JP5883399B2 - mGluR4アロステリック増強剤としてのピラゾロピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロチオフェンおよびピラゾロチアゾール化合物、組成物、および神経機能不全を治療する方法 - Google Patents
mGluR4アロステリック増強剤としてのピラゾロピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロチオフェンおよびピラゾロチアゾール化合物、組成物、および神経機能不全を治療する方法 Download PDFInfo
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Description
この出願は、2011年1月6日に出願された米国特許出願番号61/430,521および2010年2月11日に出願された米国特許出願番号61/303,481に対する恩恵を主張する。両出願の内容は、本明細書中にそっくりそのまま参照として組み込まれる。
アミノ酸 L-グルタメート (本明細書では単にグルタメートと呼ばれる)は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における、主な興奮性神経伝達物質である。CNS内で、グルタメートはシナプス可塑性(例えば長期増強電位(学習および記憶の基礎))、運動制御および知覚において重要な役割を果たしている。現在、限定されないが、統合失調症 一般的精神病および認知障害を含む種々の神経および精神疾患は、グルタメート作動系における機能不全に関連することが十分に理解されている。したがって、グルタメート作動系の調節が治療の重要な目標である。グルタメートは、2つの異なる受容体:イオンチャンネル型および代謝型グルタメート受容体を通して作用する。第一のクラスのイオンチャンネル型グルタメート受容体は、興奮性ポストシナプス電流を仲介する複数のサブユニットリガンドゲート化イオンチャンネル(multi-subunit ligand-gated ion channels)からなる。イオンチャンネル型グルタメート受容体の3つのサブタイプは同定されており、グルタメートは3つの全ての受容体サブタイプに対してアゴニストとして働くにもかかわらず、各サブタイプを活性化する選択的リガンドが発見されている。イオンチャンネル型グルタメート受容体は、それらのそれぞれの選択的なリガンドにちなんで、カイネート受容体、AMPA受容体およびNMDA受容体と名前が付けられている。
本発明の目的によれば、本明細書に具体化され、幅広く記載されているように、一つの観点において、本発明は、mGluR4受容体活性のアロステリック(allosteric)調節剤として有用な化合物、それを作る方法、それを含む医薬組成物、およびそれを用いてグルタメート機能不全に関連する神経および精神障害、例えばパーキンソン病を治療する方法に関する。さらに、mGluR4活性に関連する疾患の治療方法および治療に有用な医薬組成物を開示する。一つの観点において、開示される化合物は、オルトステリック(orthosteric)アゴニスト結合部位に結合することなくか、またはオルトステリックアゴニスト自身として作用することなく、mGluR4受容体のアゴニストに対する感受性に影響を及ぼすことができる。本明細書で用いられる「受容体アロステリックアゴニスト」は、一般的に、アロステリック調節剤としてもそのままでアゴニストとしても機能するリガンドとして定義される(後者は、通常、より高い濃度でのみである)。受容体アロステリックアゴニスト(AgoPAM)活性の存在は、所定の脳領域で基礎のグルタメート作動トーン(tone)が低い、種々のCNSおよび神経疾患に優れた効果を発揮し得る。
で表される構造を有するか、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有するか、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つを、少なくとも一つの細胞のmGluR4受容体活性を増強するのに有効な量で少なくとも一つの細胞に接触させる工程を含む、少なくとも一つの細胞のmGluR4活性を増強する方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを含む医薬組成物も開示される。
で表される構造を有するアミン化合物を与える工程を含む、化合物を製造する方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬を製造するための方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と一緒に哺乳動物に併用投与(co-administering)する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療する方法も開示される。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と一緒に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療する方法も開示される。
で表される構造を有するか、またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体、ならびに代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物、代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物、および/または神経伝達機能不全を治療することが知られている薬物の1以上を含むキットも開示される。
本明細書および添付の請求項に用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明確に異なる指示をしていなければ、複数形の意味も含む。したがって、例えば、「官能基(a functional group)」、「アルキル(an alkyl)」または「残基(a residue)」の意味は、2個以上のそのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
と等価であると理解されたい。それゆえ、Rnは5つの独立した置換基、Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解されたい。「独立した置換基」により、R置換基は、それぞれ独立して定義され得ることが意味される。例えば、ある場合に、Rn(a)がハロゲンであるとき、その場合にRn(b)は必ずしもハロゲンでない。同様に、基Rが4つの置換基として定義されるとき、Rは、4つの独立した置換基、Ra、Rb、RcおよびRdを表すと理解されたい。別途そうでない旨が規定されない限り、置換基は、いずれかの特定の順序または配置に限定されない。
一つの観点において、本発明は、mGluR4活性の増強剤として有用な、化合物またはその医薬的に許容な誘導体に関する。一般的に、開示されるそれぞれの誘導体は、任意にさらに置換され得ることが意図される。いずれかの1以上の誘導体が本発明から任意に除外され得ることも意図される。開示される化合物は、開示される方法によって与えられることを理解されたい。開示される化合物は開示される使用の方法で用いられ得ることも理解されたい。
XはS、CR5、NまたはNR5から選択され;
X1はS、CR5、NまたはNR5から選択され;
X2は、独立して、S、CR5、NまたはNR5から選択され;
X3はCまたはNであり;
X4はCまたはNであり;
mは0、1または2であり;
nは1または2であり;
Dは、存在するとき、CH2、CR3R4、CONHまたはCONR3であり;
YはN、NHまたはNR5から選択され;
ZはN、NR5、CR5であり;
WはS、O、NHまたはNR5から選択され;
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルまたはC、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環から選択され;
R1は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を含む)、Oアリール(アリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、Oヘテロアリール(ヘテロアリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール(アリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、COヘテロアリール(ヘテロアリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され;
R1およびR2は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、CONR3R4、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、CONR3R4、CO、S(O)0-2NR3R4から選択され;
R3およびR4は任意に環化し、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を含む)、CN、CF3から選択されるを含む)
で表される構造を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体に関する。
XがN、SまたはCR5である、式(I)の化合物も開示される。
YがNまたはNHである、式(I)の化合物も開示される。
ZがN、NR5またはCである、式(I)の化合物も開示される。
WがNHまたはNR5である、式(I)の化合物も開示される。
X1がNまたはSである、式(I)の化合物も開示される。
X2およびX3が、独立して、CまたはNである、式(I)の化合物も開示される。
X4がCである、式(I)の化合物も開示される。
R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ニトリル、任意に置換されたO-アリール、任意に置換されたO-ヘテロアリールである、式(I)の化合物も開示される。他の実施態様において、O-アリールは、O-フェニルまたはO-ベンジルであり;O-ヘテロアリールは、O-ピリミジン、O-ピラジンまたはO-ピリジンである。他の実施態様において、O-アリールまたはO-ヘテロアリールは、少なくとも1個のハロゲン、少なくとも1個のメチル、および/またはCF3で任意に置換される。
一つの観点において、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、医薬組成物は、開示される少なくとも1つの化合物もしくは開示される方法の少なくとも1つの生成物の治療的に有効な量および医薬的に許容な担体を含んで提供され得る。
る組成物は、開示される使用方法に用いられ得ることも理解されたい。
オキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミン オキシダーゼの可逆阻害剤(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、5-HTJA アゴニストもしくはアンタゴニスト、特に、5-HT1Aパーシャルアゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを含む、抗うつ剤もしくは抗不安剤と組み合わせて用いられ得る。具体的な剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン;モクロベミド:ベンラファキシン;ドゥロキセチン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの医薬的に許容な塩を含む。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体;および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物に関する。
mGluR4は、グループIII mGluR サブファミリーに属し、主に中枢神経系のプレシナプス部に位置し、そこでGABAおよびグルタメートの両方の放出を制御するために、それは自己-およびヘテロ-受容体としての役割を果たす。さらに、mGluR4はまた、いくつかのポストシナプス部で低レベルで発現する。mGluR4はほとんどの脳の領域で発現し、特にニューロンにおいて、CNSの次の機能において重要な役割を果たすことが知られている:
a) 学習および記憶;
b) 随意運動および他の運動機能の調節
c) 運動学習
d) 情動反応
e) 繰り返し作業および固執思考過程を含む習慣形成
f) 報酬系(reward systems)
g) 視覚および嗅覚
h) 小脳機能;
i) 摂食および視床下部ホルモンの調節;および
j) 睡眠および覚醒。
a) パーキンソン病、パーキンソン症候群、および運動不能または運動緩慢を含む他の障害
b) 筋失調症
c) ハンチントン病および不随意運動およびジスキネジーを含む他の障害
d) トゥーレット症候群および関連のチッキング(ticking)障害
e) 強迫(obsessive)/強迫(compulsive)障害および他の固執行動障害
f) 嗜癖障害(薬物乱用、摂食障害等)
g) 統合失調症および他の精神障害
h) 心的外傷後ストレス障害
i) 不安障害;
c) アルコール摂取後の運動作用または他の薬物誘発運動障害;
d) 神経運命拘束およびニューロンの生存;
e) てんかん;
f) ある種の癌、例えば髄芽腫;
g) 2型糖尿病、および/または他の代謝性障害;および
h) 味覚増強/遮断
の調節に重要な役割を果たす。
本明細書に開示される化合物は、グルタメート機能不全に関連する種々の神経および精神障害の治療、予防、改善、制御または危険性の減少に役立つ。したがって、対象における障害を治療するのに有効な投薬量および量で、少なくとも一つの開示される化合物;少なくとも一つの開示される医薬組成物;および/または少なくとも一つの開示される製品を対象に投与する工程を含む、対象の障害を治療するか予防する方法が提供される。
R1は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を含む)、Oアリール(アリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、Oヘテロアリール(ヘテロアリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール(アリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、COヘテロアリール(ヘテロアリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され;
R2は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を含む)、Oアリール(アリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、Oヘテロアリール(ヘテロアリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール(アリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、COヘテロアリール(ヘテロアリールはR1および/またはR2で任意に置換される)、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され;
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を対象に投与する工程を含む、対象のmGluR4活性を増強する方法に関する。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体である。
開示される化合物は、単剤として、または式Iの化合物または他の薬剤が役立つ前記の疾患、障害および症状の治療、予防、制御、改善、または危険性の減少に1以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。ここで、薬剤と一緒の組み合わせは、どちらの薬剤単独より安全またはより効果的である。それゆえ、他の薬剤は、一般的に用いられる経路および量で、開示される化合物と同時または連続して投与され得る。開示される化合物が、1以上の他の薬剤と同時に用いられるとき、そのような薬剤と前記化合物を含む単位投薬形態での医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ治療は、重複スケジュールで投与もされ得る。1以上の活性成分と開示される化合物の組み合わせは、単剤としてのどちらより効果的であり得ることが、想定もされる。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体を、代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬物と共に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法に関する。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を、代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬物と共に哺乳動物に併用投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法に関する。
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の少なくとも一つの化合物を、神経伝達質機能不全および他の疾患状態を治療することが知られている薬物と共に哺乳動物に同時投与する工程を含む、哺乳動物の神経伝達機能不全およびmGluR4活性に関連する他の疾患状態を治療するための方法に関する。
開示される化合物および組成物は、代謝型グルタメート受容体活性、特にmGluR4活性の増強剤として作用するそれらの能力に対して、当該技術分野で公知のいずれか適切な公知の方法論により評価され得る。例えば、ヒトmGluR4でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはラットmGluR4およびG-タンパク質調節内向き整流カリウムチャンネル(Inwardly Rectifying Potassium channel)(GIRK)でコトランスフェクトされたHEK細胞を、Hamamatsu FDSS 蛍光プレート リーダー(Fluorometric Plate Reader)でのアッセイのために、透明ボトムのアッセイプレートに播種した。細胞を、Ca2+高感度蛍光染料またはタリウム応答染料のいずれかで負荷し、プレートを洗浄し、適当なキネティク(suitable kinetic)プレート リーダー中に置いた。ヒトmGluR4アッセイのために、3〜5秒間で蛍光ベースラインを確立し、次いで、開示される化合物を細胞に加え、細胞中の反応を測定した。約2分半後、最大アゴニスト反応の約20%(EC20)を誘発するmGluR4オルトステリックアゴニスト(例えば、グルタメートまたはL-AP4)の濃度を、細胞に加え、反応を測定した。2分後、最大アゴニスト反応の80%(EC80)を誘発するmGluR4アゴニスト(例えば、グルタメートまたはL-AP4)の濃度を、細胞に加え、反応を測定した。ラットmGluR4/GIRK実験のために、約5秒間でベースラインを確立し、開示される化合物を加え、アゴニストのEC20またはEC80のいずれかの濃度を、約2分半後に加えた。開示される化合物によるmGluR4のアゴニスト反応の増強を、化合物の不存在下でのアゴニストへの反応と比較した、化合物の存在下でのアゴニストのEC20濃度への反応の増加として観察した。同様に、開示される化合物によるmGluR4のアゴニスト反応のアンタゴニズムを、化合物の不存在下でのアゴニストへの反応と比較した、化合物の存在下でのアゴニストのEC80濃度への反応の減少として観察した。
一つの観点において、本発明は、式(I):
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体とを組み合わせることを含む、哺乳動物のmGluR4受容体活性を増強するための医薬の製造方法に関する。
一つの観点において、本発明は、哺乳動物におけるmGluR4受容体活性を増強するための、式(I):
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体の使用に関する。
一つの観点において、本発明は、式(I):
で表される構造を有する化合物;またはその医薬的に許容な塩もしくは医薬的に許容な誘導体と、代謝型グルタメート受容体活性を増大することが公知の副作用を有する薬剤、代謝型グルタメート受容体活性を増大することに関連する障害を治療することが知られている薬剤、および/または神経伝達機能不全および他の疾患状態を治療することが知られている薬剤の1以上を含むキットに関する。
以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法をどのように製造し、評価するかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために提出され、本発明の単に例であることが意図され、本発明者が発明と見なすものの範囲を限定することが意図されない。数字(例えば、量、温度等)に関する正確さを確保するために努力がなされたが、いくらかの誤差および逸脱は考慮されるべきである。別に指示がなければ、部は重量部、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧の近くである。
全てのNMRスペクトルは、400 MHz AMX Bruker NMR分光計で記録された。1H ケミカルシフトは、内部基準として重水素化溶媒を用いての低磁場のppmでのδ値で示される。データは、次のように示される:ケミカルシフト、多重度((s = シングレット、d = ダブレット、 t = トリプレット、q = カルテット、br = ブロード、m = マルチプレット)、積分、カップリング定数(Hz)。低分解能マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてのAgilent 1200シリーズ6130質量分析計で得られた。高分解能マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてのWaters Q-TOF API-USプラスAcquityシステムで記録された。分析薄層クロマトグラフィーは、EM Reagent 0.25 mm シリカゲル 60-F プレートで行われた。分析HPLCは、ELSD 検出とともに214および254 nmでのUV検出、LC/MS (Phenomenex-C18,2.1×30 mm, 1分勾配, 7%[0.1%TFA/CH3CN]:93%[0.1%TFA/H2O]〜95%[0.1%TFA/CH3CN]を用いてのAgilent 1200シリーズで行われた。分取精製は、マス検出によって引き起こされる収集を有する、注文の(custom)HP1100精製システム(参照16)で行った。抽出、洗浄およびクロマトグラフィー用の溶媒は、HPLC等級であった。全ての試薬は、Aldrich Chemical Co.から購入し、精製なしに用いられた。
3-フルオロ-2-ホルミルピリジン (1) (1.02 g, 8.15 mmol)および無水ヒドラジン (2 mL)の混合物を110℃に加熱した。16時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc (3×50 mL)で抽出した。集めた有機層を食塩水 (100 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を得た。
LCMS: RT = 0.102 分, >98% @ 254 nM, m/z = 120.2 [M + H]+
LCMS: RT = 0.270 分, >98% @ 254 nM, m/z = 200.0 [M + H]+
乾燥DMF (20 mL)中の 2 (1.0 g, 5.05 mmol)、DMAP (10 mg)およびEt3N (0.88 mL, 6.31 mmol)の溶液に、室温でBoc2O (1.39 mL, 6.06 mmol)を加えた。室温で16時間後、反応混合物をEtOAc:H2O (1:1, 200 mL)に加えた。分離した有機層を水 (2×50 mL)、食塩水 (30 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物 3 (1.3 g, 収率88%)を得た。物質はさらに精製することなく利用された。
LCMS: RT = 0.793 分, >98% @ 254 nM, m/z = 298.2 [M + H]+
50 mL 丸底フラスコ中の 3 (505 mg, 1.7 mmol)、Cs2CO3 (1.1 g, 3.4 mmol)、Pd2(dba)3 (119 mg, 0.13 mmol)および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (XPhos)の混合物を、脱気し、パージ(purging) (アルゴンで3×)した。1,4-ジオキサン (0.1 M)中の3-クロロアニリン (0.20 mL, 1.87 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を100℃に加熱した。12時間後、反応混合物をEtOAc:H2O (1:1; 250 mL)に加え、有機層を分離した。水層をEtOAc (2×50 mL)で再抽出した。集めた有機層を食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。本物質は次の工程で利用された。
前記の粗残渣をDCM (20 mL)に0℃で溶解し、TFA (2 mL)を加えた。氷浴を取り去った。さらに30分後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー (35-65% アセトニトリル:0.1% のトリフルオロ酢酸を有する水)で精製し、オレンジ色の固体 (0.29 g, 2工程で70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (br s, 1 H), 8.48 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.98-7.97 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 8.4, 8.0 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz)
HRMS, C12H10N4Cl [M + H]+に対する計算値, 245.0594;実測値 245.0589
(5)と同様の手順にしたがって、N-(3-クロロ-4-フルオフロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミンを、オレンジ色の固体 (収率61%)を得た。
LCMS: RT = 0.753 分, >98% @ 220および254 nM, m/z = 263.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (br s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.11-8.10 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 9.2, 8.8 Hz)
HRMS, C12H9N4FCl [M + H]+に対する計算値, 263.0500;実測値 263.0499
Claims (2)
- 式:
(I)XはCR5であり;
X1はNまたはNR5から選択され;
X2は、独立して、S、CR5、NまたはNR5から選択され;
X3はCまたはNであり;
X4はCまたはNであり;
mは0、1または2であり;
nは1または2であり;
Dは、存在するとき、CH2、CR3R4、CONHまたはCONR3であり;
YはN、NHまたはNR5から選択され;
ZはN、NR5、CR5であり;
WはNHまたはNR5から選択され;
Aはピリジンであり;
R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を任意に含む)、Oアリール、Oヘテロアリール、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール、COヘテロアリール、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され、ここで、Oアリール、Oヘテロアリール、COアリールおよびCOヘテロアリールは、ハロゲンおよびCF3から選択される一以上の基で任意に置換され;
R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を任意に含む)、Oアリール、Oヘテロアリール、NR3R4、CR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール、COヘテロアリール、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され、ここで、Oアリール、Oヘテロアリール、COアリールおよびCOヘテロアリールは、ハロゲンおよびCF3から選択される一以上の基で任意に置換され;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3から選択され;
R3およびR4は任意に環化して、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を任意に含む)、CN、CF3から選択され;
ここで、アリールは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンから選択され、ヘテロアリールは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1個のヘテロ原子を有するアリールである)、または
(II)XはCR5またはNから選択され、但し、XがNのときはX1もNであり;
X1はNまたはNHから選択され;
X2は、独立して、CR5、NまたはNHから選択され;
X3はCまたはNであり;
X4はCまたはNであり;
mは0、1または2であり;
nは2であり;
Dは、存在するとき、CH2、CR3R4、CONHまたはCONR3であり;
YはNまたはNHから選択され;
ZはNまたはN-C1-6アルキルであり;
WはNHまたはNR5から選択され;
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールから選択され;
R1は、独立して、水素、フッ素、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を任意に含む)、Oアリール、Oヘテロアリール、NR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール、COヘテロアリール、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され、ここで、Oアリール、Oヘテロアリール、COアリールおよびCOヘテロアリールは、ハロゲンおよびCF3から選択される一以上の基で任意に置換され;
R2は、独立して、水素、フッ素、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を任意に含む)、Oアリール、Oヘテロアリール、NR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール、COヘテロアリール、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され、ここで、Oアリール、Oヘテロアリール、COアリールおよびCOヘテロアリールは、ハロゲンおよびCF3から選択される一以上の基で任意に置換され;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3から選択され;
R3およびR4は任意に環化して、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を任意に含む)、CN、CF3から選択され;
ここで、アリールは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンから選択され、ヘテロアリールは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1個のヘテロ原子を有するアリールである)、または
(III)XはCR5またはNから選択され、但し、XがNのときはX1もNであり;
X1はNまたはNHから選択され;
X2は、独立して、CR5、NまたはNHから選択され;
X3はCまたはNであり;
X4はCまたはNであり;
mは0、1または2であり;
nは2であり;
Dは、存在するとき、CH2、CR3R4、CONHまたはCONR3であり;
YはN、NHまたはNR5から選択され;
ZはNまたはNR5であり;
WはNHまたはNR5から選択され;
AはC3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールから選択され;
R1は、独立して、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を任意に含む)、Oアリール、Oヘテロアリール、NR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール、COヘテロアリール、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され、ここで、Oアリール、Oヘテロアリール、COアリールおよびCOヘテロアリールは、ハロゲンおよびCF3から選択される一以上の基で任意に置換され;
R2は、独立して、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含むC3-8員環を任意に含む)、Oアリール、Oヘテロアリール、NR3R4、CONR3R4、COCR3R4、COアリール、COヘテロアリール、S(O)0-2NR3R4、S(O)0-2CR3R4、CNまたはCF3から選択され、ここで、Oアリール、Oヘテロアリール、COアリールおよびCOヘテロアリールは、ハロゲンおよびCF3から選択される一以上の基で任意に置換され;
R3は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3から選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3から選択され;
R3およびR4は任意に環化して、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたは一以上のR5で任意に置換された、C、O、Sおよび/またはNを含む3-8員環を含む環を形成することができ;
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、OC1-10アルキル(アルキルは、一以上のR4で任意に置換された、C、O、SまたはNを含むC3-8員環を任意に含む)、CN、CF3から選択され;
ここで、アリールは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンから選択され、ヘテロアリールは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1個のヘテロ原子を有するアリールである)
で表される化合物またはその医薬的に許容な塩および医薬的に許容な担体を含む、パーキンソン病を治療するための用医薬組成物。 - 上記の化合物が、次の式:
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