CN100441188C - 作为mao－b抑制剂的苯并氮杂衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的新的苯并氮杂衍生物、其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物以及其在制备可用于预防和治疗其中选择性抑制单胺氧化酶B活性发挥作用或者涉及选择性抑制单胺氧化酶B活性的疾病的药物中的用途：其中R1、R2、R3、R4和R5、X、X’、Y和Y’的定义如说明书和权利要求书中所述。

Description

作为MAO-B抑制剂的苯并氮杂衍生物
本发明涉及新的苯并氮杂
Figure C20048003092300092
衍生物、其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物以及其用于预防和治疗疾病的用途。
第一方面，本发明提供了式I的化合物和其可药用的盐
Figure C20048003092300093
其中：
R1是氢或甲基；
R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2。
本发明包括本文化合物的各构型的异构体以及其外消旋和非外消旋的混合物。
无论所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本申请中所用的一般术语均适用下面的定义。必需注意的是，除非特别明确说明，否则本说明书中和所附权利要求中所用的单数形式包括复数形式的含义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“(C1-C3)-烷基”表示具有1至3个碳原子的直链或支链的饱和烃残基。(C1-C3)-烷基的实例有甲基、乙基、正-丙基和异-丙基。(C1-C3)-烷基可以是未被取代的或者被卤素取代。被取代的(C1-C3)-烷基的实例包括三氟甲基。
被取代苯基的实例包括3-氟-苯基、3-氯-苯基、2，6-二氟苯基和2，3，4-三氟苯基。
化合物的“可药用的盐”指的是药学上可接受的盐，其通常是安全的、无毒的，在生物学上或其它方面没有不希望的性质，具有所需的母体化合物的药理学活性。这些盐由无机酸或有机酸衍生得到。如果可能的话，可以将式I的化合物转化成可药用的盐。
应当清楚的是，所有对可药用盐的提及均包括相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形态(多晶型物)。
可药用的酸加成盐的实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对-甲苯-磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R1是氢的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R2是氢的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R2是-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6、其中R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R2是-CH3、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6、其中R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R3、R4和R5独立地是氢或卤素的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R3、R4和R5是氢的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R3、R4和R5是氟的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R3和R4是氢且R5是氟的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R3是氢且R4和R5是氟的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2-C(O)-的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中X-X’是-CH＝CH-且Y-Y’是-CH2-C(O)-的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中X-X’是-CH2-C(O)-和Y-Y’是-CH2-CH2-的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中X-X’是-CH2-C(O)-且Y-Y’是-CH＝CH-的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’和Y-Y’是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3是卤素且R4和R5独立地是氢或卤素；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’和Y-Y’是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH＝CH-且
Y-Y’是-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3或-C(O)R6；
R3是卤素且R4和R5独立地是氢或卤素；
R6是-CH3或-CH2OCH3；
X-X’是-CH＝CH-且Y-Y’是-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢；
R3是卤素且R4和R5独立地是氢或卤素；
X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-C(O)-且
Y-Y’是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢或卤素；
R6是-CH3；
X-X’是-CH2-C(O)-且Y-Y’是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢；
R3是卤素且R4和R5独立地是氢或卤素；
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明提供了选自以下的式I化合物：
1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-乙酮，
1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300142
-3-基]-2-甲氧基-乙酮，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300143
-3-基]-2-氧代-乙酰胺，
3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300144
-3-基]-3-氧代-丙酰胺，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300145
-3-甲酸甲酯，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300146
-3-甲醛，
7-(3-氟-苄氧基)-3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300148
-3-甲酰胺，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300149
-3-甲酸乙基酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923001410
-3-基]-乙酰胺，
(RS)-2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923001411
-3-基]-丙酰胺，
8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923001412
-2-酮，
8-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923001413
-2-酮，
8-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基乙酰基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923001414
-2-酮，
3-乙酰基-8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923001415
-2-酮，
8-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300151
-2-酮，
7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，
7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮，
7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，
7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮，
7-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300156
-2-酮，
7-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，
7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300158
-2-酮，
3-乙酰基-7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300159
-2-酮和
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C200480030923001510
-2-酮。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，在所述的式I化合物中：
R1是氢或甲基；
R2是氢；
R3、R4和R4独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2；
其包括将式II化合物的保护基裂解下来，
Figure C200480030923001511
其中P1是保护基，如，例如叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基或9-芴基-甲氧基羰基。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，在所述的式I化合物中：
R1是氢或甲基；
R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R3是-S(O)2CH3或-C(O)R5；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R3是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2；
其包括使式III的化合物
Figure C20048003092300161
与式IV的化合物反应，
Figure C20048003092300162
其中Z是OH，或者，当R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6时，则Z还可以是卤素或磺酸残基。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，在所述的式I化合物中：
R1是氢或甲基；
R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中X-X’和Y-Y’不同时是-CH2-C(O)-；
其包括使其中R2是氢的式I化合物与活性酰基衍生物反应；或者用缩合剂进行酸的缩合反应；或者与活性磺酰基衍生物反应；或者与异氰酸酯反应。
活性酰基衍生物的实例包括酰基卤化物和酸酐以及氯甲酸酯。
活性磺酰基衍生物的实例包括磺酰基卤化物和酸酐。缩合剂的实例包括碳二亚胺。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，在所述的式I化合物中：
R1是氢或甲基；
R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是-C(O)NH2或-CH2C(O)NH2，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中X-X’和Y-Y’不同时是-CH2-C(O)-；
其包括使其中R2是氢的式I化合物与活性酰基衍生物反应；或者用缩合剂进行酸的缩合反应；和将所得的酯官能团转化成相应的酰胺。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，在所述的式I化合物中：
R1是氢或甲基；
R2是(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中X-X’和Y-Y’不同时是-CH＝CH-，或者当另一个是-CH＝CH-时X-X’和Y-Y’不是-CH2-CH2-；
其包括使其中R2是氢的式I化合物与烷基化剂反应。
烷基化剂的实例包括卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
根据本发明，其中X-X’和Y-Y’是-CH2-CH2-的通式I的化合物可以例如如下所述来制备：
用苯并氮杂
Figure C20048003092300181
衍生物V[J.Heterocycl.Chem.(1971)8(5)，779-783]作为起始材料，其中R2是氢且X-X’和Y-Y’是-CH2-CH2-的式I化合物可以用适宜保护的式VI的苯并氮杂
Figure C20048003092300182
衍生物来获得。作为氨基保护基，可以对P1进行选择以便其可以在存在下一步中所引入的苄基残基的情况下被裂解下来，例如叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或9-芴基-甲氧基羰基。
Figure C20048003092300183
酚VI的烷基化按照本身已知的方法在存在碱、如碳酸钾或碳酸铯的情况下完成。考虑用氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯作为烷基化剂。该反应在于反应条件下为惰性的溶剂如例如丙酮、甲基乙基酮或N，N-二甲基甲酰胺中、在约0℃至140℃的温度下完成。作为一种供选择的方法，在惰性溶剂如例如乙醚或四氢呋喃中用偶氮二甲酸二烷基酯例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯于膦如例如三苯基膦或三丁基膦存在下进行的任选地被取代的苄醇的Mitsunobu反应生成式VII的醚。尤其是在R3、R4和R5＝氢的式VII的苄基衍生物中，可以用苄基作为保护基，并且在通过氢解将其裂解后，可以在后面的步骤中用前面所述的方法将其替换为不同取代的苄基。
关于式I的胺、即其中R2是氢的胺的制备，根据本领域技术人员公知的P1的性质用适宜的方法裂解保护基，例如在叔丁氧基羰基的情况下，在酸性条件下进行裂解，或者在甲氧基羰基或9-芴基-甲氧基羰基的情况下，在碱性条件下进行裂解。
其中R2是氢的式I化合物的衍生化可直接生成其中R2是(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6的式I化合物。当R2是酰基残基时，可以使用活性酸衍生物如例如酰氯或酸酐或者可以使用本身已知的用于酸和胺的缩合方法。当R2是烷氧基羰基残基时，可以使用氯甲酸酯。当R2是氨基羰基残基时，可以使用异氰酸酯，例如异氰酸三甲基硅烷基酯或异氰酸烷基酯。当R2是磺酰基残基时，可以使用活性衍生物，如例如磺酰氯或酸酐。当R2表示烷基残基时，可以按照本身已知的方法在存在碱如碳酸钾或碳酸铯的情况下用氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯作为烷基化剂来进行烷基化。该反应在于反应条件下为惰性的溶剂如例如丙酮、甲基乙基酮或N，N-二甲基甲酰胺中、在约0℃至140℃的温度下进行。
其中R2是氢的式I化合物的衍生化也可以通过其中R2.1含有可以转换成R2的官能团、如例如可以通过氨解转化成相应的酰胺的烷基酯的式IX的化合物来实现。
式IX的化合物可通过R2.1表示酰基、烷氧基羰基或磺酰基残基的式VIII的化合物直接获得。在其中R2是氢的式I化合物的衍生化的情况下，式VIII的化合物可以用之前所述的方法制备。
Figure C20048003092300191
其中X-X’是-CH＝CH-且Y-Y’是-CH2-C(O)-的式I化合物可以如下所概述的那样通过中间体8-羟基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮(XII)和用文献中已知的操作方法或与其十分相似的操作方法来获得，例如J.Med.Chem.33(5)1496-1504(1990)中所述的方法。
以其中R9为甲基或苄基的3-羟基苯乙酸的活性衍生物的缩合开始[Synthesis 9，1214-1216(2000)]，与其中R10表示例如甲基或乙基的氨基乙醛缩醛的反应生成酰胺XI。产生七元环的环闭合反应可以在酸性条件下、如例如位于乙酸或多亚磷酸(polyphosphorous acid)中的盐酸条件下、在至少部分丧失基团R9的情况下进行，得到氮杂
Figure C20048003092300201
酮XII。
式I化合物的其它衍生化按照上文已经进行了描述的操作方法进行。
当R2是酰基、烷氧基羰基或磺酰基残基时，式I化合物可以按照上文已经进行了描述的操作方法来获得。当R2是烷基时，烷基化按照本身已知的方法、在存在碱如例如醇化物如叔丁醇钾或氢化物如氢化钠的情况下用氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯作为烷基化剂和在溶剂如例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或THF中来完成。
其中X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2C(O)-的式I化合物可以通过上述方法经由中间体XIII来获得。氮杂
Figure C20048003092300203
酮XIII可以通过XII的氢化来获得。
Figure C20048003092300204
其中X-X’是-CH2C(O)-且Y-Y’是-CH＝CH-的式I化合物可以由式XVI或XVI-1的中间体开始按照上文已经进行了描述的方法来制备。
中间体氮杂
Figure C20048003092300205
酮XVI可以用不同的方法获得：
(a)按照Heterocycles 9(9)，1197(1978)中所述的用于合成相应的六元环的方法，用二烷氧基-乙酰氯将苯乙胺XIV酰化，得到二烷氧基-乙酰胺XV，将其用酸如例如浓硫酸环化成氮杂
Figure C20048003092300206
酮XVI。在此，R10可以是甲基或苄基，表示在该环化操作中至少可以部分丧失的过渡基团。
Figure C20048003092300211
(b)或者，可以按照Chem.Pharm.Bull.37(4)939-943(1989)中所述的操作方法如下进行生成氮杂酮XVI的环化：Pummerer-型反应，经由硫化物XVIII，氧化，例如用偏高碘酸钠氧化，生成α-(甲基亚磺酰基)乙酰胺XX(R11＝甲基)，并通过用酸处理例如用4-甲苯磺酸处理或者通过用三氟乙酸酐处理进行环化，生成氮杂
Figure C20048003092300213
酮XX。用阮内镍进行XX的脱硫，得到氮杂
Figure C20048003092300214
酮XXI或XVI(其取决于保护基P2)。P2可以表示典型的氨基保护基，如例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
Figure C20048003092300215
(c)式XXIV的不饱和的类似物可以用与Chemistry-A European Journal7(24)，5286-5298(2001)中所述方法相似的方法来获得，其中使式XXII的乙烯基碘化物与二烷氧基-乙酰胺在存在噻吩-2-甲酸铜(I)和碱的情况下进行反应，得到烯酰胺(enamide)XXIII。如上文所述的那样在酸性条件下环化，得到氮杂
Figure C20048003092300221
酮XXIV(例如R9＝甲基)。
Figure C20048003092300222
式XXII的化合物可以以相应的α，β-不饱和芳族羧酸为原料通过如例如Tetrahedron Letters 42(52)9253(2001)中所述进行氧化性卤代脱羧(halodecarboxylation)、然后如例如Synthesis(3)，236-238(1988)中所述进行卤素转移而生成相应的碘化物来制备。
通过本领域技术人员已知的扩环反应可生成式XXX和XVI-1的化合物。这类反应的实例如下所述，如例如Schmidt重排或Beckmann重排，二者例如均以可商购获得的6-甲氧基-2-四氢萘酮(XXV)为原料。
用叠氮酸处理XXV，得到式XXX和XVI-1的氮杂酮的混合物，在分离后，可以分别转化成通式XIII或I的化合物。也可以在该合成稍后的步骤中进行分离。
Figure C20048003092300224
以类似的方式，在用试剂如例如五氯化磷、硫酸或多磷酸处理后，通过肟XXVI的重排可获得式XXX和XVI-1的氮杂
Figure C20048003092300225
酮的混合物。
Figure C20048003092300226
另一种获得式XVI-1的氮杂
Figure C20048003092300227
酮的方法是如J.Org.Chem.53，5793-5796(1988)中所述通过用四乙酸铅进行式XXVII的异喹啉烯酰胺的氧化性扩环来获得[式XXVII的化合物可以如Tetrahedron Letters 43(29)5089-5091(2002)中所述的那样(R9＝甲基)来制备或者如Bioorg.Med.Chem.Lett.13(17)，2853(2003)中所述的那样来制备]。
Figure C20048003092300231
式I化合物的可药用的盐可以按照本身已知的方法并考虑待转化成盐的化合物的性质来制备。无机酸或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等均适于形成式I的碱性化合物的可药用的盐。
用以下实施例来举例说明式I化合物的一些实例的制备。不应将其视为是对本发明范围的限制，其仅仅是本发明的典型代表。术语“室温”被缩写为“RT”。
实施例1：1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300232
-3-基]-乙酮
a)7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300233
-3-甲酸叔丁酯：将2.3g(14.1mmol)2，3，4，5-四氢-7-羟基-1H-3-苯并氮杂[J.Heterocycl.Chem.8：779-783(1971)]在40ml水和80ml二噁烷的混合物中的白色混悬液在0℃下相继用4.48g(42.3mmol)碳酸钠和6.27g(28.2mmol)二碳酸二叔丁酯处理。使该混合物温热至RT并搅拌18小时。关于后处理，将混合物用饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯处理，然后，分离水层并将其用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发滤液。关于纯化，将所得的粗品物质(6.21g黄色油状物)在硅胶上进行色谱处理，用正己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物作为洗脱剂。得到2.81g(理论值的76％)7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300235
-3-甲酸叔丁酯，为白色固体；MS：m/e＝262(M+H)+。
b)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300236
-3-甲酸叔丁酯：将2.75g(10.4mmol)7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300237
-3-甲酸叔丁酯在33ml丙酮中的混悬液相继用1.56g(11.5mmol)固体形式的碳酸钾和1.48ml(11.5mmol)3-氟苄基-溴处理。将该混合物在回流下加热18小时。关于后处理，向冷却的反应混合物中加入1g硅胶，然后将其减压蒸发。关于纯化，将所得的残余物在硅胶上通过快速色谱法进行色谱处理，用正己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂。得到3.42g(理论值的88％)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300241
-3-甲酸叔丁酯，为无色油状物；MS：m/e＝371(M+H)+。
c)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300242
盐酸盐：将3.18g(8.6mmol)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯在47ml甲醇中的溶液用6.8ml(85.6mmol)盐酸(37％)处理，将该微黄色的溶液在45℃下加热1小时。关于后处理，将反应混合物减压蒸发，得到2.42g(理论值的92％)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300244
盐酸盐，为白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步；MS：m/e＝272(M+H)+。
d)1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-乙酮：将50mg(0.16mmol)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300246
盐酸盐在1ml二氯甲烷中的溶液用50μl(0.36mmol)三乙胺处理。冷却至0℃后，向该溶液中加入13μl(0.18mmol)乙酰氯，将其在0℃下继续搅拌30分钟。关于后处理，向其中加入2ml饱和氯化铵水溶液，分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，得到99mg粗品物质。关于纯化，将该物质在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱剂。得到44mg(理论值的87％)1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-乙酮，为无色油状物；MS：m/e＝313(M)+。
实施例2：1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300248
-3-基]-2-甲氧基-
乙酮
标题化合物的合成与实施例1d)相似，以7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300249
盐酸盐[实施例1c]]和甲氧基-乙酰氯为原料，用N-乙基-二异丙基胺作为碱。收率：理论值的98％，为无色油状物；MS：m/e＝344(M+H)+。
实施例3：2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300251
-3-基]-2-氧代-乙酰胺
a)[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300252
-3-基]-氧代-乙酸乙酯：标题化合物的制备与实施例1d)相似，以7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300253
盐酸盐[实施例1c]]和乙基草酰氯为原料，用三乙胺作为碱。收率：理论值的88％，为无色油状物；MS：m/e＝372(M+H)+。
b)2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300254
-3-基]-2-氧代-乙酰胺：在一个密封的管中，将52mg(0.14mmol)[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300255
-3-基]-氧代-乙酸乙酯和0.7ml(4.6mmol)氢氧化铵水溶液(25％)在0.5ml二噁烷中的混合物在100℃下加热2小时。关于后处理，将反应混合物减压蒸发。将残余物用制备HPLC纯化，用水和乙腈的95∶5至5∶95的混合物(+0.1％甲酸)作为洗脱剂，得到43mg(理论值的88％)2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300256
-3-基]-2-氧代-乙酰胺，为白色固体；MS：m/e＝360(M+NH4)+。
实施例4：3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-3-氧代-丙酰胺
a)3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300258
-3-基]-3-氧代-丙酸乙酯：标题化合物的制备与实施例1d)相似，以7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300259
盐酸盐[实施例1c]]和乙基丙二酰氯为原料，用三乙胺作为碱。收率：理论值的70％，为无色油状物；MS：m/e＝386(M+H)+。
b)3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923002510
-3-基]3-氧代-丙酰胺：在一个密封的管中，将23mg(0.06mmol)3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923002511
-3-基]-3-氧代-丙酸乙酯和0.7ml(4.6mmol)氢氧化铵水溶液(25％)在0.3ml二噁烷中的混合物在100℃下加热4小时。关于后处理，将反应混合物减压蒸发。将残余物用制备HPLC纯化，用水和乙腈的95∶5至5∶95混合物(+0.1％甲酸)作为洗脱剂，得到11mg(理论值的52％)3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923002512
-3-基]-3-氧代-丙酰胺，为白色固体；MS：m/e＝357(M+H)+。
实施例5：7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300261
-3-甲酸甲酯
标题化合物的制备与实施例1d)相似，以7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐[实施例1c]]和氯甲酸甲酯为原料，用三乙胺作为碱。收率：理论值的95％，为无色油状物；MS：m/e＝330(M+H)+。
实施例6：7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300263
-3-甲醛
将147μl乙酸酐和74μl甲酸的混合物在60℃下搅拌2小时。其后，将该溶液冷却至RT，用1ml四氢呋喃稀释并用250mg(0.9mmol)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300264
在1ml四氢呋喃和2ml二氯甲烷中混合物中的溶液进行处理。在加入后立即形成混悬液，将其在RT下搅拌1小时。关于后处理，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。关于纯化，将所得的物质(256mg微黄色油状物)在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作为洗脱剂。得到226mg(理论值的82％)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲醛，为无色油状物；MS：m/e＝300(M+H)+。
实施例7：7-(3-氟-苄氧基)-3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300266
将200mg(0.65mmol)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐[实施例1c]]在8ml四氢呋喃中的溶液用198μl(1.4mmol)三乙胺处理。将该混合物冷却至0℃并加入56μl(0.7mmol)甲磺酰氯。在0℃下30分钟后，将反应混合物用水萃取两次。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，得到215mg(理论值的95％)纯的7-(3-氟-苄氧基)-3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300268
为白色固体；MS：m/e＝349(M)+。
实施例8：7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300269
-3-甲酰胺
将250mg(0.8mmol)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923002610
盐酸盐[实施例1c]]和423μl(2.4mmol)N-乙基-二异丙基胺在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在0℃下用336μl(2.4mmol)异氰酸三甲基硅烷基酯处理。将该混合物在RT下搅拌4小时。关于后处理，将溶剂减压蒸发，然后，将红色残余物溶解于二氯甲烷中。将有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发。关于纯化，将所得的粗品物质(289mg红色固体)在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱剂。得到175mg(理论值的68％)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300271
-3-甲酰胺，为白色固体；MS：m/e＝315(M+H)+。
实施例9：7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300272
-3-甲酸乙基酰胺
将50mg(0.16mmol)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐[实施例1c]]和27μl(0.2mmol)三乙胺在1ml二氯甲烷中的混合物在-20℃下用13μl(0.16mmol)异氰酸乙酯处理。使该混合物温热至RT并将其搅拌18小时。关于后处理，蒸发掉溶剂。关于纯化，将所得的粗品物质(88mg白色固体)在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的98∶2∶0.1混合物作为洗脱剂。得到47mg(理论值的85％)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸乙基酰胺，为白色固体；MS：m/e＝343(M+H)+。
实施例10：2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮
Figure C20048003092300275
-3-基]-乙酰胺
将70mg(0.23mmol)7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐[实施例1c]]在1ml丙酮中的溶液相继用69mg(0.5mmol)碳酸钾和24mg(0.25mmol)2-氯乙酰胺处理。将该反应混合物加热至回流达18小时。关于后处理，向冷却的反应混合物中加入1g硅胶，然后将其减压蒸发。关于纯化，将所得的粗品物质在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的95∶5∶0.1混合物作为洗脱剂。得到38mg(理论值的51％)2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300277
-3-基]-乙酰胺，为白色固体；MS：m/e＝329(M+H)+。
实施例11：(RS)-2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300278
-3-基]-丙酰胺
标题化合物的制备与实施例10相似，以7-(3-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300281
盐酸盐[实施例1c]]和(RS)-2-溴-丙酰胺为原料，用碳酸钾作为碱。收率：理论值的85％，为白色固体；MS：m/e＝343(M+H)+。
实施例12：8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300282
-2-酮
与J.Med.Chem.33：1496-1504(1990)中所述的方法相似，以以下方式制备中间体8-羟基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300283
-2-酮(b)：
a)2-(3-苄氧基-苯基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺：在RT下，在10分钟内向5.0g(20.6mmol)3-(苄氧基)苯乙酸[Synthesis 9：1214-1216(2000)]在50ml二氯甲烷中的混悬液中滴加4.5ml(62mmol)亚硫酰氯。将所得的微黄色溶液在回流下搅拌90分钟。冷却后，将反应混合物减压蒸发并将该酰氯粗品保存在HV下、RT下1小时，得到5.38g黄色-微棕色油状物。其后，在冷却下，以使温度保持在5-10℃的方式将上述酰氯在15ml二氯甲烷中的溶液滴加到2.17g(20.6mmol)氨基乙醛二甲基缩醛和2.09g(20.6mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液中。使该反应混合物温热至RT并将其继续搅拌1小时。关于后处理，将反应混合物用100ml二氯甲烷稀释，然后用50ml水洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。得到6.7g(理论值的98％)2-(3-苄氧基-苯基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺，其足够纯，可不经进一步纯化直接用于下一步。
b)8-羟基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮：将1.0g(3.0mmol)2-(3-苄氧基-苯基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺在6ml浓盐酸中的混悬液用6ml冰乙酸处理。将反应混合物在RT下搅拌60小时。关于后处理，将反应混合物在冰水混合物上水解。在过滤漏斗上收集沉淀出的产物，其后将其在HV下于RT下干燥。得到316mg(理论值的59％)8-羟基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮，为米黄色粉末；MS：m/e＝174(M-H)+。
c)8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮：将400mg(2.3mmol)8-羟基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300287
-2-酮在15ml丙酮和1ml N，N-二甲基甲酰胺混合物中的溶液用351mg(2.5mmol)碳酸钾处理。其后，向该橙色的溶液中加入500mg(2.5mmol)3-氟苄基溴。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，这时形成微棕色的混悬液。关于后处理，将冷却的反应混合物减压蒸发，将所得的残余物直接在硅胶上进行柱色谱处理，用庚烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱剂。得到404mg(理论值的62％)8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300291
-2-酮，为微黄色粉末；MS：m/e＝284(M+H)+。
实施例13：8-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300292
-2-酮
在一个干燥的烧瓶中，在惰性气氛下，将70mg(0.25mmol)8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300293
-2-酮溶解于5ml四氢呋喃中，将该溶液冷却至0℃。其后，加入14mg(0.3mmol)氢化钠(50％在油中)并将其在0℃下继续搅拌15分钟。最后，向其中加入17μl(0.3mmol)碘甲烷。使反应混合物温热至RT并将其继续搅拌90分钟。为了使反应完全，将该混合物加热至40℃达2小时。关于后处理，将反应混合物减压蒸发。将残余物溶解于10ml乙酸乙酯中，将该溶液用4ml水萃取，然后用硫酸钠干燥并减压蒸发。关于纯化，将所得的粗品物质在硅胶上进行色谱处理，用庚烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂。得到51mg(理论值的69％)8-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300294
-2-酮，为微黄色固体；MS：m/e＝297(M)+。
实施例14：8-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基乙酰基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300295
-2-酮
在一个干燥的烧瓶中，在惰性气氛下，将50mg(0.18mmol)8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300296
-2-酮溶解于3ml二氯甲烷中并将该溶液冷却至0℃。其后，加入21mg(0.21mmol)三乙胺并将其在0℃下继续进行搅拌。最后，向其中加入18μl(0.2mmol)甲氧基乙酰氯。使反应混合物温热至RT并继续搅拌18小时。关于后处理，将反应混合物减压蒸发。关于纯化，将所得的粗品物质直接转移到柱上并在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作为洗脱剂。得到15mg(理论值的24％)8-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基乙酰基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300297
-2-酮，为白色粉末；MS：m/e＝356(M+H)+。
实施例15：3-乙酰基-8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮
在一个干燥的烧瓶中，在惰性气氛下，将103mg(0.36mmol)8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300302
-2-酮和72mg(0.9mmol)乙酸钠混悬于0.3ml乙酸酐中。将溶液加热至140℃达4小时。关于后处理，将反应混合物冷却，然后减压蒸发。将残余物用1.5ml冰/水和4ml乙酸乙酯处理。分离水层，用4ml乙酸乙酯对其反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，其后减压蒸发溶剂。关于纯化，将所得的粗品物质在硅胶上进行色谱处理，用庚烷至4∶1的庚烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行梯度洗脱。得到91mg(理论值的77％)3-乙酰基-8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300303
-2-酮，为淡黄色固体；MS：m/e＝325(M)+。
实施例16：8-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300304
-2-酮
a)8-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300305
-2-酮：将70mg(0.4mmol)8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300306
-2-酮溶解于2ml乙醇中。加入22mg钯(10％在炭上)后，在RT和大气压力下进行氢化。60小时后，滤出催化剂并蒸发掉溶剂，得到62mg(理论值的88％)8-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300307
-2-酮粗品，将其不经进一步纯化直接用于下一步；MS：m/e＝176(M-H)+。
b)8-(3-氧-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300308
-2-酮：将719mg(4.1mmol)8-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300309
-2-酮在30ml丙酮中的溶液用664mg(4.8mmol)碳酸钾处理。其后，向该溶液中加入883mg(4.7mmol)3-氟苄基溴并将反应混合物在50℃下搅拌36小时。关于后处理，将冷却的反应混合物减压蒸发，将所得的残余物直接在硅胶上进行柱色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作为洗脱剂。得到210mg(理论值的18％)8-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003010
-2-酮，为微黄色粉末；MS：m/e＝286(M+H)+。
实施例17：7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003011
-2-酮和7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C200480030923003012
-3-酮
a)7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300311
-2-酮和7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300312
-3-酮：将500mg(2.7mmol)6-甲氧基-四氢萘酮和350mg(5.4mmol)叠氮化钠在3.4ml乙酸中的混合物加热至70℃。其后，以使温度保持在70℃的方式向其中滴加0.85ml(15.2mmol)硫酸。完全加入后，将反应混合物在冰上水解，然后用固体碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。关于纯化，将残余物在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作为洗脱剂。得到200mg(理论值的39％)7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300313
-2-酮和7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300314
-3-酮的混合物，为棕色固体；MS：m/e＝192(M+H)+。
b)7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮和7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300316
-3-酮：将200mg(1.0mmol)7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300317
-2-酮和7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300318
-3-酮的混合物在4ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃并通过滴加4.18ml(4.2mmol)三溴化溴(bromotribromide)对其进行处理。使反应混合物温热至RT并将其继续搅拌1小时。关于后处理，将该混合物用1.05ml(2.1mmol)氢氧化钠溶液(2M)进行处理并用二氯甲烷萃取。将水层酸化并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用硫酸钠干燥，其后减压蒸发。将这些异构体的粗品混合物-74mg棕色固体不经进一步纯化和表征直接用于下一步；MS：m/e＝178(M+H)+。
c)7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300319
-2-酮和7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C200480030923003110
-3-酮：将60mg(0.34mmol)7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003111
-2-酮和7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C200480030923003112
-3-酮、94mg(0.7mmol)碳酸钾和86mg(0.37mmol)2，3，4-三氟苄基溴在4ml 2-丁酮中的混合物在90℃下加热18小时。关于后处理，将反应混合物冷却并减压蒸发。关于纯化，将粗产物在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱剂。得到50mg(理论值的46％)7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003113
-2-酮和7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C200480030923003114
-3-酮的3∶4混合物，为淡黄色固体；MS：m/e＝322(M+H)+。
实施例18：7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300321
-2-酮和7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300322
-3-酮
与实施例17c)所述方式相似，在存在碳酸钾的情况下在2-丁酮中将7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300323
-2-酮和7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300324
-3-酮[实施例17b)]用2，6-二氟苄基溴进行烷基化，得到7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300325
-2-酮和7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮的混合物。
在制备HPLC上对上述异构体混合物进行分离，用正庚烷和乙醇的4∶1混合物作为洗脱剂。首先洗脱下来7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮[MS：m/e＝304(M+H)+]，然后洗脱下来异构体7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300328
-2-酮[MS：m/e＝304(M+H)+]，以2∶7的比例得到二者，均是白色固体。
实施例19：7-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300329
-2-酮
a)7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003210
-2-酮和7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并
[c]氮杂
Figure C200480030923003211
-3-酮：将500mg(2.8mmo)6-甲氧基-2-四氢萘酮和354mg(5.4mmol)叠氮化钠在3.4ml乙酸中的混合物加热至70℃。然后，以使温度保持在70℃的方式向其中滴加0.85ml硫酸(96％)。完全加入后，继续搅拌15分钟。关于后处理，将反应混合物在冰上水解，然后通过加入氢氧化钠溶液(2M)中和并用二氯甲烷萃取。关于纯化，将所得的粗品物质在硅胶上进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作为洗脱剂。得到180mg(理论值的35％)第一个洗脱下来的异构体-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003212
-2-酮，为淡棕色固体[MS：m/e＝191(M)+]，和73mg(理论值的14％)第二种异构体一7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C200480030923003213
-2-酮，为淡棕色固体[MS：m/e＝191(M)+]。
b)7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003214
-2-酮：将1.07g(5.6mmol)7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003215
-2-酮在10ml二氯甲烷中的溶液在0℃下用22.3ml三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M)进行处理。在RT下搅拌1小时后，蒸发反应混合物，将残余物直接进行色谱处理，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作为洗脱剂。得到625mg(理论值的63％)7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，为淡棕色固体；MS：m/e＝178(M+H)+。
c)7-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300332
-2-酮：与实施例17c)所述方式相似，在存在碳酸钾的情况下在2-丁酮中将7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300333
-2-酮在90℃下用苄基溴进行烷基化，得到7-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，为白色固体；MS：m/e＝268(M+H)+。
实施例20：7-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300335
-2-酮
与实施例17c)所述方式相似，在存在碳酸钾的情况下在2-丁酮中将7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300336
-2-酮[实施例19b)]用3-氟苄基溴进行烷基化，得到7-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C20048003092300337
-2-酮，为白色固体；MS：m/e＝286(M+H)+。
实施例21：7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮
与实施例17c)所述方式相似，在存在碳酸钾的情况下在2-丁酮中将7-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮[实施例19b)]用3-氯苄基溴进行烷基化，得到7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，为白色固体；MS：m/e＝302(M+H)+。
实施例22：3-乙酰基-7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮
将50mg(0.2mmol)7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮和33mg(0.4mmol)乙酸钠在0.12ml乙酸酐中的混合物加热至145℃达4.5小时。关于后处理，将反应混合物冷却并用水和二氯甲烷处理。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后进行蒸发。关于纯化，将所得的粗品物质在硅胶上进行色谱处理，用庚烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂。得到45mg(理论值的79％)3-乙酰基-7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C200480030923003313
-2-酮，为白色泡沫；MS：m/e＝344(M+H)+。
实施例23：7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300341
-2-酮
a)7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300342
-2-酮：与实施例19b)所述方式相似，用三溴化硼对7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300343
-2-酮[实施例19a)]进行醚裂解，得到7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300344
-2-酮，为白色固体；MS：m/e＝178(M+H)+。
b)7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-酮：与实施例17c)所述方式相似，在存在碳酸钾的情况下在2-丁酮中将7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300346
-2-酮用3-氟-苄基溴进行烷基化，得到7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C20048003092300347
-2-酮，为白色固体；MS：m/e＝286(M+H)+。
各个异构体以及其外消旋和非外消旋混合物形式的式I化合物和其可药用的盐(在下文中被称为：药用化合物)具有药理学活性并且可用作药物。所述药用化合物特别是可选择性地抑制单胺氧化酶B的活性。
所述药用化合物的药理学活性可以例如如下证明：
用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology 15：1-13(1998)]所述的方法将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染到EBNA细胞中。转染后，将细胞用Polytron匀化器在包含0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的20mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0)中进行匀化。通过在45,000×g下离心获得细胞膜，在用包含0.5mM EGTA的20mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0)洗涤两次后，最后将细胞膜重新混悬于上述缓冲液中并将这些等分试样贮存在-80℃下备用。
用由Zhou和Panchuk-Voloshina[Analytical Biochemistry 253：169-174(1997)]所述方法改进得到的分光光度测定法在96-孔板中测定MAO-A和MAO-B的酶活性。简言之，在存在或不存在各种浓度的化合物的情况下将细胞膜等分试样在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中于37℃下孵育30分钟。其后，通过加入MAO底物酪胺以及1U/ml辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)开始酶促反应。将样品以200μl的终体积在37℃下再孵育30分钟，然后用SpectraMax读板器(Molecular Devices)在570nm波长下测定吸光度。在存在10μM氯吉是的情况下测定MAO-A的背景(非特异性)吸收，在存在10μM L-丙炔苯丙胺的情况下测定MAO-B的背景(非特异性)吸收。
通过用计算机程序将数据拟合成一个四参数对数方程而由用一式两份的九个抑制剂浓度获得的抑制曲线来确定IC50值。
本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。在上述测定法中测定的式I化合物的IC50值范围为10μM或更低，典型地为1μM或更低，理想地为0.1μM或更低。下表给出了举例性的IC50值：
  实施例   人MAO-B[IC<sub>50</sub>(μM)]   人MAO-A[IC<sub>50</sub>(μM)]
  1   0.082   ＞10
  2   0.073   5.5
  3   0.024   ＞10
  5   0.068   4.5
  6   0.007   4.1
  8   0.021   ＞10
  13   0.15   4.6
  15   0.13   ＞9.5
因此，所述药用化合物可用作单胺氧化酶B的选择性抑制剂，例如可用于治疗或预防其中单胺氧化酶B活性起作用或者涉及单胺氧化酶B活性的疾病和疾患。该类病症特别是包括急性和/或慢性神经障碍。
急性和/或慢性神经障碍包括精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷如轻度认知功能损害(cognitive impairment)、与年龄有关的认知功能减退(cognitive decline)、血管性痴呆、帕金森病、与抑郁或焦虑有关的记忆缺陷(memory impairment)、唐氏综合征、中风、外伤性脑损伤和注意力缺陷障碍。其它可治疗的适应症有由旁路操作或移植造成的脑功能受限、脑血液供给差、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠、心脏停搏和低血糖造成的缺氧。其它可治疗的适应症有急性和慢性疼痛、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物造成的帕金森综合征以及导致谷氨酸功能不足的疾患，如例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病发作、阿片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
在一个实施方案中，所述的急性和/或慢性神经障碍是阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，所述的急性和/或慢性神经障碍是轻度认知功能损害或老年性痴呆。
本文所用的需要进行急性和/或慢性神经障碍治疗的哺乳动物指的是患有急性和/或慢性神经障碍或者具有罹患急性和/或慢性神经障碍危险的哺乳动物，例如人。
本文所用的应用于急性和/或慢性神经障碍的“治疗”等术语指的是减缓、改善、减轻或逆转当前折磨着个体的该类病症或与所述病症有关的任何症状的方法以及预防该类病症或其任何症状发生的方法。
所述药用化合物可以以药物、例如药物制剂的形式被使用。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式被口服施用。但是，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或者胃肠外施用，例如以注射液的形式胃肠外施用。
“可药用的”如可药用的载体、赋形剂等指的是药理学上可接受的并且对被给予特定化合物的个体而言是基本无毒的。
“治疗有效量”指的是可有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗个体的存活期的量。
本发明的另一个目的是以本发明的化合物为基础的药物和其制备以及所述化合物在控制或预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病中的用途和用于制备相应药物的用途。
可以用药学惰性的无机或有机载体对所述的药用化合物进行加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的适宜载体有例如植物油、蜡类、脂类、半固体和液体多元醇等；但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。式I化合物的水溶性盐的注射用水溶液剂可以使用助剂，如醇类、多元醇类、甘油、植物油等，但是所述的助剂一般不是必需的。用于栓剂的适宜载体有例如天然或硬化油类、蜡类、脂类、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧剂。它们还可以包含有其它有治疗价值的物质。
如以上所提及的那样，包含所述药用化合物和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，制备这类药物的方法也是本发明的目的，其包括将一种或多种药用化合物和如果需要的话的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑剂型。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然将符合各特定情况中的个体需要。一般而言，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应症而言，优选0.1-10mg/kg/天的剂量。因此，体重为70kg的成年人的日剂量为每天0.7-1400mg，优选每天7至700mg。
实施例A：片剂
用常规方式制备以下组成的片剂：
                mg/片
活性成分        100
粉状乳糖        95
白玉米淀粉      35
聚乙烯吡咯烷酮  8
羧甲基淀粉钠    10
硬脂酸镁        2
片重            250
实施例B：片剂
用常规方式制备以下组成的片剂：
                mg/片
活性成分        200
粉状乳糖        100
白玉米淀粉      64
聚乙烯吡咯烷酮  12
羧甲基淀粉钠    20
硬脂酸镁        4
片重            400
实施例C：胶囊剂
制备以下组成的胶囊剂：
                mg/胶囊
活性成分        50
结晶乳糖        60
微晶纤维素      34
滑石粉          5
硬脂酸镁        1
胶囊填充重量    150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，其后混合入滑石粉和硬脂酸镁。将终混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
实施例D：注射液
注射液可以具有以下组成并用常规方式制备：
活性物质    1.0mg
1N HCl      20.0μl
乙酸       0.5mg
NaCl       8.0mg
苯酚       10.0mg
1N NaOH    适量至pH 5
H2O        适量至1ml
根据上文所述，本发明还提供了：
(a)用作单胺氧化酶B活性的选择性抑制剂、例如用于上述任何特定适应症的药用化合物；
(b)药物组合物，其包含作为活性成分的(a)中所述的药用化合物以及可药用的稀释剂或载体；
(c)药物组合物，其用于治疗或预防其中选择性抑制单胺氧化酶B活性发挥作用或者涉及选择性抑制单胺氧化酶B活性的疾病或疾患，其包含(a)中所述的药用化合物和载体；
(d)用于治疗需要其的个体的任何上述特定适应症的方法，其包括施用治疗有效量的(a)中所述的药用化合物；
(e)用于治疗或预防其中选择性抑制单胺氧化酶B活性发挥作用或者涉及选择性抑制单胺氧化酶B活性的疾病或疾患的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的(a)中所述的药用化合物；
(f)(a)中所述的药用化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中选择性抑制单胺氧化酶B活性发挥作用或者涉及选择性抑制单胺氧化酶B活性的疾病或疾患；
(g)制备(a)中所述的化合物的方法。

Claims (23)

1.式I化合物和其可药用的盐
Figure C2004800309230002C1
其中：
R1是氢或甲基；
R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R2是氢。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R2是-CH3、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2。
5.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6，其中R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R3、R4和R5独立地是氢或卤素。
7.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-。
8.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X-X’是-CH2-CH2-且Y-Y’是-CH2-C(O)-。
9.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X-X’是-CH＝CH-且Y-Y’是-CH2-C(O)-。
10.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X-X’是-CH2-C(O)-且Y-Y’是-CH2-CH2-。
11.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X-X’是-CH2-C(O)-；且Y-Y’是-CH＝CH-。
12.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-。
13.根据权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢；
R2是氢、-CH3、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2。
14.根据权利要求1所述的式I化合物，其选自
1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C1
-3-基]-乙酮，
1-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C2
-3-基]-2-甲氧基-乙酮，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C3
-3-基]-2-氧代-乙酰胺，
3-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C4
-3-基]-3-氧代-丙酰胺，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C5
-3-甲酸甲酯，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C6
-3-甲醛，
7-(3-氟-苄氧基)-3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C7
，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C8
-3-甲酰胺，
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C9
-3-甲酸乙基酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C10
-3-基]-乙酰胺，
(RS)-2-[7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-丙酰胺，
8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮，
8-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C13
-2-酮，
8-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基乙酰基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C14
-2-酮，
3-乙酰基-8-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C15
-2-酮，
8-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C16
-2-酮，
7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C17
-2-酮，
7-(2，3，4-三氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C2004800309230004C18
-3-酮，
7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C19
-2-酮，
7-(2，6-二氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C2004800309230004C20
-3-酮，
7-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C21
-2-酮，
7-(3-氟-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C22
-2-酮，
7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C23
-2-酮，
3-乙酰基-7-(3-氯-苄氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure C2004800309230004C24
-2-酮和
7-(3-氟-苄氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure C2004800309230004C25
-2-酮。
15.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，
其中：
R1是氢或甲基；
R2是氢；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2；
其包括将式II化合物的保护基P1裂解下来，
Figure C2004800309230005C2
其中P1是选自叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或9-芴基-甲氧基羰基的保护基。
16.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，
Figure C2004800309230005C3
其中：
R1是氢或甲基；
R2是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH(CH3)C(O)NH2、-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中当X-X’和Y-Y’中的一个是-CH2-CH2-且另一个是-CH＝CH-时，或者当X-X’和Y-Y’均是-CH＝CH-时，则R3是-S(O)2CH3或-C(O)R5；或者当X-X’和Y-Y’是-CH2-C(O)-时，则R3是氢、(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2；
其包括使式III的化合物
Figure C2004800309230006C1
与式IV的化合物反应，
Figure C2004800309230006C2
其中Z是OH，或者，当R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6时，则Z还可以是卤素或磺酸残基。
17.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，
Figure C2004800309230006C3
其中：
R1是氢或甲基；
R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是氢、-CH3、-CH2OCH3、-OCH3、-NH2或-NHCH2CH3，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中X-X’和Y-Y’不同时是-CH2-C(O)-；
其包括使其中R2是氢的式I化合物与活性酰基衍生物反应；或者用缩合剂进行酸的缩合反应；或者与活性磺酰基衍生物反应；或者与异氰酸酯反应。
18.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，
Figure C2004800309230007C1
其中：
R1是氢或甲基；
R2是-S(O)2CH3或-C(O)R6；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
R6是-C(O)NH2或-CH2C(O)NH2，
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中X-X’和Y-Y’不同时是-CH2-C(O)-；
其包括使其中R2是氢的式I化合物与活性酰基衍生物反应；或者用缩合剂进行酸的缩合反应；和将所得的酯官能团转化成相应的酰胺。
19.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，
Figure C2004800309230007C2
R1是氢或甲基；
R2是(C1-C3)-烷基、-CH2C(O)NH2或-CH(CH3)C(O)NH2；
R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C3)-烷基或-O-(C1-C3)-烷基；
X-X’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；且
Y-Y’是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-；或
X-X’是-CH2-且Y-Y’是-CH2-CH2-C(O)-；
其中X-X’和Y-Y’不同时是-CH＝CH-，或者当另一个是-CH＝CH-时X-X’和Y-Y’不是-CH2-CH2-；
其包括使其中R2是氢的式I化合物与烷基化剂反应，所述的烷基化剂选自卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
20.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的式I化合物或其可药用的盐以及可药用的稀释剂或载体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗或预防其中选择性抑制单胺氧化酶B活性发挥作用或者涉及选择性抑制单胺氧化酶B活性的疾病或疾患。
22.权利要求1所述的式I化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中选择性抑制单胺氧化酶B活性发挥作用或者涉及选择性抑制单胺氧化酶B活性的疾病或疾患。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述的疾病是阿尔茨海默病或老年性痴呆。
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