CN110343074B - 2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑氨基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶的合成方法，合成步骤如下：取用2,4‑二氯‑5‑氟嘧啶并溶于四氢呋喃中，降至低温，滴加氨水，加完保持低温反应2‑3h；自然升至室温反应1‑2h，得到2‑氯‑4‑氨基‑5‑氟嘧啶和2‑氨基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶的混合物；将获得的混合物进行柱层析分离获得2‑氨基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶。本发明以市售2,4‑二氯‑5‑氟嘧啶为原料，经过取代一步反应生2‑氨基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶成；原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可回收套用，明显降低成本的同时，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，提高了操作过程中的安全性；收率大大提高，有效缩短了时间，操作简单，后处理工序得到简化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法。
背景技术
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。现有2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法存在合成路线长、收率低、原料毒性大以及环境污染的缺点。
因此，针对以上问题研制出一种合成线路短、收率高的合成方法是本领域技术人员所急需解决的难题。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用2,4-二氯-5-氟嘧啶并溶于四氢呋喃中，降至低温，滴加氨水，加完保持低温反应2-3h；
（2）自然升至室温反应1-2h，得到2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物；
（3）将步骤（2）获得混合物进行柱层析分离获得2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶；
以上反应式为：
进一步地，步骤（1）中2,4-二氯-5-氟嘧啶溶于四氢呋喃中后，需降温至0℃，滴加氨水，加完保持低温反应温度在0℃。
进一步地，滴加氨水时的速度需控制在保持反应体系温度不超过初始滴加温度。
进一步地，步骤（2）中自然升至室温反应1-2h后，还需蒸去溶剂、有机溶剂溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、浓缩获得2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物。
进一步地，有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明与现有技术相比，以市售2,4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经过取代一步反应生2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶成；原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可回收套用，明显降低成本的同时，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，提高了操作过程中的安全性；收率大大提高，有效缩短了时间，操作简单，后处理工序得到简化。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
本实施例提供一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用100g2,4-二氯-5-氟嘧啶并溶于1000毫升无水四氢呋喃中，降至低温0℃，滴加氨水，滴加氨水时的速度需控制在保持反应体系温度不超过0℃，加完保持0℃低温反应2-3h；
（2）自然升至室温反应1-2h，蒸去溶剂、乙酸乙酯溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、浓缩获得2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物88克；
（3）将步骤（2）获得的混合物进行柱层析分离获得2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶23.44克，纯度大于98%，收率26%。
实施例2：
本实施例提供一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用100g2,4-二氯-5-氟嘧啶并溶于500毫升无水四氢呋喃中，降至低温-5℃，滴加氨水，滴加氨水时的速度需控制在保持反应体系温度不超过-5℃，加完保持-5℃低温反应2-3h；
（2）自然升至室温反应1-2h，蒸去溶剂、乙酸乙酯溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、浓缩获得2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物88克；
（3）将步骤（2）获得的混合物进行柱层析分离获得2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶22克，纯度大于98%，收率24.5%。
实施例3：
本实施例提供一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）取用100g 2,4-二氯-5-氟嘧啶并溶于1200毫升无水四氢呋喃中，降至低温-10℃，滴加氨水，滴加氨水时的速度需控制在保持反应体系温度不超过-10℃，加完保持-10℃低温反应2-3h；
（2）自然升至室温反应1-2h，蒸去溶剂、乙酸乙酯溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、浓缩获得2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物88克；
（3）将步骤（2）获得的混合物进行柱层析分离获得2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶18克，纯度大于98%，收率20%。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制性技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于：合成步骤如下：
（1）取用2,4-二氯-5-氟嘧啶并溶于四氢呋喃中，降至低温，滴加氨水，加完保持低温反应2-3h；
（2）自然升至室温反应1-2h，得到2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物；
（3）将步骤（2）获得的混合物进行柱层析分离获得2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶；
以上反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中2,4-二氯-5-氟嘧啶溶于四氢呋喃中后，需降温至0℃，滴加氨水，加完保持低温反应温度在0℃。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中自然升至室温反应1-2h后，还需蒸去溶剂、有机溶剂溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤、浓缩获得2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶和2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的混合物。
4.根据权利要求3所述的一种2-氨基-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯。
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