JP2009520037A - てんかんを治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 - Google Patents
てんかんを治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009520037A JP2009520037A JP2008547520A JP2008547520A JP2009520037A JP 2009520037 A JP2009520037 A JP 2009520037A JP 2008547520 A JP2008547520 A JP 2008547520A JP 2008547520 A JP2008547520 A JP 2008547520A JP 2009520037 A JP2009520037 A JP 2009520037A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- seizure
- epilepsy
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N CC1Oc2ccccc2CC1 Chemical compound CC1Oc2ccccc2CC1 KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLUAFLBGLTFJI-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(NCC1Oc(cccc2)c2OC1)(=O)=O Chemical compound CN(C)S(NCC1Oc(cccc2)c2OC1)(=O)=O GHLUAFLBGLTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZJLTGACHBMSU-UHFFFAOYSA-N NS(NCC1Oc2ccccc2O1)(=O)=O Chemical compound NS(NCC1Oc2ccccc2O1)(=O)=O KAZJLTGACHBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOIBZGDPALPBOJ-UHFFFAOYSA-N NS(NCCC1Oc2ccccc2OC1)(=O)=O Chemical compound NS(NCCC1Oc2ccccc2OC1)(=O)=O KOIBZGDPALPBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2005年12月19日付けで出願した米国仮出願60/751,496(引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
Schmidt,D.およびRogawski,M.A.,Epilepsy Research,2002,50;71−78
本発明は、てんかん発生を治療、防止、阻止および/または改善する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式(I)
R1およびR2は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
R4は、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
aは、1から2の整数であり;
bは0から4の整数であり;そしてcは0から2の整数であり;
各R5は、独立して、ハロゲン,低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが;但し
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明は、てんかん発生、てんかんおよび関連障害を治療および/または防止する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式(I)
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキサイド
EDC = エチルカルボジイミド
Et3NまたはTEA = トリエチルアミン
Et2O = ジエチルエーテル
EAまたはEtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
IPA = 2−プロパノール
Hept = ヘプタン
HOBT = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC = 高圧液クロ
LAH = 水素化リチウムアルミニウム
MまたはMeOH = メタノール
NMR = 核磁気共鳴
Pd−C = 炭素に担持されているパラジウム触媒
RP HPLC = 逆相高圧液クロ
RTまたはrt = 室温
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
MS(ESI):163.2(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H).
3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン(5.00g,30.8ミリモル)を無水THF(100mL)に溶解させた。ボラン−THF(THF中1.0M,10.3mL)を0℃で加えた。その反応物を室温で5時間撹拌した。アミノスルホン酸(6.97g,61.6ミリモル)を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(3.0M,100mL)を加えた。その溶液に酢酸エチル(3 x 100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてMgSO4で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から8%のメタノール)による精製で((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−3−イル)メチル)アミンを無色の油として得た。
MS(ESI):180.1(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(幅広,2H),3.16(d,J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m,1H).
((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−3−イル)メチル)アミン(2.90g,16.2ミリモル)およびスルファミド(3.11g,32.4ミリモル)を無水ジオキサン(60ml)中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から8%のアセトン)による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
258.8(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:6.92(m,4H),6.71(幅広,1H),6.59(幅広,2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H).
融点:97.5-98.5°C
元素分析:
計算分析値: C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13
測定分析値: C,44.28;H,4.66;N,11.21;S,13.15
H1 NMR(DMSO d6)δ6.85(m,4H),6.68(bd s,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H).
MS(ESI):195.10(M+H+).
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.89(幅広,4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33(t,J=7Hz,3H).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸メチルエステル(7.21g,40.0ミリモル)に水酸化アンモニウム(水中29%,10mL)およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量(〜5mL)で加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
MS(ESI):160.00(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:7.99(s,幅広,1H),7.72(s,幅広,1H),6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸アミド(5.44g,32.9ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF,100mL)に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム(LAH,THF中1M,39.5mL,39.5ミリモル)を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で24時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なLAHを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液(3.0M,100mL)を加えた後の溶液に酢酸エチル(3 x 100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでC−ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
MS(ESI):152.1(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H),3.13(d,J=4Hz,2H)
C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イル−メチルアミン(2.94g,19.4ミリモル)およびスルファミド(3.74g,38.9ミリモル)を無水ジオキサン(50mL)中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から10%のアセトン)にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
MS(ESI):230.0(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.87(m,4H),6.25(t,J=4Hz,1H),4.79(幅広,1H),4.62(幅広,1H),3.64(d,J=4Hz,2H).
[α]D=−69.6(c=1.06,EtOH)
その白色の固体をDCMと希NaOHの間で分離させ、そのDCMを乾燥(NaSO4)させた後、真空下で蒸発させることで(2S)−C−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンを油として得た。
[α]D=−57.8(c=1.40,CHCl3)
その油(2.1g,12.7ミリモル)およびスルファミド(2.44g,25.4ミリモル)をジオキサン(75mL)に入れて2時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 10:1)で精製することで白色の固体を得て、それをDCMから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点102−103℃
[α]D=−45.1°(c=1.05,M);
1H NMR(DMSOd6)δ6.86(m,4H),6.81(bd s,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(dd,J=5.5,13.7Hz,1H),3.10(dd,J=6.9,13.7Hz,1H)
元素分析:
計算分析値: C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13
測定分析値: C,44.20;H,4.69;N,11.40;S,13.22.
融点76-78℃
MS 273(MH+)
元素分析:
計算分析値: C,48.52;H,5.92;N,10.29;S,11.78
測定分析値: C,48.63;H,5.62;N,10.20;S,11.90
1H NMR(CDCl3)δ6.87(m,4H),4.59(bd m,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J=2.3,11.4Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H).
MS 180(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J=7.9,11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)
その油(380mg,2.1ミリモル)およびスルファミド(820mg,8.5ミリモル)をジオキサン(15mL)中で一緒にして1.5時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:1)で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点97−98℃
MS 257(M−1)
元素分析:
計算分析値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
測定分析値: C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07
1H NMR(CDCl3)δ6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.51(dd,J=6.7,14.9Hz,1H),3.40(dd,J=5.9,14.9Hz,1H),2.99(s,3H).
[α]D=−67.8(c=1.51,CHCl3)
その油(7.75ミリモル)およびスルファミド(1.50g,15.5ミリモル)をジオキサン(50mL)中で一緒にして2.0時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をDCM/メタノール(20:1)を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
MS 277(M−1)
[α]D=−59.9°(c=1.11,M)
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J=2.4,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=7.1,11.5Hz,1H),3.45(m,2H)
元素分析:
計算分析値: C,38.78;H,3.98;N,10.05
測定分析値: C,38.80;H,3.67;N,9.99.
この上で調製した(2S)−C−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収(6−クロロ:7−クロロ異性体が約1:1)した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをDCM(200mL)と希NaOH(0.5M,50mL)の間で分離させた。そのDCM溶液を食塩水で1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相HPLC[TFAが0.20%の水中10-50% ACN(TFAが0.16%)]で精製することで(2S)−C−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンを残留物として得た。
MS 277(M−1)
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ6.88(d,J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),3.38(m,2H).
融点100−101℃
MS 241(M−1)
元素分析:
計算分析値: C,49.57;H,5.82;N,11.56;S,13.23
測定分析値: C,49.57;H,5.80;N,11.75;S,13.33.
1H NMR(CDCl3)δ6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.08(dd,J=6.2,11.6Hz,1H),2.78(d,J=6.1,Hz,2H)
その2−シアノメチル−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン)をTHF(50mL)に溶解させ、THF中1MのBH3(80mL,80ミリモル)を加え、その反応混合物を5時間還流させた後、周囲温度で16時間撹拌した。氷浴で冷却しながら2N HClをpH=1.0になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を3N NaOHとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で蒸発させることで粗2−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)エチルアミンを得た。
MS(M+H)+ 180.
その粗2−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)エチルアミンをジオキサン(100mL)に入れてスルファミド(3.0g,31ミリモル)と一緒にした後、還流に2時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH−10:1)で精製することで白色の固体を得た。その固体をDCMから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
MS(M−1)257
融点101-103℃(corr)
1H NMR(CDCl3):δ6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4,12.9Hz,2H),1.94(dd,J=6.5,12.9,2H).
元素分析:
測定値: C,46.48;H,5.60;N,10.81;S,12.41
計算値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
1H NMR(CDCl3):δ7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),2.47(s,3H).
トルエン−4−スルホン酸(2S)−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチルエステル(8.0g,20.5ミリモル)とカリウムフタルイミド(6.1g,33ミリモル)をDMF(75mL)中で一緒にして還流に1時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水(0.5L)の中に注ぎ込んだ後、撹拌を30分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、2% NaOHそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで(2S)−2−(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(6.0g,80%)を白色粉末状固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J=5.5Hz,2H)
その油の一部(3.8g,16ミリモル)とスルファミド(3.1g,32.4ミリモル)をジオキサン(100mL)に入れて2時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 20:1)で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
MS[M−H]−311.0
融点119−121℃
[α]D=−53.4°(c=1.17,M)
1H NMR(DMSOd6):δ7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bd s,1H),6.68(bd s,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.15(m,2H)
元素分析:
元素分析:
測定値: C,34.52;H,3.22;N,8.95;Cl,22.64;S,10.24
計算値: C,34.64;H,2.68;N,8.87;Cl,22.94;S,10.35.
MS(M+H)+ 260
1H NMR(DMSO d6):δ10.2(bd s,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7,11.4Hz,1H),3.04(m,2H)
MS[M−H]−257
1H NMR(CDCl3):δ6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bd s,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H).
元素分析
計算値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
測定値: C,46.65;H,5.60;N,10.84;S,12.61.
へんとう核キンドリングの発生は確立されたてんかん発生モデルである(Amano K,Hamada K,Yagi K,Seino M.Antiepileptic effects of topiramate on amygdaloid kindling in rats.Epilepsy Res.1998年7月;31(2):123−8;Barton ME,White HS.The effect of CGX−1007 and CI−1041,novel NMDA receptor antagonists,on kindling acquisition and expression.Epilepsy Res.2004 Mar;59(1):1−12;Loscher W,Honack D,Rundfeldt C.Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam(ucb L059)in the kindling model of temporal lobe epilepsy.J Pharmacol Exp Ther.1998年2月;284(2):474−9;McNamara JO.Analyses of the molecular basis of kindling development.Psychiatry Clin Neurosci.1995年6月;49(3):S175−8.Review.;Morimoto K,Katayama K,Inoue K,Sato K.Effects of competitive and noncompetitive NMDA receptor antagonists on kindling and LTP.Pharmacol Biochem Behav.1991年12月;40(4):893−9;Racine,R.J.1972.Modification of seizure activity by electrical stimulation.II.Motor seizure.Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.32,281−294).部分てんかんのキンドルド(kindled)ラットモデルは受け入れられるてんかん発生モデルである(McNamara JO.Analyses of the molecular basis of kindling development.Psychiatry Clin Neurosci.1995年6月;49(3):S175−8.Review.).
簡単に述べると、この検定の手順は下記の通りであった。体重が250−300gの範囲のオス成Sprague−DawleyラットをCharles River,Wilmington,MAから入手した。あらゆる動物を12:12の明暗サイクル下のケージに入れて餌(Prolab RMH 3000)および水の両方をそれらをホームケージから実験手順の目的で取り出す時以外は自由に摂取できるようにした。動物の世話を有害生物が存在しない温度を管理した施設の中でNational Research Council Publication,“Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”に詳述されている推奨におおよそ一致した様式で実施した。如何なる日内変動も回避する目的でキンドリング刺激を9 AM-2 PMの間に常規通り実施した。
Claims (22)
- てんかん発生を治療する方法であって、抗てんかん発生薬(AEGD)による治療を必要としている患者に式(I)
R1およびR2は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
R4は、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
aは、1から2の整数であり;
bは0から4の整数であり;そしてcは0から2の整数であり;
各R5は、独立して、ハロゲン,低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが;但し
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項3記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項4記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項1記載の方法。
- 前記患者が抗てんかん発生薬(AEGD)による治療を必要とする素因1種または2種以上がCNSに対するいずれかの種類の損傷または外傷;脳外科的処置,CNS損傷の危険性のある活動,例えば戦闘,オートレースまたは競馬およびコンタクトスポーツ(ボクシングを包含);脊髄外傷;CNSの感染;酸素欠乏症;脳卒中(CVA);一過性脳虚血発作(TIA)の病歴;頸動脈狭窄症;アテローム硬化性血管疾患の病歴;肺動脈塞栓の病歴;抹消血管障害;CNSに影響を与える自己免疫病、例えば狼瘡;分娩外傷、例えば周生期仮死;心停止;治療または診断血管手術、例えば頸動脈血管内膜切除術または脳血管造影;低血圧;塞栓,過または低かん流によるCNSの損傷;低酸素症;AEGDに反応することが知られている障害に対する既知遺伝性素因;CNSの空間占拠性障害;脳腫瘍、例えばグリア芽腫;CNSの中または回りの出血または大出血、例えば脳内出血または硬膜下血腫;脳浮腫;熱性けいれん;異常高熱;毒または有毒物への接触;薬物中毒または離脱症状、例えばコカイン,メタンフェタミンまたはアルコールに対するそれら;下記の家族歴;発作性疾患またはてんかん関連発作様神経障害または発作関連障害,てんかん重積病歴;発作閾値を下げる薬剤、例えば炭酸リチウム,ソラジンまたはクロザピンなどを用いた現在実施中の治療;代理マーカーまたはバイオマーカーによって患者が抗てんかん発生薬による治療を必要とすると言った証拠、例えばMRIスキャンが海馬硬化を示すと言った証拠、血清中の神経細胞分解生成物濃度が高いと言った証拠、毛様体神経栄養因子(CNTF)の濃度が高いと言った証拠またはEEGが発作性疾患またはてんかん関連発作様神経障害または類似発作関連障害を示唆すると言った証拠などから成る群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記患者が抗てんかん発生薬(AEGD)による治療を必要とする素因1種または2種以上が閉鎖性または貫通性頭部外傷;脳外科的処置,頸動脈狭窄症,脳卒中または他の脳血管障害(CVA);てんかん重積症およびCNSの空間占拠性障害から成る群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記素因1種または2種以上が閉鎖性頭部外傷または貫通性頭部外傷または脳外科的処置である請求項1記載の方法。
- 前記素因1種または2種以上が脳卒中,他の脳血管障害(CVA),頸動脈狭窄の存在または一過性脳虚血発作である請求項1記載の方法。
- 前記素因がてんかん重積症である請求項1記載の方法。
- てんかん発生を治療する方法であって、抗てんかん発生薬(AEGD)による治療を必要としている患者に(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 前記患者が抗てんかん発生薬(AEGD)による治療を必要とする素因1種または2種以上がCNSに対するいずれかの種類の損傷または外傷;脳外科的処置,CNS損傷の危険性のある活動,例えば戦闘,オートレースまたは競馬およびコンタクトスポーツ(ボクシングを包含);脊髄外傷;CNSの感染;酸素欠乏症;脳卒中(CVA);一過性脳虚血発作(TIA)の病歴;頸動脈狭窄症;アテローム硬化性血管疾患の病歴;肺動脈塞栓の病歴;抹消血管障害;CNSに影響を与える自己免疫病、例えば狼瘡;分娩外傷、例えば周生期仮死;心停止;治療または診断血管手術、例えば頸動脈血管内膜切除術または脳血管造影;低血圧;塞栓,過または低かん流によるCNSの損傷;低酸素症;AEGDに反応することが知られている障害に対する既知遺伝性素因;CNSの空間占拠性障害;脳腫瘍、例えばグリア芽腫;CNSの中または回りの出血または大出血、例えば脳内出血または硬膜下血腫;脳浮腫;熱性けいれん;異常高熱;毒または有毒物への接触;薬物中毒または離脱症状、例えばコカイン,メタンフェタミンまたはアルコールに対するそれら;下記の家族歴;発作性疾患またはてんかん関連発作様神経障害または発作関連障害,てんかん重積病歴;発作閾値を下げる薬剤、例えば炭酸リチウム,ソラジンまたはクロザピンなどを用いた現在実施中の治療;代理マーカーまたはバイオマーカーによって患者が抗てんかん発生薬による治療を必要とすると言った証拠、例えばMRIスキャンが海馬硬化を示すと言った証拠、血清中の神経細胞分解生成物濃度が高いと言った証拠、毛様体神経栄養因子(CNTF)の濃度が高いと言った証拠またはEEGが発作性疾患またはてんかん関連発作様神経障害または類似発作関連障害を示唆すると言った証拠などから成る群から選択される請求項12記載の方法。
- 前記患者が抗てんかん発生薬(AEGD)による治療を必要とする素因1種または2種以上が閉鎖性または貫通性頭部外傷;脳外科的処置,頸動脈狭窄症,脳卒中または他の脳血管障害(CVA);てんかん重積症およびCNSの空間占拠性障害から成る群から選択される請求項12記載の方法。
- 前記素因1種または2種以上が閉鎖性頭部外傷または貫通性頭部外傷または脳外科的処置である請求項12記載の方法。
- 前記素因1種または2種以上が脳卒中,他の脳血管障害(CVA),頸動脈狭窄の存在または一過性脳虚血発作である請求項12記載の方法。
- 前記素因がてんかん重積症である請求項12記載の方法。
- 前記患者が前記投与時にてんかんを発症していない請求項1記載の方法。
- 前記患者が前記投与時にてんかんを発症する危険性がある請求項1記載の方法。
- 前記患者が前記投与時にてんかんを発症していない請求項12記載の方法。
- 前記患者が前記投与時にてんかんを発症する危険性がある請求項12記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75149605P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
US11/612,174 US20070155824A1 (en) | 2005-12-19 | 2006-12-18 | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
PCT/US2006/048682 WO2007075834A2 (en) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009520037A true JP2009520037A (ja) | 2009-05-21 |
JP2009520037A5 JP2009520037A5 (ja) | 2010-02-12 |
Family
ID=38001895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008547520A Ceased JP2009520037A (ja) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | てんかんを治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070155824A1 (ja) |
EP (1) | EP1976507B1 (ja) |
JP (1) | JP2009520037A (ja) |
KR (1) | KR101363334B1 (ja) |
AU (1) | AU2006331638B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0620017A2 (ja) |
CA (1) | CA2634111A1 (ja) |
CR (1) | CR10168A (ja) |
EA (1) | EA016610B1 (ja) |
ES (1) | ES2392747T3 (ja) |
HK (1) | HK1125049A1 (ja) |
IL (1) | IL192109A (ja) |
MY (1) | MY147587A (ja) |
NI (1) | NI200800171A (ja) |
NO (1) | NO20083010L (ja) |
NZ (1) | NZ569042A (ja) |
WO (1) | WO2007075834A2 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200612905A (en) * | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
AU2005277134A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
JP2008545650A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
EA200870556A1 (ru) * | 2006-05-19 | 2009-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств |
US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
ES2517598T3 (es) * | 2008-03-26 | 2014-11-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Uso de derivados de sulfamida heterocíclica benzo - fusionada para el tratamiento de la ansiedad |
JP5548853B2 (ja) * | 2008-04-29 | 2014-07-16 | インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー | ドーパミン神経伝達のモジュレーター |
CA2722978A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Modulators of dopamine neurotransmission |
EP2271635A1 (en) * | 2008-04-29 | 2011-01-12 | NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige | Modulators of dopamine neurotransmission |
NZ590682A (en) | 2008-06-23 | 2012-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
WO2012074784A2 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Advanced Neural Dynamics, Inc. | Novel fluorinated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
CA2850513A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of sulfamide derivatives |
EP2760852A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Improved process for the preparation of sulfamide derivatives |
CN112041296B (zh) * | 2018-04-28 | 2023-12-29 | 上海璃道医药科技有限公司 | 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006007435A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
US5258402A (en) * | 1992-06-11 | 1993-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates |
US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US5384327A (en) * | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
EP0809624B1 (en) * | 1995-02-15 | 2001-08-29 | Bearsden Bio, Inc. | Alkylcarboxy amino acids-modulators of the kainate receptor |
WO1997019682A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
US5753694A (en) * | 1996-06-28 | 1998-05-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
DK1158973T3 (da) * | 1999-02-24 | 2005-05-30 | Univ Cincinnati | Anvendelse af sulfamatderivater til behandling af impulskontrolafvigelser |
AU782344C (en) * | 1999-04-08 | 2006-08-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders |
US7256184B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-08-14 | Rodriguez Victorio C | Treatment of aging disorders in humans |
WO2002060388A2 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
US6949518B1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Pao-Hsien Chu | Methods for treating macular degeneration with topiramate |
CN1897950A (zh) * | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
TW200612905A (en) * | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
AU2005277134A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
-
2006
- 2006-12-18 US US11/612,174 patent/US20070155824A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 EA EA200870094A patent/EA016610B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 MY MYPI20082186A patent/MY147587A/en unknown
- 2006-12-19 CA CA002634111A patent/CA2634111A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 BR BRPI0620017-6A patent/BRPI0620017A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 ES ES06847861T patent/ES2392747T3/es active Active
- 2006-12-19 JP JP2008547520A patent/JP2009520037A/ja not_active Ceased
- 2006-12-19 NZ NZ569042A patent/NZ569042A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 KR KR1020087017391A patent/KR101363334B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 AU AU2006331638A patent/AU2006331638B2/en not_active Ceased
- 2006-12-19 WO PCT/US2006/048682 patent/WO2007075834A2/en active Application Filing
- 2006-12-19 EP EP06847861A patent/EP1976507B1/en active Active
-
2008
- 2008-06-12 IL IL192109A patent/IL192109A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-06-18 NI NI200800171A patent/NI200800171A/es unknown
- 2008-07-03 NO NO20083010A patent/NO20083010L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-21 CR CR10168A patent/CR10168A/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-06 HK HK09103238.7A patent/HK1125049A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-04-28 US US12/431,141 patent/US20090209634A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006007435A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080087827A (ko) | 2008-10-01 |
MY147587A (en) | 2012-12-31 |
AU2006331638A1 (en) | 2007-07-05 |
CA2634111A1 (en) | 2007-07-05 |
CR10168A (es) | 2009-01-14 |
BRPI0620017A2 (pt) | 2011-10-25 |
IL192109A (en) | 2014-04-30 |
EA200870094A1 (ru) | 2009-02-27 |
EP1976507A2 (en) | 2008-10-08 |
WO2007075834A3 (en) | 2007-08-16 |
KR101363334B1 (ko) | 2014-02-19 |
EP1976507B1 (en) | 2012-09-05 |
AU2006331638B2 (en) | 2013-08-22 |
NO20083010L (no) | 2008-09-11 |
HK1125049A1 (en) | 2009-07-31 |
NI200800171A (es) | 2012-05-28 |
US20090209634A1 (en) | 2009-08-20 |
ES2392747T3 (es) | 2012-12-13 |
NZ569042A (en) | 2011-04-29 |
EA016610B1 (ru) | 2012-06-29 |
US20070155824A1 (en) | 2007-07-05 |
WO2007075834A2 (en) | 2007-07-05 |
IL192109A0 (en) | 2009-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009520037A (ja) | てんかんを治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 | |
JP2009537635A (ja) | 癲癇の処置のための共同−療法 | |
JP5190372B2 (ja) | 躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 | |
JP5190376B2 (ja) | 鬱病を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 | |
WO2007137164A2 (en) | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders | |
KR20080077025A (ko) | 통증 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 | |
US20070191460A1 (en) | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis | |
TWI398248B (zh) | 苯并稠合雜環磺醯胺衍生物於保護及恢復性治療/癲癇產生之用途 | |
MX2008008092A (en) | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy | |
EA019544B1 (ru) | Применение гетероциклических бензопроизводных сульфамида для лечения тревожных расстройств |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091216 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120612 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120910 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120918 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121112 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130422 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130430 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130718 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131022 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140122 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140415 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140514 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20141001 |