CN102089297A - 新的1,2,4-噁二唑化合物和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(II)代表的1，2，4噁二唑化合物和其类似物，和其组合物和使用方法。

Description

新的1,2,4-噁二唑化合物和其使用方法
发明背景
技术领域
本发明涉及新的化合物和包含
Figure BPA00001293859400012
二唑衍生物的组合物，和其使用方法。
相关技术的说明
内原性的胆碱能神经传递介质乙酰胆碱(ACh)通过两种类型的胆碱能受体(毒蝇碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR))产生其生物学效应。nAChRs是围绕中央孔(其门控Na+、K+和Ca2+的流量)的亚单位的五倍体组装物。在神经元组织中已经鉴定了至少16种亚单位蛋白，即α2-α10、β1-β10、γ、δ和ε。这些亚单位提供了很多种涉及不同受体亚型的同源性和异源性组合。例如，功能性的神经元nAChR或神经元烟碱样受体(NNR)组装可以是同源性的，包含α7或α8或α9亚单位，或异源性的，通常具有至少一个α族(α2，α3，α4，α6)亚单位，其余的是β族(β2，β4)亚单位。在中枢神经系统中，含有α4β2的NNR和含有α7的NNR亚型是分布最广的，并且介导突触以及可能的旁分泌功能。这些NNRs在与学习和记忆有关的区域表达水平高，并且在调节这些区域中的神经传递方面起到关键作用。胆碱能活性降低和NNRs的调节障碍与疾病状态有相互关系，包括认知缺乏、渐进性痴呆和癫痫。相应地，这些NNRs和大量生理学和病理性生理功能有关，而这些功能与认知功能、学习和记忆、奖赏、运动控制、觉醒和镇痛有关(reviewed in Gopalakrishnan，M.等人，Ion channels-Ligand-gated.Comprehensive MedicinalChemistry II，Edited by Triggle D.J.等人，Major Reference Works，Elsevier.Unit 2.22，pp 877-918，2006)。
神经元烟碱样受体，特别是α4β2神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，对疼痛和各种中枢神经系统疾病来说是靶向。人们发现，α4亚单位的反义降低(knockdown)可以使激动剂的镇痛效果降低(Bitner RS等人，Brain Res.871：66-74，2000)。对烟碱的抗感受伤害反应降低还可以在α4基因敲除的动物中看到(Marubio LM等人，Nature398：805-810，1999)。α4和β2nAChRs两者在棘上反应和脊椎位点都负责介导烟碱镇痛(Decker，MW，等人，Curr Top Med Chem.，4：369-384，2004)。通过α4β2nAChRs的镇痛效果通常归因于脑干单胺能传输的刺激，尤其是在缝中(Cucchiaro G，等人，J Pharmacol Exp Ther.313：389-394，2005)。然而，GABAergic的α4β2刺激作用和甘氨酸能在脊髓中的抑制性传输也可能做出贡献(Rashid MH，等人，Pain125：125-135，2006)。
中枢性α3*nAChRs可以有助于烟碱镇痛(Khan IM等人，JNeurocytol.33：543-556，2004)，但α3β4配体不太引起注意，这是因为可能的自主神经系统的副作用。实际上，目标是避开α3*神经元烟碱样受体(NNR)，因为非选择性化合物的剂量限制性呕吐倾向被归因于含有α3的nAChRs的活化。α3*nAChR在肠神经系统以及在周围和中枢神经系统的其它组成部分中表达。人们认为极后区和孤束核是与
Figure BPA00001293859400021
心和呕吐有关的脑干核。在迷走神经的脊运动核和在孤束核中的α3*nAChR与胃和血压对局部注射烟碱的反应有关(Ferreira M等人J.Pharmacol.Exp.Ther.，294：230-238，2000)。
这些年来，相比于其它烟碱亚型(含有α3、α7、α1)，已经发现了对α4β2nAChRs具有不同程度选择性的化合物。例如，ABT-594(在本申请中称为化合物A)在许多伤害感受(包括急性发热疼痛、化学成因的疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛)的啮齿类动物模型中是有效的(Decker MW等人，Expert Opinion on Investigational Drugs，10：1819-1830，2001)。现有数据说明，对α4β2nAChRs(相比于α3β4效能)具有选择性的配体对降低不利状况是更优选的。理论上，治疗指数可以通过(a)降低α3β4活性或(b)在不提高α3β4活性的情况下增强α4β2效能而得到增大。后者可以通过单独或与外原性α4β2激动剂组合的α4β2选择性正向别构(allosteric)调节剂(PAM)来实现。正向别构调节剂可以通过增加激动剂的效能和/或效力而使效果增强。相应地，α4β2选择性正向别构调节剂可以选择性地提高对优选的α4β2nAChRs的效果(与其它nAChR亚型相比)。
最初已知的α4β2的正向别构调节剂是非选择性的，并且不是非常有效。例如，据报道，奈非西坦(nefiracetam)可以增强α4β2nAChR反应(Narahashi T等人，Biol.Pharm.Bull.，27：1701-1706，2004)。新近，已经公开了亚型选择性的PAMs。已经描述了化合物例如3-(3-吡啶-3-基-1，2，4-
Figure BPA00001293859400031
二唑-5-基)苄腈及其它化合物具有强烈的α4β2PAM效果，对其它亚型例如α3β4具有很少调节活性(例如，参见WO2006/114400，2006年11月2日公开)。
疼痛是未满足的医学需求，并且治疗这种适应症的方法和可能性是不充分的。尽管正在继续努力使用nAChR激动剂来治疗疼痛，但其对疼痛的强烈效果受到与其使用有关的程度不同的副作用范围的限制。从长期疼痛的显著性和对其治疗的限制的观点来说，鉴定治疗这种病症的新方法是有利的，尤其以降低不利的神经影响的方式，例如，影响胃肠系统((例如呕吐)。尤其有利的是，鉴定能够给烟碱(nAChR)激动剂在疼痛中拓宽治疗窗口提供机会的化合物和组合物。还合乎需要的是，提高用nAChR配体治疗其它中枢神经系统疾病例如认知和注意力缺乏的效果。
本发明概述
本发明涉及
Figure BPA00001293859400032
二唑化合物、包含这种化合物的组合物，和这种化合物与组合物的使用方法。
在一方面，本发明涉及式II的化合物
其中Ar1和Ar2独立地是任选取代的芳基或杂芳基，或其可药用盐。
本发明的另一个方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这种组合物可以按照本发明的方法给予，一般作为治疗方案的一部分，该治疗方案用于治疗或预防与nAChR活性(且更尤其是α4β2nAChR正向别构调节剂活性)相关的症状和病症。
本发明的又一个方面涉及调节α4β2nAChR正向别构调节剂活性的方法。该方法可有效用于治疗、预防或同时治疗和预防与α4β2nAChR正向别构调节剂活性有关的症状和病症，尤其在哺乳动物中。
本发明的一个实施方案提供了可用于治疗与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)有关的疾病或病症的组合物，与单独的烟碱药剂相比，其效果提高，副作用更小。
本发明的另一个实施方案涉及方法和组合物，在这种方法和组合物中，烟碱(nAChR)药剂通过与nAChR亚型α4β2的正向别构调节剂(PAM)共同给予而使其效果提高。本发明的另一个实施方案涉及治疗患有nAChR所介导疾病或病症的个体的方法和组合物，尤其用于治疗疼痛或CNS病症，其包括烟碱配体与α4β2正向别构调节剂的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及方法和组合物，包括：在与至少一种可药用赋形剂的混合物中，(i)烟碱乙酰胆碱受体配体；和(ii)烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2选择性正向别构调节剂。
附图的简要说明
图1A和1B描述了代表性的烟碱乙酰胆碱受体配体5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)在人α4β2或α3β4烟碱乙酰胆碱受体亚型(在HEK-293细胞中表达)处的响应(在不存在和存在烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2正向别构调节剂3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400041
二唑-5-基)苄腈(PAM，化合物1)的条件下)。数据表明在α4β2nAChRs(而不是α3β4nAChRs)处的效能(EC50值)向左移动。
图2A和2B描述了另一个代表性的烟碱乙酰胆碱受体配体(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺(化合物B)在人α4β2或α3β4烟碱样受体亚型(在HEK-293细胞中表达)处的响应(在不存在和存在α4β2正向别构调节剂3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400042
二唑-5-基)苄腈(PAM，化合物1)的条件下)。数据再次表明，在α4β2nAChRs(而不是α3β4nAChRs)处的nAChR效能(EC50值)向左移动。
图3A和3B图解表示了α4β2正向别构调节剂在提高nAChR部分激动剂的效果中的效果，例如2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶(化合物C，亦称ABT-089；Reuter，L.E.，等人，CNS Drug Rev.，10(2)，167-182，2004)。单独的化合物C不会引起钙响应，但是当与PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400043
二唑-5-基)苄腈(化合物1))共同应用时，在α4β2nAChRs处引起强烈的响应(图3A)，而在α3β4nAChRs处情况不是如此(图3B)。化合物C是其它烟碱部分激动剂的代表。
图4A和4B图解表示了α4β2正向别构调节剂在提高另一种nAChR部分激动剂((1S，5S)-3-(3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-喹啉(化合物D；α4β2[3H]野靛碱，Ki＝6nM))的效果中的效果。单独的化合物D不会引起响应，但是当与PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(化合物1))共同应用时，在α4β2nAChRs处引起强烈的响应(图4A)，而在α3β4nAChRs处情况不是如此(图4B)。化合物D是其它烟碱部分激动剂的代表。
图5表明了在存在和不存在α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400052
二唑-5-基)苄腈(化合物1))条件下的α4β2nAChRs被各种烟碱乙酰胆碱受体配体活化的效能的关系。通常，发现这些烟碱配体在α4β2PAM(化合物1)的存在下更具有活化α4β2nAChRs的效力。
图6A图解表示了α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(化合物1))在逆转性神经疼痛中通过5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)对提高效果的效果。
图6B图解表示了α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400054
二唑-5-基)苄腈(化合物1))对提高5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)的神经性疼痛效果的剂量依赖性效果。当同各种剂量的α4β2PAM(化合物1)相结合时，无效剂量的化合物A(1nmol/kg)显示了效果。
图7A表明了单独的5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)、单独的α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400055
二唑-5-基)苄腈(化合物1)，和化合物1(3.5μmol/kg)与各种剂量的化合物A的组合的神经性疼痛的剂量依赖性效果。单独的α4β2PAM(化合物1)无效。然而，在化合物1的存在下，在神经性疼痛的Chung模型中，化合物A的剂量响应曲线向左移动。
图7B显示了对呕吐的效果(在雪貂中)。表明了单独的5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)、单独的α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(化合物1)，和化合物1(3.5μmol/kg)与各种剂量的化合物A的组合的效果。在呕吐的雪貂模型中，单独的α4β2PAM(化合物1)不会导致呕吐，并且不会移动化合物A的剂量响应曲线。
图8A和8B表明了在神经性疼痛和呕吐的模型中的血浆水平分析。化合物A的效果是向左移动，如图8A所示，但在图8B中没有显示对呕吐的效果发生移动。在α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400061
二唑-5-基)苄腈(化合物1))的存在下，可以认识到在神经性疼痛不发生呕吐中化合物A的最大效果。该数据说明，在α4β2PAM的存在下，α4β2nAChR激动剂的治疗窗口更宽。
图9显示了在存在和不存在α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400062
二唑-5-基)苄腈(化合物1))条件下的部分激动剂化合物D的效果。在该举例说明的实例中，当单独给予化合物D时，其止痛无效。当与α4β2PAM(化合物1)共同给药时，化合物D显示了效果，该数据说明，化合物D可以显著地减轻大鼠的神经性疼痛。
图10是随放射性配体[3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400063
二唑-3-基)苄腈([3H]-POB，nM)的浓度而变的与人脑膜中受体部位的特异性结合(fmoles/mg蛋白)的图示。
本发明的详细说明
术语的定义
对于在任何取代基中或在本发明的化合物中或本文任何其它化学式中出现一次以上的可变量，其在每次出现时的定义与其在其它任何出现时的定义无关。容许取代基的组合，只要这种组合形成稳定化合物即可。
在整个该说明书和附加权利要求中使用的符号Cx-Cy，其中x和y是1至10的整数，是指其所修饰基团的烃部分的碳原子范围，例如，符号“C1-C6卤代烷基”是指至少一个卤素通过具有1至6个碳原子的烷基与母体分子部分连接。
在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非明确说明与此相反：
本文使用的术语“酰基肼”是指-C(O)NHNH2基团。
本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键(由除去两个氢而形成)的直链或支链烃。烯基的代表性的例子包括但是不局限于：乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一个本文所定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：叔丁氧基甲氧基，2-乙氧基乙氧基，2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：叔丁氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文使用的术语“烷氧羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性的例子包括但是不局限于：甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。
本文使用的术语“烷氧羰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧羰基。烷氧羰基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：3-甲氧羰基丙基，4-乙氧羰基丁基和2-叔丁氧羰基乙基。
本文使用的术语“烷氧基羰基氨基”是指通过本文所定义的氨基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧羰基。烷氧基羰基氨基的代表性的例子包括但是不局限于：叔丁氧羰基氨基和甲氧羰基氨基。
本文使用的术语“烷氧基羰基氨基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基羰基氨基。烷氧基羰基氨基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：叔丁氧羰基氨基甲基和甲氧羰基氨基丙基。
本文使用的术语“烷氧基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性的例子包括但是不局限于：甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
本文使用的术语“烷基氨基”是指通过本文所定义的氨基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷基氨基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基氨基，乙基氨基和叔丁基氨基。
本文使用的术语“烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性的例子包括但是不局限于：乙酰基，1-氧代丙基，2，2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文使用的术语“烷基羰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：2-氧代丙基，3，3-二甲基-2-氧代丙基，3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性的例子包括但是不局限于：乙酰氧基，乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文使用的术语“烷基羰基氧基烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基羰基氧基。
本文使用的术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“烷基亚磺酰基”是指通过本文所定义的亚磺酰基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
本文使用的术语“烷基亚磺酰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷基磺酰基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基磺酰基和乙磺酰基。
本文使用的术语“烷基磺酰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。
本文使用的术语“烷硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷硫基的代表性的例子包括但是不局限于：甲硫基，乙硫基，叔丁硫基和己硫基。
本文使用的术语“烷硫基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。
本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性的例子包括但是不局限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文使用的术语“氨基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文所定义的氨基。羟基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：氨甲基，2-氨乙基，3-氨基丙基和2-乙基-4-氨基庚基。
本文使用的术语“酰胺基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的氨基(H2N-)，烷基氨基(烷基N(H)-)，二烷基氨基(烷基2N-)，芳氨基(芳基N(H)-)，芳烷基氨基(芳烷基N(H)-)或另一取代的氨基。酰胺基的代表性的例子包括但是不局限于：氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基，与环烷基稠合的苯基或与环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性的例子包括但是不局限于：二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基。三环芳基是蒽或菲，或与环烷基稠合的双环芳基，或与环烯基稠合的双环芳基，或与苯基稠合的双环芳基。三环芳基环的代表性的例子包括但是不局限于：甘菊环基，二氢蒽基，芴基和四氢菲基。
本发明的芳基可以被0。1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基，烷基亚磺酰基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，芳烷基，芳烷氧基，芳氧基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基，羟基烷基，巯基，硝基，NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文使用的术语“芳基烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文所定义的芳基。芳烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：2-苯基乙氧基，3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
本文使用的术语“芳烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的芳基。芳烷基的代表性的例子包括但是不局限于：苄基，2-苯乙基，3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。
本文使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的芳基。芳氧基的代表性的例子包括但是不局限于：苯氧基，萘氧基，3-溴苯氧基，4-氯苯氧基，4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本文使用的术语“羧基”是指-CO2H基团。
本文使用的术语“羧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的羧基。羧基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：羧甲基，2-羧乙基和3-羧丙基。
本文使用的术语“包括(comprise)”、“包含(comprises)”和“包括(comprising)”是过渡性术语，其与“包括(including)”、“含有(containing)”或“以...为特征(characterized by)”同义，包括端值在内或是开口的，并且不排除其它未列举的要素或方法步骤。
术语“并行给予”是指在合适的时间对已经被指定(或已经使用)至少一种α4β2PAM的患者给予α4β2受体配体，使得患者的症状可以减轻。这可以是指同时给予α4β2PAM和α4β2受体配体，或在不同的但合适的时间给予该药物。确定这种合适给药计划对本领域技术人员来说是显而易见的，例如，治疗各种疼痛状态的医生。
本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文使用的术语“氰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的氰基。氰基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：氰基甲基，2-氰乙基和3-氰基丙基。
本文使用的术语“环烯基”是指含有3至8个碳并且含有至少一个碳-碳双键(由除去两个氢而形成)的环烃。环烯基的代表性的例子包括但是不局限于：2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。
本文使用的术语“环烷基”是指单环、双环或三环系统。由含有3至8个碳原子的饱和环烃基团可以举例说明单环系统。单环系统的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环系统由桥单环系统说明，其中单环的两个相邻或非相邻碳原子由含一至三个其它碳原子的亚烷基桥连接。双环系统的代表性的例子包括但是不局限于：二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环系统由其中双环的两个非相邻碳原子由键或含一个和三个之间碳原子的亚烷基桥连接的双环系统来说明。三环环系的代表性的例子包括但是不局限于：三环[3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。
本发明的环烷基任选被1、2、3、4或5个选自下列一组的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷基磺酰基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，氰基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，氧代，NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文使用的术语“环烷基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的环烷基。环烷基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：环丙基甲基，2-环丁基乙基，环戊基甲基，环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文使用的术语“二烷基氨基”是指通过本文所定义的氨基与母体分子部分连接的本文所定义的两个独立的烷基。二烷基氨基的代表性的例子包括但是不局限于：二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，丁基甲基氨基，乙基己基氨基，等等。
本文使用的术语“二烷基氨基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的二烷基。二烷基氨基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：二甲基氨基甲基和二甲基氨基乙基。
本文使用的术语“二烷基磺酰基亚胺代甲酰胺基(formimidamide)”是指-SO2N＝CH-N(烷基)2基团。
本文使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本文使用的术语“甲酰基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指-C1、-Br、-I或-F。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分连接的至少一种本文所定义的卤素。卤代烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的至少一种本文所定义的卤素。卤代烷基的代表性的例子包括但是不局限于：氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文使用的术语“卤代烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的本文所定义的卤代烷基。卤代烷基羰基的代表性的例子包括但是不局限于：三氯甲基羰基和三氟甲基羰基。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含有至少一个杂原子的5或6元环，杂原子选自氮、氧和硫一组。5元环含有两个双键，6元环含有三个双键。5或6元杂芳基通过杂芳基内的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接，条件是，保持正确的化合价。单环杂芳基的代表性的例子包括但是不局限于：呋喃基，咪唑基，异
Figure BPA00001293859400121
唑基，异噻唑基，二唑基，
Figure BPA00001293859400123
唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括：与苯基稠合的单环杂芳基，或与环烷基稠合的单环杂芳基，或与环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基通过双环杂芳基内的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接，条件是，保持正确的化合价。双环杂芳基的代表性的例子包括但是不局限于：氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并
Figure BPA00001293859400131
二唑基，苯并[d]咪唑基，苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮，苯并异
Figure BPA00001293859400132
唑，苯并异噻唑，苯并唑，苯并
Figure BPA00001293859400134
唑酮，苯并[d][1，2，3]噻二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并[d][1，2，3]三唑基，噌琳基，2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，呋喃并吡啶，咪唑并吡啶基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，唑并吡啶，吡唑并嘧啶基，吡咯并吡啶基，喹啉基，喹喔啉基，噻吩并吡啶基和[1，2，4]三唑并吡啶基。
本发明的杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，硝基，-NZ1Z2，(NZ3Z4)羰基和氧代。被羟基取代的本发明的杂芳基可以以互变异构体形式存在。本发明的杂芳基包括所有的互变异构体，包括非芳香互变异构体。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S一组的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环含有1个选自O、N和S一组的杂原子。5元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S一组的杂原子。6或7元环含有零个、一或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S一组的杂原子。单环杂环通过单环杂环内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性的例子包括但是不局限于：氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氮丙啶基，二氮杂环庚烷基，1，3-二烷基，1，3-二氧戊环基，1，3-二硫杂环戊基，1，3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异
Figure BPA00001293859400137
唑啉基，异唑烷基，吗啉基，
Figure BPA00001293859400139
二唑啉基，
Figure BPA000012938594001310
二唑烷基，唑啉基，
Figure BPA00001293859400142
唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1，1-二氧代硫吗啉基(硫吗啉砜)，硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的5或6元单环杂环，或与环烷基稠合的5或6元单环杂环，或与环烯基稠合的5或6元单环杂环，或与单环杂环稠合的5或6元单环杂环。双环杂环通过双环杂环内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环的代表性的例子包括但是不局限于：1，3-苯并二氧杂环戊烯基，1，3-苯并二硫杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(dioxinyl)，苯并二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，色烯基和1，2，3，4-四氢喹啉基。三环杂环是与苯基稠合的双环杂环，或与环烷基稠合的双环杂环，或与环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环通过三环杂环内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。三环杂环的代表性的例子包括但是不局限于：2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基，5a，6，7，8，9，9a-六氢双苯并[b，d]呋喃基，和5a，6，7，8，9，9a-六氢双苯并[b，d]噻吩基。
本发明的杂环任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟基烷基，硝基，巯基，氧代，-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文使用的术语“羟基”是指-OH基团。
本文使用的术语“羟基烷基”是指至少一个本文所定义的羟基通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的。羟基烷基的代表性的例子包括但是不局限于：羟甲基，2-羟乙基，3-羟基丙基，2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“羟基-保护基”或“O-保护基”是指保护羟基的防止在合成过程期间发生不合需要的反应的取代基。羟基-保护基的例子包括但是不局限于：取代的甲醚，例如，甲氧基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，苄基和三苯甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮，例如，亚甲基缩醛，缩丙酮和亚苄基缩醛；环状原酸酯，例如，甲氧基亚甲基；环碳酸酯；和环硼酸酯。通常使用的羟基-保护基公开在下列中：T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)。
本文使用的术语“低级烯基”是本文所定义的烯基的亚组，并且是指含有2至4个碳原子的烯基。低级烯基的例子是乙烯基，丙烯基和丁烯基。
本文使用的术语“低级烷氧基”是本文所定义的烷氧基的亚组，并且是指通过本文所定义的氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的低级烷基。低级烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。
本文使用的术语“低级烷基”是本文所定义的烷基的亚组，并且是指含有1至4个碳原子的直链或支链烃基团。低级烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
本文使用的术语“低级卤代烷氧基”是本文所定义的卤代烷氧基的亚组，并且是指含有1至4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。低级卤代烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氯甲氧基，氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文使用的术语“低级卤代烷基”是本文所定义的卤代烷基的亚组，并且是指含有1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基。低级卤代烷基的代表性的例子包括但是不局限于：三氟甲基，三氯甲基，二氯甲基，氟甲基和五氟乙基。
术语“哺乳动物”包括人和动物，例如猫，狗，猪，牛，马，等等。
本文使用的术语“亚甲基二氧基”是指-OCH2O-基团，其中亚甲基二氧基的氧原子通过两个相邻碳原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“氮保护基”是指防止氨基在合成过程期间发生不合需要的反应的那些基团。优选的氮保护基是乙酰基，苯甲酰基，苄基，苄氧羰基(Cbz)，甲酰基，苯磺酰，叔丁氧羰基(Boc)，叔丁基乙酰基，三氟乙酰基和三苯甲基(三苯甲基)。
本文使用的术语“巯基”是指-SH基团。
本文使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本文使用的术语“NZ1Z2”是指两个基团Z1和Z2，它们通过氮原子与母体分子部分连接。Z1和Z2各自独立地选自氢，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基，芳烷基和甲酰基一组。在本发明的某些情况下，Z1和Z2与它们相连接的氮原子结合形成杂环。NZ1Z2的代表性的例子包括但是不局限于：氨基，甲基氨基，乙酰氨基，乙酰基甲基氨基，苯基氨基，苄基氨基，氮杂环丁烷基吡咯烷基和哌啶基。
本文使用的术语“NZ3Z4”是指两个基团Z3和Z4，它们通过氮原子与母体分子部分连接。Z3和Z4各自独立地选自氢，烷基，芳基和芳烷基。NZ3Z4的代表性的例子包括但是不局限于：氨基，甲基氨基，苯基氨基和苄基氨基。
本文使用的术语“氧代”是指＝O部分。
本文使用的术语“可药用酰胺”是指酰胺键水解时保持羧酸的生物效应和性能的那些酰胺，并且不是生物学或其它方面不合需要的酰胺。本发明的可药用酰胺可以衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲C1-6二烷基胺。在仲胺的情况下，该胺还可以是含有一个氮原子的5或6元杂环形式。优选衍生自氨、C1-3烷基伯酰胺和C1-2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I)和(II)化合物的酰胺可以按照常规方法制备。可药用酰胺可以通过含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤的反应、由含有伯或仲胺基团的化合物制备。在化合物含有羧基的情况下，通过化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(例如与甲胺，二乙胺，哌啶)的反应、由含有羧基的化合物制备可药用酯。它们还可以如下制备：在如加入分子筛一样的脱水条件下，化合物与酸例如硫酸和烷基羧酸例如乙酸反应，或与酸和芳基羧酸例如苯甲酸反应。组合物可以含有可药用前体药物形式的本发明的化合物。
本文使用的术语“可药用前体药物”或“前体药物”表示本发明化合物的那些前体药物，其在可靠的医学判断范围内，适合用于接触人和低等动物的组织，没有过分的毒性、刺激、变态反应，等等，与合理的益处/危险比例相称，并且对于其目标用途有效。本发明的前体药物可以快速地体内转化为本发明的母体化合物，例如，在血液中水解。深入的讨论提供于下列中：Higuchi T.，等人，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，V.14of the A.C.S.Symposium Series，and in EdwardB.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
本文使用的术语“可药用载体”是指无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封物质或任何类型的制剂助剂。治疗合适的赋形剂的例子包括糖；纤维素和它们的衍生物；油；二醇；溶液；缓冲剂，染色剂，释放剂，涂渍剂，甜味剂，调味剂和芳香剂；等等。这些治疗组合物可以胃肠外、脑池内、口服、直肠、静脉内或腹膜内给予。
本文使用的术语“亚硫酰基”是指-S(O)-基团。
本文使用的术语“磺酰胺”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文所定义的氨基、烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但是不局限于：氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二乙基氨基磺酰基。
本文使用的术语“磺酰基”是指-SO2-基团。
本文使用的术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子移至相同化合物的另一个原子，其中两个或多个结构上不同的化合物互相平衡。
术语“放射性同位素示踪”是指一种化合物，在这种化合物中，至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α-粒子或β粒子或正电子。这种放射性原子的例子包括但是不局限于：3H(氚)，14C，11C，15O，18F，35S，123I和125I。适合于本发明的组合物、方法和制品的化合物是可以鉴定α4β2烟碱样受体活性的任何化合物。
术语“治疗”或“医治”包括任何方法、活动、应用、疗法等等，其中给患者(包括人)提供医疗救护，目的是直接或间接地改善患者的病症，或迟缓患者的症状或病症的发展。
虽然可以典型地认识到，星号用于表明受体的确切亚单位组成是不确定的，例如，α4β2*表示含有α4和β2亚单位蛋白与其它亚单位组合的受体。
已经发现，通过烟碱乙酰胆碱受体配体(尤其是α4β2受体配体(激动剂，部分激动剂))与烟碱乙酰胆碱受体α4β2亚型选择性正向别构调节剂(PAM)的组合，可以令人惊奇地提高烟碱样受体配体的效果。当与单独给予α4β2受体配体相比时，这种组合可以高效地提高α4β2配体用于治疗疼痛及其它疾病适应症(例如认知缺乏)的效果。
烟碱乙酰胆碱亚型α4β2受体配体
烟碱乙酰胆碱亚型α4β2受体配体通过改变受体的活性来调节功能。合适的化合物还可以是部分阻滞或部分活化42受体的部分激动剂或活化该受体的激动剂。适合于本发明的烟碱乙酰胆碱受体α4β2受体配体可以包括全部激动剂或部分激动剂。调节烟碱乙酰胆碱受体α4β2亚型的活性的化合物适合于本发明，不考虑它们与受体相互作用的方式。
表征α4β2受体配体的一种方式是结合试验。本发明化合物的[3H]-野靛碱结合值(“Ki Cyt”)在大约0.001纳摩尔至100微摩尔以上的范围。用于组合物的优选化合物显示大约0.001纳摩尔至10微摩尔的结合值。已经较好地报道了[3H]-野靛碱结合试验；然而，进行该试验的更详细的资料可以在下列中获得：国际公开申请WO 99/32480；美国专利5,948,793和5,914,328；WO 2004/018607；美国专利6,809,105；WO 00/71534；和美国专利6,833,370。
相应地，适合于本发明的α4β2受体配体可以是各种化学类别的化合物。尤其是，适合于本发明的α4β2受体配体的一些例子包括但是不局限于：杂环醚衍生物(参见，例如，国际公开WO 99/32480，1999年7月1日公开；美国专利5,948,793，1999年9月7日颁布，和美国专利5,914,328，1999年6月22日颁布)；N-取代的二氮杂双环衍生物(参见例如国际公开WO 2004/0186107，2004年9月23日公开，和美国专利6,809,105，2004年10月26日颁布)；杂环取代的氨基氮杂环(参见例如，国际公开WO 00/71534，2000年11月30日公开，和美国专利6,833,370，2004年12月21日颁布)；将所有的文献以其整体结合到本文中作为参考。在列举的专利、专利公开和国际专利公开中已经报道了制备该化合物的其它说明和方法。
适合于本发明的α4β2受体配体的其它例子包括但是不局限于：芳基-稠合的氮杂多环化合物(参见例如，国际公开WO 2001062736，2001年8月30日公开)；芳基-取代的烯族胺化合物(参见例如，国际公开WO 9965876，1999年12月23日公开，和WO 00/75110，2000年12月14日公开)；吡啶并吡喃并氮杂
Figure BPA00001293859400191
衍生物(参见例如，美国专利6,538,003，2003年3月25日出版)；亚苄基-和亚肉桂基-假木贼因(anabaseines)(参见例如，国际公开WO 99/10338，1999年3月4日公开)；和3-吡哆酸(pyridoxy)烷基杂环醚类化合物(参见例如，国际公开WO 96/040682，1996年12月19日公开)；将所有的文献以其整体结合到本文中作为参考。在列举的专利和国际专利公开中已经报道了制备该化合物的其它说明和方法。
作为说明α4β2配体报道的其它化合物包括但是不局限于：TC-1734(ispronicline)，GTS-21，4-羟基-GTS-21，TC-5619，TC-2696，dianicline和伐仑克林(varenicline)，在公开可获得的文献中都进行了描述。
α4β2受体配体所涉及的化合物的具体例子包括但是不局限于：
5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶；
(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺；
2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶；
3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷；
(R，R)-1-(吡啶-3-基)八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯；
6，10-亚甲基-6H-吡嗪并[2，3-H][3]苯并氮杂
Figure BPA00001293859400192
7，8，9，10-四氢-(2S，4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺；
(2S，4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺；
(2S，4E)-N-甲基-5-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺；
(2S，4E)-N-甲基-3-嘧啶-4-戊烯-2-胺；
(5aS，8S，10aR)-5a，6，9，10-四氢-7H，11H-8，10a-亚甲基吡啶并[2′，3′：5，6]吡喃并[2，3-d]氮杂
Figure BPA00001293859400193
3-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基(E)-亚基]-3，4，5，6-四氢-[2，3′]联吡啶；和
3-[1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-甲基(E)-亚基]-3，4，5，6-四氢-[2，3′]联吡啶；
或其可药用盐。
烟碱乙酰胆碱亚型α4β2受体正向别构调节剂
正向别构调节剂(PAMs)是可增强受体对乙酰胆碱的响应、同时本身不会触发受体活化或受体的去敏作用或两者的化合物。
表征α4β2正向别构调节剂活性的一种方式是在表达人烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2的人HEK细胞中进行表征，尤其是利用荧光图像信号板读数技术。已经报道了这种试验，进行该试验的更详细的资料可以在国际公开WO 2006/114400(2006年11月2日公开)中获得。鉴定和表征别构调节剂活性的另一个方法是在非洲蟾蜍属卵细胞或细胞系中表达α4β2亚单位，并且测定对配体引起的电流反应的效果，如先前所描述(Curtis L等人Molecular Pharmacology，61：127-135，2002)。
甾体激素代表对nAChRs具有可变调节效果的分子家族以及LGIC总科的其它成员。例如，据报道，用17β-雌二醇可以进行人α4β2nAChRs(在非洲蟾蜍属卵细胞或人胚肾细胞中表达)的正向别构调节(Curtis L等人Molecular Pharmacology，61：127-135，2002)。报道可作为选择性的α4β2正向别构调节剂的化合物的例子是
Figure BPA00001293859400201
二唑衍生物，例如，WO 2006/114400中描述的二唑衍生物。
另一种合适的α4β2正向别构调节剂是3，5-二苯基异
Figure BPA00001293859400203
唑，其可从Sigma Aldrich(St.Louis，Missouri，USA)商购。
α4β2正向别构调节剂的其它合适例子包括但是不局限于
Figure BPA00001293859400204
二唑衍生物。合适的
Figure BPA00001293859400205
二唑衍生物可以包括1，2，4-
Figure BPA00001293859400206
二唑衍生物和1，3，4-
Figure BPA00001293859400207
二唑衍生物。1，3，4-
Figure BPA00001293859400208
二唑衍生物的例子描述在共同待定的美国专利申请61/000,295(2007年4月12日申请)中，将其中公开的制备方法引入本文中作为参考。这种化合物具有式(I)：
Figure BPA00001293859400209
或是其可药用盐和前体药物，其中：
X是键，O，NR1，S，或C1-C3亚烷基；
Y代表单环芳基，环烷基，杂环或杂芳基；
Ar1代表单环芳基或杂芳基；和
R1是氢，烷基，卤代烷基或芳烷基。
X选自键，O，NR1，S，或C1-C3亚烷基，其中R1选自氢，烷基，卤代烷基和芳烷基。优选，X是键。优选，R1是氢或烷基。
Y代表单环芳基，环烷基，杂环或杂芳基，其可以被取代基取代或是未取代的。合适杂环基团的例子可以包括但是不局限于：吡咯烷，哌啶，等等。合适杂芳基的例子可以包括但是不局限于：噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，等等。优选的单环芳基是取代或未取代的苯基。单环芳基、杂环或杂芳基的合适取代基是，例如，烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基和氰基。
Ar1代表单环芳基，例如取代或未取代的苯基，或杂芳基。合适杂芳基的例子包括但是不局限于：噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基和吡啶基，其中每个可以是未取代的或被一个、两个或三个选自下列的取代基取代：烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基和氨基。
在一个实施方案中，合适的2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400211
二唑衍生物可以具有式(I)，其中X是键；Y是芳基，环烷基，杂环或杂芳基；Ar1是单环芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，合适的2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400212
二唑衍生物可以具有式(I)，其中X是键；Y是单环环烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，吡咯烷基或哌啶基，其任选被一个或多个选自下列一组的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基和氰基；和Ar1是苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，1，3，4-噻二唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，其任选被一个或多个选自下列一组的取代基取代：烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷硫基，芳烷基，芳氧基，芳基烷氧基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基和NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基，芳烷基或甲酰基。
在另一个实施方案中，合适的2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400213
二唑衍生物可以具有式(I)，其中X是键；Y是吡啶基；Ar1是苯基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，其任选被一个或多个选自下列一组的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，氰基和NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基，芳烷基或甲酰基。
报道可作为α4β2正向别构调节剂的化合物的其它合适例子是二唑衍生物，例如，WO 2006/114400(2006年11月2日公开)中描述的
Figure BPA00001293859400222
二唑衍生物。合适作为α4β2正向别构调节剂的
Figure BPA00001293859400223
二唑化合物的其它例子还提供于WO 02/100826(2002年12月19日公开)中。
α4β2正向别构调节剂的还有其它合适例子包括但是不局限于式(II)的化合物：
Figure BPA00001293859400224
或是其可药用盐，其中
Ar2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基是取代或未取代的，当其被取代时，芳基或杂芳基被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C5-C10杂芳基，C4-C10杂环，C1-C6烷基，-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷基羰基，氨基，羟基，卤代烷基-C(O)-，卤代烷基-SO2-，烷基-SO2-，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C6烷基)，-SO2N(C1-C6烷基)2，氰基，硝基，C1-C6酰氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)NH2，-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基；和
Ar3是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基是任选取代的，当被取代时，该芳基或杂芳基被选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C5-C10杂芳基，C1-C6烷基，C1-C6羟基烷基，氨基，羟基，卤代烷基-SO2-，氰基，硝基，C1-C6酰氨基，C1-C6烷氧基，-N(C1-C6烷基)2和羧基。
在一个实施方案中，合适的3，5-二取代的-1，2，4-二唑衍生物可以具有式(I)，其中Ar2是取代的单环芳基或单环杂芳基，其可以是取代或未取代的，Ar3是取代的单环芳基或杂芳基，其可以是取代或未取代的。当Ar2的芳基或杂芳基被取代的时候，取代基选自：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C5-C10杂芳基，C4-C10杂环，C1-C6烷基，-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷基羰基，氨基，羟基，卤代烷基-C(O)-，卤代烷基-SO2-，烷基-SO2-，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C6烷基)，-SO2N(C1-C6烷基)2，氰基，硝基，C1-C6酰氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)NH2，-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基。当Ar3的芳基或杂芳基被取代时，取代基选自：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C5-C10杂芳基，C1-C6烷基，C1-C6羟基烷基，氨基，羟基，卤代烷基-SO2-，氰基，硝基，C1-C6酰氨基，C1-C6烷氧基，-N(C1-C6烷基)2和羧基。优选的单环杂芳基是吡啶-3-基，吡啶-4-基和吡啶-2(1H)-酮。
在另一个实施方案中，合适的3，5-二取代的-1，2，4-
Figure BPA00001293859400231
二唑衍生物可以具有式(II)，其中Ar2是取代或未取代的吡啶基，或取代的苯基；Ar3是取代或未取代的吡啶基，或取代的苯基。当被取代时，吡啶基被氟取代。苯基被氰基或卤素取代。优选，Ar2或Ar3的吡啶基是吡啶-3-基。优选的苯基被氟、磺酰胺或氰基取代，优选氰基。
α4β2正向别构调节剂的具体例子是例如3，5-二取代的-1，2，4-二唑衍生物，例如：
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈；
3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400234
二唑；
3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400235
二唑-3-基)苄腈；
3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400236
二唑-3-基)苄腈；
5-(5-溴代吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400237
二唑；
3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺酰)苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400238
二唑；
3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400239
二唑-5-基)苄腈；
5-(5-(吡咯-1-基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002310
二唑；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002311
二唑-5-基)吡啶-3-醇；
5-(3，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002312
二唑；
5-(2，3-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002313
二唑；
5-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002314
二唑；
5-(3，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002315
二唑；
5-(2，3，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002316
二唑；
5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002317
二唑；
5-(2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002318
二唑；
5-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400241
二唑；
5-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400242
二唑；
4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400243
二唑-5-基)苄腈；
2，3，6-三氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400244
二唑-5-基)苯酚；
2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯酚；
2-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400246
二唑-5-基)苯酚；
5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400247
二唑；
5-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400248
二唑；
2-硝基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯酚；
5-(2，3，6-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002410
二唑；
2，2，2-三氟-1-(4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)乙酮；
5-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
5-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002413
二唑；
5-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002415
二唑-5-基)苄腈；
3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002416
二唑；
3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002417
二唑；
5-(2，6-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002418
二唑；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002419
二唑-5-基)苯磺酰胺；
5-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002421
二唑；
5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002423
二唑；
5-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002424
二唑；
5-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002425
二唑；
3-(2-氯代吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002426
二唑；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002428
二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002429
二唑-5-基)苯甲酸叔丁基酯；
2-氨基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002430
二唑-5-基)苯酚；
N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002431
二唑-3-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002432
二唑-5-基)苯甲酸；
5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400252
二唑-5-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400253
二唑-5-基)苄腈；
3-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400254
二唑；
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400255
二唑；
5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400256
二唑；
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400257
二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮；
N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400259
二唑-5-基)苯磺酰胺；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002510
二唑-5-基)苯胺；
(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲胺；
5-(2-氯代吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002512
二唑；
4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002513
二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯；
5-(3-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002516
二唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002517
二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；
N，N-二甲基-1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002518
二唑-5-基)苯基)甲胺；
5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002519
二唑；
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002520
二唑-5-基)苯基)乙酮；
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002521
二唑；
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002522
二唑；
(R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002523
二唑；
5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002524
二唑；
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002525
二唑-5-基)苯基)乙醇；
3-(3-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002526
二唑-5-基)苄腈；
3-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002527
二唑；
3-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002528
二唑-3-基)苄腈；
3-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002529
二唑-3-基)苄腈，和
3-氟-5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594002530
二唑-3-基)苄腈；
或其可药用盐。
α4β2正向别构调节剂的其它具体例子是例如2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400261
二唑衍生物，例如：
2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400262
二唑
2，5-二(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400263
二唑；
2-(5-溴代吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400265
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-邻甲苯基-1，3，4-
Figure BPA00001293859400266
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-间甲苯基-1，3，4-
Figure BPA00001293859400267
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-对甲苯基-1，3，4-
Figure BPA00001293859400268
二唑；
2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400269
二唑-2-基)苯酚；
3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基)苯酚；
4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002611
二唑-2-基)苯酚；
2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002613
二唑；
2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002614
二唑；
2-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002615
二唑；
2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002616
二唑；
2-(2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002617
二唑；
2-(3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002618
二唑；
2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002619
二唑；
2-(2-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002620
二唑；
2-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002621
二唑；
2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002622
二唑；
3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002623
二唑-2-基)苄腈；
4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002624
二唑-2-基)苄腈；
N，N-二甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基)苯胺；
N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基)苯胺；
2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002627
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-二唑；
2-(4-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002629
二唑；
2-(4-(苄氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002630
二唑；
2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(3，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(2，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400271
二唑；
2-(2，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400272
二唑；
2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400274
二唑；
2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400276
二唑；
2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400277
二唑；
2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400278
二唑；
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400279
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002710
二唑；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002711
二唑；
2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002712
二唑；
2-(2，5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002713
二唑；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002714
二唑；
5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002715
二唑-2-基)苯酚；
2-甲基-5-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002716
二唑-2-基)苯酚；
2-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002717
二唑；
2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002718
二唑；
2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002720
二唑；
2-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002721
二唑；
2-(2，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002722
二唑；
2-(3，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002723
二唑；
1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002724
二唑-2-基)苯基)乙酮；
2-(4-异丙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002725
二唑；
2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002726
二唑；
2-(4-乙氧苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002727
二唑；
2-(4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002728
二唑；
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002730
二唑；
2-(萘-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002731
二唑；
4-氯-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002732
二唑-2-基)苯酚；
2-(4-叔丁基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400281
二唑；
N-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400282
二唑-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(4-异丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400284
二唑；
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400285
二唑；
2-(4-氟萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400286
二唑；
N，N-二乙基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基)苯胺；
2-(4-丁氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400288
二唑；
2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400289
二唑；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002810
二唑；
2-(2-氯-5-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002811
二唑；
2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002812
二唑；
2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002813
二唑；
2-(2-苯乙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002814
二唑；
2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002815
二唑；
2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002816
二唑；
2-(2-碘代苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002817
二唑；
2-(3-碘代苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002818
二唑；
2-(4-碘代苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002819
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，3，4-二唑；
2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002821
二唑；
2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002822
二唑；
2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(2-(乙硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002824
二唑；
2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002825
二唑；
2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002826
二唑；
5-氯-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基)吡啶-2-醇；
2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
2-(2，5-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002829
二唑；
2-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002830
二唑；
2-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002831
二唑；
2-(2-氯代吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-
Figure BPA000012938594002832
二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-1，3，4-
Figure BPA00001293859400291
二唑；和
2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-二唑；
或其可药用盐。
本发明的新的α4β2PAMs
本文所描述的本发明的各种实施方案包括但是不局限于：其可药用盐、酰胺、酯和前体药物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3独立地是芳基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，或双环杂芳基，独立地被0、1、2、3或4个选自下列一组的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷氧基羰基氨基，烷氧羰基氨基烷基，烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷基磺酰基，酰胺基，氨基，氨基烷基，羧基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷基羰基，杂芳基，杂环，羟基，羟基烷基，氰基，硝基，氧代，磺酰胺和二烷基磺酰基亚胺代甲酰胺(formimidamide)基；条件是，当Ar2和Ar3中的一个是吡啶基或芳基时，另一个不是吡啶基；当Ar3是吡啶基时，Ar2不是吡嗪基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2是任选取代的苯基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2是任选取代的吡啶基或嘧啶基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2是任选取代的双环杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar3是任选取代的吡啶基，嘧啶基或哒嗪基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar3是任选取代的双环杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3独立地是任选取代的单环或双环杂芳基，其中单环杂芳基是6元杂环，条件是，当Ar2和Ar3中的一个是吡啶基时，另一个不是吡啶基，和当Ar3是吡啶基时，Ar2不是吡嗪基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3独立地是任选取代的吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基或双环杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3独立地是任选取代的苯基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基或双环杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3中的一个是任选取代的双环杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3中的一个是选自下列一组的任选取代的双环杂芳基：苯并咪唑基，苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并[d]咪唑基，苯并
Figure BPA00001293859400301
唑，苯并[d][1，2，3]噻二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并[d][1，2，3]三唑基，2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，咪唑并吡啶基，吲哚基，吲唑基，吡唑并嘧啶基，吡咯并吡啶基和[1，2，4]三唑并吡啶基。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例79-134所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例79-105所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例79-82、85-89、101和103-105所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例90和102所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例83-84和92-100所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例90-91所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例106-134所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例106-118、123-131和134所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是式(II)的化合物，选自下述实施例119-122和132-133所举例说明的一组化合物。
本发明的另一个实施方案是5-(2，3-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400302
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400311
二唑。
本发明的另一个实施方案是2-氟-N，N-二甲基-4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400312
二唑-5-基)苯胺。
本发明的另一个实施方案是3-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400313
二唑-5-基)苄腈。
本发明的另一个实施方案是5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400314
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(哒嗪-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400315
二唑。
本发明的另一个实施方案是N，N-二甲基-N′-(4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯磺酰)-亚胺代甲酰胺(formimidamide)。
本发明的另一个实施方案是5-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(3-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400318
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(嘧啶-5-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400319
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(2-氯代吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003111
二唑-5-基)苄腈。
本发明的另一个实施方案是5-(3-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003112
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(哒嗪-4-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003113
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(3，5-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003114
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(哒嗪-4-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003116
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400322
二唑。
本发明的另一个实施方案是N，N-二甲基-N′-(4-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400323
二唑-5-基)苯磺酰)亚胺代甲酰胺(formimidamide。
本发明的另一个实施方案是5-(3，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400324
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(3，4-二氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400326
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4，5-四氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400328
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4，5-四氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003210
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003211
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003212
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003213
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003214
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003215
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003216
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400331
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400333
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400334
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400335
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400337
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400338
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400339
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003310
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003311
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003312
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003313
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003314
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA000012938594003315
唑-2(3H)-酮。
本发明的另一个实施方案是5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮。
本发明的另一个实施方案是1，3-二甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003317
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
本发明的另一个实施方案是6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400341
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400342
唑-2(3H)-酮。
本发明的另一个实施方案是5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400343
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
本发明的另一个实施方案是6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400344
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400345
唑-2-胺。
本发明的另一个实施方案是6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400346
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400347
唑。
本发明的另一个实施方案是5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400349
唑-2(3H)-酮。
本发明的另一个实施方案是5-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003410
二唑-3-基)苯并[d]
Figure BPA000012938594003411
唑-2(3H)-酮。
本发明的另一个实施方案是5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003412
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003413
二唑。
本发明的另一个实施方案是5-(哒嗪-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003414
二唑。
本发明的另一个实施方案是3-(3，4-二氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA000012938594003415
二唑。
使用Struct＝Name命名法(其是ULTRA v.9.0.7套装软件的一部分)来给定化合物名称。
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明涉及各种几何异构体和其混合物，其由碳-碳双键、碳氮双键、环烷基或杂环烷基周围的取代基的配置所产生。碳-碳或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明范围内，应该理解，本文公开的化合物可以显示出互变异构现象。因此，当在本说明书内绘制的化学式代表一种可能的互变异构或立体异构形式时，应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅局限于在化合物的命名或化学式绘制中使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
化合物的制备
结合下列合成反应路线和实施例(其举例说明可以制备化合物的方法)，可以了解适合于本发明组合物的化合物的制备。制备合适烟碱乙酰胆碱受体配体和合适烟碱乙酰胆碱亚型α4β2别构调节剂的方法可以容易地在文献中得到。合适的化合物可以通过化学合成的常规方法、用容易获得的起始原料来制备。烟碱乙酰胆碱受体配体和烟碱乙酰胆碱亚型α4β2别构调节剂还可以商购。
在下述反应路线的说明和实施例中使用的缩写是：丁基锂(BuLi)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，高压液相色谱(HPLC)，四氢呋喃(THF)，三乙胺(NEt3或Et3N)，三苯基膦(PPh3)，聚合物-承载的三苯基膦(PS-PPh3)，甲醇(MeOH)，二甲亚砜(DMSO)，三氟乙酸(TFA)，乙酸钯(Pd(OAc)2)，乙酸根(OAc)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2(dba)3)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))，Dulbecco′s改进的Eagle′s培养基(DMEM)，胎儿牛血清(FBS)，N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)和4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)。
适合于本发明组合物的
Figure BPA00001293859400351
二唑衍生物可以按照常规方法制备。制备这种
Figure BPA00001293859400352
二唑衍生物的一些合适方法提供于下面反应路线和实施例中。然而，这种进一步的举例说明仅供参考，并不是想以任何方式来限制本发明的范围。
反应路线1
Figure BPA00001293859400353
如反应路线1所示，式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3如上面式(II)中所定义，可以按照反应路线1所述方法来制备。通式(1)的芳基或杂芳基化合物，可以用式(2)处理(加热，在溶剂中，包括但不限于吡啶)，提供通式(II)。
反应路线2
Figure BPA00001293859400361
如反应路线2所示，使式(4)的化合物与式(5)化合物在POCl3中，在温度40-100℃，反应1-24小时，提供式(6)的化合物；其中R3是Ar1，R4是Y，或R3是Y，R4是Ar1。或者，在三苯基膦(可以任选是聚合物结合的)和三氯乙氰的存在下，在乙腈中，可以使式(4)化合物使与式(5)化合物反应。可以在微波炉中、在100-175℃将混合物加热5-30分钟，如下列所描述：Wang，Y.；Sauer，D.R.；Djuric，S.W.Tetrahedron.Lett.2006，47，105-108。另一个替代方案包括：在溶剂例如二氯甲烷中，在2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓氯化物和碱例如三乙胺的存在下，在15-35℃，将式(4)的化合物和式(5)的化合物混合10-120小时，如下列所描述：Isobe，T.；Ishikawa，T.J.Org.Chem.1999，64，6989-6992。
反应路线3
Figure BPA00001293859400362
如反应路线3所示，可以使式(1)的化合物与脲(7)在溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺的存在下，在25-40℃，反应1-12小时，提供式(8)的化合物，如下列所述：Sobol，E.；Bialer，M.；Yagen，B.J.Med.Chem.2004，47，4316-4326。或者，可以在20-110℃，使式(1)的化合物和(7)在吡啶中混合1-24小时，提供式(8)的化合物。在25-100℃，可以用POCl3处理式(8)的化合物1-24小时，提供式(9)的化合物。可以在碱例如二(三甲基甲硅烷基)胺基锂、二(三甲基甲硅烷基)胺基钠、二(三甲基甲硅烷基)胺基钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、或碳酸铯的存在下，在溶剂例如四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或乙腈中，在-20℃至150℃的温度下，使式(9)的化合物与H-X-Y反应1-48小时，提供式(I)的化合物。
反应路线4
Figure BPA00001293859400371
如反应路线4所示，式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3如式(II)中所定义，可以按照反应路线4所述方法来制备。可以在偶合剂例如N-(3-甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的存在下，在加热条件下，在溶剂(包括但不限于二甲基甲酰胺)中，用式(2)的化合物处理通式(10)的芳基或杂芳基化合物，提供通式(II)的化合物。
反应路线5
Figure BPA00001293859400372
如反应路线5所示，式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3如先前所定义，可以按照反应路线5所述方法来制备。式(13)的化合物，其可以从商业渠道获得，或用式(11)的化合物制备。式(12)的酰胺可以通过式(11)的化合物与氢氧化铵的反应来制备。随后用脱水剂(例如但不局限于三氯氧磷或三氟乙酸酐(TFAA)/三乙胺)将式(12)的化合物脱水，提供式(13)的化合物。可以使式(13)的化合物与羟胺反应，得到式(2)的化合物。在偶合剂(例如但不局限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBT))的存在下，在二甲基甲酰胺中，在80-120℃，使式(2)的化合物与式(10)的芳香羧酸反应，得到式(II)的化合物。或者，式(II)的化合物还可以如下制备：在溶剂(例如但不局限于吡啶或THF)中，在60-110℃，将式(2)化合物和式(1)化合物(可以从商业渠道获得，或用氯化剂例如草酰氯或亚硫酰氯处理式(10)的化合物制得)的混合物加热。
反应路线6
Figure BPA00001293859400381
式(III)的化合物，其中Ar2和Ar3如式(II)中所定义，可以按照反应路线6所述方法来制备。可以首先使式(14)的化合物与羟胺在室温下反应，而后在0-20℃、在二氯甲烷中用溴处理，提供式(15)的化合物，如Berrier，J.V.和Umarvadia，A.S.在EP0979814中所描述。在碱(例如但不局限于三乙胺、Na2CO3和K2CO3)的存在下，在溶剂例如甲苯中，在80-110℃的温度范围，式(15)的化合物与式(13)的化合物反应10-40小时，提供式(16)的化合物，如Humphrey，G.R.；Wright，S.H.B.在J.Heterocyclic Chem.(1989，26，23-24)中所描述。式(17)的化合物，其中卤素是氯、溴或碘，当在钯催化剂(例如但不局限于Pd(OAc)2，PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4，PdCl2(dppf)，Pd2(dba)3)的存在下，用式(18)的有机硼烷或式(19)的二锡化合物(例如二(戊酰)二硼或六甲基二锡；其中Rm或Rn是氢、烷基或芳基)分别处理时，提供相应的式(20)的锡或硼酸或硼酯，其中M是-Sn-(Rn)3或-B(ORm)2。可以在钯催化剂(例如但不局限于：Pd(OAc)2，PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4，PdCl2(dppf)，Pd2(dba)3)和碱(例如但不局限于：CsF，Na2CO3，K2CO3和K3PO4)的存在下，使式(16)的化合物与式(20)的化合物反应，提供式(III)的化合物。或者，式(16)的化合物，当在钯催化剂的存在下用式(18)的有机硼烷或式(19)的二锡化合物(例如二(戊酰)二硼或六甲基二锡)分别处理时，提供式(23)的有机锡化合物、有机硼酸或有机硼酯化合物，其中M是-Sn-(Rn)3或-B(ORm)2。式(23)的化合物还可以如下制备：可以首先在-90℃至-60℃的温度范围用s-BuLi处理式(16)的化合物，而后与式(21)的硼酯或式(22)的有机锡化合物反应。在钯催化剂(例如但不局限于：Pd(OAc)2，PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4，PdCl2(dppf)，Pd2(dba)3)和碱(例如但不局限于：CsF，Na2CO3，K2CO3和K3PO4)的存在下，使式(23)的化合物与式(17)的化合物反应，提供式(III)的化合物。
反应路线7
式(III)的化合物，其中Ar2和Ar3如先前所定义，可以按照反应路线7所述方法来制备。式(24)的化合物，其中Ar2如式(II)和(III)中所定义，当在二氯甲烷中用三甲基氧四氟硼酸盐处理时，提供式(25)的化合物，如McClelland，R.A.在J.Am.Chem.Soc.(1978，100，1844-1849)中所描述。可以使式(25)的化合物与式(12)的化合物在80-140℃的温度范围内反应1-6小时，其中Ar3如式(II)和(III)中所定义，得到式(26)的化合物。在乙酸中，在室温下至90℃，式(26)的化合物与羟胺反应，提供式(III)的化合物，如Lin，Y.-I.等人(J.Org.Chem.，44，4160-4164，1979)所描述。
另外，式(II)和(III)的化合物，其中Ar1和Ar2中的至少一个是含N杂芳基，通过用氧化剂处理，可以转变为带有N+-O-的化合物。氧化剂的例子包括但是不局限于：过氧化氢水溶液和间氯过苯甲酸。该反应通常在溶剂中进行，例如但不局限于：乙腈，水，二氯甲烷，丙酮或其混合物，优选乙腈和水的混合物，温度从大约0℃至大约80℃，反应进行大约1小时至大约4天。
可以利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，将本发明的化合物和中间体分离和纯化。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但是不局限于：色谱(在固体载体上，例如硅胶，氧化铝，或烷基硅烷基团衍生的氧化硅)，在高或低温下进行重结晶(任选用活性碳预处理)，薄层色谱，在各种压力下蒸馏，真空升华，和研磨，例如下列中所描述的：″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，5thedition(1989)，by Furniss等人，pub.Longman Scientific & Technical，Essex CM202JE，England。
结合下列实施例，可以充分了解适合于本发明组合物所使用的化合物和其制备方法，这些实施例目的是举例说明本发明，并不限制本发明的范围。
2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400402
二唑衍生物的制备
合适的2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400403
二唑衍生物是使用容易获得的起始原料来制备的。例如，国际公开WO 02/100826(2002年12月19日公开)描述了一些
Figure BPA00001293859400404
二唑衍生物的制备方法。然而，式(I)的化合物还可以按照下列一般方法制备。
方法A：将羧酸(0.5mmoI)和酰基肼(0.5mmol)在POCl3(2mL)中混合，并在80-90℃搅拌2-4小时。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入冰水(10-20g)中，用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH＝8-9。将得到的沉淀过滤，干燥，用硅胶色谱纯化，提供相应的2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400411
二唑。然后将游离碱溶于EtOAc(5-10mL)中，并在室温用HCl(Aldrich，4M，在二
Figure BPA00001293859400412
烷中，2-3eq)处理5-10小时。将沉淀过滤，干燥，提供相应的2，5-二取代的-1，3，4-
Figure BPA00001293859400413
二唑盐酸盐。
方法B：将史密斯反应瓶(0.5-2mL)中装入搅拌棒。向该容器中加入羧酸(0.1mmol)、烟酰肼(Aldrich，13.7mg，0.1mmol)、PS-PPh3(Fluka，2.2mmol/g，136mg，0.3mmol)和乙腈(无水，Aldrich，2mL)，而后加入CCl3CN(Aldrich，28.8mg，0.20mmol)。将该反应容器密封，并使用EmrysTMOptimizer Microwave(Personal Chemistry，www.personalchemistry.com)加热到150℃，保持15分钟。冷却后，打开反应容器，并过滤除去树脂。用制备HPLC纯化该混合物[Waters，柱：Nova-Pak(HR C186μm
Figure BPA00001293859400414
Prep-
Figure BPA00001293859400415
(25mm×100mm)，溶剂：乙腈/水(v.1％TFA)，5/95至95/5，流速40mL/分钟]。基于UV信号阈收集馏分，随后用流动注射分析质谱分析所选择的馏分，在FinniganLCQ上使用正向APCI离子化，使用70∶30甲醇∶10mM NH4OH(aq)，流速0.8mL/分钟]。用替代性制备HPLC方法纯化一些混合物[Waters，柱：Sunfire OBD C85μm(30mm x 75mm)；溶剂：乙腈/10mM乙酸铵水溶液，10/90至100/0；流速50mL/分钟]。基于靶向物质信号阈收集馏分，随后使用先前所描述方法，用流动注射分析质谱分析所选择的馏分。
2，5-二取代的-1，2，4-
Figure BPA00001293859400416
二唑衍生物的制备
合适的2，5-二取代的-1，2，4-
Figure BPA00001293859400417
二唑衍生物是使用容易获得的起始原料来制备的。例如，国际公开WO 02/100826(2002年12月19日公开)描述了一些
Figure BPA00001293859400418
二唑衍生物的制备方法。然而，式(II)和(III)的化合物还可以按照下列一般方法制备。
方法C：向芳基或杂芳基羧酸(1.0mmol)的二甲基甲酰胺(无水，5mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(Aldrich，192mg，1.00mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)水合物(Fluka，153mg，1.00mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。加入N′-羟基芳基或杂芳基甲脒(carboximidamide)(1.0mmol)，并搅拌该混合物6-10小时，而后加热至140℃，保持2-4小时。将该反应冷却至室温，用水(10mL)研磨。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。当反应混合物未能得到沉淀时，用EtOAc(3x 30mL)提取反应混合物。将合并的提取物浓缩，用色谱(SiO2，己烷/EtOAc)或制备HPLC[Waters，柱：XbridgeTM Prep C18 5μm，OBDTM 30x 100mm，溶剂：乙腈/水(pH＝10，用NH4HCO3/NH3·H2O制备)或乙腈/水(v/v 0.1％TFA)，5/95至95/5，流速40mL/分钟。基于UV信号阈收集馏分]纯化残余物。
方法D：向N′-羟基芳基或杂芳基甲脒(carboximidamide)(1.0mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入芳基或杂芳基羰基氯(1.0mmol)。然后在80-100℃的温度范围将该混合物搅拌2-10小时。将该反应冷却至室温，用水(10mL)研磨。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。当反应混合物未能得到沉淀时，用EtOAc(3x 30mL)提取反应混合物。将合并的提取物浓缩，用色谱(SiO2，己烷/EtOAc)或制备HPLC[Waters，柱：XbridgeTM Prep C18 5μm，OBDTM 30x 100mm，溶剂：乙腈/水(pH＝10)或乙腈/水(v/v 0.1％TFA)，5/95至95/5，流速40mL/分钟。基于UV信号阈收集馏分]纯化残余物。
实施例1
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-5-基)苄腈
将3-吡啶基酰胺肟(-amideoxime，Aldrich，5.5g，40mmol)溶于60mL吡啶中，并加入3-氰基苯甲酰基氯(Aldrich，6.6g，40mmol)。将反应混合物加热至回流，保持4小时，而后冷却至室温。将该溶液倒入水(500mL)中，过滤，收集固体，真空干燥。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.87(td，J＝8.0，0.7Hz，1H)，8.10(dt，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.23(ddd，J＝8.1，5.6，0.8Hz，1H)，8.56(ddd，J＝8.0，1.7，1.2Hz，1H)，8.64(td，J＝1.7，0.7Hz，1H)，9.04(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，9.23(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，9.57(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(+ESI)m/z 249(M+H)+。
实施例2
3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400431
二唑
将3-吡啶基酰胺肟(-amideoxime，5.5g，40mmol)溶于60mL吡啶中，并加入烟酰氯盐酸盐(7.2g，40mmol)。将反应混合物加热至回流，保持4小时，而后冷却至室温。将该溶液倒入水(500mL)中，碱化，过滤，收集固体，真空干燥。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.65(m，2H)，8.49-8.45(m，1H)，8.60-8.57(m，1H)，8.84-8.82(dd，J＝1.7Hz，1H)，8.92-8.90(dd，J＝1.7Hz，1H)，9.28(m，1H)，9.37(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+。
实施例3
3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400432
二唑-3-基)苄腈
实施例3A
3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)
在乙醇(100mL)中，将羟胺(Aldrich，7.65g，100mmol)用10N氢氧化钠(10mL，100mmol)处理。向此溶液中加入在100mL乙醇中的间苯二氰(isophthalonitrile)(Aldrich，12.8g，100mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持3小时，而后冷却至室温。真空除去溶剂，用快速柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，提供标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.98(bs，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，8.06-8.0(m，2H)，9.89(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 162(M+H)+。
实施例3B
3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400433
二唑-3-基)苄腈
将3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(0.322g，1mmol)溶于吡啶(10mL)中，并加入烟酰氯(Aldrich，0.141g，1mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持3小时，并冷却至室温。将冷却的反应混合物用水(25mL)淬灭，过滤。用快速柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)进一步纯化固体，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.71(dd，J＝5.7，4.1Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，8.15-8.12(d，J＝7.8Hz，1H)8.44-8.42(m，1H)，8.50(m，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.93-8.91(dd，J＝1.7Hz，1H)，9.37-9.38(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z249(M+H)+。
实施例4
3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400441
二唑-3-基)苄腈
实施例4A
3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)
在乙醇(100mL)中，将羟胺(Aldrich，7.65g，100mmol)用10NNaOH(10mL，100mmol)处理。向此溶液中加入在100mL乙醇中的间苯二氰(Aldrich，12.8g，100mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持3小时，而后冷却至室温。真空除去溶剂，用快速柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.98(bs，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，8.06-8.0(m，2H)，9.89(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 162(M+H)+。
实施例4B
3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400442
二唑-3-基)苄腈
将3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(0.322g，1mmol)溶于吡啶(10mL)中，并加入6-氟烟酰氯(Frontier Scientific，0.160g，1mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持3小时，而后冷却至室温。将冷却的反应混合物用水(25mL)淬灭，过滤。用快速柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)进一步纯化固体，得到标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.52(m，1H)，7.85(t，J＝7.9Hz，1H)，8.15-8.12(m，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.49(m，1H)，8.8-8.74(m，1H)，9.11-9.0(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
实施例5
5-(5-溴代吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400443
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(nicotinimidamide)(Aldrich)和5-溴烟酰氯(Alfa)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.69(m，1H)，8.45-8.49(m，1H)，8.79(t，J＝1.7Hz，1H)，8.84(dd，J＝1.7，2.0Hz，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，9.28-9.29(m，1H)，9.34(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+。
实施例6
3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺酰)苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400451
二唑
实施例6A
3-(三氟甲基磺酰)苯甲酸
在室温下，将3-(三氟甲基硫基)苯甲酸(222mg，1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液与氧化铬(VI)(Aldrich，2.0mmol)一起搅拌12小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上并用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，8.28(m，1H)，8.05(m，1H)，7.9(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+。
实施例6B
3-(三氟甲基磺酰)苯甲酰氯
在室温下，将实施例6A产物(198mg，0.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液与乙二酰氯(Aldrich，2.0mmol)和1滴二甲基甲酰胺一起搅拌2小时。真空除去溶剂，获得标题化合物黄色油(250mg)，该化合物可以在下一步中直接使用。
实施例6C
3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺酰)苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400452
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(nicotinimidamide)(Aldrich)和实施例6B的化合物制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝4，5.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.43(m，1H)8.5(m，1H)，8.6(m，1H)，8.92(m，1H)，9.37(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+
实施例7
3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400453
二唑-5-基)苄腈
实施例7A
N′-羟基-6-甲基烟脒(nicotinimidamide)
将在乙醇(10mL)中的羟胺(Aldrich，0.765g，10mmol)用6-甲基烟腈(Aldrich，12.8g，100mmol)的乙醇(10mL)溶液处理。将该反应混合物加热至回流，保持3小时，而后冷却至室温。真空除去溶剂，用快速柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.2(s，3H)，6.02(bs，2H)，7.59(m，1H)，8.06-8.0(m，2H)，10.2(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 152(M+H)+。
实施例7B
3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400461
二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(实施例7A)和3-氰基苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(t，J＝8.5Hz，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.36-8.32(m，1H)，8.53-8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，9.14(m，1H)，ppm；MS(DCI/NH3)m/z263(M+H)+。
实施例8
5-(5-(吡咯-1-基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400462
二唑
向5-(1H-吡咯-1-基)烟酸(Maybridge，188mg，1.00mmol)的二甲基甲酰胺(无水，5mL)溶液中加入N-(3-甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(Aldrich，192mg，1.00mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)水合物(Fluka，153mg，1.00mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。加入N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(137mg，1.0mmol)，并搅拌该混合物6-10小时，而后加热至140℃，保持2-4小时。将该反应冷却至室温，用水(10mL)研磨。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.34-6.44(m，2H)，7.60-7.82(m，3H)，8.50(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.71(dd，J＝2.5，1.9Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.21(d，J＝1.7Hz，1H)，9.26(d，J＝2.4Hz，1H)，9.31(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
实施例9
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-5-基)吡啶-3-醇
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和5-羟基烟酸(Matrix Scientific)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，8.31-8.55(m，2H)，8.83(s，2H)，9.26(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
实施例10
5-(3，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400472
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3，4-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.52-7.67(m，2H)，8.12(ddd，J＝8.7，4.3，1.5Hz，1H)，8.19(ddd，J＝10.8，7.5，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+.。
实施例11
5-(2，3-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，3-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.51-7.67(m，2H)，8.08-8.14(m，1H)，8.18(ddd，J＝10.7，7.5，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z260(M+H)+.。
实施例12
5-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和吡嗪-2-羧酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.60(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.77(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，8.86-8.89(m，1H)，8.89-8.91(m，1H)，9.34(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，9.56(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+。
实施例13
5-(3，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400481
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3，5-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.37(tt，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.65(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，7.82-7.91(m，2H)，8.56(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z260(M+H)+.。
实施例14
5-(2，3，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400482
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，3，5-三氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.68(m，2H)，7.83-7.90(m，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+.。
实施例15
5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400483
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，4，5-三氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(td，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.23(ddd，J＝10.3，8.6，6.4Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.29(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例16
5-(2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400484
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，5-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.56(m，2H)，7.65(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，7.98-8.04(m，1H)，8.57(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z260(M+H)+。
实施例17
5-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400491
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和4-氯-2，5-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。
实施例18
5-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400492
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和5-甲基吡嗪-2-羧酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ2.71(s，3H)，7.66(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，8.59(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.74-8.78(m，2H)，9.33(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，9.40(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+。
实施例19
4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400493
二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和4-氰基苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.42(d，J＝8.8Hz，2H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+.。
实施例20
2，3，6-三氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400501
二唑-5-基)苯酚
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-7.76(m，2H)，8.44(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.25(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。
实施例21
2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400502
二唑-5-基)苯酚
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和4-氟-3-羟基苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，8.43(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.24(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z258(M+H)+.
实施例22
2-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400503
二唑-5-基)苯酚
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-氟-4-羟基苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(t，J＝8.7Hz，1H)，7.63(ddd，J＝7.9，5.2，0.8Hz，1H)，7.86-7.93(m，2H)，8.53(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z258(M+H)+。
实施例23
5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400504
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-氯-4-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.24(ddd，J＝8.6，4.6，2.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
实施例24
5-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3，4-二氯苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14-8.19(m，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例25
2-硝基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400512
二唑-5-基)苯酚
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(maybridge)和3-羟基-4-硝基苯甲酸(Maybridge)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.51(d，J＝9.1Hz，1H)，6.92-7.31(s(broad)，1H)，7.61(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，8.40(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.20(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
实施例26
5-(2，3，6-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400513
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，3，6-三氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.26-7.35(m，J＝9.4，9.4，3.8，2.0Hz，1H)，7.62-7.77(m，2H)，8.57(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例27
2，2，2-三氟-1-(4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400521
二唑-5-基)苯基) 乙酮三氟乙酸盐
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯甲酸(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(ddd，J＝7.9，5.2，0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，8.76(dt，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.38(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
实施例28
5-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400522
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.51(m，J＝8.5，8.5，2.6，1.0Hz，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.98(ddd，J＝9.1，2.6，1.4Hz，1H)，8.08(ddd，J＝8.0，1.3，1.0Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+。
实施例29
5-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400523
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和4-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.39(t，J＝8.9Hz，2H)，7.64(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，8.27-8.35(m，2H)，8.55(ddd，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+。
实施例30
5-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400524
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.38-7.49(m，2H)，7.64(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.28(td，J＝7.5，1.9Hz，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+.
实施例31
3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400531
二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-氰基-5-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.1，2.6，1.6Hz，1H)，8.32(ddd，J＝8.7，2.6，1.4Hz，1H)，8.46(t，J＝1.4Hz，1H)，8.58(ddd，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.76(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
实施例32
3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400532
二唑盐酸
实施例32A
3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用2，3-二氟-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(Tyger Scientific)和烟酰氯盐酸盐(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.61(m，1H)，7.67-7.85(m，2H)，7.91-8.04(m，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.36(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+。
实施例32B
3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400534
二唑盐酸
在室温，将实施例32A产物(320mg，1.23mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液与盐酸(Aldrich，4M，在二
Figure BPA00001293859400535
烷中，0.5mL，2.0mmol)一起搅拌4小时。过滤收集标题化合物，并真空干燥。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35-7.46(m，1H)，7.49-7.63(m，1H)，7.93-8.07(m，1H)，8.24(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，9.10(dd，J＝5.8，1.4Hz，1H)，9.23(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，9.66(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+。
实施例33
3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400541
二唑盐酸
实施例33A
3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400542
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用3，4-二氟-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(Tyger Scientific)和烟酰氯盐酸盐(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H)，8.60(dt，J＝7.8，2.1Hz，1H)，8.93(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.38(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，9.44-9.48(m，3H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+。
实施例33B
3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400543
二唑盐酸
在室温，将实施例32A产物(280mg，1.08mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液与盐酸(Aldrich，4M，在二
Figure BPA00001293859400544
烷中，0.5mL，2.0mmol)一起搅拌4小时。过滤收集标题化合物，并真空干燥。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(td，J＝10.5，8.3Hz，1H)，8.00-8.17(m，2H)，8.26(ddd，J＝8.1，5.8，0.7Hz，1H)，9.08-9.14(m，1H)，9.22-9.30(m，1H)，9.66(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+。
实施例34
5-(2，6-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400545
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，6-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.77(tt，J＝8.6，6.1Hz，1H)，8.57(ddd，J＝8.3，1.9，1.7Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+。
实施例35
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400551
二唑-5-基)苯磺酰胺
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-氨磺酰基苯甲酸(Oakwood)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，8.21(ddd，J＝7.9，1.8，1.0Hz，1H)，8.45(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.73-8.77(m，2H)，9.31(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
实施例36
5-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400552
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，4-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.23-7.36(m，2H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.35(td，J＝8.5，6.4Hz，1H)，8.56(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+。
实施例37
5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400553
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2，3，4-三氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.37-7.48(m，J＝9.3，9.3，7.1，2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，8.08-8.18(m，1H)，8.56(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例38
5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400554
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3，4，5-三氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.01-8.13(m，2H)，8.56(ddd，J＝8.1，1.8，1.6Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z278(M+H)+。
实施例39
5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400561
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和4-氯-3-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，7.5Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.0，0.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.28-9.30(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+
实施例40
5-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-硝基苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.55(m，1H)，7.82(t，J＝8.3Hz，1H)，8.43-8.60(m，3H)，8.80(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.07-9.13(m，1H)，9.42(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+。
实施例41
5-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400563
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-(甲基磺酰基)苯甲酸(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.24(s，3H)，7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.89-7.96(m，1H)，8.28(ddd，J＝8.0，1.9，1.0Hz，1H)，8.55-8.61(m，2H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，8.78(t，J＝1.5Hz，1H)，9.32(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。
实施例42
3-(2-氯代吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400564
二唑
实施例42A
2-氯-N′-羟基异烟脒(isonicotinimidamide)
将2-氯异烟腈(Aldrich，0.73g，5.27mmol)和羟胺(Aldrich，50wt％，0.348g，5.27mmol)的甲醇(10mL)溶液加热至回流，并搅拌1小时。减压除去挥发物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.09(s，2H)，7.67(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，10.22(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z172(M+H)+，174(M+H)+。
实施例42B
3-(2-氯代吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400571
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用实施例42A的产物和烟酰氯盐酸盐(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.04-8.13(m，2H)，8.59(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.92(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.38(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+。
实旋例43
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400572
二唑-5-基)苯甲酰胺
在65℃，将实施例1产物(248mg，1mmol)的THF(10mL)溶液与三甲基硅烷醇钾(257mg，2.000mmol)一起搅拌10小时。然后将其用水(20mL)淬灭，并在室温搅拌2小时。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(dt，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.30[s(broad，2H]，8.36(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.48(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.68-8.73(m，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
实施例44
4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400573
二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸
将实施例42产物(100mg，0.39mmol)的浓盐酸(Aldrich，36.5％，3.0mL)溶液在EmryTM Creator微波(300瓦)中加热至150℃，保持60分钟。然后将其浓缩。在室温，将残余物在乙醇/乙酸乙酯(v.1/1，5mL)中搅拌1小时。过滤收集标题化合物，干燥。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.75(dd，J＝6.7，1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝5.9Hz，1H)，7.67-7.81(m，1H)，8.56(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.91(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.31-9.40(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z241(M+H)+。
实施例45
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400581
二唑-5-基)苯甲酸叔丁基酯
按照实施例8所描述的方法，使N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(274mg，2.00mmol)与3-(叔丁氧羰基)苯甲酸(Aldrich)偶合。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.65(s，9H)，7.65(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.71-7.77(m，1H)，8.26(ddd，J＝7.7，1.8，1.6Hz，1H)，8.42-8.46(m，1H)，8.57(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.73-8.78(m，2H)，9.31(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
实施例46
2-氨基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400582
二唑-5-基)苯酚
在室温，在氢气氛围中，将实施例25产物(284mg，1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液与
Figure BPA00001293859400583
-镍(Aldrich，100mg)一起搅拌2小时。然后过滤除去催化剂，浓缩有机溶液，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.67(s，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.62(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.20(d，J＝1.7Hz，1H)，9.74(s(宽)，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+。
实施例47
N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-3-基)吡啶-2-胺
将实施例42产物(100mg，0.39mmol)的二甲基甲酰胺(2.0mL)和氢氧化铵(0.5mL)溶液密封，并在EmryTMCreator微波(300瓦)中加热至150℃，保持60分钟。然后将其浓缩。在室温，将残余物在水(5mL)中搅拌1小时。过滤收集标题化合物，干燥。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.12(s，6H)，7.18(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝1.2Hz，1H)，7.66-7.78(m，1H)，8.31(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.57(ddd，J＝8.3，2.0，1.6Hz，1H)，8.91(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.35(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+。
实施例48
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400591
二唑-5-基)苯甲酸
在室温下，将实施例45产物(180mg，0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液与三氟乙酸(1mL)一起搅拌4小时。然后将其浓缩，并在水(15mL)中搅拌残余物1小时。过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，8.28(ddd，J＝8.0，1.5，1.2Hz，1H)，8.42-8.51(m，2H)，8.70(t，J＝1.6Hz，1H)，8.83(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+。
实施例49
5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400592
二唑盐酸
在110℃，将实施例1产物(248mg，1.0mmol)的甲苯(无水，10mL)溶液与叠氮基三丁基锡烷(Aldrich，498mg，1.50mmol)一起搅拌15小时。然后将其冷却至室温，并在室温与5mL氢氧化钠(1N)一起搅拌1小时。分离有机溶液，用盐酸(10wt％)将混合物水溶液酸化至pH＝2-3，并搅拌2小时。过滤收集沉淀，干燥，得到标题产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.76(m，1H)，7.86-7.98(m，1H)，8.23(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，0.2H)，8.38-8.46(m，1.6H)，8.49-8.53(m，0.2H)，8.56(ddd，J＝8.1，1.9Hz，0.8H)，8.65(ddd，J＝1.7，0.7Hz，0.2H)，8.83-8.92(m，2H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，0.2H)，9.33(dd，J＝2.2，0.8Hz，0.8H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例50
N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400593
二唑-5-基)苯磺酰胺
实施例50A
3-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯甲酸
在0℃，将二乙胺(Aldrich，2.5mL，24mmol)加入到3-(氯磺酰基)苯甲酸(Aldrich，2.0g，9.1mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中。然后将该混合物在0℃搅拌2小时。减压除去挥发物。用硫酸氢钾水溶液(1M，10mL)处理残余物，而后用乙酸乙酯(3x50mL)提取。用硫酸镁干燥合并的提取物，过滤，而后浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.13(t，J＝7.1Hz，6H)，3.22-3.30(m，4H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(ddd，J＝7.9，1.9，1.4Hz，1H)，8.25(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.40(t，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+NH4)+。
实施例50B
N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400601
二唑-5-基)苯磺酰胺
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和实施例50A的产物制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17(t，J＝7.1Hz，6H)，3.29-3.37(m，4H)，7.65(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，8.14(ddd，J＝7.9，1.8，1.2Hz，1H)，8.48(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.62(t，J＝1.5Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。
实施例51
2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Al drich)和3-氰基-4-氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.62-7.71(m，2H)，8.54-8.63(m，2H)，8.69(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
实施例52
3-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400603
二唑盐酸
标题化合物是按照实施例49的方法、使用实施例3的产物和叠氮基三丁基锡烷(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.3，5.4Hz，1H)，7.87(t，J＝7.7Hz，1H)，8.25-8.43(m，2H)，8.53-8.70(m，1H)，8.75-8.85(m，1H)，8.88-9.00(m，1H)，9.32-9.58(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例53
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400611
二唑
实施例53A
6-氯-N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)
将2-氯异烟腈(Aldrich，5.0g，36.1mmol)和羟胺(Aldrich，50wt％，2.38g，36.0mmol)的甲醇(100mL)溶液加热至回流，并搅拌1小时。减压除去挥发物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.03(s，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)，9.94(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z  172(M+H)+，189(M+H)+。
实施例53B
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400612
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用实施例53A的产物和烟酰氯盐酸盐(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.75(m，2H)，8.53(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，8.60-8.67(m，1H)，8.85(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.14(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，9.39(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+。
实施例54
5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400613
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)和6-氯烟酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40-8.48(m，2H)，8.80(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.24(d，J＝2.4Hz，1H)，9.40(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+。
实施例55
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400621
二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮
将实施例53B产物(0.10g，0.39mmol)的浓盐酸(1.0mL)溶液在300瓦微波中加热至150℃，保持60分钟。然后将其减压浓缩，并用色谱纯化残余物[硅胶，CHCl3/甲醇(含有10％v/v氢氧化铵)，v.90/10]，提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.28-6.73(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.98(dd，J＝9.5，2.7Hz，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49-8.56(m，1H)，8.89(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.32(d，J＝1.4Hz，1H)，12.17(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+，258(M+NH4)+。
实施例56
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400622
二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
标题化合物是按照实施例55的方法、使用实施例54的产物制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，8.31-8.47(m，2H)，8.80(d，J＝3.4Hz，1H)，9.22(s，1H)，12.41(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z241(M+H)+，258(M+NH4)+。
实施例57
N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400623
二唑-5-基)苯磺酰胺
实施例57A
3-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸
标题化合物是按照实施例50A的方法、使用3-(氯磺酰基)苯甲酸(Aldrich)和甲胺(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.54(s，3H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.45(t，J＝1.9Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 233(M+NH4)+。
实施例57B
N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-5-基)苯磺酰胺
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和实施例57A的产物制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，7.65(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，7.87(t，J＝8.1Hz，1H)，8.15(ddd，J＝8.0，1.9，1.0Hz，1H)，8.48(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.67(t，J＝1.5Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z317(M+H)+。
实施例58
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400631
二唑-5-基)苯胺二盐酸盐
实施例58A
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400632
二唑-5-基)苯胺
标题化合物是按照实施例46的方法、使用实施例40的产物制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.60(s，2H)，6.84-6.93(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)，8.38-8.45(m，1H)，8.81(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.23(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+。
实施例58B
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400633
二唑-5-基)苯胺二盐酸盐
在室温，将实施例58A产物(60mg，0.25mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液与盐酸(Aldrich，4M，在二
Figure BPA00001293859400634
烷中，0.14mL，0.55mmol)一起搅拌4小时。过滤收集标题化合物，真空干燥。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，7.85-7.96(m，2H)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(d，J＝4.8Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+。
实施例59
(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400635
二唑-5-基)苯基)甲胺二(盐酸)
在室温，将实施例62产物(120mg，0.34mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液与盐酸(Aldrich，4M，在二
Figure BPA00001293859400636
烷中，0.5mL，2.0mmol)一起搅拌4小时。过滤收集沉淀，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.21(q，J＝5.9Hz，2H)，7.65-7.79(m，2H)，7.86(dt，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.24(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.35-8.45(m，3H)，8.48(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.28(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 253(M+H)+。
实施例60
5-(2-氯代吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400641
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和2-氯异烟酰氯(Maybridge)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，8.42-8.54(m，1H)，8.77(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+。
实施例61
4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400642
二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸
标题化合物是按照实施例44的方法、使用实施例60的产物制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.81(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.67-7.76(m，2H)，8.51(dt，J＝8.0，1.9，1.7Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.28(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
实施例62
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400643
二唑-5-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸(Fluka)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，4.27(d，J＝6.1Hz，2H)，7.51-7.72(m，4H)，8.01-8.17(m，2H)，8.45(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.26(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+。
实施例63
5-(3-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-溴苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.71(m，2H)，7.98(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)，8.22(ddd，J＝7.4，1.6，1.3Hz，1H)，8.35(t，J＝1.8Hz，1H)，8.46(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+，304(M+H)+。
实施例64
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400652
二唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-酮
将实施例63产物(200mg，0.66mmol)和吡咯烷-2-酮(Aldrich，85mg，0.99mmol)的甲苯(无水，10mL)溶液脱气，并用氮气吹扫三次，加入碳酸铯(Aldrich，324mg，0.993mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Aldrich，12.1mg，0.013mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(xanthene，Aldrich，23.0mg，0.040mmol，氧杂蒽(xantphos))，脱气，并用氮气吹扫三次。然后将该混合物加热到100℃，在氮气氛围中搅拌15小时。然后将其冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(2x 5mL)洗涤，浓缩，用色谱纯化(v.乙酸乙酯/己烷＝1/1，Rf＝0.1)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04-2.19(m，2H)，2.57(t，J＝7.9Hz，2H)，3.95(t，J＝6.9Hz，2H)，7.60-7.75(m，2H)，7.84-8.10(m，2H)，8.46(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.26(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+。
实施例65
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400653
二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(s，9H)，6.71(s，1H)，7.39-7.58(m，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，9.40(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+，356(M+NH4)+
实施例66
N，N-二甲基-1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400661
二唑-5-基)苯基) 甲胺，二盐 酸盐
标题化合物的游离碱是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸(Aldrich)制备的。在室温，将该游离碱的乙酸乙酯(5mL)溶液用盐酸(Aldrich，0.5mL，4M，在二烷中)处理2小时。过滤收集标题化合物，真空干燥。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.93(s，6H)，4.51(s，2H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.0，5.9Hz，1H)，8.42(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.49(t，J＝1.5Hz，1H)，9.04(d，J＝5.1Hz，1H)，9.21(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，9.56(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z281(M+H)+。
实施例67
5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑二(盐酸)
实施例67A
4-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400664
二唑-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将实施例63产物(200mg，0.66mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(Aldrich，123mg，0.66mmol)的甲苯(无水，10mL)溶液脱气，并用氮气吹扫三次，加入叔丁醇钠(Aldrich，64mg，0.66mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Aldrich，12.1mg，0.013mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(xanthene，Aldrich，23.0mg，0.040mmol，氧杂蒽(xantphos))，脱气，并用氮气吹扫三次。然后将该混合物加热到100℃，在氮气氛围中搅拌15小时。然后将其冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(2x 5mL)洗涤，浓缩，用色谱纯化(v.乙酸乙酯/己烷＝1/1，Rf＝0.6)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.49(s，9H)，3.25-3.30(m，4H)，3.56-3.71(m，4H)，7.31(ddd，J＝8.4，2.6，0.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，8.56(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 408(M+H)+。
实施例67B
5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400671
二唑二(盐酸)
按照实施例59的方法、使用实施例67A的产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.40-3.48(m，4H)，3.54-3.62(m，4H)，7.42(ddd，J＝8.3，2.8，0.8Hz，1H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.78-7.94(m，2H)，8.24-8.39(m，1H)，9.08(d，J＝5.9Hz，1H)，9.32(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，9.59(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 308(M+H)+。
实施例68
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400672
二唑-5-基)苯基)乙酮
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-乙酰基苯甲酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ2.72(s，3H)，7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.1Hz，1H)，8.31(ddd，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.47(ddd，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.59(ddd，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.81(t，J＝1.4Hz，1H)，9.32(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
实施例69
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400673
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用实施例53A的产物和2，3-二氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.59(m，1H)，7.76-7.93(m，2H)，8.05(dd，J＝7.8，6.1Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+，296(M+H)+。
实施例70
3-(6-氯代吡啶-3-基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400674
二唑
标题化合物是按照实施例1的方法、使用实施例53A的产物和3，4-二氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.70-7.83(m，2H)，8.03-8.15(m，1H)，8.22-8.36(m，1H)，8.48(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+，296(M+H)+。
实施例71
(R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4- 二唑二(盐酸)
实施例71A
(R)-2-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400682
二唑-5-基)苯基)
吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在-78℃，在氮气氛围中，向吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(Aldrich，0.52g，3.00mmol)和(-)-鹰爪豆碱(Aldrich，0.69g，3.0mmol)的甲基叔丁基醚(Aldrich，无水，10mL)溶液中加入仲丁基锂(Aldrich，1.4M，在环己烷中，2.2mL，3.1mmol)。加入完毕后，将其在-78℃搅拌3小时。然后慢慢地加入氯化锌(Aldrich，1M，在二乙醚中，2.0mL，2.0mmol)，并在-78℃将得到的溶液额外搅拌30分钟，而后升温至室温，在室温下另外搅拌30分钟，而后加入实施例63产物(0.30g，1.0mmol)的四氢呋喃(无水，5.0mL)溶液和二(三-叔丁基膦)钯(0)(Strem，10.2mg，0.02mmol)。在室温下搅拌混合物15小时，并用氢氧化铵(5mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x 20mL)提取该混合物。将合并的提取物浓缩，用色谱纯化(v.己烷/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.19(s(宽峰)，6H)，1.48(s(broad)，3H)，1.83-2.00(m，2H)，2.37-2.55(m，J＝8.1，8.1Hz，1H)，3.57-3.72(m，2H)，4.90-5.14(m，1H)，7.47-7.73(m，3H)，8.00-8.25(m，2H)，8.56(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。
实施例71B
(R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4- 二唑二(盐酸)
按照实施例59的方法、使用实施例71A的产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.27(m，3H)，2.39-2.50(m，1H)，3.22-3.51(m，2H)，4.55-4.81(m，1H)，7.71-7.82(m，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.58(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.21-9.53(m，J＝1.6Hz，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H)+。
实施例72
5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400691
二唑
标题化合物是按照实施例8的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸(Maybridge)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.92(m，1H)，7.82-7.88(m，1H)，8.10-8.20(m，3H)，8.49(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.83(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。
实施例73
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-5-基)苯基)乙醇
在室温下，将实施例68产物(265mg，1.0mmol)的乙醇(5mL)溶液与硼氢化钠(Aldrich，83mg，2.2mmol)一起搅拌16小时。用针筒式滤器滤出无机固体，用制备HPLC(Gilson，柱，
Figure BPA00001293859400693
5μm，30x100mm.洗脱溶剂：乙腈/水(pH＝10，NH4HCO3-NH3·H2O缓冲液)，v.5/95至95/5，35分钟，流速40mL/分钟，uv：234nm)纯化该液体混合物。收集目标产物的馏分，浓缩，得到目标产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.51(d，J＝6.7Hz，3H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，7.57-7.73(m，3H)，8.13(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(t，J＝1.8Hz，1H)，8.57(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+。
实施例74
3-(3-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400694
二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照实施例1的方法、使用实施例53A的产物和3-氰基苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30-8.50(m，2H)，8.54(s，1H)，9.19(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+，300(M+NH4)+。
实施例75
3-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
将4-氟-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(0.154g，1mmol)溶于吡啶(10mL)中，并加入烟酰氯(Aldrich，0.141g，1mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持3小时，而后冷却至室温。将冷却的反应混合物用水(25mL)淬灭，过滤。用快速柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)进一步纯化该固体，得到标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47(t，J＝6.8Hz，2H)，7.74-7.70(m，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.58-8.54(m，1H)，8.91-8.89(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，9.35(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+
实施例76
3-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400702
二唑-3-基)苄腈
标题化合物是按照实施例4B的方法、使用3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(实施例4A)和6-氯烟酰氯(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(m，2H)，8.17(m，1H)，8.4(m，1H)，8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，8.6(m，1H)，9.25(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。
实施例77
3-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400703
二唑-3-基)苄腈
标题化合物是按照实施例4B的方法、使用3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(实施例4A)和2-氟烟酰氯(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(m，1H)，7.95(m，1H)，8.17(m，1H)，8.17(m，1H)，8.43(m，1H)，8.6(m，1H)，8.8(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
实施例78
3-氟-5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400711
二唑-3-基)苄腈
标题化合物是按照实施例4B的方法、使用3-氰基-5-氟-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(使用实施例4A所描述方法、由5-氟间苯二腈制备)和烟酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(m，1H)，8.2(m，2H)，8.4(m，1H)，8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，9.4(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
实施例79
5-(2，3-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400712
二唑
实施例79A
嘧啶-5-甲酰胺
在密封管中，在50℃，将嘧啶-5-羧酸乙酯(6.10g，40.0mmol)的甲醇(40mL)溶液与氢氧化铵(4.30mL，110mmol)一起搅拌10小时。然后将该反应混合物浓缩，并在室温将残余物在乙醇/乙酸乙酯(v/v＝1/4，50mL)中搅拌2小时。过滤收集白色沉淀，干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85[s(宽峰)，1H]，8.33[s(broad)，1H]，9.18(s，2H)，9.32(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z124(M+H)+，141(M+NH4)+。
实施例79B
嘧啶-5-腈
在0-10℃，用1小时向实施例79A的产物(6.75g，54.8mmol)和三乙胺(Aldrich，15.28mL，110mmol)的无水CH2Cl2(Aldrich，400mL)悬浮液中慢慢地加入三氟乙酸酐(Aldrich，9.30mL，65.8mmol)的无水CH2Cl2(100mL)溶液。然后将其在0℃至室温搅拌，保持2小时。然后将该反应用水(10mL)淬灭，用NaOH(1N，20mL)和盐水(2x10mL)洗涤，而后在低于30℃下减压浓缩，提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，2H)，9.47(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z123(M+NH4)+。
实施例79C
N′-羟基嘧啶-5-甲脒(carboximidamide)
将实施例79B产物(5.47g，52mmol)和羟胺水溶液(Aldrich，50％，2.3mL，78mmol)的甲醇(50mL)溶液在65℃搅拌1小时，而后减压浓缩，除去挥发物。用EtOAc(30mL)研磨残余物。过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.14(s，2H)，9.03(s，2H)，9.18(s，1H)，10.06(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 139(M+H)+，156(M+NH4)+。
实施例79D
5-(2，3-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400721
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和2，3-二氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.39(m，1H)，7.42-7.56(m，1H)，7.95-8.08(m，1H)，9.39(s，1H)，9.49(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+。
实施例80
5-(吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400722
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和烟酰氯盐酸盐(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，8.54-8.64(m，1H)，8.93(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.39(d，J＝1.7Hz，1H)，9.45(s，1H)，9.46(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z226(M+H)+。
实施例81
2-氟-N，N-二甲基-4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400723
二唑-5-基)苯胺
标题化合物是按照方法C的方法、使用实施例79C的产物和3，4-二氟苯甲酸(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(s，3H)，3.07(s，3H)，6.89(t，J＝8.7Hz，1H)，7.76-7.96(m，2H)，9.36(s，1H)，9.43-9.47(m，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+
实施例82
3-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400731
二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和3-氰基苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，8.24(dt，J＝7.7，1.4，1.2Hz，1H)，8.53(dt，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.67(t，J＝1.8Hz，1H)，9.45(s，1H)，9.46(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 250(M+H)+。
实施例83
5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4- 二唑盐酸盐
实施例83A
哒嗪-4-羧酸甲酯
向哒嗪-4-羧酸(Aldrich，5.0g，40.3mmol)的甲醇(无水，Aldrich，100mL)溶液中加入硫酸(浓，Aldrich，2mL)。然后将该反应混合物加热到回流，并搅拌16小时。减压除去挥发物。用饱和碳酸钠(20mL)将残余物碱化至pH＝8-9，而后用EtOAc(3x 100mL)提取。用盐水(2x20mL)洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥。滤出干燥剂，浓缩有机溶液，干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.34(s，3H)，8.10(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)，9.52(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，9.58(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 139(M+H)+。
实施例83B
哒嗪-4-甲酰胺
标题化合物是按照实施例79A的方法、使用实施例83A的产物和氢氧化铵(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)，8.46[s(broad)，2H]，9.44(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，9.55(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 124(M+H)+，141(M+NH4)+。
实施例83C
哒嗪-4-腈
标题化合物是按照实施例79B的方法、使用实施例83B的产物和三氟乙酸酐(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(dd，J＝5.4，2.2Hz，1H)，9.57(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，9.66(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 123(M+NH4)+。
实施例83D
N′-羟基哒嗪-4-甲脒(carboximidamide)
标题化合物是按照实施例79C的方法、使用实施例83C的产物和羟胺(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.19(s，2H)，7.87(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，9.25(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.46(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，10.36(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z  139(M+H)+，156(M+NH4)+。
实施例83E
5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和3，4-二氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(dt，J＝10.5，8.3Hz，1H)，8.08-8.19(m，1H)，8.29(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，8.31-8.38(m，1H)，9.55(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.82(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+。
实施例83F
5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400742
二唑盐酸盐
在室温，将实施例83E产物(140mg，0.54mmol)的乙酸乙酯(5.0mL)溶液与盐酸(Aldrich，4M，在二烷中，0.25mL，1.0mmol)一起搅拌10小时。过滤收集白色沉淀，干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(dt，J＝10.5，8.5Hz，1H)，8.08-8.19(m，1H)，8.26-8.39(m，2H)，9.55(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.83(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+。
实施例84
3-(哒嗪-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400751
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和烟酰氯盐酸盐(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，8.32(dd，J＝5.3，2.2Hz，1H)，8.61(dt，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.93(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.39(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，9.55(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.85(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+。
实施例85
N，N-二甲基-N′-(4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4- 二唑-5-基)苯磺酰) 亚胺代甲酰胺(formimidamide)
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和4-硫酰氨基苯甲酰氯二甲基甲酰胺复合物(Alfa Aesar)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.18(s，3H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，2H)，9.45(s，1H)，9.46(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝359(M+H)+，376(M+NH4)+。
实施例86
5-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400753
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和4-氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.517.59(m，2H)，8.27-8.34(m，2H)，9.44(s，2H)，9.45(S，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝243(M+H)+，260(M+NH4)+。
实施例87
5-(3-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400754
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和3-氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.71(m，1H)，7.72-7.84(m，1H)，8.04(ddd，J＝9.3，2.5，1.4Hz，1H)，8.07-8.12(m，1H)，9.45(s，3H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝243(M+H)+，260(M+NH4)+。
实施例88
3-(嘧啶-5-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400761
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和3，4，5-三氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24(dd，J＝8.0，6.6Hz，2H)，9.44(s，2H)，9.46(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝279(M+H)+，296(M+NH4)+。
实施例89
5-(2-氯代吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400762
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和2-氯异烟酰氯(Maybridge)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝1.4，0.7Hz，1H)，8.78(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，9.46(s，1H)，9.47(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝260(M+H)+，262(M+H)+。
实施例90
3-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400763
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)和嘧啶-5-羧酸(Maybridge)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.48(dt，J＝7.7，2.1Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)，9.51(s，1H)，9.56(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝226(M+H)+，243(M+NH4)+。
实施例91
5-(哒嗪-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400764
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Aldrich)和哒嗪-4-羧酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.45(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，8.60(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.78(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.34(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，9.55(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.94(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝226(M+H)+。
实施例92
3-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400771
二唑-5-基)苄腈
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和3-氰基苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，8.09(ddd，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.40(dd，J＝5.4，2.2Hz，1H)，8.55(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，9.46(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.88(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝250(M+H)+。
实施例93
5-(3-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400772
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和3-氟苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.53(m，1H)，7.69(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，8.00(ddd，J＝9.1，2.6，1.4Hz，1H)，8.11(dt，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝5.4，2.2Hz，1H)，9.45(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，9.87(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝243(M+H)+。
实施例94
3-(哒嗪-4-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400773
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和3，4，5-三氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04-8.16(m，2H)，8.38(dd，J＝5.4，2.2Hz，1H)，9.46(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.86(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝279(M+H)+。
实施例95
5-(3，5-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400774
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和3，5-二氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40(tt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.85-7.94(m，2H)，8.39(dd，J＝5.4，2.2Hz，1H)，9.46(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.87(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝261(M+H)+。
实施例96
5-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例84D的产物和4-氟苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.45(m，2H)，8.29-8.40(m，3H)，9.45(dd，J＝5.6，1.2Hz，1H)，9.86(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝243(M+H)+。
实施例97
3-(哒嗪-4-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400782
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用实施例83D的产物和嘧啶-5-羧酸(Maybridge)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，9.44(s，1H)，9.47(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，9.59(s，2H)，9.90(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝227(M+H)+。
实施例98
3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400783
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和2，3，6-三氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28-7.37(m，J＝9.5，9.5，3.7，2.4Hz，1H)，7.67-7.79(m，J＝9.6，9.6，8.7，4.9Hz，1H)，8.39(dd，J＝5.3，2.2Hz，1H)，9.46(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，9.88(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝279(M+H)+。
实施例99
3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400784
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和2，3，4-三氟苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40-7.50(m，J＝9.3，9.3，7.0，2.2Hz，1H)，8.10-8.20(m，1H)，8.39(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，9.46(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，9.87(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝279(M+H)+。
实施例100
N，N-二甲基-N′-(4-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400791
二唑-5-基)苯磺酰) 亚胺代甲酰胺(formimidamide)
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例83D的产物和4-硫酰氨基苯甲酰氯二甲基甲酰胺复合物(Alfa Aesar)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ2.95(s，3H)，3.18(s，3H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.31(dd，J＝5.3，2.2Hz，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，2H)，9.54(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，9.83(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝359(M+H)+
实施例101
5-(3，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400792
二唑甲苯磺酸盐
实施例101A
5-(3，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400793
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和3，4-二氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.48(m，1H)，7.97-8.13(m，2H)，9.40(s，1H)，9.49(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+。
实施例101B
5-(3，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400794
二唑甲苯磺酸盐
在室温，将实施例101A产物(52mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液与对甲苯磺酸一水合物(Aldrich，46.0mg，0.24mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液一起搅拌10小时。过滤收集沉淀，干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36-7.53(m，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03-8.12(m，2H)，9.57(s，1H)，9.71(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+。
实施例102
3-(3，4-二氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用3，4-二氟-N′-羟基苄脒(benzimidamide)(Tyger)和嘧啶-5-羰基氯制备的。嘧啶-5-羰基氯如下制备：在室温下，嘧啶-5-羧酸(Maybridge，138mg，1.0mmol)与草酰氯(Aldrich，2M，在CH2Cl2中，1.0mL，2.0mmol)和一滴二甲基甲酰胺反应1小时，随后减压除去挥发物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(dt，J＝10.5，8.5Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，8.11(ddd，J＝10.9，7.7，2.0Hz，1H)，8.12(none，1H)，9.51(s，1H)，9.54(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+。
实施例103
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400801
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和2，3，4-三氟苯甲酰基氯(Al drich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.75(m，1H)，8.03-8.26(m，1H)，9.44(s，2H)，9.45(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 279(M+H)+，296(M+NH4)+。
实施例104
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400802
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和2，3，6-三氟苯甲酰基氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.61(m，1H)，7.89-8.07(m，1H)，9.44(s，2H)，9.45(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 279(M+H)+，296(M+NH4)+。
实施例105
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4，5-四氟苯基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例79C的产物和2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.42(m，1H)，9.45(s，2H)，9.46(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z297(M+H)+，314(M+NH4)+。
实施例106
5-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400804
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(Maybridge)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(ddd，J＝8.1，4.8，1.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78-7.92(m，2H)，8.21(s，1H)，8.46(dt，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，9.69(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例107
5-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400811
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1H-吲哚-6-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.62(ddd，J＝3.0，1.9，0.8Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.76-7.89(m，2H)，8.27-8.33(m，J＝1.4Hz，1H)，8.46(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，11.66(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+。
实施例108
5-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400812
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(Maybridge)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.52(s，3H)，3.27(s，3H)，6.77(s，1H)，7.67(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，8.48(dt，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.06(s，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，9.30(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H)+。
实施例109
5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基) -3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400813
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(ddd，J＝8.1，4.8，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.25(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。
实施例110
5-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400821
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用2-甲基苯并呋喃-5-羧酸(Chembridge)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，6.58-6.97(m，1H)，7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40-8.55(m，2H)，8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例111
5-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400822
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-羧酸(Maybridge)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，8.51(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.32(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)，9.51(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
实施例112
5-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400823
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(ddd，J＝8.1，4.8，1.0Hz，1H)，7.75-7.98(m，1H)，7.99-8.17(m，1H)，8.34-8.56(m，3H)，8.82(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例113
5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400824
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，8.10-8.20(m，1H)，8.22-8.31(m，1H)，8.49(dt，J＝8.1，2.0，1.7Hz，1H)，8.75-8.92(m，2H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z265(M+H)+。
实施例114
5-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400831
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用苯并[d]噻唑-5-羧酸(Apollo)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.73(m，1H)，8.35(s，1H)，8.36(s，1H)，8.48(dt，J＝8.1，2.0，1.7Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.17(t，J＝1.2Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，9.66(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z281(M+H)+。
实施例115
3-(吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400832
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(Adesis)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.71(d，J＝3.4Hz，1H)，7.66(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.70(d，J＝3.4Hz，1H)，8.47(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.78-8.86(m，2H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例116
5-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400833
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1H-吲哚-5-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.69(dt，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.55(t，J＝2.7Hz，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.94(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.46(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.49-8.52(m，1H)，8.81(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+。
实施例117
5-(苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400841
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用苯并呋喃-5-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.6，1.0，0.8Hz，1H)，8.14-8.24(m，2H)，8.47(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝1.4Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例118
5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400842
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(Maybridge)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，7.68-7.88(m，J＝8.8Hz，1H)，7.87-8.10(m，2H)，8.14-8.37(m，1H)，8.46(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例119
3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400843
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用N′-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(carboximidamide)(Bionet)和烟酰氯盐酸(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.91(m，4H)，8.20(s，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z264(M+H)+。
实施例120
5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400844
二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用N′-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(carboximidamide)(Bionet)和6-氯烟酰氯(Aldrich)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74-7.84(m，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，9.20(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，9.47(t，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z298(M+H)+，300(M+H)+。
实施例121
5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用N′-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(carboximidamide)(Bionet)和6-氟烟酸(Frontier)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(ddd，J＝8.5，2.7，0.7Hz，1H)，7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73-7.86(m，2H)，8.20(s，1H)，8.75(ddd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，9.08(dt，J＝1.7，0.8Hz，1H)，9.46(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
实施例122
5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400852
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用N′-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(carboximidamide)(Bionet)和5-氟烟酸(Frontier)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74-7.88(m，2H)，8.20(s，1H)，8.51(ddd，J＝9.0，2.9，1.7Hz，1H)，8.97(d，J＝3.1Hz，1H)，9.24(t，J＝1.5Hz，1H)，9.47(t，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z282(M+H)+。
实施例123
5-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400853
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用1H-吲哚-5-羧酸(ABCR)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.7(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.8(d，J＝8.7Hz，1H)，8.2(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.4(s，1H)8.5(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.7(s，1H)8.8(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.3(d，J＝2.0Hz，1H)，13.6(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例124
5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400854
二唑
实施例124A
5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑
标题化合物是按照方法D的方法、使用N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)和6-氯烟酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40-8.48(m，2H)，8.80(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.24(d，J＝2.4Hz，1H)，9.40(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+。
实施例124B
5-(6-肼基吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400862
二唑
在回流温度下，将实施例126A产物(260mg，1mmol)的EtOH(15mL)悬浮液与肼(Aldrich，50mg，2.5mmol)一起搅拌2小时，而后冷却至室温。过滤收集沉淀，用另外的冷却的EtOH(5mL)进行洗涤，干燥，得到标题化合物。1NMR(DMSO-d6)：δ6.77-7.08(m，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.63(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.79(tt，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.41(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.58(dt，J＝4.0，1.9Hz，1H)，8.75-8.84(m，1H)，9.22(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm，MS(DCI/NH3)m/z＝255(M+H)+。
实施例124C
5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400863
二唑
将实施例126B产物(80mg，0.31mmol)的三乙氧基甲烷(Aldrich，4mL)悬浮液加热至回流，保持16小时。使反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物。用色谱(SiO2，EtOAc/CH2Cl2＝1/9)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.68(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.90-8.11(m，2H)，8.46(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.27(d，J＝2.0Hz，1H)，9.44(s，1H)，9.68(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z＝265(M+H)+。。
实施例125
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400871
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400872
唑-2(3H)-酮
标题化合物是按照方法C的方法、使用2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001293859400873
唑-5-羧酸(Matrix)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.0，5.0，0.9Hz，1H)，7.90(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，8.55(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)..ppm；MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
实施例126
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400874
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮
标题化合物是按照方法C的方法、使用2-巯基-5-苯并咪唑羧酸(Princeton)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，7.86(d，J＝1.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.45(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.26(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)ppm；..MS(DCI/NH3)m/z 296(M+H)+。
实施例127
1，3-二甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400875
二唑-5-基) -1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
标题化合物是按照方法C的方法、使用1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸(Matrix)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.49(s，3H)，3.53(s，3H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)9.29(d，J＝1.2Hz，1H)..MS(DCI/NH3)m/z 308(M+H)+。
实施例128
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400876
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400877
唑-2(3H)-酮
标题化合物是按照方法C的方法、使用2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001293859400878
唑-6-羧酸(Eur.J.Med.Chem.1974，9，491-6)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.44(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.25(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
实施例129
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400881
二唑-5-基)-1H-苯并[d] 咪唑-2(3H)-酮三氟乙酸
在2滴二甲基甲酰胺的存在下，在室温下，将2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(Princeton，178mg，1.0mmol)的CH2Cl2(无水，5.0mL)溶液与草酰氯(Aldrich，2M，在CH2Cl2中，1.0mL)一起搅拌1小时。然后将其浓缩，减压干燥。将残余物溶于吡啶(5.00mL)中，而后在100℃与N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger，137mg，1.0mmol)一起搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水洗涤。将有机溶液减压浓缩，用制备HPLC[Waters，柱：XbridgeTM Prep C185μm，OBDTM 30x 100mm，溶剂：乙腈/水(v.1％TFA)，5/95至95/5，流速40mL/分钟。基于UV信号阈收集馏分]纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(ddd，J＝7.9，5.2，0.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.68(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.79(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.33(d，J＝1.2Hz，1H)ppm..MS(DCI/NH3)m/z 280(M+H)+。
实施例130
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400882
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400883
唑-2-胺
实施例130A
2-硝基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400884
二唑-5-基)苯酚
标题化合物是按照方法C的方法、使用3-羟基-4-硝基苯甲酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.45(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.26(d，J＝1.2Hz，1H))ppm；MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
实施例130B
2-氨基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400891
二唑-5-基)苯酚
在H2(30psi)氛围中，将实施例132A产物(1.0g，3.52mmol)的THF(20mL)溶液与兰尼镍(Aldrich，4.0g)一起搅拌2小时。然后小心地过滤除去催化剂，浓缩反应混合物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.67(s，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.62(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.0，2.0，1.9Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.20(d，J＝1.7Hz，1H)，9.65-9.98(m，J＝3.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+。
实施例130C
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400892
二唑-5-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400893
唑-2-胺
向实施例132B产物(254mg，1.0mmol)的THF(20ml)溶液中加入溴化氰(Aldrich，106mg，1.0mmol)和三乙胺(Aldrich，0.14ml，1.0mmol)。然后在50℃搅拌混合物10小时，冷却至室温，用水(40mL)研磨。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.98(s，2H)，8.02(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.26(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 280(M+H)+。
实施例131
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-5-基)苯并[d] 唑
将实施例132B产物(508mg，2.0mmol)的原甲酸三乙酯(Aldrich，20mL，120mmol)溶液在100℃搅拌10小时。然后将其冷却至室温，而后用己烷(50mL)研磨。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.48(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝1.6Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.29(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 265(M+H)+。
实施例132
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400901
二唑-3-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400902
唑-2(3H)-酮
实施例132A
2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001293859400903
唑-5-腈
在室温下，将3-氨基-4-羟基苄腈(Betapharma，537mg，4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液与N，N′-羰二咪唑(Aldrich，713mg，4.40mmol)一起搅拌16小时。然后将其减压浓缩。将残余物与水(10mL)一起搅拌5分钟，并用EtOAc(3x 10mL)提取。将合并的提取物浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.17-7.22(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 178(M+NH4)+。
实施例132B
N′-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001293859400904
唑-5-甲脒(carboximidamide)
在65℃，将实施例134A产物(300mg，1.9mmol)、羟铵氯化物(Aldrich，64.0mg，1.9mmol)和三乙胺(Aldrich，227mg，2.3mmol)的甲醇(10mL)溶液搅拌2小时，冷却至室温，然后减压浓缩。用EtOAc(10mL)研磨残余物。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.22(d，J＝8.33Hz，1H)7.34-7.43(m，2H)..MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+。
实施例132C
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400905
二唑-3-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400906
唑-2(3H)-酮
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例134B的产物和烟酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.87(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，8.57(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.90(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.36(d，J＝1.6Hz，1H)ppm..MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
实施例133
5-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400911
二唑-3-基)苯并[d]
Figure BPA00001293859400912
唑-2(3H)-酮
标题化合物是按照方法D的方法、使用实施例134B的产物和6-氯烟酰氯(Aldrich)制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，9.19(d，J＝2.4Hz，1H)ppm..MS(DCI/NH3)m/z 315317(M+H)+。
实施例134
5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400913
二唑
标题化合物是按照方法C的方法、使用苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸(Aldrich)和N′-羟基烟脒(nicotinimidamide)(Tyger)制备的。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.22(s，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.69(m，2H)，7.81(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.42(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.24(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+。
除了具体化合物之外，本领域普通技术人员可以容易地认识到，母体化合物的各种可药用盐、酯、酰胺和前体药物也可以并入本发明的组合物、方法或制品中。
合适的可药用碱加成盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子的盐，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐，等等，和非毒性的季氨和胺阳离子，包括铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺，等等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪，等等。
其它可能的化合物包括可药用酰胺和酯。对于可药用酯作为前体药物的说明，参见Bundgaard，E.，ed.，(1985)Design of Prodrugs，ElsevierScience Publishers，Amsterdam，本文结合其作为参考。这些酯典型地由相应的羧酸和醇形成。通常，酯的形成可以通过常规合成技术实现。(参见，例如，March Advanced Organic Chemistry，3rd Ed.，John Wiley &Sons，New York p.1157(1985)和其中引用的参考文献，和Mark等人Encyclopedia of Chemical Technology，John Wiley & Sons，NewYork(1980)，本文将两者都引入作为参考。酯的醇部分通常包括：(i)C2-C12脂族醇，其可以含有或不含有一个或多个双键，并且可以含有或不含有支链碳，或(ii)C7-C12芳香或杂芳香醇。本发明也包括那些组合物的用途，它们既是本文所描述的酯，并且同时是其可药用盐。
对于可药用酰胺作为前体药物的说明，参见Bundgaard，H.，Ed.，(1985)Design of Prodrugs，Elsevier Science Publishers，Amsterdam。这些酰胺典型地由相应的羧酸和胺形成。通常，酰胺的形成可以通过常规合成技术实现。(参见，例如，Advanced Organic Chemistry，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，p.1152(1985)和Mark等人Encyclopediaof Chemical Technology，John Wiley & Sons，New York(1980)，本文将两者都引入作为参考。本发明也包括那些组合物的用途，它们既是本文所描述的酰胺，并且同时是其可药用盐。
对本领域技术人员还显而易见的是，可以通过给予药物前体物而体内形成该化合物，在给予药物前体物之后，其通过化学或生理过程体内释放药物(例如，在生理学pH值下或通过酶作用的母体化合物转变为目标药物形式)。
给药
如上所述，已经发现，可以通过同时给予需要的患者(例如哺乳动物，例如人)α4β2PAM和α4β2受体配体来治疗疼痛。这种组合可以尤其用于扩大获得治疗有利效果所需要的剂量范围。
α4β2PAM和α4β2受体配体同时给予时的剂量范围可以变化很大。可以考虑所选择的具体化合物、患者疾病的严重程度、患者患有的任何其它医学症状或疾病、患者摄取的其它药物和它们导致相互影响或不利状况的可能性、患者对医药的先前的响应及其它因素，由患者的医生选择具体剂量。α4β2PAM的合适剂量范围是大约0.0001mg/kg至100mg/kg体重。α4β2受体配体的合适剂量范围是大约0.0001mg/kg至100mg/kg体重。
α4β2PAM和α4β2受体配体应该同时给予，其数量应该可以有效治疗患者的疼痛、认知病症或相关症状。用更普通的术语，按照上面提供的指导精神，通过选择α4β2PAM和α4β2受体配体的剂量，创建本发明的组合。
本发明也可以如下进行：以能够在身体内同时提供化合物的有效水平的任何方式，与α4β2受体配体一起给予α4β2PAM。典型地，口服给予该组合。
然而，本发明不局限于口服。应该将本发明视为包括适合于所涉及的药物和患者的任何给药途径。例如，对于口服药物健忘的或性急的患者，透皮给药是非常合乎需要的。注射适合于拒绝药物的患者。一种药物可以通过一种途径给予，例如口服，其它药物可以根据具体情况通过透皮、经皮、静脉内、肌内、鼻内或直肠内给予。由于受到药物的物理性能和患者和护理者的便利性的限制，可以以任何方式改变给药途径。
基于构成长期疼痛的机理的差异性(例如，伤害性或神经性疼痛，疼痛强度的程度，各种病源学等等)，现行的疼痛药物不是对所有患者或所有疼痛症状总是有效的。可以将镇痛药广泛地分类为：非阿片样物质镇痛药(醋氨酚和非甾体抗炎症药物(NSAIDs))，阿片样物质镇痛药(吗啡)和佐剂镇痛药或辅助镇痛药(抗癫痫药和抗抑郁剂)。在简单分类中，根据给药处方，非阿片样物质镇痛药大部分用于降低轻微至中度的伤害性疼痛，辅助镇痛药(加巴喷丁，普加巴林)用于减轻神经性疼痛，阿片样物质镇痛药用于治疗所有起因的严重疼痛。
烟碱乙酰胆碱受体配体作用于整个痛觉传导道的多个位置，从而减轻疼痛。烟碱乙酰胆碱受体配体可以在疼痛信息开始的第一级感觉神经元(周围)上，在这些神经元的细胞体区域中(即脊神经后根神经节或DRG)，第一个疼痛突触所位于的脊髓中，在控制下行神经分布的脑干细胞体区域中，以及在整合和理解感觉信息的更高级的脑区域中，例如丘脑和皮层被发现。用复合源证据支持的当前理论(Decker等人评述，Curr Topics Med Chem，4：369，2004)是：nAChR配体的抗疼痛效果是通过脑干核对下行抑制性输入脊髓的活化所介导的。在持续或神经性疼痛中，其它途径也可以介导nAChR激动剂的镇痛效果。
本发明的另一个方面是提高用于治疗疼痛的其它药物(当与42PAM组合时)效果的潜力。如上所述，目前使用的药物的例子包括阿片样物质，加巴喷丁，普加巴林，度洛西汀及其它药物。还正在开发治疗疼痛的新的机理，例如大麻素、香兰素受体拮抗剂、钙通道阻断剂和钠通道阻断剂。对于许多这些机理，显现出来的是，效果的组成部分可以由下行抑制性输入的活化来驱动。例如，阿片样物质镇痛药可以阻滞疼痛传输(部分地通过增强下行抑制性途径)，从而调节疼痛在脊椎水平处的传输(Pasternack，G.W.，Clin Neuropaharmcol.16：1，1993；Lauretti，G.T.，Expert Reviews in Neurotherapeutics，6：613-622.2006)。由于这些药物通过活化下行抑制性输入来产生其效果，并且α4β2nAChR配体可以共享或通常活化这些途径，所以，可以期望的是，共同给予α4β2选择性的PAMs可以通过扩大脊髓活动的下行抑制性控制而导致其它镇痛药的增强效果。因此，与α4β2PAMs的组合能够有机会形成具有更宽或更优越效果谱的、改善长期疼痛治疗的镇痛药。
其它nAChR介导的疾病或病症也可以受益于这种同时给药。α4β2nAChR配体和α4β2选择性PAMs的组合可以用于治疗与中枢神经系统、周围神经系统的胆碱能系统有关的疾病或病症，与平滑肌收缩有关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经退化有关的疾病或病症，与炎症有关的疾病或病症，和由终止滥用化学物质(例如烟碱)所引起的戒除症状，以及疼痛。在具体实施方案中，该组合可有效用于与下列有关的症状和病症：注意力缺乏病症，注意力缺乏性机能亢进病症(ADHD)，阿尔海默氏疾病(AD)，精神分裂症，轻微认知缺陷，年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，老年痴呆，AIDS痴呆，皮克氏病症，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏先天愚症有关的痴呆，精神分裂症，戒烟，物质滥用，肌萎缩性侧索硬化，Huntington′s疾病，与外伤性脑损伤有关的CNS功能降低，急性疼痛，手术后疼痛，长期疼痛，炎症性疼痛，神经性疼痛，不孕，循环缺乏，与创伤愈合相关的新血管生长的需求，更尤其是围绕血管闭塞的循环，与皮肤移植的血管形成相关的新血管生长的需求，局部缺血，炎症，败血症，创伤愈合，及与糖尿病相关的其它并发症，以及其它系统和神经免疫调节活性相关的症状和病症。该方法可有效用于：与以神经心理和认知功能障碍为特征的症状和病症有关的症状和病症，尤其是，例如阿尔海默氏疾病，双相性精神障碍，精神分裂症，情感分裂性精神障碍，及其它以神经心理和认知功能障碍为特征的相关病症。
例如，一个实施方案涉及用于治疗或预防以注意力或认知功能障碍为特征的症状或病症的方法，例如，阿尔海默氏疾病和ADHD，以及其它症状和病症。该方法包括下面的步骤：给予需要其的患者治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2正向别构调节剂与提高胆碱能功能的药物的组合。这种药物的例子是烟碱乙酰胆碱受体配体和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
另一个使用方法涉及治疗或预防以神经心理功能障碍为特征的症状或病症，例如精神分裂症，其中该方法包括下面的步骤：给予需要其的患者治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2正向别构调节剂与抗精神病药剂的组合。
生物活性
实施例A：α4β2正向别构(allosteric)调节剂增强烟碱激动剂的效果。
使用表达nAChR亚型的细胞的钙通量试验
试验方法：在162cm2组织培养烧瓶中，在补充有10％FBS和25μg/ml zeocin和200μg/ml潮霉素B的DMEM培养基中，将稳定地表达人α4β2或α3β4组合的人胚肾(HEK)293细胞培育至融合。在162cm2组织培养烧瓶中，在补充有10％FBS和1mM丙酮酸钠、1％非必要的氨基酸和1％抗菌-抗霉菌素的最少必需培养基中，将IMR-32神经母细胞瘤细胞(ATCC)培育至融合。然后使用细胞分离缓冲液分离细胞，并将100-150μl(每个孔3.5x 105个细胞/ml)细胞悬液(～50,000-100,000个细胞/孔)涂覆到具有清洁底部的96孔黑色平皿(聚D-赖氨酸预涂覆的平皿)中，并在组织培养箱中，在37℃，在5％CO2：95％空气的氛围中，保持24-48小时。在该试验中，也可以使用表达内原性α4*烟碱样受体的其它纯系细胞系或原代细胞培养物。使用钙-3试验试剂盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4(Invitrogen)测定钙通量。如下制备染料的储备溶液：在供应商提供的每个瓶中，在Hank′s平衡盐溶液缓冲液(HBSS)或150mM NMDG中溶解含有10mM HEPES的20mM CaCl2。在使用之前，使用相同的缓冲液将储备溶液按1∶20稀释。从细胞中除去生长培养基。每个孔用100μl染料加载细胞，并在室温下培养至多一个小时(对于HEK 293纯系的稳定细胞系)，或在37℃培养30分钟-45分钟(对于IMR-32细胞)。利用Fluorometic Imaging Plate读数器(FLIPR)(激发波长480nm，发射波长520nm)，同时读出所有孔的荧光测量数据。测定第一个6秒钟的基线荧光，此时，将3X浓度的调节剂/试验化合物加入到细胞平皿(50μl)中，并培养5分钟。在第一个1分钟，每一秒钟收集荧光强度，而后在另外的4分钟内，每5秒钟收集一次。该过程之后，加入50μl 4X浓度的激动剂，并按照上述方法获取3-5分钟的读数。将数据归一化至最大反应，并绘制随浓度而变的图。通过非线性回归分析(GraphPad Prism，San Diego，CA)，将变化荧光反应的浓度依赖性拟合，获得EC50值。
通过3-(3-吡啶-3-基-1，2，4-
Figure BPA00001293859400961
二唑-5-基)苄腈(化合物1)和3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400962
二唑(化合物2)举例说明的正向别构调节剂对α4β2nAChRs的效果，可以通过测定它们在胞内钙中对荧光变化的增强效果(使用荧光平板读数器)来得到确定。α4β2调节剂对α4β2受体的增强效果还可以通过在固定浓度PAM的存在下的对于α4β2激动剂(例如5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)和(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺(化合物B))的浓度反应来说明。如图1A和2A所示，在α4β2PAM(例如，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400963
二唑-5-基)苄腈(化合物1)，10μM)的存在下，对α4β2激动剂(例如5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)和(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺(化合物B))的浓度反应典型地向左移动1-2个log单位(10-100倍)，导致对激动剂的更有效的EC50值。除了化合物A和B之外，其它已知的烟碱激动剂在α4β2PAM(例如3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400964
二唑-5-基)苄腈(化合物1，图2C))的存在下可以向左移动。当用表达其它nAChR亚单位例如α3β4的细胞进行这些实验时(参见图1B和2B)，PAM不能影响对于激动剂的浓度反应。由此可见，PAMs可以选择性地增强化合物在α4β2亚型的选择性效能，而不是其它(例如α3β4)亚型。这可以导致激动剂在目标亚型(即α4β2)处的优选效果，在其它烟碱样受体亚型处没有效果，因此增强激动剂的体内选择性。
表1列出了本发明化合物的结果。活性(荧光反应的别构效果-增强作用)范围定义如下：“a”表示200-400％的活性范围，“b”表示150-200％的活性范围，“c”表示120-150％的活性范围，“d”表示90-120％的活性范围。
表1.所选择的α4β2正向别构(allosteric)调节剂的例子
Figure BPA00001293859400971
Figure BPA00001293859400981
实施例B：α4β2正向别构调节剂增强具有极低内在激动剂效果的烟碱配体的效果。
钙通量试验：在162cm2组织培养烧瓶中，在补充有10％FBS和25μg/ml zeocin和200μg/ml潮霉素B的DMEM培养基中，使稳定表达人α4β2或α3β4的人HEK-293细胞融合。在162cm2组织培养烧瓶中，在补充有10％FBS和1mM丙酮酸钠、1％非必要的氨基酸和1％抗菌-抗霉菌素的最少必需培养基中，将IMR-神经母细胞瘤细胞(ATCC)培育至融合。然后使用细胞分离缓冲液分离细胞，并将100-150μl(每个孔3.5x 105个细胞/ml)细胞悬液(～50,000-100,000个细胞/孔)涂覆到具有清洁底部的96孔黑色平皿(聚D-赖氨酸预涂覆的平皿)中，在组织培养箱中，在37℃，在5％CO2：95％空气的氛围中，保持24-48小时。在该试验中，也可以使用表达内原性α4*烟碱样受体的其它纯系细胞系或分离的原代皮层神经元。使用钙-3试验试剂盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4(Invitrogen)测定钙通量。如下制备染料的储备溶液：在供应商提供的每个瓶中，在Hank′s平衡盐溶液缓冲液(HBSS)或150mM NMDG中溶解含有10mM HEPES的20mM CaCl2。在使用之前，使用相同的缓冲液将储备溶液按1∶20稀释。从细胞中除去生长培养基。每个孔用100μl染料加载细胞，并在室温下培养至多一个小时(对于HEK 293纯系的稳定细胞系)，或在37℃培养30分钟-45分钟(对于IMR-32细胞)。利用FluorometicImaging Plate读数器(FLIPR)(激发波长480nm，发射波长520nm)，同时读出所有孔的荧光测量数据。测定第一个6秒钟的基线荧光，此时，将3X浓度的调节剂/试验化合物加入到细胞平皿(50μl)中，并培养5分钟。在第一个1分钟，每一秒钟收集荧光强度，而后在另外的4分钟内，每5秒钟收集一次。该过程之后，加入50μl 4X浓度的激动剂，并按照上述方法获取3-5分钟的读数。将数据归一化至最大反应，并绘制随浓度而变的图。通过非线性回归分析(GraphPad Prism，SanDiego，CA)，将变化荧光反应的浓度依赖性拟合，获得EC50值。
α4β2PAMs还可以增强部分激动剂(可以结合(但是活化)(具有降低的内在效果)的α4β2nAChRs的化合物，导致对钙反应仅仅产生可检测的效果)的效果。例如，在存在和不存在PAM的条件下，对2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶(化合物C)的反应示于图3。结果表明，在α4β2PAM(例如，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859400991
二唑-5-基)苄腈(化合物1))的存在下，在α4β2受体处应用2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶，充分地增强了最大荧光钙信号(图3A)，但是，在α3β4受体处没有该现象(图3B)。另一个实施例是由化合物D((1S，5S)-3-(3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-喹啉)提供的；带有甲苯-4-磺酸的化合物，其也与α4β2nAChR([3H]cyt Ki＝6nM)结合，但单独的该化合物没有显示出显著的钙反应；然而，当与α4β2PAM共同培养时，在α4β2nAChR处的反应充分增强(图4A)，但在α3β4nAChRs处没有增强(图4B)。这些观察结果给化合物例如2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶和(1S，5S)-3-(3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-喹啉提供了机理支持：当它们与PAM共同应用时，它们更有效。由于PAM而使α4β2效果增强，可以潜在地使在适应症(例如ADHD，认知缺乏，阿尔海默氏疾病和疼痛)中的效果最佳化并得以增强。
图5显示了EC50值的对比，该EC50值得自于：在存在和不存在正向别构调节剂条件下使用一些烟碱激动剂(包括varenicline和ispronicline)的α4β2nAChRs的钙荧光(FLIPR)试验。在正向别构调节剂的存在下，烟碱激动剂的效能(EC50值)增强。
实施例C：在神经性疼痛的体内模型中，α4β2PAM增强化合物A的效果。
为了评价是否α4β2PAM可以增强体内激动剂的镇痛反应，进行下列研究。下列是用于完成该研究的材料和方法。
动物：在手术时，使用重量120-150克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)。将这些动物分组，放在AAALAC批准的装置中(在Abbott实验室，在温度调节的环境中，在07:00和20:00时刻之间进行照明)。食品和水可以不限量，但试验期间除外。所有动物操作和实验方案是由公共动物管理和使用委员会(IACUC)批准的。所有的实验都是在照明循环期间进行的。
化学试剂：使用5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A，1-100nmol/kg)和3-(3-吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401001
二唑-5-基)苄腈(α4β2PAM化合物1，1-35μmol/kg，i.p.)。在盐水中制备化合物A和D，在性能评价之前30分钟，按体积为2ml/kg体重注射溶液。在化合物A之前立即在30％羟基β环糊精中制备化合物1，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401002
二唑-5-基)苄腈并按体积为4ml/kg体重注射溶液。对于用化合物D的研究，试验的剂量在0.3-30μmol/kg i.p的范围。
试验方法：为了产生神经性疼痛，将L5-L6脊神经进行紧密绑扎。如先前Kim和Chung(Kim SH和Chung JM(1992)，Pain 50：355)所详细描述，杀菌过程之后，在脊至腰骶丛切开一个1.5cm切口。将脊旁肌(左侧)与棘状突起分离，分离L5和L6脊神经，并用3-0号丝线紧密地绑扎。止血之后，缝合伤口，并涂抹抗菌软膏剂。使大鼠痊愈，而后放入带有软床的笼中7-14天，而后进行机械性触摸痛的行为测试。
使用校准的(压力：g)von Frey丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测定触摸痛。简要地说，将大鼠放入单独的有机玻璃盒中，在试验之前，使它们适应15-20分钟。通过提高和降低刺激强度来测定退缩阈值，并使用Dixon非参数检验(Chaplan等人，1994；Chaplan SR，Bach FW，Pogrel JW，Chung JM and Yaksh TL(1994)J Neurosci Methods 53：55-63)进行评价。只具有阈值记录≤4.5g的大鼠被认为是有疼痛感觉的，并且在进一步的试验中使用。按照下式计算试验化合物的最大可能效果的百分比(％M.P.E.)：([给药后的阈值]-[基线阈值])/([最大阈值]-[基线阈值])x 100％，其中最大阈值等于15g。
绕计分析：体内数据的分析使用方差分析来进行。如果合适的话，用Bonferroni′s多次对比检验作两两比较分析。置信度设置p小于0.05。数据以平均值±S.E.M的形式提供。
结果：如图6A所示，紧密绑扎的L5-L6脊神经引起肯定的机械性触摸痛，在赋形剂组中，机械性的爪退缩阈值(PWT)降低至2.6±0.4g。化合物1，(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401003
二唑-5-基)苄腈(PAM，10mg/kg，i.p.))没有引起神经创伤引起的机械性触摸痛的显著逆转(PWT：3.3±0.4g，P大于0.05，相对于赋形剂组)。化合物A(0.03μmol/kg，i.p.)引起机械性触摸痛的弱的但显著的逆转(PWT：5.6±0.3g，P小于0.001，相对于赋形剂组)。当共同给予时，化合物A+3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401011
二唑-5-基)苄腈(化合物1，PAM)产生神经创伤引起的机械性触摸痛的肯定的逆转(PWT：12.1±0.5g))，其显著地不同于赋形剂(P小于0.001)，但是也不同于单独的化合物A(P小于0.001)和单独的3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401012
二唑-5-基)苄腈(化合物1)(P小于0.001)。这种研究表明，共同给予α4β2正向别构调节剂与α4β2激动剂可以增强激动剂的抗疼痛效果。由于α4β2配体在神经性疼痛中的效果确定地得到提高(在PAM的存在下)，所以，对疼痛治疗的治疗窗口的总体改善可以使用组合方法来进行设计(激动剂与α4β2PAM组合)。
图6B表明了PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401013
二唑-5-基)苄腈，化合物1)的效果是剂量依赖性的。当化合物A与可变剂量的PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401014
二唑-5-基)苄腈，化合物1)组合时，化合物A的无效剂量(1nmol/kg)导致效果的剂量依赖性提高，至少接近加巴喷丁(临床上用于治疗神经性疼痛的药物)的效果。
图7A表明了单独的5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)、单独的α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401015
二唑-5-基)苄腈(化合物1)和化合物1(3.5μmol/kg)与各种剂量的化合物A的组合对神经性疼痛的剂量依赖性效果。在神经性疼痛的Chung模型中，单独的α4β2PAM(化合物1)没有效果，但是能够使化合物A的剂量响应曲线向左移动。
实施例D：化合物对雪貂呕吐效果的分析。
重量在1.0和1.7kg之间的禁食雄性雪貂(Marshall BioResources，North Rose，NY)用于测定呕吐效果。首次给予α4β2PAM(化合物1)，30分钟之后，给予各种剂量的化合物A。给药之后，观察动物的呕吐和
Figure BPA00001293859401016
心的行为特征，观察90分钟。记录在给定剂量下感受到呕吐的动物的百分比。
图7B显示了对呕吐的效果。显示了单独的5-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)、单独的α4β2PAM(化合物1)和化合物1(3.5μmol/kg)与各种剂量的化合物A的组合的效果。在呕吐的雪貂模型中，单独的α4β2PAM(化合物1)不会导致呕吐，并且不会移动化合物A的剂量响应曲线。
图8A和8B表明了在神经性疼痛和呕吐的模型中的血浆水平分析。在图8A中记录下了化合物A的效果向左移动，但在图8B中呕吐效果没有发生移动。换句话说，在α4β2PAM(化合物1)的存在下，可以在神经性疼痛中获得化合物A的最大效果，没有发生呕吐现象，因此扩大了α4β2nAChR激动剂的治疗窗口。
实施例E：在α4β2正向别构调节剂的存在下，α4β2部分激动剂可以有效逆转神经性疼痛
为了进一步检验在神经性疼痛中的效果，在Chung模型中，检验化合物D(另一种α4β2配体，具有低的内在效果(部分激动剂))的效果。单独的化合物D不能逆转神经性疼痛，但是当与PAM(化合物1)组合时，可以获得显著的效果。图9显示了在存在和不存在α4β2PAM(化合物1)条件下的部分激动剂化合物D的效果。当单独给予化合物D时，其在止痛方面没有效果。当与α4β2PAM(化合物1)共同给予时，化合物D是有效的，并且显示可显著地减轻大鼠的神经性疼痛。如先前所示，单独的PAM(化合物1)无效(P+V)。
烟碱乙酰胆碱受体配体的特征
除了先前评价烟碱乙酰胆碱受体正向别构调节剂(基于荧光测量法，使用非洲蟾蜍属卵细胞或细胞系进行电生理学测定)所描述的试验之外，也可以按照[3H]-POB结合试验(按照下述进行)来评价正向别构调节剂在α4β2nAChRs处的受体相互作用。
[[ 3 H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401021
二唑-3-基)苄腈([ 3 H]-POB)结合
使用得自于人皮层的膜富集片段(ABS Inc.，Wilmington，DE)，测定与α4β2nAChR调节剂位点结合的[3H]-POB([3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401022
二唑-3-基)苄腈)。将颗粒在4℃解冻，洗涤，并在30体积的BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mMMgCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中、用Polytron(设定在7)再悬浮。对于饱和结合等温线，在4℃，将八个浓度的[3H]-POB(10-250nM)(一式四份)和含有100-200μg蛋白的组织均浆培养75分钟(最终体积500μL)。在30μM未标记的3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401031
二唑-3-基)苄腈的存在下，测定非特异性结合。在此条件下，在得自于人额皮层的膜富集片段中，测定[3H]-POB结合的可饱和的结合(图10)。Kd和Bmax值分别是60±16nM和2900±500fmol/mg蛋白。也可以在这种结合试验中使用得自于其它物种(大鼠，小鼠，雪貂)和得自于纯系或转染细胞系(表达用各种物种克隆的α4β2nAChRs)的膜制剂。
为了在浓度-抑制试验中使用，在4℃，将含有100-200μg蛋白和50nM[3H]-POB(16.4Ci/mmol)的试验化合物的七个log-稀释浓度培养75分钟(一式两份，最终体积500μL)。在30μM 3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401032
二唑-3-基)苄腈的存在下，测定非特异性结合。使用PerkinElmer细胞收集器，在Millipore
Figure BPA00001293859401033
采集平板FB(用0.3％聚乙烯亚胺预先浸渍)上收集结合的放射性，用2.5mL冰冷的缓冲液洗涤，使用PerkinElmer TopCount Microplate β计数管测定放射性。使用GraphPad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)，测定饱和结合实验的离解常数(Kd)和最大结合(Bmax)值。通过非线性回归
Figure BPA00001293859401034
Excel或Assay Explorer)测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式，由IC50值计算Ki值，其中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD])。
[按照通常描述在实施例135中的制备方法，获得[3H]-POB，如下所示。
实施例135
[ 3 H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401035
二唑-3-基)苄腈
实施例135A
3-(5-(5-溴代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401036
二唑-3-基)苄腈
标题化合物是按照实施例4B的方法、使用3-氰基-N′-羟基苄脒(benzimidamide)和5-溴烟酰氯(Alfa)制备的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(m，1H)，7.74(m，1H)，8.41(m，1H)，8.49(m，1H)，8.64(s，1H)，8.93(s，1H)，9.4(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z327(M+H)+。
实施例135B
[ 3 H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4- 二唑-3-基)苄腈([ 3 H]-POB)
将实施例135A的化合物溶于二氯甲烷、三乙胺和5％钯/碳的混合物中。然后用氚气体(1.2Ci)使反应溶液饱和。在室温下将该反应混合物搅拌3.5小时，过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到粗品氚化的产物。通过反相HPLC进一步纯化粗品，使用30分钟40％等度乙腈运行(柱：LunaC18，254nm)，提供总共200mCi(1mL，甲醇)。
发现[3H]-POB的放射化学纯度是99％，测定的比活性是16.4Ci/mmol。
当通过[3H]-POB试验进行测试时，适合于本发明的烟碱乙酰胆碱受体配体显示出大约1纳摩尔至大约10微摩尔范围的Ki值，许多具有小于5微摩尔的Ki。通过改变受体活性或信号来调节α4β2nAChRs功能的化合物适合于本组合物。更具体地说，起到增强乙酰胆碱或烟碱激动剂的效果和/或效能的别构调节剂作用的化合物是所需要的化合物。对于这种化合物，在α4β2nAChRs处可以存在多个结合位点，其中只有一个位点可以由[3H]POB结合来限定。
还包括的是式(II*)的化合物：
Figure BPA00001293859401042
其中Ar2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基是取代或未取代的，并且当被取代时，芳基或杂芳基被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C5-C10杂芳基，C4-C10杂环，C1-C6烷基，-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷基羰基，氨基，羟基，卤代烷基-C(O)-，卤代烷基-SO2-，烷基-SO2-，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C6烷基)，-SO2N(C1-C6烷基)2，氰基，硝基，C1-C6酰氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)NH2，-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基；和
Ar3是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基是取代或未取代的，并且当被取代时，该芳基或杂芳基被选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6卤代烷基，C6-C10芳基，C4-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C5-C10杂芳基，C1-C6烷基，C1-C6羟基烷基，氨基，羟基，卤代烷基-SO2-，氰基，硝基，C1-C6酰氨基，C1-C6烷氧基，-N(C1-C6烷基)2和羧基；其中在式(II*)化合物中的至少一个合适的原子被放射性同位素替代。具体的式(II*)的放射性同位素标记的化合物是[3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001293859401051
二唑-3-基)苄腈。这种化合物适合用于测定烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2正向别构调节剂的结合亲合性。
本发明的另一个实施方案是式(II*)的放射性标记化合物，其中Ar2和Ar3独立地是苯基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪，三嗪基，或双环杂芳基，独立地被0、1、2、3或4个选自下列一组的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷氧基羰基氨基，烷氧羰基氨基烷基，烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷基磺酰基，酰胺基，氨基，氨基烷基，羧基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷基羰基，杂芳基，杂环，羟基，羟基烷基，氰基，硝基，磺酰胺和二烷基磺酰基亚胺代甲酰胺(formimidamide)；条件是，当Ar2和Ar3中的一个是吡啶基或芳基时，另一个不是吡啶基；当Ar3是吡啶基时，Ar2不是吡嗪基。
可以理解，上述详细说明和附有的实施例仅仅是说明性的，不应该将其作为本发明范围的限制，本发明只通过附加的权利要求和其等效内容来加以限定。参考各种具体实施方案和技术，已经描述了组合物、方法和制品。然而，可以在不背离本发明的精神和范围的条件下进行各种变化和修饰，包括但不限于与本发明的化合物、取代基、合成法和/或使用方法有关的那些。本文描述的实施例目的只是说明本发明，并不限制由附加权利要求和其等效内容所定义的本发明的范围。

Claims (20)

1.式(II)的化合物：
Figure FPA00001293859300011
其中
Ar2和Ar3独立地是任选取代的芳基或杂芳基。
2.式(II)的化合物：
Figure FPA00001293859300012
其中
Ar2和Ar3独立地是芳基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，或双环杂芳基，其独立地被0、1、2、3或4个选自下列一组的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷氧基羰基氨基，烷氧羰基氨基烷基，烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷基磺酰基，酰胺基，氨基，氨基烷基，羧基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷基羰基，杂芳基，杂环，羟基，羟基烷基，氰基，硝基，氧代，磺酰胺和二烷基磺酰基亚胺代甲酰胺(formimidamide)；条件是，当Ar2和Ar3中的一个是吡啶基或芳基时，另一个不是吡啶基；当Ar3是吡啶基时，Ar2不是吡嗪基；
或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2是苯基。
4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2是吡啶基。
5.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2是双环杂芳基。
6.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar3是嘧啶基或哒嗪基。
7.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar3是双环杂芳基。
8.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2和Ar3独立地是苯基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基或双环杂芳基。
9.权利要求2的化合物，选自下列一组：
5-(2，3-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300021
二唑；
5-(吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300022
二唑；
2-氟-N，N-二甲基-4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺；
3-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300024
二唑-5-基)苄腈；
5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300025
二唑；
3-(哒嗪-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300026
二唑；
N，N-二甲基-N′-(4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300027
二唑-5-基)苯磺酰)亚胺代甲酰胺(formimidamide)；
5-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300028
二唑；
5-(3-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000210
二唑；
5-(2-氯代吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000211
二唑；
3-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000212
二唑；
5-(哒嗪-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000213
二唑；
3-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000214
二唑-5-基)苄腈；
5-(3-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000215
二唑；
3-(哒嗪-4-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000216
二唑；
5-(3，5-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-二唑；
5-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000218
二唑；
3-(哒嗪-4-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000219
二唑；
3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000220
二唑；
3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000221
二唑；
N，N-二甲基-N′-(4-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000222
二唑-5基)苯磺酰)亚胺代甲酰胺(formimidamide)；
5-(3，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000223
二唑；
3-(3，4-二氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000226
二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4，5-四氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000227
二唑；
5-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000228
二唑；
5-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300031
二唑；5-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300032
唑；
5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300033
二唑；
5-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300034
二唑；
5-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300035
二唑；
5-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300036
二唑；
5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300037
二唑；
5-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
3-(吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300039
二唑；
5-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000310
二唑；
5-(苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000311
二唑；
5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000312
二唑；
3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑；
5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000314
二唑；
5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000315
二唑；
5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-二唑；
5-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000317
二唑；
5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000318
二唑；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000319
二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000320
唑-2(3H)-酮；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000321
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮；
1，3-二甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000322
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000323
二唑-5-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000325
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000327
唑-2-胺；
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000328
二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000329
唑；
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000331
唑-2(3H)-酮；
5-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000332
二唑-3-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000333
唑-2(3H)-酮；和
5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000334
二唑；
或其可药用盐。
10.权利要求2的化合物，选自下列一组；
5-(3-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300041
二唑；
5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300042
二唑，
3-(哒嗪-4-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300043
二唑；
5-(3，5-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300044
二唑；
5-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300045
二唑；
3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300046
二唑；和
3-(哒嗪-4-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300047
二唑；
或其可药用盐。
11.权利要求2的化合物，选自下列一组；
5-(2-氯代吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300048
二唑；
5-(2，3-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300049
二唑；
5-(3-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000410
二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000411
二唑
5-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000412
二唑；
5-(3，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000413
二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000414
二唑；
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000415
二唑；和
3-(嘧啶-5-基)-5-(2，3，4，5-四氟苯基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000416
二唑；
或其可药用盐。
12.权利要求2的化合物，选自下列一组：
5-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000417
二唑；
5-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000418
二唑；
5-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-唑；
5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000420
二唑；
5-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000421
二唑；
5-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000422
二唑；
5-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000423
二唑；
5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000424
二唑；
5-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300051
二唑；
3-(吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300052
二唑；
5-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300053
二唑；
5-(苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300054
二唑；
5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300055
二唑；
5-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300056
二唑；
5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300057
二唑；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA00001293859300058
二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA00001293859300059
唑-2(3H)-酮；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000510
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮；
1，3-二甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000511
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000512
二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000513
唑-2(3H)-酮；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000514
二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000515
二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000516
唑-2-胺；
6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000517
二唑-5-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000518
唑；和
5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000519
二唑；
或其可药用盐。
13.权利要求2的化合物，选自下列一组：
3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000520
二唑；
5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000521
二唑；
5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000522
二唑；
5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，2，4-二唑；
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000525
唑-2(3H)-酮；和
5-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure FPA000012938593000526
二唑-3-基)苯并[d]
Figure FPA000012938593000527
唑-2(3H)-酮；
或其可药用盐。
14.式(II*)的放射性标记化合物：
Figure FPA000012938593000528
其中
Ar2和Ar3独立地是芳基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，或双环杂芳基，其独立地被0、1、2、3或4个选自下列一组的取代基取代：烷氧基，烷氧羰基，烷氧基羰基氨基，烷氧羰基氨基烷基，烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷基磺酰基，酰胺基，氨基，氨基烷基，羧基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷基羰基，杂芳基，杂环，羟基，羟基烷基，氰基，硝基，磺酰胺和二烷基磺酰基亚胺代甲酰胺(formimidamide)基；条件是，当Ar2和Ar3中的一个是吡啶基或芳基时，另一个不是吡啶基；当Ar3是吡啶基时，Ar2不是吡嗪基；
或其可药用盐。
15.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求2的化合物或其盐，和可药用载体或赋形剂。
16.权利要求15的组合物，进一步包含烟碱乙酰胆碱受体配体。
17.权利要求16的组合物，其中烟碱乙酰胆碱受体配体是烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2配体，其显示了用[3H]-野靛碱结合试验(Ki Cyt)测定的、大约0.001纳摩尔至大约100微摩尔的Ki值。
18.权利要求16的组合物，其中烟碱乙酰胆碱受体配体是烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2激动剂或部分激动剂。
19.用于治疗或预防患者的疼痛的方法，包括：
(i)给予治疗有效量的权利要求2的化合物；和
(ii)给予疼痛药物，其包含选自阿片样物质、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、大麻素配体、香兰素受体拮抗剂、钙通道阻断剂和钠通道阻断剂的化合物，其中将共有的或通过α4β2烟碱样受体机制共同活化的下行调节途径活化。
20.治疗或预防下列病症的方法：注意力缺乏病症，注意力缺乏机能亢进病症(ADHD)，阿尔海默氏疾病(AD)，双相性精神障碍，轻微的认知缺陷，年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，老年痴呆，AIDS痴呆，皮克氏病症，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏先天愚症相关的痴呆，精神分裂症，情感分裂性精神障碍，戒烟，物质滥用包括洒精滥用，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿疾病，与外伤性脑损伤相关的CNS功能降低，或疼痛，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求2的化合物或其盐。
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