CN103420998A

CN103420998A - 一种新型噁二唑衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN103420998A
Application number: CN2012101500744A
Authority: CN
Inventors: 高小勇
Original assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Priority date: 2012-05-16
Filing date: 2012-05-16
Publication date: 2013-12-04

Abstract

本发明公开了一种新型噁二唑衍生物的合成方法，以4-哌啶甲酸乙酯和异烟酸为原料，包括以下步骤：(1)4-哌啶甲酸乙酯在碱的作用下，在溶剂中与氯甲酸苄酯发生反应，得化合物2(N-Cbz-4-哌啶甲酸乙酯)。(2)化合物2(N-Cbz-4-哌啶甲酸乙酯)在溶剂中，与水合肼发生反应，得到化合物3(N-Cbz-4-哌啶甲酰肼)。(3)异烟酸与二氯亚砜反应制得化合物4(4-吡啶甲酰氯)，与化合物3(N-Cbz-4-哌啶甲酰肼)在碱的作用下，在溶剂中反应，得到化合物5。(4)化合物5与三氯氧磷，在溶剂中，发生反应得到化合物6。(5)化合物6在金属催化剂的作用下，与氢气反应，得到最终产品化合物7。

Description

一种新型噁二唑衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种新型噁二唑衍生物的合成方法。

背景技术

噁二唑衍生物是一种比较重要的医药中间体。

噁二唑衍生物在医药中间体和发光材料方面有如下应用：

1)在现有的众多杂环化合物中，由于1，3，4-噁二唑衍生物具有多种生物活性而倍受关注，如杀虫、抗菌、抗癌、消炎等。国外公司相继开发了含有噁二唑结构的农药，如除草剂噁草酮(oxadiazon)、杀虫剂噁虫酮(metoxadiazone)等。由于这类化合物具有独特的生物活性，引来人们的广泛兴趣，并对它们进行了深入的研究。

2)另外，某些取代1，3，4-噁二唑还是重要的光敏物质。含1，3，4-噁二唑(OXD)环系的化合物具有较强的电子亲和势、良好的电子传输功能、空穴阻挡作用、对氧和热特别稳定及较强的蓝色荧光等优点，以电子为主要载流子，主要发蓝或紫光。由于含1，3，4-噁二唑及其衍生物在电致发光器件中具有优良的电子传输功能而引起人们的极大的兴趣。可以通过将1，3，4-噁二唑(OXD)功能基团引入到不同的有机分子体系中来获得蓝光有机电致发光材料以及蓝光有机薄膜器件。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种新型噁二唑衍生物的合成方法，该新型噁二唑衍生物化学结构为：

该方法的反应路线为：

该方法成本低，环境污染小，工业放大可行性高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：

一种新型噁二唑衍生物的合成方法，以4-哌啶甲酸乙酯和异烟酸为原料，包括以下步骤：

(1)4-哌啶甲酸乙酯在碱的作用下，在溶剂中与氯甲酸苄酯发生反应，得化合物2(N-Cbz-4-哌啶甲酸乙酯)。

(2)化合物2(N-Cbz-4-哌啶甲酸乙酯)在溶剂中，与水合肼发生反应，得到化合物3(N-Cbz-4-哌啶甲酰肼)。

(3)异烟酸与二氯亚砜反应制得化合物4(4-吡啶甲酰氯)，与化合物3(N-Cbz-4-哌啶甲酰肼)在碱的作用下，在溶剂中反应，得到化合物5。

(4)化合物5与三氯氧磷，在溶剂中，发生反应得到化合物6。

(5)化合物6在金属催化剂的作用下，与氢气反应，得到最终产品化合物7。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(1)中所述碱优选为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺的一种，最优选三乙胺，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，在本发明中优选为二氯甲烷。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(2)中所述溶剂溶剂优选为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种，在本发明中优选为乙醇。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(3)中所述碱优选为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺的一种，在本发明中优选为三乙胺。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(4)中所述溶剂溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种，在本发明中优选为乙腈。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(5)中所述金属催化剂优选为钯炭、氯化钯、醋酸钯的一种，在本发明中优选为钯炭。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

(1)本发明中所用溶剂、碱、金属催化剂、4-哌啶甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、异烟酸等原料都便宜易得，故生产成本低。

(2)本发明中所用化学反应条件都很温和，可操作性强，适合工业放大生产。

具体实施方式

下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明并不限于这些实施例。

化合物2的制备：将4-哌啶甲酸甲酯51.6g(0.4mol)，三乙胺48.5g(0.48mol)加入到500mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，滴加氯甲酸苄酯75.2g(0.44mol)，滴加过程中控制内温在0℃，约1小时滴加完毕。保持0℃继续搅拌1小时，反应完全。将反应液抽滤，滤饼100mL二氯甲烷洗两次，合并滤液，用1N的盐酸200mL洗涤一次，饱和食盐水洗200mL洗涤一次，干燥，旋转蒸发除去溶剂得到化合物2(油状液体)93g，产率100％，纯度98％。

化合物3的制备：将化合物2(油状液体，93g，0.4mol)加入到500mL乙醇中，加入80％水合肼100mL，回流反应过夜，反应完全。旋转蒸发除去溶剂，得到超重粗品，加300mL水和250mL二氯甲烷，萃取分液，水层用150mL二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，多次水洗除去水合肼，干燥，旋转蒸发除去溶剂得到化合物2粗品，纯化方法：将化合物2粗品用最少量二氯甲烷溶解后倒入石油醚中，析出固体，抽滤，干燥。得到化合物3(白色固体)50g，产率50％，纯度97％。

化合物4的制备：将异烟酸(25.6g，208mmol)，加入到150mL氯化亚砜中，回流3小时。旋转蒸发除去溶剂，得到化合物4盐酸盐(淡黄色固体)约29g，产率100％，不必纯化，直接投入本反应。

化合物5的制备：将化合物3(41g，148mmol)，三乙胺(45g，444mmol)和250mL乙腈加入到1升反应瓶中。冰水浴降温，分批加入化合物4盐酸盐于250mL乙腈的固液混合物，有放热，控制内温小于30℃，约半小时加完。加完后室温下反应30分钟，反应完全。往反应液中滴加20％氢氧化钠水溶液至pH值为10，然后旋转蒸发除去乙腈，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到化合物5(白色固体)27g，纯度95％，产率48％。

化合物6的制备：将化合物5(15.0g，39.3mmol)加入到100mL乙腈中，一次性加入三氯氧磷(12.05g，78.6mmol)，基本不放热。加热回流反应3.0小时，原料反应完全。冰水浴下，将反应液滴加到含有足量碳酸氢钠的水中，然后室温下搅拌1小时，旋转蒸发除去溶剂，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到化合物6，重11g，纯度95％，产率75％。

化合物7的制备：将化合物6(1.5g，4.4mmol)溶于10ml甲醇中，加入0.2g钯碳(10％)，氢气置换三次后，在一个大气压的氢气下搅拌16小时，原料反应完。过滤，用甲醇5ml洗涤滤饼三次，合并母液，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物7(淡黄色固体)0.9g，产率95％，纯度94％。

Claims

1.一种新型噁二唑衍生物的合成方法，以4-哌啶甲酸乙酯和异烟酸为原料，包括以下步骤：

(1)4-哌啶甲酸乙酯在碱的作用下，在溶剂中与氯甲酸苄酯发生反应，得化合物2(N-Cbz-4-哌啶甲酸乙酯)；

(2)化合物2(N-Cbz-4-哌啶甲酸乙酯)在溶剂中，与水合肼发生反应，得到化合物3(N-Cbz-4-哌啶甲酰肼)；

(3)异烟酸与二氯亚砜反应制得化合物4(4-吡啶甲酰氯)，与化合物3(N-Cbz-4-哌啶甲酰肼)在碱的作用下，在溶剂中反应，得到化合物5；

(4)化合物5与三氯氧磷，在溶剂中，发生反应得到化合物6；

2.根据权利要求1所述的一种新型噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺的其中一种。

3.根据权利要求1所述的一种新型噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述与化合物5发生化学反应是三氯氧磷，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环的其中一种。

4.根据权利要求1所述的一种新型噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述金属催化剂为钯炭，所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃的其中一种。