Η)+。 實例36 2_(2,5-二甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法 Β 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.82 (s，3 Η)，3.90 (s，3 Η)，7.24-7.27 (m，2 Η)，7·53 (d，J=2.4 Ηζ，1 Η)，7·71 (dd，/=7.9, 4.9 Ηζ，1 Η)，8·50 (dt，J=8.0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·83 (s，ι η)，9·27 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 284 (Μ+Η)+ 〇 實例37 2-(2,4-二甲氧基苯基）_5-(吡啶-3_基）-1，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法 Β製備。NMR (500 MHz，DMSO_d6) δ 3·88 (s，3 Η)5 3·90 (s，3 η)，7·22 (d，/=8.5 Ηζ，1 Η)，7.66 (d， Ηζ，1 Η)，7.70 (dd，《7=7.9，4.9 Ηζ，1 Η)，7.78 (dd， 8·4, 2·〇 Ηζ，1 η)，8.54 (dt，/=8.1，1,7 Ηζ，1 Η)，8·83 (d， 127536.doc -46- 200840573 J=4.0 Hz, 1 H)? 9.33 (d5 7=1.5 Hz5 1 H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 284 (M+H)+。 實例38 2-(3,5-二甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.87 (s，6 Η)，6·79 (t，J=2.3 Ηζ，1 Η)，7·30 (d，J二2.4 Ηζ，2 Η)， 7·71 (dd，/=8·1，5·0 Ηζ，1 Η)，8·56 (dt，/=8.1，1·7 Ηζ，1 Η)， • 8·84 (d，J=4.0 Ηζ，1 Η)，9.35 (s, 1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 284 (Μ+Η)+。 實例39 2-(苯并[d】[l，3】間二氧雜環戊烯-5·基）·5·(。比啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 6·18 (s，2 Η)，7·18 (d，/=8.2 Ηζ，1 Η)，7·66 (d, J=1.5 Ηζ，1 Η)， 7.70 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7·75 (dd，J=8.1，1·7 Ηζ，1 Η)， 8·53 (dt，J=8.2, 1.9 Ηζ，1 Η)，8.82 (d，J=4.9 Ηζ，1 Η)，9·31 (d5 J=1.5 Ηζ5 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 268 (Μ+Η)+ 〇 實例40 2-(响咬-3_基）_5-(3,4,5_三甲氧基苯基）_1，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.78 (s，3 Η)，3·93 (s，6 Η)，7.45 (s，2 Η)，7·72 (dd，>7·9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8.59 (dt，《7=8.0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·84 (dd，J二4.9, 1.2 127536.doc -47- 200840573

Hz，1 Η)，9·37 (d，J=1.8 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)、 實例41 2_(3,4-二氣苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.65 (t，Ηζ，1 Η)，7.72 (dd，《7=7.6, 4·6 Ηζ，1 Η)，7·96 (dd， /=8.2，1.5 Ηζ，1 Η)，8·14 (dd，J=7.9, 1.5 Ηζ，1 Η)，8.52 (dt， /=8.1，1·9 Ηζ，1 Η)，8·85 (d，J=3.4 Ηζ，1 Η)，9·29 (d，/=1.5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 294 (Μ+Η)+，292 (M+H)、 實例42 2-(2，‘二氣苯基）-5-(吡啶-3·基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·67-7.76 (m, 2 H)? 7.95 (d? /=2.1 Hz5 i H)? 8.21 (d5 J=8.2 Hz5 1 H)，8.50 (dt，J=7.9，1.8 Hz，1 H)，8.85 (d，J=3.7 Hz，1 H), 9.28 (d5 /=1.2 Hz5 1 H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+，292 (M+H)十。 實例43 2·(2,5-二氣苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.72 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7.74-7.81 (m，2 Η)，8·26 (d，J二2·4 Ηζ，1 Η)，8·54 (dt，J=8.0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·85 (d，J=3.7 Ηζ，1 Η)，9·32 (s，1 j|) ρριη ; MS (DCI/NH3) m/z 294 (Μ+Η)+，292 (M+H)+ 〇 127536.doc -48- 200840573 實例44 2-(3,4·二氣苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.70 (dd，/=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η), 7·92 (d，/=8.5 Ηζ，1 Η)，8.16 (dd， J=8.4? 2·0 Ηζ，1 Η)，8·42 (d5 J=1.8 Ηζ，1 Η)，8·56 (dt， J=8.1，1.9 Ηζ，1 Η)，8·84 (dd，/=4·6, 1·2 Ηζ，1 Η)，9·35 (d， J=\.2 Ηζ? 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 294 (Μ+Η)+, 292 (Μ+Η)+。 ⑩ 實例45 5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.35 (s，3 Η)，6.92 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η), 6.95 (s，1 Η)，7·70 (dd， J=7.6，5.2 Hz, 1 Η)，7·87 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η)，8·49 (dt， /=8.2, 1.8, 1·5 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，《7=3·7 Ηζ，1 Η)，9·27 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 254 (Μ+Η)+。 實例46 • 2-甲基-5-(5-(吡啶-3·基）-1,3,4-噁二唑-2-基）酚三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.23 * (s，3 Η)，7·35 (d，/=7.6 Ηζ，1 Η)，7·50-7·58 (m，2 Η)，7.70 ， （dd，/=8.2, 4·9 Ηζ，1 Η)5 8·49 (dt，/=8.1，1·9 Ηζ，1 Η)，8.82 (d5 J=3.7 Ηζ5 1 Η)5 9.27 (d5 /=1.2 Ηζ5 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 254 (Μ+Η)+。 實例47 2·(3-氟-2-甲基苯基）-5_(吡啶_3_基）H4-噁二唑三氟乙 127536.doc -49- 200840573 酸鹽

根據方法 B製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.62 (d，XI Hz，3 h)5 7.38-7.58 (m，2 H)，7·71 (dd，/=7·9, 4.9 Hz，1 H)，7.96 (d，j=7.〇 Hz，1 H)，8·52 (dt，J=8.1，1·7 Hz，1 H)，8.84 (d，j=3 7 Hz，l H)，9.30 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+。 實例48 2-(5-氟甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 B製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.68 (s，3 Η)，7.40 (td，/=8.5, 2·9 Ηζ，1 Η)，7·53 (dd，/=8.5, 5.8 Ηζ，1 Η)，7.70 (dd，J=7.3, 4·9 Ηζ，1 Η)，7.94 (dd，/=9.5, 2.7 Ηζ，1 Η)，8.53 (dt，/=8·0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8.83 (d，J=3.7 Ηζ，1 Η)，9·32 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 256 (Μ+Η)+。 實例49 2-(3•氟·4_曱基苯基）·5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO_d6) δ 2.35 (d5 J=l.2 Hz5 1 H)5 7.58 (t? J=7.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd, /=7.9, 4.9 Hz，1 H)，7.91 (d，戶8.8 Hz，2 H)，8·54 (dt，J=8.0, 1.9 Hz，1 H)，8·83 (dd，X9, 1.2 Hz，1 H)，9·32 (d，/=1.5 Hz， 1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+。 實例50 2-(2,3·二氟苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 127536.doc • 50- 200840573 根據方法 B 製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·45-7·55 (m，1 H)，7.70-7.82 (m，2 H)，8.02 (dd5 J=7_8, 6·3 Hz， 1 H)? 8.55 (dt, J=8.15 2.0, 1.8 Hz? 1 H), 8.86 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1 H)，9.31 (d，J=1.5 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+ 〇 實例51 2-(2,4·二氟苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.39 • (td，J=8.4, 2·1 Ηζ，1 Η)，7·58 (ddd5 J=ll.l，9·0, 2·4 Hz, 1 Η)，7.75 (dd，J=8.1，5·0 Ηζ，1 Η)，8.28 (td，/=8.5, 6·4 Ηζ，1 Η)，8·55 (dt，J=8.0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·86 (dd5 /=4·9, 1·5 Hz, 1 Η)5 9.30 (d? J=1.5 Ηζ5 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 260 (Μ+Η)+ 〇 實例52 2_(2,5·二氟苯基）-5-(吡啶_3-基）4,3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·55- 7.62 (m，2 H)，7.76 (dd，J=7.9, 4·9 Hz，1 H)，7.97-8.18 (m， 1 H)，8·58 (dt，J=8.0, 1·9 Hz，1 H)，8.87 (dd，·7=4·9, 1.5 Hz， I H)5 9.33 (d5 J=ie8 Ηζ? ! H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+。 實例53 2-(3,5-二氟苯基）_5_(吡啶_3_基）山3,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。lHNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·52- 7.63 (m，1 H)，7·74 (dd，J=7.9, 4.9 Hz，1 H)，7.83-7.94 (m， 127536.doc -51 - 200840573 2 Η)，8·60 (dt，J=8.0, 1·9 Hz，1 Η)，8·86 (dd，/=5·0, 1·4 Hz， 1 H)，9·36 (d，Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+。 實例54 1-(4-(5-(吡啶基兴H4-噁二唑_2·基)苯基）乙酮三氟乙 酸鹽 根據方法 Β 製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.67

0, 3 Η)，7.72 (dd，/=8.2, 4.9 Ηζ，1 Η)，8.20 (d，J=8,5 Ηζ，2 Η)，8-32 (d，2 ΗΖ，2 Η)，8·56 (dt5 /=7.9，1·8 Ηζ，1 Η)， 8·85 (d，>3·4 Ηζ，1 Η)，9.34 (d，月.5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 266 (Μ+Η)+。 實例55 2-(4_異丙基笨基）-5-(吡啶_3-基）-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根擄:方法Β製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.26 (d，J=7.0 Ηζ，6 Η)，2.85-3.18 (m，1 Η)，7.53 (d，J=8.2 Ηζ，2 H)，7.74 (dd5 4 9 Hz，1 h)，8.10 (d，/=8.5 Hz，2 H)， 8.57 (dt，J=8.3, I』Hz，1 H)，8.85 (dd，J=5_0, 1.7 Hz, 1 H)， 以丄.5 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+ 〇 實例56 2-(3一甲氧基甲基苯基）·5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三 氟乙酸鹽 根據方法B _彳共 1 備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.26 (s，3 Η)，3.94 “ ， H (s，3 Η)，7.42 (d5 /=7·9 Ηζ，1 Η)，7.63 (s，1 127536.doc -52- 200840573 H)，7.66-7.73 (m，2 h)，8.54 (dt，J=8.2，1.9 Hz，1 Η)，8·83 (d，/=3.4 Hz，1 h)，9.33 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+ 〇 實例57 2-(心乙氧基笨基(吡啶_3_基）4,3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.38 (t? J=6.9 Hz5 3 H), 4.15 (q? /=7.0 Hz, 2 H), 7.17 (d5 J=8.8 Hz，2 H)，7·74 (dd，J=7.9, 4.9 Hz，1 H)，8.10 (d，J=8.8 Hz， 2 H)，8·55 (dW=7.9, 1.8 Hz，1 H)，8.84 (dd，J=4.9, 1.2 Hz， 1 H)，9.31 (d，片 5 hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+。 實例58 2·(4-(曱基硫基）苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽

根據方法 β製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.57 (s，3 Η)，7·50 (d，J=8.5 Ηζ，2 Η)，7.71 (dd，J=8.2, 5.5 Ηζ，1 Η)，8.09 (d，5 Η、2 η)，8.53 (dt，/=7.9, 2.0 Ηζ，1 Η)， 8·83 (d，>3·7 Ηζ，1 Η)，9·31 (d，J=1.5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 270 (μ+Η)+。 實例59 2_(3-氟甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法 Β製備。】η NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.97 (s，3 Η)，7·43 (t，/=9.0 Hz, 1 Η)，7·69 (dd，/=7·6, 5·2 Hz, 1 127536.doc -53· 200840573 H)，7·96-8·07 (m，2 H)，8.52 (dt，/=8.2，1·9 Hz，1 H)，8.82 (d，/=5.2 Hz, 1 h)5 9_31 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+ 〇 實例60 2-(萘-1-基）-5_(吡啶_3_基）-13,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法B製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·62- 7·90 (m，4 H)，8.14 (d，Hz, 1 H)，8.27 (d，J=8.2 Hz，1 H)? 8.46 (dd5 J-7.3, 1.2 Hz, 1 H)5 8.61 (dt, J=7.9? 1.8 Hz5 1 H)，8_87 (d，/=4 3 Hz，1 H)，9.17 (d，《7=8.5 Hz，1 H)，9·38 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+。 實例61 2-(萘-2-基）-5-(吡啶基)4,3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·67-7.80 (m3 3 Η), 8.03-8.11 (m5 1 H)5 8.18 (d5 J=8.2 Hz, 2 H), 8·23 (dd，J=8.5, 1.5 Hz，1 H)，8.60 (dt，/=8.0, 1.9 Hz，1 H)， 8.82 (s，1 H)，8.86 (d，J=3.7 Hz，1 H)，9·38 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+。 實例62 4·氯·2·(5_(吡啶-3_基）-i，3,4_噁二唑-2-基）酚三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d，J=8.8 Ηζ，1 Η)，7·55 (dd5 片.8, 2·7 Hz, 1 Η)，7·70 (dd， >8·1，4·7 Ηζ，1 Η)，8·01 (d，J=2.7 Ηζ，1 Η)，8·51 (dt， ^=8.1，1·7 Ηζ，1 Η)，8·83 (dd，J=4.9, 1·5 Ηζ，1 Η)，9·29 (d， ^=1.5 Ηζ5 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 276 (Μ+Η)+? 274 127536.doc -54- 200840573 (M+H)+ 〇 實例63 2-(4·第二丁基苯基）-5-(0比淀-3-基）-1，3,4-ρ惡二嗤三氟己 酸鹽 根據方法 Β製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1·35 (s，9 Η)，7·68 (d，J=8.5 Hz, 2 Η)，7·74 (dd，J=7.9, 4.9 Ηζ，1 H)，8.10 (d，/=8.5 Hz，2 H)，8·57 (dt，/=8.0，1.9 Hz，1 H)， 8.85 (d? J=4.3 Hz? 1 H), 9.33 (s5 1 H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+ 〇 實例64 N-(4-(5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑-2-基）苯基）乙醯胺三 氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.12 (s，3 Η)，7.69 (dd，J=8.2, 4·6 Ηζ，i Η)，7.83 (d，《7=8·8 Ηζ，2 Η), 8.12 (d? J=8.8 Ηζ? 2 Η), 8.51 (dt3 J-8.2, 1.9 Ηζ? 1 Η)5 8·82 (dd，J=4.9，1·5 Ηζ，1 Η)，9·30 (d5 J=2.4 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 281 (Μ+Η)+。 實例65 2-(4-丙氧基苯基）-5-(吡啶-3_基）-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽

根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.01 (t，/=7·3 Ηζ，3 H)，1.68-L93 (m，2 Η)，4,06 (t，J=6、6 Ηζ，2 Η)，7·18 (d，/=8.8 Ηζ，2 Η)，7.69 (dd，J=8.2, 4.9 Ηζ，1 Η)， 8·11 (d，J=8.8 Ηζ，2 Η)，8·51 (dt，/=8.2, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·82 (dd? J=5.〇5 1.4 Hz, 1 Η), 9.29 (d5 7=1.5 Hz, 1 H) ppm ； MS 127536.doc -55- 200840573 (DCI/NH3) m/z 282 (Μ+Η)+· 實例66 2-(4_異丙氧基苯基）_5_(吡啶_3_基）-l，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1·33 (d，/=5.8 ΗΖ，6 η)，4.64-4.88 (m，1 Η)，7·16 (d，J=8.8 Ηζ，2 Η)，7·73 (dd，j=81，5 〇 ΗΖ，1 Η)，8·09 (d，J=9.2 Ηζ，2 Η)， 8.55 (dt，>8.2, ΐ·9 Ηζ，1 Η), 8.83 (dd，Χ9, 1.2 Ηζ，1 Η)，

9·31 (d，8 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+ 〇 實例67 2-(5-氣曱氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4·噁二唑三氟 乙酸鹽 根據方法 β 製備。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3 Η)，7·35 (d，j=9.2 Ηζ，1 Η)，7·69 (dd，>8.8, 2·7 Ηζ，1 Η)，7·73 (dd，Χ9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8·05 (d，J=2.7 Ηζ，1 Η), 8.54 (dt，1·8 Ηζ，1 Η)，8.85 (d，/=3·4 Ηζ，1 Η)，9·30 (d，J二 1.5 Ηζ，ι η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 288 (Μ+Η)+。 實例68 敗蔡-1-基）_5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。iH NMR (500 MHz，DMSO_d6) δ 7·62 (dd，片10·1，8.2 Ηζ，1 Η)，7·72 (dd，J=7.8, 4·4 Ηζ，1 Η)， 7·84 (t，3 Ηζ，ι η)，7·92 (ddd，/=8·5, 7·0, 1·2 Ηζ，1 Η)， 8·27 (d，2 Ηζ，ι η)，8_49 (dd，J=8.2, 5.5 Ηζ，1 Η)5 8.58 127536.doc -56- 200840573

(dt，J=7.9, 2·0 Hz，1 H)，8.85 (dd，/=4.6, 1.5 Hz，1 H)，9.24 (d，Hz，1 H)，9.36 (d，J=1.8 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。 實例69 N，N•二乙基_4_(5-(吡啶-3·基）-l，3,4-噁二唑-2-基）苯胺三 氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.15 (W〜7·0 Ηζ，6 Η)，3·45 (q，/=7.0 Ηζ，4 Η)，6.88 (d，/=9.2 Ηζ，2 Η、 in …，7.73 (dd，J=7.8, 4.7 Ηζ，1 Η)，7·94 (d，J=9.2 Ηζ， ry Η) ^ 5 8·54 (dt5 J-7.95 1.8 Ηζ5 1 Η)5 8.82 (dd5 J=4.95 1.5 Hz, 1 Η)5 9,29 ΓΗ r ^ vd5 J=ie5 Ηζ? 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+ 0 實例70 (4_T氧基苯基兴吡啶基）-13,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法B製 (t5 J-7,4·10 (t，

Hz. 備。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 0.95 3 H)，1.35-1.59 (m，2 H)，1.65-1.91 (m，2 H)， */=7.9 段9, 2.〇 HZ J=18 Hz - 6·4 Hz，2 H)，7.18 (d，/=9.2 Hz，2 H)，7·68 (dd， 4·9 Hz，1 h)，8.10 (d，J=9.2 Hz，2 H)，8.50 (dt: H)，8.81 (dd，J=4.7, 1.4 Hz，1 H)，9.29 (d， 1 ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+ 〇 實例71 氣基-4-(甲基硫基)苯基）_5-(吡啶·3_基）·1，3,4-噁 二唑三氟乙酸鹽 根據方 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2·58 甲 127536.doc •57- 200840573 (S，3 Η)，3·98 (s，3 Η)，7·05 (dd，J=8.2，1·8 Hz, 1 Η)，7·08 (d，/=ΐ·8 Hz，i h)，7.72 (dd，J=7.3, 4.9 Hz，1 H)，7.95 (d， /=8.2 Hz，1 H)，8.49 (dt，J=8.1，2.0，1.8 Hz，1 H)，8·83 (d， «/=3.7 Hz，1 h)，9·26 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+ 〇 實例72 2_(4-(甲基磺醯基)苯基）-5-(吼啶-3-基）-1，3,4·噁二唑三 氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.31 (s，3 Η)，7·71 (dd，J=8.1，5·6 Ηζ，1 Η)，8.19 (d，/=8·8 Ηζ，2 Η)，8·44 (d，J=8.8 Ηζ，2 Η)，8·56 (dt，/=8·1，1.9 Ηζ，1 Η)， 8.85 (d，J=4.9 Ηζ，1 Η)，9·34 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 302 (Μ+Η)+。 實例73 2_(2_氣-5·(甲基硫基）苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑 三氟乙酸鹽 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.58 (s，3 Η)，7.56 (dd，/=8.5, 2·4 Ηζ，1 Η)，7·68 (d，/=8.5 Ηζ，1 Η)，7·73 (dd，/=7.9, 4.9 Ηζ，1 Η)，7·96 (d，J=2.1 Ηζ，1 Η)， 8·54 (dt，《7=8.2, 1.9 Ηζ，1 Η)，8.85 (dd，J=4.9, 1·5 Ηζ，1 Η)， 9.31 (d, /=1.5 Ηζ? 1 Η) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 306 (Μ+Η)+，304 (Μ+Η)+ 〇 實例74 2-(2-氟-5-(三氟甲基）苯基）-5·(吼啶-3-基）-1，3,4-噁二唑 127536.doc -58- 200840573 三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。b NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.71 (dd5 /=7.6, 5·2 Ηζ，1 Η)，7.99-8.07 (m，2 Η)，8.51 (d，J=1.8 Ηζ，1 Η)5 8·54 (dt，J=8.2, 1.9 Ηζ，1 Η)，8·85 (dd，J=4.9, 1·2 Ηζ，1 Η)，9·32 (d，《7=1·2 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+ 〇 實例75 2-(2_氣_5-(二氣曱基）苯基）-5-(比唆-3·基)-1，3，4-惡二嗤 三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.71 (dd，J=7.6, 5.2 Ηζ，1 Η)，7.98-8.09 (m5 2 Η), 8·51 (d，J=l,8 Hz，1 H)，8.54 (dt5 /=8.2, 1.9 Hz，1 H)，8·85 (dd，J=4.9, 1·2

Hz? 1 H)5 9.32 (d? /=1.2 Hz? 1 H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 328 (M+H)+，326 (M+H)+。 實例76 2·(2_苯乙基苯基）-5-(吡啶-3-基）·1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ2·83-2.98 (m，2 Η)，3.32-3.49 (m，2 Η)，7.12-7.19 (m，1 Η)，7·20-7·30 (m，4 Η)，7·45-7·54 (m，2 Η)，7.56-7.61 (m，1 Η)，7.69 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8.08 (d，《7=6.4 Ηζ，1 Η)，8.48 (dt， J=8.2，1.9 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，/=3.7 Ηζ，1 Η)，9.27 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 328 (Μ+Η)+。 實例77 2_(2_溴-5-甲氧基苯基）-5_(吡啶-3-基）_1，3,4_噁二唑三氟 127536.doc -59- 200840573 乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3·87 (s，3 Η)，7·21 (dd，J=9.0, 3.2 Ηζ，1 Η)，7·63 (d，J=3.1 Ηζ，1 Η)，7·71 (dd，/=7·9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7·81 (d，J=8.8 Ηζ，1 Η)， 8·51 (dt，/=7.9, 2·0 Ηζ，1 Η)，8·85 (d，>3·7 Ηζ，1 Η), 9·29 (d，>1·5 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 334 (Μ+Η)+， 332 (M+H)+ 〇 實例78 2气溴·2_氣苯基）·5_(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 Β製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·65-7.75 (m，2 Η)，7.88 (dd，/=8.5, 2.4 Hz, 1 Η)，8·37 (d，

Hz，1 H)，8·54 (dt，/=8·2, 1·9 Hz，1 H)，8·85 (d，《7=3·4 Hz，1 H)，9.32 (s5 i h) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+，336 (M+H)+ 〇 實例79 2_(2-碘苯基）-5_(吡啶_3_基分H4-噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7·42 (td，J=7.8，1.5 Ηζ，1 Η)，7·67 (t，J=7.6 Ηζ，1 Η)，7·71 (dd， J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8.00 (dd，J=7.9, 1.5 Ηζ，1 Η)，8·18 (d， «/=7·6 Ηζ，1 Η)，8.50 (dt，J=8.1，2.0, 1.8 Ηζ，1 Η)，8·85 (dd， 片·9，1·5 Ηζ，1 Η)，9·28 (d，J=1.8 Ηζ，1 Η) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 350 (Μ+Η)+ 〇 實例80 2-(3-碘苯基）-5_(吡啶基噁二唑三氟乙酸鹽 127536.doc •60- 200840573 根據方法 B 製傷。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7·46 (t’ J—7.8 Hz，1 η)，7·7〇 (dd，J=8.2, 4·9 Hz，1 H)，8.05 (d， J= 7.9 Hz i tt\ ，1 H)，8.20 (d，/=7.6 Hz，1 H), 8.50 (t，J=1.7 Hz， 1 H)’ 8·56 (dt，^=8.1，1.7 Hz，1 H)，8.84 (d，/=4.3 Hz，1 H)， • V55 1 w) ppm ； MS (DCI/NHs) m/z 3 50 (M+H)+ 〇 實例81 2-(4-碟笨基）-5_(吡啶-3-基）-l，3,4_噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7·69 (dd，J=8.1，5·〇 Ηζ，1 Η)，7.96 (d，/=8.5 Ηζ，2 Η)，8·05 (d， /=8.5 Ηζ，2 Η)，8.52 (dt，/=8.0, 1·9 Ηζ，1 Η)，8·83 (d，/=3·7 Ηζ，1 Η)，9.31 (s，ι η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+。 實例82 2-(哺啶_3-基）-5-(嘧啶-5-基）-l，3,4=噁二唑三氟乙酸鹽 根據方法 B製備。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7·68-7.76 (m, 1 H)5 8.50-8.61 (m, 1 Η), 8.81-8.89 (m5 1 Η), 8.90-8.98 (m，1 Η)，9.28-9.38 (m，1 Η)，9·50 (s，1 Η)，9.67 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 226 (Μ+Η)+ 〇 實例83 2-(5-甲基吡嗪_2_基）_5-(吡啶-3·基）-1，3,4-噁二唑三氟乙 酸鹽 根據方法 Β 製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.66 (s，3 Η)，7·72 (dd，/=7·3, 4·9 Ηζ，1 Η)，8·53 (dt，J=8.1，2·0, 1·8 Ηζ，1 Η)，8·80 (s，1 Η)，8·85 (dd，/=4·9, 1·5 Ηζ，1 Η)， 127536.doc -61 · 200840573 9·31 (d，/=1.5 Hz，1 Η), 9.35 (d，J=1.5 Hz，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+。 實例84 2-(2-氣-6-甲基吡啶_3_基广5-(吡啶_3_基）-i，3,4-噁二唑 根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.59 (s5 3 Η), 7.57 (d5 /=7.9 Hz? 1 H)? 7.65-7.76 (m, 1 H)? 8.46-8.54 (m，2 H)，8.85 (s，1 H)，9.29 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+，273 (M+H)+。 _ 實例85 2-(2-甲基-6-(三氟甲基）吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4- 噁二唑 根據方法 B製備。士 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3·00 (s，3 Η)，7·71 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8.01 (d，/=8·2 Ηζ，1 Η), 8.54 (d5 J-7.9 Ηζ5 1 Η)? 8.77 (d5 /=7.9 Ηζ5 1 Η), 8.86 (s，1 Η)，9·33 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+。 實例86 2-(2-(乙基硫基）吡啶_3_基兴5_(吡啶_3_基分；!，％‘噁二唑 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.34 • (W=7·3 Ηζ，3 Η)，3.25 (q，/=7.3 Ηζ，2 Η)，7·40 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η), 7·71 (dd，J=7.6, 4.9 Hz, 1 Η)，8.47 (dd，/=7·6, 1·8 Ηζ，1 Η)，8.52 (dt，J=8.2, 1.9 Ηζ，1 Η)，8.70 (dd，J=4.7, 1·7 Ηζ，1 Η)，8·84 (d，J=4.0 Hz, 1 Η)，9·31 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 285 (Μ+Η)+。 127536.doc •62- 200840573 實例87 2-(2’6-一甲氣基吡啶-3-基）-5_(吡啶-3·基）-l，3,4-噁二唑 根據方法 B製傷。iH nmR (500 MHz，DMSO-d6) δ 3.99 (S，3 Η)，4·08 (s，3 Η)，6·65 (d，《7=8·2 Ηζ，1 Η)，7·74-7·85 (m，1 Η)，8·36 (d5 j=8 5 ΗΖ，1 Η)，8·46 (d，/=7·9 Ηζ，1 Η), 8.82 (s，1 Η)，9.25 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)+ 〇 實例88 2-(2-(甲基硫基）吡啶_3_基）吡啶基噁二唑 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 32.59 (s，3 Η)，7·41 (dd5 J=7.8, 4_7 Ηζ，1 Η)，7·71 (dd，J=7.8, 5·0 Ηζ，1 Η)，8.49 (dd，《7=7.9, 1·8 Ηζ，1 Η)，8·53 (dt，/=8·2, 1.9 Ηζ，1 Η)，8.72 (dd，/=4·7，1.7 Ηζ，1 Η)，8·84 (d，《7=5.2 Ηζ， 1 Η)，9,32 (s5 1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 271 (Μ+Η)、 實例89 5-氣-3-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）吡啶-2-醇 根據方法 Β製備。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dd，J=8.1，5.0 Ηζ，1 Η)，7.98 (d，J=2.7 Ηζ，1 Η)，8.42 (d， J=3.1 Ηζ，1 Η)，8.49 (dt，J=7.9, 1·8 Ηζ，1 Η)，8.82 (d，Χ3 Ηζ，1 Η)，9·25 [s (寬峰），1 Η] ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+, 275 (M+H)+。 實例90 2-(2，6-二氣-5-氟 σ比咬-3-基）-5-(ϋ 比咬-3-基）-1,3，4_ 嗔二嗤 根據方法 B製備。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.72 127536.doc -63 - 200840573 (dd，/=7.8, 5·0 Hz，1 H)，8.55 (dt，J=8.0, 1·8 Hz，1 H)，8·81 (d，J=8.2 Hz，1 H)，8·86 (d，/=3.7 Hz，1 H)，9.34 (s，1 H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+，311 (M+H)+。 實例91 2 - ( 2，5 _ 二氣 比咬-3 -基）-5 (比咬-3 基)-1，3，4 -17惡二唆 根據方法 B製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.72 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，8_56 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η)，8.78 (dd， /=2.7 Ηζ，1 Η)，8·79 (d，/=2·7 Ηζ，1 Η)，8.86 (s，1 Η)，9.35 (s，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 295 (Μ+Η)+，293 (M+H)+ ° 實例92 2 - ( 6 氣 11比咬-3 _ 基）-5 - (11比咬-3 _ 基）-1，3，4 -惡二吐 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.71 (dd，《7=7.9, 4.6 Ηζ，1 Η)，7.82 (d，/=7.6 Ηζ，1 Η)，8.55 (dt， /=8.1，1·9 Ηζ，1 Η)，8.58 (dd，/=8.4, 2·6 Ηζ，1 Η)，8·85 (s， 1 Η)，9.19 (d，J=1.8 Ηζ，1 Η)，9·35 (s，1 Η) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 261 (Μ+Η)+，259 (Μ+Η)+。 實例93 2 - ( 2，6 - 一-氣 比 _ 3 -基）_ 5 ( 比咬^ 3 -基)-1，3，4 19惡二唆 根據方法 B 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.72 (dd，J二7·9, 4·3 Ηζ，1 Η)，7.85 (d，J=8.2 Ηζ，1 Η)，8·52 (d， J=7.9 Ηζ，1 Η)，8.67 (d5 J=8.2 Ηζ，1 Η)，8·87 (s，1 Η)，9·31 (s，1 Η) ppm ； MS (DC1/NH3) m/z 295 (Μ+Η)十，293 (Μ+Η)+ 0 127536.doc -64- 200840573 實例94 2·(2-氣吡啶-3_基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4·噁二唑 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd，J=7.9, 4·9 Ηζ，1 Η)，7·74 [s (寬峰），1 Η]，7·82 [s (寬 峰），1 Η]，8·52 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η)，8·62 (dd，J二7.8, 2·0 Ηζ， 1 Η)，8.69 (dd，J=4.7, 2·0 Ηζ，1 Η)，8·90 (d，J=7.9 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 261 (Μ+Η)+，259 (Μ+Η)+。 實例95 2-(吡啶_3_基）_5-(喹啉-3-基）-1，3,4-噁二唑 根據方法 Β 製備。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7.73 (dd，4.7 Hz, 1 Η)，7·80 (td，J=7.6, 1·1 Ηζ，1 Η)，7·97 (ddd，J==8·5, 6·9, 1·4 Ηζ，1 Η), 8·18 (d，J=8.5 Ηζ，1 Η), 8·25 (d，/=7.6 Ηζ，1 Η)，8.60 (td5 〇Γ=8·2，1.9 Hz, 1 Η)，8·86 (d， J—3.1 ΗΖ，1 η)，9·24 (d，/=2·1 Ηζ，1 Η)，9.39 (s，1 Η)，9·59 (d’ >2.1 Ηζ，1 Η) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 275 (Μ+Η)+。 本發明之組合物 本發明亦提供包含治療有效量之式⑴化合物與醫藥學上 可接X之載劑之組合之醫藥組合物。該等組合物包含與一 或夕種無毒性醫藥學上可接受之載劑一起調配的本發明之 化口物。該等醫藥組合物可經調配為以固體或液體形式用 於經口投藥，用於非經腸注射，或用於經直腸投藥。 如本文中所用之術語，，醫藥學上可接受之載劑，，意謂無毒 ^ 1*生固體、半固體或液體之任何類型的填充劑、稀釋 诏囊封物質或調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑 127536.doc -65- 200840573 之物質的一些實例 私^ 一 』4糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱 物’诸如玉米澱粉及 馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸 如羧甲基纖維素鋼、7甘 ^ ^ G基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃 耆膠；麥笫·昍颇.、 # ，乡，滑石；可可脂及栓劑蠟；油類，諸如 化生油、棉籽油、 ^ 一 、、化，由、之麻油、撖欖油、玉米油及大 且油；二醇類，諸‘工 ▲ ^ 、 丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂 允·-曰，瓊知，缓衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁，·海藻

=無熱原質之水；等張生理食鹽水；林格氏溶液

Rl^ger s solutl〇n);乙醇，及構酸鹽緩衝溶液，以及其他 無：之相纟性潤滑劑(諸如月&基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，以 著色剎、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、 防腐劑及抗氧化劑亦可根據熟習調配技術者之判斷存在於 该組合物中。 本發明之醫藥組合物可經口服、直腸、非經腸 '腦池 内、陰道内、腹膜内、局部（如經由散劑、軟膏或滴劑）、 、、二頰或以口服或經鼻噴霧形式投與人類及其他哺乳動物。 如本文所用之術語”非經腸"係指包括靜脈内、肌肉内、腹 膜内、胸骨内、皮下、關節内注射及輸注之投藥模式。 用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於復水 成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。合適水性及非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元 醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物，及其合適混合 物）、植物油（諸如橄欖油）及可注射有機酯（諸如油酸乙 127536.doc -66- 200840573 酯），或其合適混合物。組合物之合適流動性可（例如）藉由 使用諸如印磷脂之包衣，藉由保持所需粒徑（在分散液之 情況下）及藉由使用界面活性劑來維持。 此等組合物亦可含有諸如防腐齊卜濕、潤劑、乳化劑及分 散劑之佐劑。τ #由各種抗細菌劑及抗真菌劑（例如對氧 :甲n虱丁醇、酚、山梨酸及其類似物)來確保防止 微生物作用。亦可需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及Α

類似物。可藉由使用例如單硬脂酸銘及明膠之延遲吸收劑 來產生可注射醫藥形式之延長吸收。 θ 在一些情況下，為延長藥物效果，通要減緩來自皮 :或肌肉内注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有較差水 洛性之結晶或非晶型物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸 可取決於㈣解料，其又可取決於晶體尺寸及結 ^或者可藉由將樂物溶解或懸浮於油媒劑中來投 與非經腸投與之藥物形式。 除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧 土，更月曰醇聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微 晶纖維素、偏氫氧化紹、膨潤土、瓊脂_瓊脂 其混合物。 :需要’且為達成更有效分布，可將本發明之化合物併 、、，諸如聚口物基質、脂質體及微球體之緩慢釋放或靶向遞 迗系統中。可(例如)藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由 :入無菌固體組合物形式之殺菌劑（可將其在即將使用之 前溶解於無菌水或-些其他無菌可注射介質中）來將其殺 127536.doc -67 - 200840573 菌 可藉由於生物可降解聚合物 擗忐蘊铷々w嘉， &丙父酯-聚乙交酯）中 形成樂物之被囊封基質來製 ^^^^± ，主射儲積形式。視藥物與 t 口物之比率及所用特定聚合 經妨、*奢 * α 庄貝而定，可控制藥物 釋放速率。其他生物可降解 Ά X, rw：,介π — 初之員例包括聚（原酸酯） 及象(酐）。亦可藉由將藥物 體或微乳液中來製備儲積切、“、身體組織相容之脂質 表侑緒積式可注射調配物。 ==物可(例如)藉由經由細菌截留過滤器過滤或 ==囷固體組合物形式之殺菌劑(可將其在即將使 用之刖浴解或分散於無菌水 八他"、、囷可注射介質中）來 权菌0 可注射製劑（例如無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據 已知技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌 Ζ注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑 中之無囷可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如於&丁二醇 中之洛液。可使用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏溶 液，U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，常使用無菌、不揮 ，性油作為溶劑或懸浮介質。對此而言，可使用包括合成 早甘油醋或二甘油醋之任何無刺激性不揮發性油。另外， 諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備注射劑。 用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒。在此等固體劑型中，將一或多種本發明之化合物 與至少一種惰性醫藥學上可接受之載劑（諸如檸檬酸鈉威 磷酸二鈣及/或以下物質）混合：4填充劑或增量劑，諸如 127536.doc -68- 200840573 氣粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水楊酸；b)黏合 劑’諸如魏甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙浠吼洛咬 ’、蔗糖及阿拉伯膠；C)保濕劑，諸如甘油；句崩解劑， 諸如叆脂·瓊腊、碳酸約、馬鈴薯殿粉或木薯澱粉、海藻 酉文、某些石夕酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石堪；f)吸收 促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烧醇及 單硬舳酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土 ；及i) 潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二 醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之 情況下，劑型亦可包含緩衝劑。 亦可使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇使用相似類 型之固體組合物作為軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。 可使用諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的 包衣及外殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之 固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦可為其以延遲方式 僅於或優先於腸道之特定部分中釋放活性成份之組合物。 可用於延遲活性劑釋放之物質之實例可包括聚合物質及 用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將 本發明之化合物與在周圍溫度下為固體但在體溫下為液體 從而於直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物之合適無刺 激性載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蝶）混合來製備。 用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、 微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化:：之 127536.doc -69- 200840573 外，該等液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙一 醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其是棉籽油、花生 -油、玉米油、胚芽油、撖欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘 &、四氫吱喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酉旨， 及其混合物。 胃 除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括諸如濕潤劑、 乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑之佐劑。 用於局部或經皮投與本發明之化合物之劑型包括軟膏、 糊狀物、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、喷霧劑、二入 劑或貼片。將所需本發明之化合物在無菌條件下與醫藥學 上可接受之載劑及可需要之任何所需防腐劑或緩衝劑： 合。亦涵蓋眼科調配物、滴耳劑、眼用軟膏、冑劑及溶液 本發明之範疇内。 • 除本發明之活性化合物之外，軟膏、糊狀物、乳膏及凝 膠亦可含有動物及植物脂肪、油、壞、石壤、 . 膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚石夕氧、膨潤土、石夕二、 滑石及氧化辞，或其混合物。 除本發明之化合物之外’散劑及嗔霧劑亦可含有乳糖、 3石、㈣、氫氧化#s、料_及聚醯胺粉末，或此等物 質之混合物。噴霧劑可另外含有諸如氯氟烴之常用推進 劑。 本發明之化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術中 127536.doc -70- 200840573 所知，知質體通常係衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質 係：分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成使 用此夠形成脂質體之任何無毒性生理學上可接受且可代謝 之月曰貝。除本發明之化合物之外’脂質體形式之本發明^ :合物亦可含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳脂質為 =獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼磷

形成脂質體之方法在此項技術中為已知的。例如參見 hesccm編，Methods in Cell Bi〇1〇gy，χιν卷，咖 Press，New York，Ν· γ，（1976)，第 33 頁及以下部分。 用於局部投與本發明之化合物之劑型包括散劑、噴霧 劑、軟膏及吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與醫藥； :可接受之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑： 合。亦涵蓋眼科調配物、眼用軟膏、散劑及溶液在本發明 之範疇内。本發明之水性液體組合物亦尤其適用。 本I月之化3物可以衍生自無機或有機酸之醫藥學上可 接文之鹽之形式使用。如本文中所用之術語”醫藥學上可 接受之鹽”包括在正確醫學判斷之範疇内，適用於與人類 及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激性、過敏反應 及其類似情況，符合合理效益/風險比，且可有效用於其 預期用途之式（I)化合物之鹽及兩性離子。 術語”醫藥學上可接受之鹽”係指在正確醫學判斷之範疇 内，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、 刺激性、過敏反應及其類似情況且符合合理效益/風險比 127536.doc -71- 200840573 之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。 該等鹽可在本發明之化合物之最終分離及純化期間原位地 或單獨地藉由使游離鹼官能基與合適有機酸反應來製備。

此外，鹼性含氮基團可經以下此等試劑季銨化：如低碳 烷基_化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化 物及碘化物；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基、二乙基、二丁 基及二戊基硫酸鹽；長鏈_化物，諸如癸基、月桂基、十 四烧基及硬脂醯基氯化物、漠化物及埃化物；芳基燒基由 化物’諸如f基及苯乙基漠化物及其他試劑。藉此獲得水 或油可溶性或可分散性產物。 驗加成鹽可在本發明之化合物之最終分離及純化期間藉 由使含μ部分與諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之^ ，匕物、碳酸鹽或碳酸氫鹽之合適驗或與氨或有機第一、 第二或第三胺反應來原位製備。 本發明亦涵蓋當投與有需要之患者時可經由活體内生物 轉化轉化為式（I)化合物之醫藥學上可接受之化合物。 使用方法 本士明化合物之生物效應係由終鹼乙醯膽驗受體之叫2 亞型的正向異位性調節產生。本發明之代表性化合物展現 ’2 nAChR正向異位性調節劑活性。如此，本發明之化 合物及組合物適用㈣療與膽驗能功能異常有關之病狀及 病症且適用於治療對nAChR調節劑之作用有反應的病狀及 病症。該方法適用於治療、預 此 π 〇縻㈣或治療及預防尤其哺乳動 之與α4β2 nAChR正向異位性調節劑活性有關之病狀及 127536.doc •72- 200840573 病症。 更特定言之，該方法適用於尤其與全身性及神經免疫調 節活性有關，與以下疾病有關之絲及病症：&意力障礙 病症、注意力障礙過動症（ADHD)、阿茲海默氏症（ad)、 精神分裂症、輕度認知障礙、年齡相關記憶障礙 (AAMI)、老年癡呆症、AIDS癡呆、匹克氏症、與路易體 相關之癡呆、與唐氏徵候群相關之癡呆、精神分裂症、戒 煙、包括酗酒之物質濫用、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏 症、與創傷性腦損傷相關之CNS功能削弱、急性疼痛、術 後疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、不育 症彳盾環不足、與創傷癒合相關之新血管生長需要（更特 定言之為血管阻塞周圍之循環、與皮膚移植物血管形成相 關之新血官生長需要）、局部缺血、發炎、膿毒病、創傷 癒合及其他與糖尿病相關之併發症。該方法尤其適用於與 特徵在於神經心理及認知功能異常之病狀及病症有關的病 狀及病症，例如阿茲海默氏症、雙極症、精神分裂症、分 裂情感障礙及其他特徵在於神經心理及認知功能異常之相 關病症。 本發明之化合物亦適用於治療、預防或治療及預防尤其 哺乳動物之疼痛。本發明化合物之投藥適用於治療傷害感 受性及神經病變性形式之疼痛，例如慢性疼痛、止痛劑疼 痛、術後疼痛、神經病變性疼痛及糖尿病性神經病。該等 化合物尤其有益於減少諸如胃腸系統之不良神經節反鹿 (例如嘔吐）及提高nAChR配體在該治療中之功效。 127536.doc •73· 200840573 、本發明之另一態樣係關於一種組合》驗促效劑或部分促 進劑選擇性地調節例如a4p2 nAChRj£向異純調節劑活 I·生之nAChR活性以使用該终鹼促效劑或部分促進劑（下文 中進步描述)改良療法可耐受性之方法。當組合Μ· 促效劑給藥時，該等化合物可藉由優先調節α4β2活性且使 得與潛在不良°區吐、心血管及其他反應之分離能夠改良而 提南在包括疼痛及認知障礙之各種疾病病況中之功效。 本發月西藥組合物中之實際活性成分劑量含量可變化， 以獲得有效於達成特殊患者、組合物及投藥模式之所要治 療反應的活性化合物吾。&h胃 所k蜊ΐ取決於特殊化合物之活 二投藥途徑、所治療病狀嚴重程度及所治療患者之病狀 史：然而，此項技術中熟知以低於達成所需治療 所需效應。 物^且逐漸增加劑量直至達成 當用於上述或其他治療中時，治療有效量之本發明化合 物之:可以純形式使用，或其中該等形式以醫 〃斗、, 戈者化合物可以含有所需要化合物 與一或多種醫藥學上可技為 又载蜊之組合的醫藥組合物形 式技與。短語本發明之化合 ,,^ ，口療有效量”意謂在適用 於任何面學治療之合理效益 .? ^ 皿風險比下治療病症之化合物 卞…m 不七月之化合物及組合物之總曰 刎里將由主治醫師在正確醫 ^ + 所之乾彆内確定0任何牿 定心者之特定治療有效劑量 、 a里明祝夕種因素而定， 療之病症及該病症之嚴重性； 、/口 4用特疋化合物之活性；所 127536.doc -74- 200840573 用特定組合物；患者之年齡、體重、—般健康、性別及飲 食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率； 治療之持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥 物；及醫療技術中熟知之類似因素。舉例而言，此項技術 :熟知以低於達成所需治療效應所需之劑量開始化合物給 藥且逐漸增加劑量直至達成所需效應。 向人類或動物投與之本發明化合物之總日劑量在約 0.010 mg/kg體重至約500 mg/kg體重範圍内。更佳劑量可 在約0.10 mg/kg體重至約50 mg/kg體重之範圍内。視需 要，為達成投藥目的有效日劑量可分成多個劑量 單劑組合物可含有㈣量或其約數以構成日劑量m 他菸鹼配體（促效劑、部分促進劑）一起共投藥時，可調整 本發明化合物之劑量範圍以達成所需功效及可耐受性概 況。 與於驗乙酿膽驗受體配體一起使用 已發現在此項技術中已知之菸鹼受體配體之功效可藉由 組合菸鹼性受型配體(尤其是—2受體配體(促效劑；八 促進劑與本發明之化合物（亦即終驗乙賴驗受體哪^ 型選擇性正向異位性調節劑(ΡΑΜ))而得以改良。當 投與α4β2受體配體相比時，該等組合高度有效於改2 配體用於治療疼痛及其他疾病適應症（諸如認知障礙）之功 效。 終驗乙醯膽驗配體藉由改變受體活性調節功能。適备化 合物亦可為部分阻斷或部分活化，2受體之部分促心丨或 .127536.doc -75- 200840573 活化受體之促效劑。正向異位性調節劑為增強受體對乙醯 膽鹼之反應，而自身並不觸發受體活化或脫敏，或受體之 任一狀況的化合物。適於本發明之菸鹼乙醯膽鹼受體α4β2 受體配體可包括完全促效劑或部分促進劑，且可對β2受 體顯示不同程度之選擇性。 一種表徵與α4β2受體相互作用之方式係藉由評估置換 [3Η]-金雀花鹼結合性之&值。典型配體可具有範圍介於j pM至10 μΜ的Ki值。已充分報導[3H]-金雀花鹼結合性檢 定；然而，進行檢定之更多細節可在國際公開案第w〇 99/32480號、美國專利第5,948,793號及第5,914,328號、 WO 2004/018607、美國專利第 6,809，1〇5 號、w〇 〇〇/71534 及美國專利第6,833,370號中獲得。 據此，適於本發明之α4β2受體配體可為各種化學種類之 化合物。特定言之，適於本發明2α4β2受體配體之某些實 例包括（但不限於）（例如）如〗999年7月1日公開之國際公開 案第WO 99/32480號中所述且在1999年9月7曰頒發之美國 專利第5,948,793號及1999年6月22日頒發之第5,914,328號 中進一步描述及主張之雜環醚衍生物；（例如）如2〇〇4年9月 23公開之國際公開案第w〇 2004/0186107號中所述且在 2004年10月26日頒發之美國專利第6,8〇9，1〇5號中進一步描 述及主張之N-取代二氮雜雙環衍生物；（例如）如2〇〇〇年" 月30日公開之國際公開案第w〇 〇〇/71534號中所述且在 2004年12月21日頒發之美國專利第6,833,37〇號中進一步描 述及主張之雜環取代胺基氮雜環；所有該等專利之全文均 127536.doc -76 - 200840573 製備化合物之進—步描述及方 專利公開案及國際專利公開案 以引用的方式併入本文中 法已報導於所引用之專利 中。 可藉由並行向需要之患者（亦即人類）投與α4β2卩八訄及 ’受體配體來㈣各種形式之疼痛、精神病學及神經性 病症。該組合可尤其適用於擴展獲得治療有利效應之劑量 範圍。

如本中請案使用之術語"並行投與”或”並行投 適當時間向已開出處方（或已服用）至少一種以” 'ραμ^患 者分別投與或投藥α4β2受體配體以使患者之症狀可減退。 此可意謂同時投與α4β2 ΡΑΜ與α4β2受體配體，或在不同 但適當時間投與藥劑。對諸如治療各料痛病況之醫師的 熟習此項技術者而言確定該適當給藥時程係顯而易見的。 α4β2 ΡΑΜ及α4β2受體配體並行投藥之劑量範圍可廣泛 改變。將考慮所選特定化合物、患者疾病之嚴重程度二: 者所患之任何其他醫學病況或疾病、患者服用之其他藥物 及其引起相互作用或不良事件之可能、患者對藥劑之先前 反應及其他因素，由患者之醫師選擇特定劑量。 α4β2 ΡΑΜ及α4β2受體配體應以有效於治療患者疼痛、 認知病症或相關病狀之量並行投與。更一般而言，可藉由 根據上文所提供指導原則之精神選擇a4p2 ραμ及受 體配體之劑量產生本發明之組合。 亦可藉由連同α4β2受體配體一起以同時在體内提供有效 含量之化合物的任意方式投與α4β2 ρΑΜ來進行本發明。 127536.doc -77- 200840573 通常，將經口投與組合。 然而，本發明不侷限於經口投藥。本發明應解釋為涵蓋 適合於所涉及藥劑及患者之任意投藥途徑。舉例而言，對 於口服藥物健忘或性急之患者而言，可能極需要經皮投 藥。注射可適合於拒絕藥劑之患者。在特定情況下，一種 樂物可藉由-種諸如口服之途徑投與，而其他藥物可藉由 經皮、靜脈内、肌肉内、鼻内或直腸内途徑投與。投藥途

控可以任何方式改變，且受藥物之物理性質及患者及護理 人員之便利性限制。 組合用於疼痛療法 _基於慢性疼痛根據機制之多樣性(例如傷害感受性或神 經病變性，疼痛強度、各種病原學等），?見用疼痛藥劑並 非對所有患者或所有疼痛病狀均有效。止痛劑可大體分類 為非類鴉片止痛劑（乙醯胺酚及非類固醇消炎藥物 (NSAID))類牙烏片止痛劑（嗎却）及佐劑止痛劑或協同止痛 劑(f_及抗抑鬱劑)。在簡化分類中，取決於所指定 d里非類鴉片止痛劑主要用以減輕輕度至中度傷害咸受 性疼痛’佐劑止痛劑(加巴噴丁 (gab—)、普瑞：林 ㈣祕柳以減㈣經病變性疼痛，且類鵪片止痛劑 用以治療所有起源之嚴重疼痛。 nAChR酉己體在遍及痛餐 見路住之夕個位置起作用以止痛。 在傷害感受性資訊啟始之-級感覺神經元(周邊)上，在此 等神a 7G之細胞體區域（亦即脊根神經節或DRG)、在第一 疼痛突觸所在背側脊髄中、在控制下行神經支配之腦幹細 127536.doc -78- 200840573 胞體區域中以及在整合及感知感覺信息之諸如丘腦及皮質 的較高腦區域中發現神經元nAChR。多來源證據（綜述於 Decker等人，Cinr Topics Med Chem，4: 369，2004 中）支持 之當前理論為nAChR配體之抗傷害感受性效應係由腦幹核 ^ 經下行抑制性輸入至脊髓中活化所介導。其他路徑亦可介 導nAChR促效劑在持續性或神經病變性疼痛中之止痛劑效 應。 本發明之另一態樣為提高其他用於治療疼痛之藥劑之功 • 效的可能性。如上所述，當前使用之藥物的實例包括類鵪 片藥物、加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀（duloxetine)及其 他藥物。諸如大麻驗、類香草醇受體拮抗劑及鈉通道阻斷 劑之新穎機制亦已經研發用於治療疼痛。對於許多此等機 制而言，出現功效之組份可由活化下行抑制性輸入驅動。 舉例而言，類鴉片止痛劑可藉由增加下行抑制路徑以在脊 椎水平調節疼痛傳導來部分阻斷疼痛傳導（Pasternack， G.W.，Clin Neuropaharmcol. 16: 1，1993 ; Lauretti，G.T·， Expert Reviews in Neurotherapeutics, 6: 613-622. 2006)。 由於此等藥物經由活化下行抑制性輸入發揮其效應，且此 • 等路徑可為α4β2 nAChR配體共有或通常經α4β2 nAChR配 - 體活化，因此預期共投藥作為α4β2選擇性PAM之本發明化 合物可藉由放大脊鏟活化之下行抑制性控制而使得其他止 痛劑之功效增強。因此，組合本發明之化合物與該等疼痛 治療劑提供產生具有可改良慢性疼痛治療的更寬或優良功 效範圍之止痛藥劑的機會。 127536.doc -79- 200840573 生物活性之測定

一種表徵α4β2正向異位性調節劑活性之方式係尤其藉由 使用螢光影像平板讀取器（Fluorescent Image Plate Reader) 技術，在表現人類菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2之人類HEK . 細胞中表徵。該檢定已報導且可在國際公開案第WO 2006/114400號中獲得進行檢定之更多細節。另一鑑定及 表徵異位性調節劑活性之方法係如先前Curtis L，Buisson B，Bertrand S及Bertrand，D·，2002 ; Molecular Pharmacology， ⑩ 61: 127-135中所述，藉由在爪蟾（心⑽尸似）卵母細胞或細胞 株中表現α4β2亞單元，且藉由量測對配體引起之電流反應 的影響。亦可使用其他諸如評估受體相互作用之放射性配 體結合之方法。 為測定本發明之代表性化合物作為α4β2正向異位性調節 劑活性之配體之有效性，根據如下所述之鈣通量檢定評估 本發明之化合物。 使用表現nAChR亞型細胞之鈣通量檢定 使穩定表現人類α4β2或α3β4組合之人類胚腎（HEK)293 細胞在162 cm2組織培養燒瓶中在補充10〇/〇 fbS及25 pg/ml 吉爾辛（Zeocin)及200 gg/ml勻黴素B之DMEM培養基中生 ， 長至融合。亦可使用表現大鼠或雪貂亞單元之細胞。為評 估α3*或α7*選擇性，亦可使用IMR、32細胞。使IMR-32神 經母細胞瘤細胞（ATCC)在162 cm2組織培養燒瓶中在補充 10% FBS及1 mM丙酮酸鈉、1%非必需胺基酸及1%抗生素_ 抗真菌劑之最低必需培養基中生長至融合。對於鈣通量檢 127536.doc • 80 - 200840573 定，接著使用細胞解離緩衝液解離細胞，且以每孔1 〇〇-150 μΐ將3.5x1 05個細胞/毫升細胞懸浮液（約50,000-1 〇〇,〇〇〇 細胞/孔）塗佈於具有透明底部之96孔黑色培養盤（經聚_D_ 離胺酸預塗）中且在組織培養恆溫箱中在3 7 °C在5 % C〇2:95%空氣之氣氛下維持24-48小時。其他表現内源性 α4*於驗受體之無性細胞株或原代細胞培養物亦可用於此 檢定中。使用妈-3檢定套組（Molecular Devices，Sunnyvale， C A)或fluo-4(Invitrogen)量測鈣通量。藉由在漢克氏平衡 鹽溶液緩衝液（HBSS)或含有10 mM HEPES之150 mM NMDG、20 mM CaCh中溶解供應商提供之各小瓶來製備 染料之儲備溶液。使用前，使用相同缓衝液1:2〇稀釋儲備 溶液。自細胞移除生長培養基。細胞每孔負載有1〇〇 μ1染 料且對於ΗΕΚ 293無性穩定細胞株在室溫下培育至多1小時 或對於IMR-32細胞在37°C培育30 min-45 mill。藉由螢光影 像平板言買取器（Fluorometic Imaging Plate Reader)(FLIPR) 在480 nm之激發波長及520 nm之發射波長下自所有孔同時 讀取螢光量測值。前6秒鐘量測基線螢光，在第6秒將3倍 ?辰度之5 0 μΐ调卽劑/測試化合物添加至細胞板且培育$分 鐘。對於前1分鐘，每秒鐘捕獲螢光強度，接著每5秒鐘捕 獲螢光強度再歷時4分鐘。此程序後，添加50 μΐ 4倍濃度 之促效劑且如上所述讀數歷時3-5分鐘之時段。 量測測試化合物正向調節由次最大濃度之促效劑（EC2w_) (諸如終驗）所誘發之反應（亦即增加反應）之能力。基於峰 值螢光反應藉由篩選固定濃度之化合物或以濃度反應方式 127536.doc -81 - 200840573 推導ECw值來量測增強作用。藉由非線性回歸分析 (GraphPad Prism，San Diego, CA)擬合螢光反應改變之濃度 依賴性來獲得£〇5〇值^通常計算增強程度及測試化合物之 ECw值。為能夠排列效力及功效之順序，可將數據針對參 考PAM標準化。通常，本發明之化合物選擇性地增強α4β2 nAChR，而非其他包括表現於IMR_32細胞中之神經節受體 者。對α4β2受體，本發明化合物通常增加對次最大菸鹼 (認為100%)之螢光反應至範圍介於120%至5〇〇%之值。藉 由範圍介於約10 ηΜ至約30 μΜ之濃度反應分析（EC5〇)測定 活性化合物之ECw值。數據證明本發明化合物為增強受體 對乙醯膽鹼之反應，而自身不觸發受體活化或脫敏，或受 體之任一狀況的οι4β2正向異位性調節劑。 應瞭解先前實施方式及隨附實例僅為說明性且不應認為 其限制僅由隨附申請專利範圍及其等效物所定義之本發明 之範騖。所揭示實施例之各種變化及變更對於熟習此項技 術者將顯而易見。在不悖離本發明之精神及範疇情況下， 可進行包括（但不限於）與本發明之化學結構、取代基、衍 生物、中間物、合成法、調配物及/或使用方法有關的該 等變化及變更。 127536.doc -82 -

Claims (1)

1. 200840573 十、申請專利範圍： ι_ 一種式（I)化合物·· N—N (I) •或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： ， X為一鍵、0、NR1、S或（VC3伸烷基； Y表示單環芳基、環烷基、雜環或雜芳基； _ Arl表示單環芳基或雜芳基；且 1 R為氫、烷基、i烷基或芳基烷基。 2.如請求項1之化合物，其中X為一鍵。 3·如明求項1之化合物，其中X為NR1且R1為氫或烷基。 4·如印求項1之化合物，其中γ為單環芳基、單環雜環或單 環雜芳基。 月长項1之化合物，其中Y為苯基、σ塞吩基、呋喃基、 比σ定基、σ比嗪基、σ比咯啶基或哌啶基。 • 6.如請求項1之化合物，其中Ad為單環雜芳基。 7·如明求項1之化合物，其中Ar1選自苯基、噻吩基、呋喃 • 基吡咯基、吡唑基、噻唑基、i，3,4-噻二唑基及吡啶 基。 8 ·如明求項1之化合物，其中： X為〜鍵； y為芳基、環烷基、雜環或雜芳基；且 Arl為單環芳基或雜芳基。 9·如請求項丨之化合物，其中： 127536.doc 200840573 X為一鍵； Y為單環環烧基、苯基、嗟吩基、吱喃基、。比唆基、 吼嗪基、吼咯啶基或哌啶基，其係經0、1、2或3個選自 烷基、i素、i烷基、羥基、烷氧基、_烷氧基、硝基 及氰基之取代基取代；且 Ar為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑 基、1，3,4-噻二唑基、嘧啶基、，比嗪基或^比啶基，其係 經〇、1、2或3個選自烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、烷 基硫基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、i素、鹵烷 基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基&Nzlz2之 取代基取代，其中Z1及Z2各自獨立地為氫、烷基、烷基 羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基或甲醯基。 I 0.如晴求項1之化合物，其中·· X為一鍵； Y為吡啶基；且 Ar為本基、喊α疋基' ΰ比嗓基或咕咬基，其視情況經一 或多個選自由以下基團組成之群的取代基取代：烷基、 鹵素、齒烷基、羥基、烷氧基、Α烷氧基、硝基、氰基 及NZ Z，其中Z及Z各自獨立地為氫、烷基、烧基羰 基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基或甲醯基。 II · 一種化合物，其為·· 2,5·—（吼咬-3-基）-1，3,4-°惡二唾； 2-(5-溴吡啶-3-基）-5_(吡啶-3-基）·ι，3,4-噁二唑； 2-(。比啶-3-基）-5-(4-(三氟甲基）苯基^^，‘噁二唑； 127536.doc 200840573 2-(吡啶-3-基）-5-鄰甲苯基-1,3,4-噁二唑； 2 - (°比唆-3 -基）-5 -間曱苯基-1，3，4 -σ惡二σ坐， 2-(吡啶-3-基）-5·對曱苯基·1，3,4·噁二唑； 2·(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； ， 3-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； 4-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4_噁二唑-2-基）酚； 2-(3 -甲乳基苯基）-5-(0比°定-3-基）-l，3,4-p惡二ϋ坐； 2 - ( 4 -曱氧基苯基）-5 - (°比淀 3 -基）-1，3，4 -0惡二吐； _ 2-(2-氟苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - ( 3 -氣苯基)-5 - (°比 σ定-3 _ 基）-1，3，4 -11惡二嗤； 2-(4-氟苯基）_5-(吼啶-3-基）-1，3,4_噁二唑； 2-(2-氯笨基）-5-(。比啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3-氯苯基）-5-(呢啶-3-基）-1，3,4·噁二唑； 2-(4-氯苯基）-5-(吡啶-3·基）-1，3,‘噁二唑； 2- (2-溴苯基）-5-(吡啶-3·基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (3 · >臭苯基）-5 - (0 比咬· 3 -基） 1，3，4 °惡二峻； ® 2_(4_溴苯基）-5-(吡啶-3-基）-l，3,4-噁二唑； 3- (5-(吡啶_3·基）-1，3,4-噁二唑-2-基）苯甲腈； ‘ 4-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）苯甲腈； - 二甲基-3-(5-(吡啶-3·基）-1，3,4-噁二唑-2-基）苯 胺； %#-二曱基-4-(5-(11比唆-3-基）_1，3,4-11惡二0坐-2-基）苯 胺； 2-(吼啶-3-基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）-1，3,4-噁二唑； 127536.doc 200840573 2-(吼啶-3-基）-5-(3-(三氟甲氧基）苯基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (4 -苯乳基苯基）-5 - (°比受-3 ·基）-1，3，4 -σ惡二ϋ坐， 2-(4-(> 氧基）苯基）·5-(ϋ比咬-3 -基）-1，3，4-惡二 σ坐， 2- (3,4-二甲基苯基）-5·(σ比咬-3 -基）-1，3，4- °惡二峻， 2 - ( 3，5 -二甲基苯基）-5 -(吼 σ定-3 -基）-1，3，4 -σ惡二 σ坐， 2-(2,5-二甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1,3,4-噁二唑； 2-(2,4-二曱基苯基）-5-(0比0定-3-基）-1，3,4-口惡二嗤； 2-(3,4-二甲基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2,3-二甲乳基苯基）-5-(°比°定-3-基）-1，3,4-°惡二嗤； 2-(2,4-二甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2,5-二甲氧基苯基）-5-(°比11定-3-基）-1，3,4-0惡二。坐； 2-(2,4-二甲氧基苯基）·5·(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3,5-二甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯=5-基）-5-(吼啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (D比唆-3 -基）-5 - (3，4，5 -二曱氧基苯基）-1，3，4 -ϋ惡二 σ圭； 2-(3,4-二氣苯基）-5-(11 比 11 定 _3·基）-1，3,4-σ惡二 σ坐； 2-(2,4-二氣苯基）-5-(°比口定-3-基）-1，3,4-1[7惡二。坐； 2-(2，5 -二氣苯基）-5-(他11定-3-基 2 - ( 3，4 二氣苯基）-5 - (比咬-3 ·基）-1，3，4 _σ惡二 σ坐； 5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； V 2 -曱基-5- (5-(°比°定-3·基）-1，3,4-σ惡二嗤-2 -基）齡； 2-(3 -氣-2-甲基苯基）-5-(ϋ比唆-3-基)-1，3，4-°惡二嗤； 2 - ( 5 -氣-2 -甲基苯基）_ 5 -(吨咬-3 -基）-1，3，4 ·σ惡二嗤； 127536.doc 200840573 2-(3-氤-4-曱基苯基）-5-(吨啶-3-基）-1，3,4_噁二唑； 2-(2,3-二氤苯基）-5-(吨唆-3-基）-1，3,4«^惡二唾； 2-(2,4-二氟苯基）_5-(叱咬-3-基）-1，3,4-嚼二唾； 2-(2,5_ 二氣苯基）_5-(吨咬-3-基）-1，3,4 -嗔二唾； 2-(3,5-二氤苯基）_5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 1- (4_(5十tb啶-3-基）-1，3,4-噁二嗅_2-基）苯基）乙酮； 2- (4-異丙基苯基）-5-(°比咬-3-基）-1，3,4*^惡二吨； 2-(3-曱氡基曱基苯基）-5-(吡啶-3_基）-i，3,4-噁二 ϋ垒； 2-(4_乙氧基苯基）-5-(吨。定-3-基）-1，3,4-°惡二嗤； 2-(4-(曱基硫基）苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(3 -氟-4-甲氧基苯基）-5-(0比咬_3_基）_1，3,4-°惡二唾； 2-(萘-1-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 基）-5_卜比咬-3-基）-1，3,4-°惡二哇； 4-氯-2-(5-(吡啶·3-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）酚； 2-(4-第三丁基苯基）_5_(吡啶-3-基）-1，3,4_噁二唑； #-(4-(5-(吡啶-3-基）·ι，3,4-噁二唑-2-基）苯基）乙醯胺； 2-(4 -丙氧基苯基比淀-3-基）-1，3，4-σ惡二σ坐； 2-(4-異丙氧基苯基）_5_(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(5-氯-2-甲氧基苯基）_5十比啶基）-1，3,4·噁二唑； 2-(4•氟萘 _1_基）_5_(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 坨，二乙基-4-(5-(吡啶-3-基l·1，3,4·噁二唑-2·基）苯 胺； 2_(4_丁氧基笨基(吡啶-3-基）-1,3,4-噁二唑； 127536.doc 200840573 2-(2-甲乳基-4-(曱基硫基）苯基）-5-(°比σ定-3 -基）-1，3，4-σ惡二嗤； 2 - ( 4 ·(甲基石黃酿基）苯基）-5 - (°比咬-3 -基)-1，3，4 -σ惡二σ坐， 2-(2 -氣- 5- (甲基硫基）苯基）-5-(σ比淀-3-基）-1，3,4-°惡二 口坐； 2-(2 -氣- 5- (二氣甲基）苯基）-5-(17 比咬-3-基）-1，3,4-°惡二 唑； 2-(2-氣-5-(二氣甲基）苯基）-5-(°比唆-3-基）-1，3,4-11惡二 唑； 2-(2-苯乙基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2-溴-5-甲氧基苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - ( 5 - >臭-2 -氯i 苯基）-5 - (°比 σ定-3 -基）-1，3，4 -σ惡二 σ坐； 2-(2_碘苯基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4_噁二唑； 2 = (3 =碘苯基）= 5 = (吡啶-3 =基）=1，3,4_噁二唑； 2_(4_碘苯基）-5-(吡啶-3·基）-1，3,4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基）-5-(嘧啶-5-基）-1，3,4-噁二唑； 2 - (5 -甲基 °比 σ秦-2 -基）-5 · (σ比 °定-3 -基）· 1，3，4 -σ惡二 17圭， 2-(2-氯-6-曱基吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）·1，3,4_噁二 口坐； 2-(2-甲基-6-(三氟曱基）口比口定-3-基）-5·( 口比唆-3-基）-1，3,4-噁二唑； 2-(2-(乙基硫基）吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二 口坐； 2-(2,6-二曱氧基吡啶-3-基）-5-(吡啶-3-基）-1，3,4-噁二 127536.doc -6- 200840573 唑； 2-(2-(甲基硫基）。比啶-3-基）-5_(ΪΙ比啶-3_基）噁二 唑； 5-氯-3-(5十比咬_3-基）_1，3,4“惡二唑_2_基）1?比啶_2_醇； 2-(2,6-二氯-5-氟u比啶-3-基）-5_(吡啶-、基^丄‘噁二 唑； 2-(2,5-二氯吡啶_3_基）-5-(吡啶_3_基噁二唑； 2-(6-氯吡啶_3_基）_5_(吡啶·3_基）_1，3,4_噁二唑； 2-(2,6-二氯吡啶·3-基）-5-(吡啶_3_基）-1，3,4_噁二唑； M2-氯咄啶-3-基）-5-(吡啶_3_基^^，‘噁二唑；及 2-(吡啶-3-基）-5-(喹啉-3-基）-1，3,4_噁二唑； 或其醫藥學上可接受之鹽。 12. -種醫藥組合物，其於醫藥學上可接受之載劑中包含治 療有效量之如請求項1之化合物或其鹽。 13· -種如請求項!之化合物或其鹽之用途，其係用於製造 治療或預防選自以下疾病之病狀或病症的藥劑：注意力 障礙病症、注意力障礙過動症(ADHD)、阿茲海默氏症 (Alzheimer、disease ’ AD)、雙極症、輕度認知障礙、年 齡相關記憶障礙（AAMI)、老年癡呆症、Ams癡呆、匹 克氏症（Pick s Disease)、與路易體（Lewy body)相關之癡 呆、與唐氏徵候群（Down，s syndr〇me)相關之癡呆、精神 刀4症、分裂情感障礙、戒煙、包括酗酒之物質濫用、 肌萎I® f生側索硬化、予廷頓氏症（Hundngt〇n丨s disease)、 與創傷性腦損傷相關之CNS功能削弱、不育症、循環不 127536.doc 200840573 足、與創傷瘡合相關之新血管生長需要（更特定言之為血 吕阻基周圍之循環、與皮膚移植物血管形成相關之新血 官生長之需要）、局部缺血、發炎、膿毒病及創傷癒合。 14· 一種如請求項i之化合物或其鹽之用途，其係用於製造 治療或預防特徵在於神經心理及認知功能異常之病狀或 病症之藥劑。 15. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其係用於製造 /口療或預防選自急性疼痛、止痛劑疼痛、術後疼痛、慢 性疼痛及發炎性疼痛之病狀或病症之藥劑。 16. -種如請求項!之化合物或其鹽之用途，其係用於製造 治療或預防選自神經病變性疼痛之病狀或病症之藥劑， 神經病變性疼錢由選自以下之絲後之神經損傷所引 起：直接神經外傷、發炎、神經炎、神經壓&、代謝疾 病、感染、腫瘤、毒素、原發性神經疾病或其組合。、 17. 如請求項16之用途，其中該代謝疾病為糖尿病；該感毕 為帶狀疱疹或HIV;或該等毒素為化學療法。 、 18 · —種組合物，其包含： (i)菸鹼受體配體，及 (ϋ)α4β2正向異位性調節劑， 其係與至少一種醫藥學上可接受 又 < 軾形劑混合。 19· 一種菸鹼受體配體與01叫2異 丨注肩即劑之組合的用 八係用於製造治療或預防患者 ^ 痛）及認知病症之藥劑 ______ 有之疼痛（包括神經病變性疼 20· 一種α4β2正向異位性調節劑配 體與疼痛藥劑之組合的 用 127536.doc 200840573 途’其係用於製造治療或預防患者疼痛之藥劑，其中該 疼痛藥劑包含選自以下之化合物··類鴉片藥物、加巴喷 丁（gabapentin)、普瑞巴林（pregabaiin)、度洛西 >丁 (duloxetine)、大麻鹼配體、 道阻斷劑及鈉通道阻斷劑， 驗受體機制所共有或通常經 類香草醇受體拮抗劑、鈣通 其中下行調控路徑為α4β2菸 由α4崎驗受•制活化。

   127536.doc 200840573 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   N—N 丫 (I)

   127536.doc