EA020050B1 - Новые замещенные производные сульфамидов - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным сульфамидов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, а также к использованию форм указанных производных для лечения тревожных состояний и сопутствующих расстройств, биполярной депрессии и маниакальных состояний, депрессии, эпилепсии и сопутствующих расстройств, эпилептогенеза, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, мигрени, ожирения, болей, при злоупотреблении психоактивными веществами, а также в качестве нейропротекторного средства. Настоящее изобретение также относится к способу получения новых замещенных производных сульфамидов.

Description

Настоящее изобретение направлено на новые замещенные производные сульфамидов, фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, а также использование форм указанных производных для лечения тревожных состояний и сопутствующих расстройств, биполярной депрессии и маниакальных состояний, депрессии, эпилепсии и сопутствующих расстройств, эпилептогенеза, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, мигрени, ожирения, болей, при злоупотреблении психоактивными веществами, а также в качестве нейропротекторного средства. Настоящее изобретение далее направлено на способ получения новых замещенных производных сульфамидов.

Предпосылки изобретения

В патенте США 2006-0041008 А1 от 23 февраля 2006 г. раскрыты производные бензолсульфамида, которые могут найти применение для лечения эпилепсии и сопутствующих расстройств; в патенте США 2007-0293441 А1 от 18 ноября 2008 г. раскрыта комбинированная терапия для лечения эпилепсии и сопутствующих расстройств, заключающаяся в совместном применении производных бензолсульфамида и одного или нескольких противосудорожных препаратов и/или противоэпилептических средств; в патенте США 2007-0155826 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения биполярных расстройств и маниакальных состояний; в патенте США 2007-0155827 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения депрессии; в патенте США 2007-0155824 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения эпилептогенеза; в патенте США 2007-0155821 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, а также лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов; в патенте США 20070191474 А1 от 16 августа 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения мигрени; в патенте США 2007-015823 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида в качестве нейропротекторов; в патенте США 2008-0027131 А1 от 31 января 2008 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения ожирения; в патенте США 2007-0155822 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения болей; в патенте США 2007-0155825 А1 от 05 июля 2007 г. раскрыто применение производных бензолсульфамида для лечения при злоупотреблении психоактивными веществами и/или зависимости от них; все перечисленные публикации полностью включены в данный документ путем отсылки.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где В¹ выбирают из группы, включающей С1_-4алкил, а также их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение далее относится к ацетилзамещенному производному сульфамида - соединение формулы (А)

и его фармацевтически приемлемые соли, также известное как (28)-(-)-Ы'-ацетил-Ы-(6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид, где соединение (8)-изомер присутствует в количестве меньшей мере 90%, имеющее (-) оптическое вращение.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединений формулы (I), подробно описанному в данном документе. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (А), подробно описанному в данном документе. Настоящее изобретение далее относится к продуктам, получаемым в соответствии с любым из описанных в данном документе способов.

Характерной для изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно соединение формулы (А). При

- 1 020050 мером изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием соединения формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А), с фармацевтически приемлемым носителем. Поясняющим изобретение является способ получения фармацевтической композиции, содержащей смесь соединения формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А), с фармацевтически приемлемым но сителем.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения тревожных состояний и сопутствующих расстройств, биполярной депрессии и маниакальных состояний, депрессии, эпилепсии и сопутствующих расстройств, эпилептогенеза, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, мигрени, ожирения, болей, последствий злоупотребления психоактивными веществами, а также к способам применения в качестве нейропротекторного средства, заключающимся во введении нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А).

Следующим примером изобретения является применение соединения формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А), для изготовления препаратов для лечения: (а) тревожных состояний и сопутствующих расстройств; (Ь) биполярной депрессии; (с) маниакальных состояний; (й) депрессии; (е) эпилепсии и сопутствующих расстройств; (ί) эпилептогенеза; (д) расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы; (11) расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов; (ί) мигрени; (|) ожирения; (к) болей; (1) при злоупотреблении психоактивными веществами; (т) в качестве нейропротекторного средства у субъектов, нуждающихся в лечении.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

где Я¹ выбирают в соответствии с приведенным в настоящем документе описанием, а также его фармацевтически приемлемым солям, пригодным как пролекарства для соединения формулы (8)

также известного как (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (раскрытого в патенте США 2006-0041008 А1 от 23 февраля 2006 г.). В варианте осуществления настоящее изобретение относится к ацетилзамещенному производное сульфамида - соединение формулы (А)

а также его фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы (А) в организме человека является метаболитом соединения формулы (8)

Соединение формулы (А) изначально было выделено из образцов плазмы человека в ходе клинических испытаний при введении соединения формулы (8). Кроме того, соединение формулы (А) является пролекарством соединения формулы (8). В исследованиях на мышах анализ плазмы и мозга после введения соединения формулы (А) показал присутствие как соединения формулы (А), так и соединения формулы (8), при этом уровень соединения формулы (8) был выше уровня соединения формулы (А).

Настоящее изобретение далее относится к применению соединений формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А), для лечения тревожных состояний и сопутствующих расстройств, биполярной депрессии и маниакальных состояний, депрессии, эпилепсии и сопутствующих расстройств, эпилептогенеза, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, мигрени, ожирения, болей, при злоупотреблении психоактивными веществами, а

- 2 020050 также в качестве нейропротекторного средства.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), предпочтительно соединение формулы (А).

В варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбран из группы, состоящей из С1-4алкилов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбран из группы, состоящей из С2-4алкила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила и трет-бутила. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения К¹ представляет собой метил.

Термин С_1-4алкил, используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть названия группы заместителя, включает линейные или разветвленные цепи, содержащие от одного до четырех атомов углерода. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В случаях, когда соединения настоящего изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в объем настоящего изобретения. Предпочтительно когда соединение присутствует в виде энантиомера, энантиомер присутствует с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 80%, более предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 90%, еще более предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 95%, еще более предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 98%, наиболее предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 99%.

Используемый в настоящем документе термин в изолированном виде означает, если не указано иначе, что соединение присутствует в виде, отделенном от любой биологической среды (например, плазмы, крови, желудочных жидкостей, мочи, спинно-мозговой жидкости и т.п.). В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), предпочтительно соединение формулы (А), представлено в изолированном виде.

Используемый в настоящем документе термин по существу в чистом виде означает, если не указано иначе, что мольный процент примесей в изолированном соединении составляет менее приблизительно 5 мол.%, предпочтительно менее приблизительно 2 мол.%, более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мол.%, наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,1 мол.%. В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), предпочтительно соединение формулы (А), присутствует по существу в чистом виде.

Используемый в настоящем документе термин по существу свободный от соответствующих солевых форм, использующийся для описания соединения формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А), означает, если не указано иначе, что мольный процент солевых форм соединения формулы (I), предпочтительно соединения формулы (А), составляет менее приблизительно 5 мол.%, предпочтительно менее приблизительно 2 мол.%, более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мол.%, наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,1 мол.%. В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), предпочтительно соединение формулы (А), является по существу свободным от соответствующих солевых форм.

Используемый в настоящем документе термин лечение и ему подобные включают, если не указано иначе, ведение субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека) и уход за ним с целью противостояния болезни, патологическому состоянию либо расстройству и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений, либо устранения болезни, патологического состояния или расстройства.

Используемый в настоящем документе термин предупреждение включает, если не указано иначе, (а) уменьшение частоты одного или более симптомов; (Ь) уменьшение тяжести одного или более симптомов; (с) замедление либо предотвращение развития дополнительных симптомов и/или (б) замедление либо предотвращение развития расстройства или патологического состояния.

Специалисту будет понятно, что там, где настоящее изобретение направлено на способы предупреждения, нуждающийся в нем субъект (т.е. субъект, нуждающийся в предупреждении) включает любого субъекта либо пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека), перенесшего или проявившего по меньшей мере один симптом расстройства, болезни или патологического состояния, требующий предупреждения. Более того, нуждающийся в предупреждении субъект может также быть субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком), пока не проявившим никаких симптомов расстройства, болезни или патологического состояния, требующих предупреждения, но имеющим по мнению врача либо другого медицинского специалиста риск развития указанного расстройства, болезни или патологического состояния. Например, субъект может иметь риск развития расстройства, болезни или патологического состояния (и поэтому нуждаться в предупреждении или превентивном лечении) с учетом его истории болезни, включая, помимо прочего, наследственность,

- 3 020050 предрасположенность, сопутствующие расстройства или состояния, генетическую предрасположенность и т.п.

Используемые в настоящем документе термины тревожное состояние и сопутствующие расстройства и тревожное состояние или сопутствующее расстройство включают тревожные состояния и сопутствующие расстройства, в том числе генерализованное тревожное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, социальную фобию (также известную как социальное тревожное расстройство), специфические фобии, панические расстройства с или без агорафобии, агорафобию без панических расстройств в анамнезе, тревожное состояние в связи с общим заболеванием, злоупотребление психоактивными веществами, вызванное тревожным расстройством, а также тревожные расстройства без дополнительных уточнений (такие как диагностические критерии данных состояний, описанные в ΌίαβηοδΛ аиб δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 о£ Меи!а1 О|5огбсг5. 4¹¹' Εάίίίοη, Тех! Кеу18юи, Ашспсап Ркус1па!пс Аккоаабои, 2000, включенном в настоящий документ путем ссылки). Предпочтительно тревожное состояние или сопутствующее расстройство выбирают из группы, включающей генерализованное тревожное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, а также обсессивно-компульсивное расстройство. Более предпочтительно тревожное состояние и сопутствующее расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство.

Биполярное расстройство является психическим расстройством, характеризующимся непредсказуемыми колебаниями настроения от мании (или гипомании) до депрессии. Используемый в настоящем документе термин биполярное расстройство включает биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимическое расстройство, а также биполярное расстройство без дополнительных уточнений. Предпочтительно биполярное расстройство характеризуется депрессивной и маниакальной (или гипоманиакальной) фазами, которые чередуются между собой. Предпочтительно биполярное расстройство является биполярным расстройством I или биполярным расстройством II.

Используемый в настоящем документе термин биполярная депрессия означает депрессию, ассоциированную с признаками либо симптоматикой биполярного расстройства. Так, способы настоящего изобретения для лечения биполярной депрессии направлены на способы лечения депрессии и/или депрессивной фазы биполярного расстройства.

Используемый в настоящем документе термин цикличность или биполярная цикличность относится, если не указано иначе, к чередованию депрессивной и маниакальной фаз настроения, характерному для биполярного расстройств. Так, настоящее изобретение включает способы стабилизации указанной цикличности, в том числе, помимо прочего, снижения частоты циклов и/или уменьшения выраженности маниакальной и/или депрессивной фаз.

Используемый в настоящем документе термин маниакальное состояние включает маниакальное состояние или маниакальную фазу настроения независимо от причины. Используемый в настоящем документе термин биполярная мания означает маниакальное состояние, ассоциированное с признаками либо симптоматикой биполярного расстройства. Так, способы настоящего изобретения для лечения биполярной мании направлены на способы лечения маниакального состояния и/или маниакальной фазы биполярного расстройства.

Используемый в настоящем документе термин депрессия включает большое депрессивное расстройство (как единичные, так и рецидивирующие случаи), униполярную депрессию, депрессию, устойчивую к лечению, стойкую депрессию, депрессию, сопровождающуюся тревожностью, а также дистимию (также известную как дистимическое расстройство). Кроме того, термин депрессия включает любое большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, а также депрессивное расстройство без дополнительных уточнений, как определено их диагностическими критериями, перечисленными в ΟίηβηοδΛ аиб 8!а!18!1са1 Маииа1 о£ Меи!а1 Ихкотбетк, 4^!Ь Ебйюи, Тех! Кеу18юи, Ашепсаи Ркус1па!пс Аккос1а!юи, 2000.

Предпочтительно депрессия является большим депрессивным расстройством, униполярной депрессией, депрессией, устойчивой к лечению, стойкой депрессией либо депрессией, сопровождающейся тревожностью. Более предпочтительно депрессия представляет собой большое депрессивное расстройство.

Если не определено иное, используемые в настоящем документе термины эпилепсия и родственные расстройства или эпилепсия или родственное расстройство означают любое заболевание, при котором субъект (предпочтительно взрослый человек, ребенок или младенец) переносит один или более припадков и/или тремор. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, эпилепсию (включая, помимо прочего, локализационно-обусловленные эпилепсии, генерализованные эпилепсии, эпилепсии как с генерализованными, так и фокальными приступами и т.п.), припадки как осложнение заболевания или патологического состояния (такие как припадки, ассоциированные с энцефалопатией, фенилкетонурией, ювенильной формой болезни Гоше, прогрессивной миоклонической эпилепсией Лундборга, инсультом, травмой головы, стрессом, гормональными изменениями, приемом или прекращением приема медикаментов, алкоголя, лишением сна и т.п. состояниями), эссенциального тремора, синдрома беспокойных ног и т.п. Предпочтительно упомянутое заболевание представляет собой эпилепсию (вне зависимости от типа, лежащей в основе причины или происхождения), эссенциальный тремор или синдром

- 4 020050 беспокойных ног, более предпочтительно заболевание представляет собой эпилепсию (вне зависимости от типа, лежащей в основе причины или происхождения) или эссенциальный тремор.

Используемый в настоящем документе термин эпилептогенез означает биохимические, генетические, гистологические либо другие структурные или функциональные процессы или изменения, приводящие к восприимчивости нервных тканей, включая ткани центральной нервной системы (ЦНС) к повторяющимся, спонтанным припадкам. Кроме того, термин эпилептогенез используется также в настоящем документе в более широком смысле для обозначения изменений и/или процессов, способствующих клиническому прогрессированию у пациентов с эпилепсией, другими судорожными расстройствами или аналогичными судорожноподобными состояниями, и включающих, помимо прочего, ухудшение или прогрессирование расстройства и его симптомов либо развитие фармакорезистентности, при которой в результате нейробиологических изменений расстройство труднее поддается лечению, что приводит к снижению чувствительности к лекарственному средству или вовлечению в процесс эпилептогенеза не предрасположенных к припадкам нервных тканей. Кроме того, термин эпилептогенез используется в настоящем документе в возможном более широком смысле для обозначения подобных явлений прогрессирующего ухудшения с течением времени признаков и симптомов предположительно неэпилептических расстройств, включая психические расстройства, этиология которых возможно связана с припадками.

Эпилептогенез является двухфазным процессом. Первой фазой эпилептогенеза является инициирование эпилептогенного процесса, предшествующее первому эпилептическому припадку или симптомам сходных нарушений, сопровождающихся припадком, что часто является результатом повреждения либо травмы головного мозга, в том числе инсульта, болезни (например, инфекции, такой как менингит), травмы после случайного удара по голове либо хирургического вмешательства, выполненного на головном мозге. Вторая фаза эпилептогенеза сопряжена с процессом, в ходе которого ткани головного мозга, уже вовлеченные в эпилептические припадки либо сходные нарушения, сопровождающиеся припадками, становятся еще более восприимчивыми к припадкам возрастающей частоты и/или тяжести, и/или становятся менее поддающимися лечению.

Используемый в настоящем документе термин расстройства, связанные с нарушением метаболизма глюкозы означает любое расстройство, характеризующееся повышенным уровнем глюкозы. К расстройствам, связанным с нарушением метаболизма глюкозы, относятся повышение уровня глюкозы, преддиабетические состояния, сниженная толерантность к глюкозе при пероральном введении, неудовлетворительный контроль гликемии, сахарный диабет II типа, синдром X (также известный как метаболический синдром), гестационный диабет, резистентность к инсулину, гипергликемия, а также потеря мышечной массы в результате гипергликемии (кахексия).

Лечение расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, может включать снижение уровня глюкозы, улучшение контроля гликемии, снижение резистентности к инсулину и/или предупреждение развития расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы (например, предупреждение развития сахарного диабета II типа у пациента со сниженной толерантностью к глюкозе при пероральном введении либо с повышенным уровнем глюкозы).

Используемый в настоящем документе термин расстройства, связанные с нарушением метаболизма липидов означает любое расстройство, характеризующееся отклонением от нормы уровня липидов. Расстройства, связанные с нарушением метаболизма липидов, включают повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП, а также дислипидемия; предпочтительно повышенный уровень триглицеридов либо низкий уровень холестерина ЛПВП. Лечение расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, может включать снижение уровня триглицеридов, повышение уровня холестерина ЛПВП и/или улучшение показателя соотношения триглицериды/ЛПВП.

Используемый в настоящем документе термин мигрень означает хроническое эпизодическое изнуряющее клиническое состояние, диагностируемое по наличию пульсирующей односторонней головной боли от умеренной до выраженной интенсивности, длящейся от 4 до 72 ч, которое включает мигрень без ауры и мигрень с аурой.

Используемый в настоящем документе термин мигрень без ауры означает по меньшей мере пять приступов, отвечающих следующим критериям: (а) приступ головной боли длится 4-72 ч, при этом головная боль имеет по меньшей мере два из следующих признаков: одностороння локализация, пульсирующий характер, интенсивность от умеренной до выраженной, оказывает прямое влияние на повседневную активность, усиливается при ходьбе по лестнице либо подобных действиях; (Ь) головная боль сопровождается по меньшей мере одним из следующих явлений: тошнота и/или рвота, а также свето- и звукобоязнь.

Используемый в настоящем документе термин мигрень с аурой означает по меньшей мере два приступа, сопровождающихся по меньшей мере тремя из четырех следующих признаков: (а) один или более полностью обратимый симптом, сопровождающий ауру; (Ь) по меньшей мере один симптом, сопровождающий ауру, развивается постепенно, в течение более 4 мин, либо два или более симптома проявляются последовательно; (с) симптомы длятся не более 60 мин; (б) головная боль появляется до, одновременно или после ауры с интервалами между аурой и головной болью приблизительно 60 мин.

- 5 020050

Используемый в настоящем документе термин предупреждение включает предупреждение приступов мигрени (головных болей), снижение частоты приступов мигрени (головных болей), уменьшение тяжести приступов мигрени (головных болей) и/или снижение продолжительности приступов мигрени (головных болей).

Используемый в настоящем документе термин ожирение означает индекс массы тела (ИМТ), превышающий или равный 25, предпочтительно ИМТ, превышающий или равный 30. Таким образом, используемый в настоящем документе термин ожирение относится как к субъектам/пациентам с избыточным весом, так и к субъектам/пациентам с клиническим ожирением.

Используемый в настоящем документе термин боль включает острые и хронические воспалительные и нейропатические боли (преимущественно при диабетической нейропатии). Кроме того, боль может быть централизованно-опосредованной, периферически-опосредованной, вызванной повреждением структурных тканей, повреждением мягких тканей либо прогрессирующим заболеванием. Любая централизованно-опосредованная, периферически опосредованная, вызванная повреждением структурных тканей, повреждением мягких тканей либо прогрессирующим заболеванием боль может быть острой или хронической.

Используемый в настоящем документе термин боль включает, если не указано иначе, воспалительную боль, централизованно-опосредованную боль, периферически опосредованную боль, висцеральную боль, боль, связанную со структурными нарушениями, онкологическую боль, боль, связанную с повреждением мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, нейропатическую боль, острую боль, связанную с острым повреждением, острую боль, связанную с травмой, острую боль, связанную с хирургическим вмешательством, головную боль, зубную боль, боль в спине (предпочтительно поясничную боль), хроническую боль, связанную с нейропатологией, а также хроническую боль в постинсультном периоде.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения боли, где боль представляет собой острую боль. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения боли, где боль представляет собой хроническую боль. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения боли, где боль представляет собой нейропатическую боль, более предпочтительно при диабетической нейропатии. Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения боли, где боль представляет собой воспалительную боль.

В варианте осуществления настоящего изобретения боль вызвана причинами из следующей группы: остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, головная боль, зубная боль, ожог, солнечный ожог, укус животного (укусы собак, кошек, змей, пауков, насекомых и т.п.), нейрогенный мочевой пузырь, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, интерстициальный цистит, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, целлюлит, каузалгия, неврит седалищного нерва, невралгия в височно-нижнечелюстном суставе, периферический неврит, полиневрит, культевая боль, фантомная боль, послеоперационная кишечная непроходимость, холецистит, болевой синдром после мастэктомии, нейропатическая боль в ротовой полости, боли Шарко, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром Гийена-Барре, парестетическая мералгия, синдром жжения в полости рта, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, периферическая нейропатия, двусторонняя периферическая нейропатия, диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленчатого узла, невралгия языкоглоточного нерва, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия в области молочных желез, невралгия Мортона, синдром носоресничного нерва, затылочная невралгия, эритромелалгия, невралгия Слудера, невралгия крылонебного узла, невралгия надглазничного нерва, невралгия видиева нерва, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, схватки, роды, менструальные спазмы, рак, боли в спине, боль в пояснице, запястный туннельный синдром.

Острая боль включает боль, вызванную острым повреждением, травмой, болезнью либо хирургическим вмешательством (например, операции на открытой грудной клетке (включая операции на открытом сердце или шунтирование)). Острая боль включает также, помимо прочего, головную боль, послеоперационную боль, боль, вызванную камнями в почках, боль в желчном пузыре, боль, вызванную камнями в желчном пузыре, родовые боли, ревматическую боль, зубную боль, боль в результате спортивных травм, запястный туннельный синдром, ожоги, скелетно-мышечные растяжения и деформации, мышечносухожильные деформации, шейно-плечевой болевой синдром, диспепсию, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, дисменорею, а также эндометриоз.

Хроническая боль включает боль, вызванную воспалением, остеоартритом, ревматоидным артритом, а также осложнениями болезни, острым повреждением или травмой. Хроническая боль включает также, помимо прочего, головную боль, боль в верхней части спины или в пояснице (обусловленную системной, местной либо первичной спинальной патологией (обусловленной радикулопатией)), боль в костях (обусловленную остеоартритом, остеопорозом, костными метастазами либо неизвестными причи

- 6 020050 нами), тазовые боли, боль, связанную с травмами спинного мозга, сердечные боли в области грудной клетки, несердечные боли в области грудной клетки, боли центрального генеза после инсульта, миофасциальные боли, онкологическую боль, боли при СПИД, боли при серповидно-клеточной анемии, гериатрические боли либо боль, вызванную мигренью, головную боль, боль при невралгии тройничного нерва, синдроме височно-нижнечелюстного сустава, фибромиалгическом синдроме, остеоартрите, ревматоидном артрите, подагре, фиброзите либо компрессионном синдроме верхней апертуры грудной клетки.

Нейропатическая боль включает боль, вызванную хроническими заболеваниями либо изнуряющими состояниями. Хронические заболевания либо изнуряющие состояния, которые могут приводить к нейропатическим болям, включают, помимо прочего, болезненную диабетическую периферическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль после инсульта, боль, ассоциированную с рассеянным склерозом, боль при идиопатической или посттравматической нейропатии, а также мононеврите, ВИЧ-ассоциированную нейропатическую боль, онкологическую нейропатическую боль, нейропатическую боль при запястном туннельном синдроме, боль, ассоциированную с повреждениями спинного мозга, комплексный регионарный болевой синдром, нейропатическую боль, ассоциированную с фибромиалгией, поясничную и шейную боль, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности, а также прочие боли, ассоциированные с хроническими и изнуряющими состояниями.

Используемый в настоящем документе термин лечение при злоупотреблении психоактивными веществами включает лечение при злоупотреблении психоактивными веществами либо лечение зависимости от них, что включает, помимо прочего, лечение привыкания, абстиненции, а также прочие симптомы зависимости или злоупотребления. Используемый в настоящем документе термин психоактивное вещество, относящийся к веществам, которыми злоупотребляют или к которым испытывают зависимость, включает, если не указано иначе, разрешенные или запрещенные вещества, к которым у субъекта либо пациента может развиться зависимость. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, алкоголь, кокаин, героин, метамфетамин, кетамин, экстази, никотин, оксиконтин (оксикодон), кодеин, морфин и подобные вещества.

Используемый в настоящем документе термин нейропротекция означает защиту нейронов головного мозга, центральной или периферической нервной системы (предпочтительно нейронов головного мозга или спинного мозга) от гибели и/или повреждения. Предпочтительно нейроны получают защиту от гибели или повреждения, вызванного окислительным стрессом, например, кислородными радикалами.

Острые нейродегенеративные расстройства, лечение которых предусматривается способам настоящего изобретения, включают, помимо прочего, различные типы острых нейродегенеративных расстройств, связанных с гибелью или повреждением нейронов, в том числе цереброваскулярную недостаточность, очаговую травму мозга, диффузное повреждение мозга, повреждение спинного мозга, т.е. церебральную ишемию либо инфаркт, включающий эмболическую закупорку и тромботическую закупорку, реперфузию после острой ишемии, перинатальное гипоксически-ишемическое поражение, остановку сердца, внутричерепное кровоизлияние любого типа (в том числе, помимо прочего, эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное и интрацеребральное), а также внутричерепное и внутрипозвоночное поражение (в том числе, помимо прочего, контузию, проникновение, сдвиг, компрессию и разрыв), а также синдром детского сотрясения. Предпочтительно острые нейродегенеративные расстройства являются результатом инсульта, острого ишемического повреждения, травмы головы либо повреждения спинного мозга.

Хронические нейродегенеративные расстройства, лечение которых предусматривается способами настоящего изобретения, включают, помимо прочего, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь диффузных телец Леви, прогрессирующий надъядерный паралич (болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского), мультисистемную дегенерацию (синдром Шая-Дрейджера), хронические эпилептические состояния, ассоциированные с нейродегенерацией, болезни двигательных нейронов, включая боковой амиотрофический склероз, дегенеративные атаксии, корковую базальную дегенерацию, боковой амиотрофический склероз-паркинсонизм-деменциу (комплекс острова Гуам), подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, синуклеопатии (в том числе множественную системную атрофия), первичную прогрессирующую афазию, стриатонигральную дегенерацию, болезнь МачадоДжозефа (спиномозжечковая атаксия типа 3) и оливомостомозжечковые дегенерации, болезнь Жилль де ла Туретта, бульбарный и псевдобульбарный паралич, спинальную и спинобульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), рассеянный склероз, первичный латеральный склероз, семейную спастическую параплегию, болезнь Верднига-Гоффманна, болезнь Кугельберга-Веландер, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, семейную спастическую болезнь, болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландер, спастический парапарез, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, семейную дисавтономию (синдром Райли-Дея), а также прионные болезни (в том числе, помимо прочего, болезнь КрейтцфельдтаЯкоба, болезнь Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, куру, а также фатальную семейную инсомнию). Предпочтительно хроническое нейродегенеративное расстройство выбирают из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза или церебрального паралича.

Другие расстройства, которые сопровождаются гибелью или повреждением нейронов и поэтому

- 7 020050 лечение которых предусматривается способами настоящего изобретения, включают деменцию, независимо от этиологии, в том числе возрастную и прочие виды деменции, состояния, сопровождающиеся потерей памяти, в том числе деменцию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, сосудистую деменцию, диффузное поражение белого вещества (болезнь Бинсвангера), деменцию эндокринного или метаболического происхождения, деменцию в результате травмы головы и диффузного повреждения мозга, деменцию боксеров, а также деменцию лобной доли.

Настоящее изобретение также включает способы нейропротекции (т.е. способы предупреждения гибели и/или повреждения нейронов) после повреждения головного мозга, центральной или периферической нервной системы в результате химического, токсического, инфекционного, радиационного и/или травматического повреждения. Предпочтительно способы настоящего изобретения направлены на предупреждение гибели или повреждения нейронов после повреждения головного мозга, травмы головы и/или позвоночника независимо от причины.

Используемый в настоящем документе термин субъект означает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека, которое являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Предпочтительно субъект перенес и/или продемонстрировал по меньшей мере один симптом болезни или расстройства для лечения и/или предупреждения.

Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей/органов, организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом, и который включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.

Используемый в настоящем документе термин композиция означает продукт, включающий предписанные компоненты в предписанных количествах, а также любой продукт, являющийся, прямо либо косвенно, результатом комбинирования таких предписанных компонентов в предписанных количествах.

Специалисту будет понятно, что, если не указано иное, для получения необходимого продукта все стадии реакции проводятся согласно известным способам в надлежащих условиях. Специалисту также будет понятно, что, если реакционная стадия в настоящем изобретении может быть проведена в нескольких растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в смесях соответствующих растворителей или системах растворителей.

Специалисту будет понятно, что в представленных в настоящем документе техническом описании и формуле изобретения, если реагент или класс/тип реагента (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается более чем для одной стадии процесса, индивидуальные реагенты независимо выбирают для каждой реакционной стадии и могут быть теми же самыми либо отличаться друг от друга. Например, если органическое или неорганическое основание указывается в качестве реагента для двух стадий процесса, выбранное для первой стадии органическое или неорганическое основание может быть тем же самым либо отличаться от органического или неорганического основания, используемого во второй реакции.

Для краткости описания, некоторые количественные выражения в данном документе не уточняются модификатором приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящем изобретении численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения.

Для большей сжатости описания ряд приводимых в данном документе количественных выражений дается в виде диапазона приблизительно от количества X до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений упомянутый диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон приблизительно от количества X до приблизительно количества Υ или любой входящий в него меньший диапазон.

Используемый в настоящем изобретении термин уходящая группа, если иное не оговорено особо, означает нейтральный или заряженный атом/группу атомов, которые покидают молекулу в ходе реакции замещения или вытеснения. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, Вг, С1, I, ацетокси, фенокси и подобные группы.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 1.

- 8 020050

Схема 1

(5)

Как представлено на схеме, соединение формулы (8) вводят в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где X является соответствующим образом выбранной уходящей группой, такой как Вг, С1, I, ацетокси, фенилокси и подобными, предпочтительно X является С1, известным соединением или соединением, полученным известными способами; в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ и подобные, предпочтительно при температуре в диапазоне приблизительно от 60 до приблизительно 100°С, например приблизительно при температуре кипения растворителя, с образованием соответствующего соединения формулы (I).

В варианте осуществления соединение формулы (А) может быть получено, как представлено на схеме 2.

Схема 2

(5)

Как представлено на схеме, соединение формулы (8) вводят в реакцию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (Х-А), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где X является соответствующим образом выбранной уходящей группой, такой как Вг, С1, I, ацетокси, фенилокси и им подобными, предпочтительно X является С1, известным соединением или соединением, полученным известными способами; в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ и подобные, предпочтительно при температуре в диапазоне приблизительно от 60 до приблизительно 100°С, например приблизительно при температуре кипения растворителя, с образованием соответствующего соединения формулы (А).

Для использования в медицинских целях соли соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако для получения составляющих предмет настоящего изобретения соединений или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие целям настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли описываемых соединений включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены при смешивании раствора одного из соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной, серной, фумаровой, малеиновой, янтарной, уксусной, бензойной, лимонной, винной, фосфорной кислот или углекислоты. Кроме того, когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, несут кислотный фрагмент, их фармацевтически приемлемые соли могут также включать соответствующие соли щелоч ных металлов, например натриевые или калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, например кальциевые или магниевые соли; а также соли с соответствующими органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли. Так, типичные фармацевтически приемлемые соли без ограничений включают, помимо прочих, следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды,

- 9 020050 гидроксинафтоаты, иодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, Νметилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды, а также валераты.

К типичным кислотам, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, относятся, помимо прочих, следующие: уксусная, 2,2-дихлоруксусная, ацилированные аминокислоты, адипиновая, альгиновая, аскорбиновая, Ь-аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, 4-ацетамидобензойная, (+)-камфорная, камфорсульфоновая, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновая, каприновая, капроновая, каприловая, коричная, лимонная, цикламовая, додецилсерная, этан-1,2-дисульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, муравьиная, фумаровая, галактаровая, гентизиновая, глюкогептоновая, Ό-глюконовая, Ό-глюкуроновая, Ь-глутаминовая, α-оксоглутаровая, гликолевая, гипуровая, бромисто-водородная, соляная, (+)-Ь-молочная, (±)-ЭЬ-молочная, лактобионовая, малеиновая, (-)-Ьяблочная, малоновая, (±)-ЭЬ-миндальная, метансульфоновая, нафталин-2-сульфоновая, нафталин-1,5дисульфоновая, 1-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, азотная, олеиновая, оротовая, щавелевая, пальмитиновая, памовая, фосфорная, Ь-пироглутаминовая, салициловая, 4-аминосалициловая, себаиновая, стеариновая, янтарная, серная, дубильная, (+)-Ь-винная, тиоциановая, п-толуолсульфоновая кислоты, а также ундециленовая кислота.

К типичным основаниям, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, относятся, помимо прочих, следующие: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичные амины, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин, а также гидроксид цинка.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) (например, соединение формулы (А)) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных компонентов одно или более описываемых в настоящем изобретении соединений, могут быть приготовлены путем тщательного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями. Носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от предполагаемого способа введения (например, перорально, парентерально). Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.д.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, лубриканты, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.д. Твердые пероральные лекарственные формы могут также покрываться оболочками из таких веществ, как сахара, либо иметь энтеросолюбильное покрытие для модулирования основного места всасывания. Для парентерального введения носитель, как правило, состоит из стерильной воды, при этом для улучшения растворимости или консервации могут добавляться другие компоненты. Инъекционно вводимые суспензии или растворы также могут изготавливаться с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками.

Для приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением одно или несколько соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, в качестве активного компонента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями, при этом такой носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от лекарственной формы, требуемой для предполагаемого способа введения, например перорального или парентерального, такого как, например, внутримышечное введение. Для изготовления пероральных лекарственных форм могут использоваться любые обычные фармацевтические среды. Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.д.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, лубриканты, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.д. В связи с простотой введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную в применении пероральную дозированную лекарственную форму, в которой с очевидностью используются твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки может стандартными способами наноситься оболочка из Сахаров либо энтеросолюбильное покрытие. Для парентеральных лекарственных форм носитель, как правило, состоит из стерильной воды, хотя, например, для улучшения растворимости или сохранности в состав могут также включаться другие компоненты. Также могут быть изготовлены инъекционно вводимые суспензии или растворы, в этом случае могут использоваться соответствующие водные носители, суспендирующие агенты и подобные компоненты. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат, в расчете на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, дозу

- 10 020050 порошка, чайную ложку и т.п., количество активного компонента, необходимое для введения эффективной дозы в соответствии с приведенным выше описанием. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат, в расчете на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., приблизительно от 0,1 до 1000 мг активного компонента, либо иные дозировки в этих пределах, и могут назначаться в дозировке приблизительно от 0,1 до 1000 мг/кг/день, либо в иных дозировках в этих пределах, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 500 мг/кг/день, либо в иных дозировках в этих пределах. Однако дозировки могут варьироваться в зависимости от потребности пациента, тяжести состояния и используемого соединения. Возможно как ежедневное введение, так и дозирование по потребности.

Предпочтительно использование этих составов в виде дозированных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, капсул, дозированных порошков, гранул, стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, дозируемых аэрозолей или жидкостей для разбрызгивания, капель ампул, аутоинъекторов или суппозиториев; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, либо для введения при помощи ингаляции или вдувания. Альтернативно, описываемая композиция может быть приготовлена в виде лекарственной формы для введения один раз в неделю или месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может использоваться для получения формы для внутримышечной инъекции с формированием тканевого депо. Для изготовления твердых лекарственных форм, таких как таблетки, основной активный компонент смешивают с фармацевтическим носителем, например стандартными компонентами для приготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или камедь, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердой матричной композиции, содержащей однородную смесь с участием соединения в соответствии с настоящим изобретением либо его фармацевтически приемлемой соли. Характеристика таких матричных композиций, как однородных, означает, что активный компонент в них равномерно распределен по объему смеси, так что композиция может быть непосредственно разделена на равноэффективные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Полученная твердая матричная композиция затем разделяется на дозированные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до приблизительно 1000 мг или иное количество в указанных пределах активного компонента в соответствии с настоящим изобретением. Изготовленные из описываемой новой композиции таблетки или пилюли могут затем быть покрыты оболочкой либо иным образом организованы для создания дозированной лекарственной формы, имеющей преимущества длительного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний компонент дозировки и внешний компонент дозировки, причем последний является оболочкой вокруг первого. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для защиты от расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту в сохранности попасть в двенадцатиперстную кишку, либо задерживает его высвобождение. Для создания подобных энтеросолюбильных слоев или оболочек могут использоваться различные материалы, которые включают ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы для перорального или инъекционного введения, в которые могут быть введены новые композиции в соответствии с настоящим изобретением, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, ароматизированные эмульсии в пищевых маслах, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Соответствующие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают искусственные или природные камеди, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.

Способы лечения, описываемые настоящим изобретением, могут также осуществляться с использованием фармацевтической композиции, содержащей любое из описанных в настоящем документе соединений и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 0,1 до 1000 мг активного соединения, либо иные дозировки в этих пределах, предпочтительно приблизительно от 10 до 500 мг активного соединения, и может быть приготовлена в виде любой формы, пригодной для выбранного способа введения препарата. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, в том числе, помимо прочего, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток, лубриканты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и оболочки. Композиции, приемлемые для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблеткикапсулы, капсулы (каждая включает варианты с немедленным высвобождением, пролонгированным высвобождением и задержанным высвобождением), гранулы, порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, приемлемые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут успешно вводиться в виде однократной дневной дозировки, либо суммарная дневная доза может вводиться дробными дозировками

- 11 020050 дважды, трижды или четырежды в день. Более того, соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться интраназально при помощи местного использования соответствующих интраназальных средств доставки или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для возможности введения с использованием трансдермальной системы доставки прием препарата, конечно, должен быть непрерывным, а не перемежающимся, на протяжении всего периода введения.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарства может комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобными. Более того, в случае необходимости или при желании в состав композиции также могут вводиться соответствующие связующие агенты, лубриканты, агенты для улучшения распадаемости таблеток и красители. Соответствующие связующие вещества включают, помимо прочего, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластитель из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные соединения. Агенты для улучшения распадаемости таблеток включают, помимо прочего, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и подобные.

Жидкие формы в соответствующим образом ароматизированных суспендирующем и диспергирующем агентах, таких как синтетические и природные камеди, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и подобные. Для парентерального введения необходимы стерильные суспензии и растворы. При необходимости внутривенного введения применяют изотонические среды, обычно содержащие соответствующие консерванты.

Для приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I) в качестве активного компонента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями, при этом такой носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от лекарственной формы, требуемой для предполагаемого способа введения (например, перорального или парентерального). Соответствующие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам. Описания некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей могут быть найдены в справочнике Тке НаибЬоок о£ Ркагтасеийса1 ΕχοίρίοηΚ опубликованном Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.

Способы приготовления фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как Рйагтасеийса1 Эо^аде Еоттк: ТаЬ1еК 8есоиб Εάίΐίοη, РегЬеб аиб Ехраибеб, Уо1ите§ 1-3, ебкеб Ьу ЫеЬеттаи е1 а1.; Рйагтасеийса1 Эо^аде Еогтк: Рагеи!ега1 Мебкайоик, Уо1. 1-2, ебкеб Ьу Ανίδ е1 а1.; и Рйаттасеийса1 Эо^аде Еогтк: Эщрегае Буйетк, Уо1. 1-2, еббеб Ьу ЫеЬегтаи е1 а1.; опубликованных Магсе1 Эеккег, 1ис.

Соединения данного изобретения могут вводиться в любой из вышеуказанных композиций согласно определенному специалистом режиму дозирования для лечения тревожных состояний и сопутствующих расстройств, биполярной депрессии и маниакальных состояний, депрессии, эпилепсии и сопутствующих расстройств, эпилептогенеза, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, мигрени, ожирения, болей, при злоупотреблении психоактивными веществами, а также в качестве нейропротекторного средства.

Суточная дозировка препаратов может варьироваться в широких пределах от 1,0 до 10000 мг в день для взрослого пациента либо в иных дозировках в этих пределах. Для перорального введения композиции предпочтительно поставляются в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного компонента, в целях симптоматической коррекции дозировки у пациента, получающего лечение. Эффективное количество лекарства обычно обеспечивается дозировкой на уровне приблизительно от 0,1 до 1000 мг/кг веса тела в день или в ином диапазоне в этих пределах. Предпочтительными являются дозы приблизительно от 0,5 до приблизительно 500 мг/кг веса тела в день либо в иных дозировках в этих пределах. Более предпочтительно приблизительно от 1,0 до приблизительно 250 мг/кг веса тела в день либо в иных дозировках в этих пределах. Более предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день либо в иных дозировках в этих пределах. Например, диапазон дозировки может составлять приблизительно от 0,1 до приблизительно 50,0 мг/кг веса тела в день либо в иных дозировках в этих пределах. В следующем примере диапазон может быть приблизительно от 0,1 до приблизительно 15,0 мг/кг веса тела в день либо в иных дозировках в этих пределах. В следующем примере диапазон может быть приблизительно от 0,5 до приблизительно 7,5 мг/кг веса тела в день либо в иных дозировках в этих пределах. Соединения могут назначаться с режимом введения от 1 до 4 раз в день.

Оптимальные назначаемые дозировки могут быть легко определены специалистами и будут варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с личными особенностями конкретных пациентов, включая возраст, вес тела, особенности диеты и времени введения препарата, в результате приведут к необходимости коррекции назначенных доз препаратов.

- 12 020050

Специалисту будет понятно, что как ίη νίνο, так и ίη νίίτο испытания, проводимые с использованием соответствующих, известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположительно оценивать способность тестируемого соединения оказывать лечебное или профилактическое действие по отношению к данному заболеванию.

Специалисту далее будет понятно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться в соответствии со способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.

Следующие примеры предлагаются для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить каким-либо образом объем данного изобретения, раскрываемого в следующих далее пунктах его формулы.

Пример 1. Получение соединения формулы (А)

С1

Ацетилхлорид (0,71 г, 9,0 ммоль) добавляли к (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)сульфамиду (2,1 г, 7,53 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и полученную смесь доводили до кипения в атмосфере аргона. После приблизительно 2 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество белого цвета (2,63 г). Полученное белое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-90% ацетонитрил) и получали искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,03 г). Полученное белое вещество затем перекристаллизовывали из этилацетата и гексана и получали искомое соединение в виде порошкообразного твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 184-185°С.

Оптическое вращение: [а]_с=-47,3° (с=1,20, СН₃ОН).

Элементный анализ:

Вычислено: С, 41,19; Н, 4,09; Ν, 8,73; С1, 11,05; 8, 10,00.

Найдено: С, 41,15; Н, 4,00; Ν, 8,62; С1, 11,02; 8, 9,87.

'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆): δ 11,45 (с, 1Н); 8,02 (дд, 1=6,0; 6,0 Гц, 1Н); 6,98 (дд, 1=1,4; 1,4 Гц, 1Н); 6,89 (м, 2Н); 4,28 (м, 2Н); 4,0 (дд, 1=6,4; 11,3 Гц, 1Н); 3,19 (дд, 1=6,0; 6,0 Гц, 2Н); 1,94 (с, 3Н).

Пример 2. Пероральная форма - профетический пример.

В качестве конкретного варианта осуществления композиции для перорального применения, 100 мг соединения, полученного в примере 1, приготовили в сочетании с достаточно тонко измельченной лактозой до получения общей массы композиции от 580 до 590 мг, достаточной для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.

Пример 3. Испытание ίη νίνο - тест максимального электрошока (ΜΕ8).

Противосудорожную активность определяли с помощью теста максимального электрошока, выполняемого в соответствии с методикой, подробно описанной в следующей работе: 8^1пуагй Ε.Α., ХУооййсай ГН., \У1Шс Н.8., ГгапкЛп М.Я. Ехрспшсп1а1 5с1ссЦоп. ςυαηΐίίίοαίίοη. апй οναίιιαίίοη οί αηΐίοοηνιιΐδαηκ Ση Ьеуу Я.Н., е! а1., еЙ5. АпНсрПсрЦс Эгидк. 3^гй ей. Νο\ν ΥοιΊ<: Κηνβη Ргс55, 1989:85-102.

Самцов белых мышей (25-35 г) линии СР-1 не кормили в течение 16 ч до тестирования. Мышей случайным образом разбили на контрольную и тестовую группы и ввели животным либо чистый носитель, либо тестируемое соединение в различных концентрациях соответственно. В день исследования за 30 мин до шока мышам перорально ввели дозу чистого носителя (0,5% метилцеллюлоза) либо тестируемого соединения (200 мг/кг). Эпилептические припадки индуцировали транскорнеальным электрошоком переменным током при 60 Гц и 50 мА в течение 0,2 с. Мышей из тестовой группы подвергали электростимуляции через промежуток времени от 15 мин до 4 ч после введения тестируемого соединения. Шок немедленно вызывал тоническое напряжение всего тела. Тест считался завершенным после наблюдения полного цикла судорог (обычно менее чем через 1 мин после электростимуляции), после чего мышь сразу же умерщвляли ингаляцией диоксида углерода.

За конечную точку теста принимали прекращение такого компонента припадка, как тонус разгибателей всего тела. Отсутствие данного компонента указывало на способность тестируемого соединения предупреждать распространение судорожного припадка по нервным тканям. Значение средней эффективной дозы (ΕΌ₅₀) тестируемого соединения (в случае наличия эффекта) рассчитывали как дозу, требующуюся для блокирования тонического разгибателя задних конечностей как компонента ΜΕ8индуцированного припадка у 50% тестируемых грызунов. Для расчета ΕΌ₅₀ применяли пробит-анализ при доверительном пределе 95% (ДП).

Соединение формулы (А) тестировали согласно описанной выше методике, полученные результаты приведены в таблице. Результаты указаны следующим образом: (количество мышей, у которых было

- 13 020050 предупреждено тоническое напряжение всего тела)/(общее количество тестируемых мышей) (за указанное время).

МЕ8-активность

	0,50 ч	1,0 ч	2 ч	3 ч	6 ч
Чистый носитель	0/5
Соединение (А) 200 мг/кг перорально	0/5	1/5	4/5	5/5	2/5
Соединение (5) 150 мг/кг перорально				5/5

Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации, в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Я¹ выбирают из группы, включающей С1_-4алкил, а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, где Я¹ выбирают из группы, включающей С_2-4алкил.
3. 3. Соединение формулы (А) а также его фармацевтически приемлемые соли.
4. 4. Соединение по п.3, где (8)-изомер присутствует в количестве по меньшей мере 90%, имеющее (-) оптическое вращение.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. 6. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
7. 7. Способ лечения расстройств, выбранных из группы, включающей тревожные состояния и сопутствующие расстройства, биполярная депрессия и маниакальные состояния, депрессия, эпилепсия и сопутствующие расстройства, эпилептогенез, расстройства, связанные с нарушением метаболизма глюкозы, расстройства, связанные с нарушением метаболизма липидов, мигрень, ожирение, боли, злоупотребление психоактивными веществами, заключающийся во введении нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
8. 8. Способ по п.7, где упомянутое расстройство выбрано из группы, состоящей из эпилепсии и сопутствующих расстройств, депрессии, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы и ожирения.
9. 9. Способ лечения расстройств, выбранных из группы, включающей следующее: тревожные состояния и сопутствующие расстройства, биполярная депрессия и маниакальные состояния, депрессия, эпилепсия и сопутствующие расстройства, эпилептогенез, расстройства, связанные с нарушением метаболизма глюкозы, расстройства, связанные с нарушением метаболизма липидов, мигрень, ожирение, боли, злоупотребление психоактивными веществами, заключающийся во введении нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.5.
10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.

    - 14 020050
11. 11. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения по п.3 и фармацевтически приемлемого носителя.
12. 12. Способ лечения расстройств, выбранных из группы, включающей следующее: тревожные состояния и сопутствующие расстройства, биполярная депрессия и маниакальные состояния, депрессия, эпилепсия и сопутствующие расстройства, эпилептогенез, расстройства, связанные с нарушением метаболизма глюкозы, расстройства, связанные с нарушением метаболизма липидов, мигрень, ожирение, боли, злоупотребление психоактивными веществами, заключающийся во введении нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.3.
13. 13. Способ по п.12, где упомянутое расстройство выбрано из группы, состоящей из эпилепсии и сопутствующих расстройств, депрессии, расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы и ожирения.
14. 14. Способ лечения расстройств, выбранных из группы, включающей следующее: тревожные состояния и сопутствующие расстройства, биполярная депрессия и маниакальные состояния, депрессия, эпилепсия и сопутствующие расстройства, эпилептогенез, расстройства, связанные с нарушением метаболизма глюкозы, расстройства, связанные с нарушением метаболизма липидов, мигрень, ожирение, боли, злоупотребление психоактивными веществами, заключающийся во введении нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п.10.
15. 15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 (I), где Я¹ выбирают из группы, включающей С_2-4алкил, а также его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:

    введение соединения формулы (8) в реакцию с соединением формулы (X), где X является уходящей группой, в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I).
16. 16. Способ получения соединения формулы (А) а также его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:

    (3)

    1 ίΥ'ϊ т С1^ (А)

    - 15 020050 введение соединения формулы (8) в реакцию с соединением формулы (Х-А), где X является уходящей группой, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (А).
17. 17. Способ по п.16, где X представляет собой хлор, органический растворитель представляет собой 1,4-диоксан и где соединение формулы (8) вводят в реакцию с соединением формулы (Х-А) приблизительно при температуре кипения растворителя.
18. 18. Применение соединения по п.1 для изготовления препаратов для лечения: (а) тревожных состояний и сопутствующих расстройств; (Ь) биполярной депрессии; (с) маниакальных состояний; (б) депрессии; (е) эпилепсии и сопутствующих расстройств; (ί) эпилептогенеза; (д) расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы; (11) расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов; (ί) мигрени; (|) ожирения; (к) болей; (1) при злоупотреблении психоактивными веществами; (т) в качестве нейропротекторного средства у субъектов, нуждающихся в лечении.
19. 19. Применение соединения по п.3 для изготовления препаратов для лечения: (а) тревожных состояний и сопутствующих расстройств; (Ь) биполярной депрессии; (с) маниакальных состояний; (б) депрессии; (е) эпилепсии и сопутствующих расстройств; (ί) эпилептогенеза; (д) расстройств, связанных с нарушением метаболизма глюкозы; (1) расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов; (ί) мигрени; (|) ожирения; (к) болей; (1) при злоупотреблении психоактивными веществами; (т) в качестве нейропротекторного средства у субъектов, нуждающихся в лечении.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2