TWI254707B - Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors - Google Patents

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TWI254707B
TWI254707B TW093131855A TW93131855A TWI254707B TW I254707 B TWI254707 B TW I254707B TW 093131855 A TW093131855 A TW 093131855A TW 93131855 A TW93131855 A TW 93131855A TW I254707 B TWI254707 B TW I254707B
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Description

1254707 九、發明說明： 【發明所屬之技術領城】 本發明係關於新穎苯幷氮呼衍生物、其製備之方法、包 含該等衍生物之醫藥組合物及其在疾病之預防及治療中之 用途。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明提供式1之化合物
其中 R1為氫或甲基； R2為氫、（CVC3)-烷基、-CH2C(0)NH2、-ch(ch3)c(o)nh2、 -S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVC3)-烷基或 -〇-(cvc3)-烷基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2 或-NHCH2CH3， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)_ ;且 Y-Yf為 _CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 其中當X-X’與Y-Y1之中一者為-CH2-CH2-且另一者為 -CH=CH-時，或當X-X’與Y-Y，兩者均為-CH=CH-時，貝ij R2 為 _S(0)2CH3 或-C(0)R6 ;或當 X-X’與 Y-Yf 為-CH2-C(〇）- 96432.doc 1254707 % ，則 R 為氫、（Ci-C3卜烷基、_CH2C(〇)nH2 或 -CH(CH3)C(0)NH2 ； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括本文之化合物的個別組態的異構體及其外消 旋及非外消旋混合物。 不論所討論之術語是單獨出現或是組合出現，在本專利 申請案中所用的通用術語之以下定義皆適用。應注意，如 說明書及附加之專利中請範圍中所使用，單數形式”一 ”及” 該”包括複數形式，除非文中另外明確指示。 術語”鹵素”表示氟、氯、溴及碘。 本文所使用之術語，，（C1_C3)_炫基”表示具有⑴個碳原 子之直鏈或分鏈飽和烴殘基。(Ci_c3)_烷基之實例為甲基、 乙基、、正丙基及異丙基。(C1讓基可為未經取代或㈣ 素取代。經取代之（Cl_C3)_烷基之實例包括三氟甲基。 /經取代之苯基之實例包括3-乳-苯基、3-氯-苯基、2,6_二 氟-苯基及2,3,4-三氟苯基。 化合物之”醫藥上可接受之鹽”意為醫藥上可接受之鹽， 八大體上為女全、無毒的’且非為生物學上不良亦非為其 财面不良，且其具有母體化合物之所要之藥理學活性。 此等鹽自無機酸或有機酸產生。若可能，可將幻之化合物 轉化為醫樂上可接受之鹽。 應理解’對醫藥上可接受之鹽之所有參考包括相同酸加 成：：溶劑加成形態(溶劑合物)或晶體形態(多晶型物)。 醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括與諸如鹽酸、氫溴 96432.doc 1254707 酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸形成的酸加成 鹽，或與諸如醋酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、麵胺酸、乙醇 酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、扁桃酸、甲磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、 丁'一酸、^一本甲®胜基""L -酒石酸、酒石酸、對甲苯石黃酸、二 甲基醋酸、三氟醋酸及其類似物之有機酸形成的酸加成鹽。 在一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中Ri為 氫。 在一實施例中，本發明提供一種式〖之化合物，其中“為 氫。在另一實施例中，本發明提供一種式〗之化合物，其中 R2為-ch3、-ch2c(0)nh2、-ch(ch3)c(0)nh2、_s(o)2CH3 或-c(o)r，其中 R6為氫、_ch3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、 -CH2C(0)NH2、-OCH3、-NH24-NHCH2CH3。在另一實施例 中’本發明提供一種式I之化合物，其中R2為-CH3、 -CH2C(〇)NH2或-CH(CH3)C(0)NH2。在另一實施例中，本發 明提供一種式I之化合物，其中R2為^(⑺^私或七⑴讲6， 其中 R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、 -OCH3、_NH2*_NHCH2CH3。 在一實施例中，本發明提供一種式〗之化合物，其中R3、 R及R獨立地為氫或齒素。在另一實施例中，本發明提供 一種式1之化合物，其中R3、R4及R5為氫。在又一實施例中， 本發明提供一種式；[之化合物，其中R3、R4&R5為氟。在又 一貫施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中R3、R4為 96432.doc 1254707 氫且V為氟。在另一實施例中，本發明提供一種式z之化合 物’其中R3為氫且“及汉5為氟。 、在貝施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中χ-χ, 為CH2 CH2·且γ-γ為-CHrCH2_。在另一實施例中，本發 明提供-種式I之化合物，其中mCH2_cH2_且γ·γ，為 -CH2_C(0)-。在又一實施例中，本發明提供一種式〗之化合 物，其中X-χι為-CH=CH-且Y-Y，為-CHrqoh。在另一實施 例中本龟明私：供一種化合物，其中χ_χ，為_CH^c(〇)_ 且Y-Y’為-CHyCH2-。在又一實施例中，本發明提供一種式 I 之化合物’其中χ_χ，為-CH2_c(〇)_;且 γ_Υ，為 _CH=CH一 在另一貫施例中本發明提供一種式][之化合物，其中χ_χ，為 _CH2一而 γ-Υ’為-ch2-ch2-c(o)_。 在一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(0)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Cl-C3>烷基或 -〇-(CVC3)-烷基； R6為氫、-ch3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch3， X-Xf 為 _CH2_CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(〇）-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y’為 _CH2-CH2-C(〇）-; 其中當X-X，與Y-Y，中之一者為-CH2-CH2-而另一者為 96432.doc -9- 1254707 -CH二CH-時，或當X-X’與Y-Y，兩者均為-CH=CH-時，貝ij R2 為-S(〇）2CH3 或-C(0)R6 ;或當 X-Xf 與 Y-Yf 為-CH2-C(0)-時，貝1J R2 為氳、（C^-CO-烷基、-CH2C(0)NH2 或 -ch(ch3)c(o)nh2。 在另一實施例中本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVCO-烷基或 -CKCi-Cd-烷基； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch3， X-X’及 Y-Y’均為-CH2-CH2-。 在另一實施例中本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氳； R2為-ch2c(o)nh2、-CH(CH3)C(0)NH2、-S(0)2CH3 或-C(0)R6; R3為鹵素且R4及R5獨立地為氫或鹵素； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2或-nhch2ch3， X-Xf&Y-Yf均為-CH2-CH2-。 在另一實施例中本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(〇)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; 96432.doc -10- 1254707 R 、R4及R5獨立地為氫、幽素、氰基、（Cl_C3)_烷基或 -〇-(Ci-C3)-烧基， r6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、-〇ch3 、-nh2 或-nhch2ch3， X一X’為-CH=CH-且 γ-Υ’為-ch2-c(o)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式〗之化合物，其中 r1為氫； r2為氫、-CH3、或-C(0)R6 ; R3為i素且R4及R5獨立地為氫或^素； r6為·ΟΗ3 或-CH2OCH3 ; χ-Χ’為-CH=CH-且 γ·γ，為-CH2-C(0)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式][之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R、R4及R5獨立地為氫、_素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 烷基； R 為氫、-CH3、-CH2OCH3、-C(0)NH2、-ch2c(o)nh2、-och3 、·νη2 或-NHCH2CH3， X-X 為 _CH2-CH2-且 Y-Y，為-CH2-C(〇)一 在另一實施例中，本發明提供一種式〗之化合物，其中 R1為氫； R2為氫； 96432.doc !2547〇7 R為鹵素且R4及R5獨立地為氫或鹵素； χ-Χ’為-CH2-CH2-且 Y-Y，為 ^Η2-(：(〇)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R 為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(〇)2ch3 或-C(0)R6 ; R 、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 烧基； R 為氫 ' -CH3、-CH2OCH3、-C(〇)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh^-nhch2ch3， χ_χι 為-ch2-c(o)-且 為-CH2-CH2-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫或!I素； R6為-CH3 ; X-X、_CH2-C(0)_ 且 Y-Y，為-CH2_CH2_。 在另一實施例中本發明提供一種式化合物，其中 R1為氫； R 為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(〇)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Cl-C3)_烷基或 -CHCVCs)-烷基； 96432.doc -12- 547〇- 為氫 ch3 ' jCH2OCH3 c(o)nh2、ch2c(o)nh2、一 och3 、-nh2或-nhch2ch3， ’為-CH2•且 Y-Y，為 _CH2_CH2-C(〇)_。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 氏為氫； 氏為氫； R3為i素且R4及R5獨立地為氫或卣素； X、X’為-CH2-且 Y-Y，為-CIVCH2-C(〇)。
1在κ鈿例中，本發明提供一種式J化合物，其選自 ^[7'(3-氟-节氧基）+ 2,4,5^氫_苯幷[d]氮呼_3_基]_乙嗣， [(3-氟-节氧基）-12,4}四氣-苯幷[d]氣呼_3_基卜2_甲氧 基-乙酮， 2「 (3氣-节氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_3_基]_2_氧代 -乙酿胺， [(3氣-卞氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷[d]氮呼冬基卜3_氧代 丙酿胺，
氟苄氧基）-1，2,4,5,氫—笨幷间氮呼-3-緩酸甲酯 氣节氧基）-1，2,4,5-四氫_笨幷间氮呼_3_甲醛， 7 (3-既_苄氧基磺醯基_2,3,4,5_四氫·_苯幷 口平 ， ::氧基）^2,4,5""四氫、笨幷[d]氮呼-3,酸醯胺 一苄氧基）-1，2,4,5·四氫-笨幷[d]氮呼-3-羧酸乙酿 2 - [7-(3-氟-苄氧基 胺， ’，> 四氧-苯幷⑷氮呼-3-基]- 96432.doc 13- 1254707 X-X%-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Yf4-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y’為-CH2_CH2-C(0)-; 其中當X-Xf與Y-Y’中之一者為-CH2-CH2而另一者為 -CH=CH·日夺，或當X-X’與Y-y兩者均為-CH=CH-時，則 R2 為-S(〇）2CH3 或-C(0)R6 ;或當 X-X’與 Y-Y’為-CH2_C(0)-時，貝ij R2 為氫、（CVC3)-烷基、-CH2C(0)NH2 或 -CH(CH3)C(0)NH2 ； 該方法包括將一保護基團自式II之化合物分解
其中P1為保護基團，例如第三-丁氧羰基、甲氧羰基或9-芴 基-甲氧羰基。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式I之化合物的方 法，式I中 R1為氫或曱基； R2為氫、（Ci-CJ-烷基、-CH2C(0)NH2、-CH(CH3)C(0) NH2、 -S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVC3)-烷基或 -CKCVCO-烷基； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2 或-NHCH2CH3， 96432.doc -15- 1254707 x-xf 為-CH2-CH2-、-CH=CH-或 _CH2-C(0)-;且 Y-Y1 為-CH2-CH2- ' -CH=CH-或-CH2-C(〇）-;或 X-X^ -CH2-且 γ-γ，為-CH2-CH2-C(0)-; 其中當X-X，與γ-γ，中之一者為-CH2_CH2_而另一者為 -CH=CH-時，或當x-x’與γ_γ，兩者均為-CH=CH_時，則R3 為-S(〇)2CH3 或-C(0)R5;或當 X-X’與 Y-Y，為 _CH2-C(0)-時， 則 R 為氫、（CVC3)-烷基、-CH2C(0)NH2 或 _ch(ch3)c (o)nh2 ; 該方法包括使式III之化合物
與式IV之化合物反應，
(IV) 其中z為0H’或者，當R、_s(〇)2CH35Vc⑼^時，則z亦 可為齒素或石黃酸殘基。 在另一態樣中本發明提供一種掣倨 裡I備式I之化合物的方 法，式I中 R1為氫或甲基； 函素、氰基、（CVC3)_烷基或 R2為-S(〇)2CH3或-C(0)R6 R3、R4及R5獨立地為氫 -〇-(ίν(：3)-烷基； 96432.doc -16 - 1254707 R 為氫、_CH3、-CH2〇CH3、-〇CH3，-NH2 或 _NHCH2CH3， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH二CH-或-CH2-C(〇）-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y’為 _CH2_CH2-C(〇)-; 其中X-X1與Y-Y，不同時為-CH2_C(0)_ ; 該方法包括使其中R2為氳的式I之化合物與活化醯基衍生 物反應；或藉由使用縮合試劑的酸之縮合反應；或藉由與 活化續驢基衍生物之反應；或藉由與異氰酸酯之反應。 活化酸基衍生物之實例包括醯基_化物及酸酐以及氯甲 酸S旨。 化5、基衍生物之實例包括確醯基鹵化物及酸酐。縮 合試劑之實例包括碳化二醯亞胺。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式〗之化合物的方 法，式I中 R1為氫或甲基； R2g_S(0)2CH3或-C(〇)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、_素、氰基、（Ci_c士烷基或 -(MCVC;)-烷基； R6為-c(o)nh2或-CH2C(0)NH2， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)_ ;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為-CH2-CH2-C(0)-; 其中X-XtY-Y，不同時S_CH2-C(0卜； 該方法包括使其中R2為氫的式I之化合物與活化醯基衍生 96432.doc -17- 1254707 物反應’或藉由使用縮合試劑的酸之縮合反應；且將所得 之酯官能轉化為相應的醯胺。 、 在另一恶樣中，本發明提供一種製備式I之化合物的方 法，式I中 R1為氫或甲基； R 為（CVC3)-烷基、-Ch2C(〇)NH2或 _ch(ch^c⑴); 尺、尺及11獨立地為氫、鹵素、氰基、（。广。+烷基或 -〇-(CVC3)-烧基；
X-X’為 _CH2_CHnH=CmCH2-C(0)-;且 Y-Y 為-ch2-ch2…-CH==CHkH2-c(〇) ;或 X-X1 為-CH2_aY-Y，為-CH2_CH2_c(〇); 其中X-X’與γ_γ,不同時為_CH=CH_，或當另一者為 CH=CH-時，χ-χ，及Y-Y，不為-ch2-ch2-; 該方法包括使其中R2為氫的式〗之化合物與烷基化劑反應。 烷基化劑之實例包括_化物、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及 三氟甲磺酸鹽。
【實施方式】 根據本發明，其中X-XHY，為-CHrCH2-的通式！之化 合物可如下文所描述而製造： 將本幷氮呼衍生物 V[j Heter0CyCi chem· (1971) 8(5) 779-783]作為起始物料，使用式VI之適當地經保護之苯幷 氮呼何生物，可獲得其中R2為氫且x-x，及γ-γ，為_CH2-Ch2- 的式I之化合物。由於可選擇胺基保護基團pl，在下列步驟 中引入彼等可在苯甲基殘基之存在下分解之物，例如第三_ 96432.doc -18- 1254707 丁氣幾基、甲氧幾基或9 -芴基-〒氧幾基
一 p 根據本身已知之方》，在諸如石炭酸卸或碳酸絶之驗之存 在下實現苯酚VI之烷基化。氯化物、溴化物、碘化物、甲 笨磺酸鹽或甲磺酸鹽開始被考慮作為烷基化劑。於在反應 條件下為惰性的溶劑（例如丙酮、甲基乙基酮或N，N_二甲基
甲醯胺）中、在介於約〇。(：與14〇。(：：之間的溫度下實現反應。 作為一可替代途徑，在膦（例如三苯基_或三丁基膦）之存在 下使用二烷基-偶氮二羧酸酯（例如，二乙基或二異丙基_ 偶氮-二羧酸酯）在惰性溶劑（例如乙醚或四氫呋喃）中進行 視情況經取代之苯甲醇之Mitsun〇bu反應來得到式vn之 醚。尤其在R3、R4及R5為氫的式VII之节基衍生物中，节』 可用作保護基團，且在其藉由氫解作用而分解後，在隨名 階段藉由使用上述方法由經不同取代之苄基將其取代。
對於式1(意即，其中R2為氫）之胺之製備而言，須以視^ 習此領域者通常已知之？1之性質而定的適當方法來分解々 蒦土團例如在第二丁氧魏基之狀況下藉由於酸性條件] 分解，或在甲氧羰基-或9_芴基_甲氧基羰之狀況下藉由於礙 性條件下分解。 其中R為氫的式I之化合物之衍生法可直接產生其中尺 為（CVC3)-烧基…Ch2c⑼皿2、_CH(CH3)c(〇)NH2、 S(0)2CH3或-C(〇)R6的式〗之化合物。當R2為醯基殘基時， 96432.doc -19- 1254707 可使用諸如醯氣或酸酐之活化酸衍生物或者可應用本身已 知的用於酸及胺之縮合方法。當R2為烷氧羰基殘基時，可 使用氯甲酸酯。當R2為胺基羰基殘基時，可使用異氰酸g旨， 例如三甲基矽烷基-異氰酸酯或烷基-異氰酸酯。當R2為績驢 基殘基時，可使用活化衍生物，例如磺醯基氯化物或酸酐。 當R2代表烷基殘基時，根據本身已知之方法在鹼（例如碳酸 鉀或碳酸鉋）之存在下實現烷基化，其中將氯化物、溴化 物、碘化物、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽作為烷基化劑。於在 反應條件下為惰性的溶劑（例如丙酮、甲基乙基酮、或N，N_ 二甲基甲醯胺）中，於介於約〇它與14〇。〇之間的溫度下實現 反應。 亦可經由式IX之化合物來達成其中R2為氫的式〗之化合 物之何生法，在式IX中R2.1包含可在R2中轉換之官能基，例 如可藉由胺解作用轉換為相應的醯胺之烷基酯。 由於R代表fe基、烷氧羰基或磺醯基殘基，因此可直接 經2由式VIII之化合物來獲得式汊之化合物。可使用在其中 R2為氫的式I之化合物之衍生法之狀況下所用之前述程序 來製備式VIII之化合物。
可如下文之簡述經由中間物8-經基]，3-二氫-苯幷[d]氮 呼-2-_(XII)及自文獻或在其相近類似物已知（諸如J·胸
Chem. 33 (5) 1496]5G4(⑽）中描述）之程序來獲得其中 96432.doc -20- 1254707 X-X’為-CH^CH-且Y-Y’為-CHrqo)-的式J之化合物。 自其中R9具有甲基或苄基之意義的3_羥苯基醋酸之活化 〃有（例如）甲基或乙基之意義的胺基乙駿縮酸之反應產 生醯胺XI。可在酸性條件（例如，醋酸或多亞磷酸中之濃縮 鹽酸）下’在基I5R9之至少部分損失下執行七M環之閉環作 用以生成氮呼XII。
式If化合物之進一步衍生法遵循上文中已描述之程序。 田R為基、燒氧幾基或石黃醯基殘基時，可遵循上文中 已描述之程序來獲得幻之化合物。tR2為院基時，根據本 身已知之方法在鹼（例如諸如第三_丁醇鉀之醇化物，或諸如 氫化納之氫化物）之存在下且在諸如二甲基亞硬、N，N_二甲 基甲醯胺或THF之試劑中實現院基化，其中以氯化物、漠 化物、磁化物、甲苯續酸鹽或甲續酸鹽作為貌基化劑。、
中Χ-Χ1為 可籍由XII 可經由中間物XIII藉由前述方法來獲得其 -CiVCH2-且γ-γ，為_CH2C(〇)_的式j之化合物。 之氫化來獲得氮呼χΙΠ。
已描述之方法自 可藉由上文中 如下文中所簡述的式χνι 96432.doc 21 1254707 或xvi-i之中間物開始來製備其中x_x，為_CH2C(0)_a γ_γ， 為-CH=CH-的式I之化合物。 可以不同方法獲得中間物氮呼χνι : (a)遵循用於相應的六員環之合成的Heter0CyCies 9 (9)， 1 197 (197 8)中所描述之程序，藉由二烷氧基_乙醯基氯化物 進行的苯乙胺XIV之醯化生成二烷氧基-乙醯胺χν，其藉由 酸（例如濃硫酸）環化至氮呼XV][。此處，rig具有甲基或苄 基之意義’代表在環化程序中可至少部分損失之瞬間基團。
⑻或者，遵循 chem. Pharm· Bull. 37 (4) 939-943(1989) 中描述之程序，可藉由經由硫化物XVIII實現Puinrnerer-s 反應來執行至氮呼XVI之環化，藉由（例如）偏高碘酸鈉來執 行其至□_(甲基亞硫醯基）乙醯胺xx(Rll為甲基）之氧化，及 藉由酸性處理（例如4-甲笨磺酸）或藉由以三氟醋酸酸酐之 處理來執行至氮呼XX之環化。藉由阮尼鎳進行之χχ之脫硫 生成視保護基團Ρ2而定之氮呼又幻或乂^。ρ2可代表典型的 胺保護基團，例如第三_丁氧羰基或苄氧基羰基。 96432.doc 1254707
(c)可類似於 Chemistry-A European Journal 7 (24)，5286-5298(2001)中所描述之程序來獲得式xxiv之不飽和類似 物，其中式XXII之乙烯基碘化物與二烷氧基-乙醯胺在噻吩 -2-羧酸銅（I)及鹼之存在下發生反應以生成烯醯胺χΧΙΙΙ。 如上述之酸性條件下之環化作用得到氮呼XXIV(例如R9為 曱基）。
ΧΧΙί
XXIII
可自相應的α、β -不飽和方族緩酸開始藉由如Tetrahedron Letters 42 (52) 9253 (2001)中所描述之氧化鹵素脫羧作 用，繼而如Synthesis (3)，236-238 (1988)中所描述的至相應 碘化物之轉_化作用來製備式XXII之化合物。 96432.doc -23- 1254707 熟習此項技術者已知之環膨脹反應可產生式XXX及 XVI-1之化合物。此等反應之實例如下，例如Schmidt重新 排列或Beckmann重新排列，其皆自（例如）可購得之6-曱氧 基-2-四氫萘酮（XXV)開始。 以疊氮酸對XXV之處理生成式XXX及XVI-1之氮呼之混 合物，其在分離後可分別轉換為通式XIII或I之化合物。亦 可在合成的隨後階段進行分離。
以一相似方式，經由肟XXVI藉由在以試劑（例如五氯化 膦、硫酸或聚磷酸）處理之後的其之重新排列，可獲得式 XXX及XVI-1之氮呼之混合物。
u
藉由如 J. Org. Chem. 53, 5793-5796 (1988)中所描述之四 醋酸鉛由式XXVII之異喹啉烯醯胺[可如關於R9為曱基的 Tetrahedron Letters 43 (29) 5089-5091 (2002)中之描述或如 Bioorg· Med· Chem. Lett. 13 (17)，2853 (2003)中之描述來 製備式XXVII之化合物]之氧化環膨脹給出獲得式XVI-1之 氮呼之另一方法。 96432.doc -24- 1254707
r5o
xxvu
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O
XVM 式i之化合物之醫藥上可接受之鹽可根據本身已知方法 :考慮待轉化為鹽之化合物的性質來製造。無機酸或有機 ，諸如（舉例而言）鹽酸、氫錢、硫酸、石肖酸、磷酸或檸檬 酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、了二酸、酒 石自欠甲烷石頁酸、對曱苯磺酸及其類似物適合於形成式工之 驗式化合物之醫藥上可接受之鹽。 提供下列實例來說明式丨之化合物之某些實例之製備。其 =應被看作為限制本發明之範疇，而應僅看作為本發明之 範缚之代表。將術語”室溫，，簡寫為” RT，，。 實例1 : 1_[7_(3-氟_节氧基四氫_苯幷[d]氮呼_3_ 基卜乙酮 a)7-羥基-:144,5-四氫_苯幷[d]氮呼_3_羧酸第三-丁酯：在 〇C下連續以 4.48 g(42.3 mmol)之碳酸鈉及 6.27 g(28.2 mm〇1) 之一 $反酸一-第二-丁基酯來處理40 ml之水與80 ml之二嗓 烷之混合物中的2.3 g(14.1 mmol)之2,3,4,5-四氫-羥基 -1H-3·苯幷氮呼[j· Heterocycl· Chem· 8:779-783 (1971)]之 白色懸浮液。將混合物溫至RT並攪拌歷時18小時。對加工 而言’以氯化銨及醋酸乙酯之飽和溶液來處理混合物，隨 即’分離水層並以醋酸乙酯兩次洗條。經組合之有機層經 硫酸鈉乾燥，接著在減壓下蒸發濾液。對純化而言，藉由 將正已烧與醋酸乙酯之3 :1混合物用作溶離劑於石夕膠上層 96432.doc -25- 1254707 析所獲得之原料（6.2 1 g之黃色油）。已獲得作為白色固體的 2.81 g(理論上為76%)的7-羥基-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼 -3-羧酸第三-丁酯；MS: m/e=262 (M+H)+。 b) 7-(3-氟-苄氧基）_i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-羧酸第三 -丁醋·連績以呈固態的1 ·56 g( 11 ·5 mmol)之碳酸鉀及1.48 ml(11.5 mmol)之3-氟苄基-溴化物來處理33 ml之丙酮中的 2·75 g(l〇.4 mmol)之 7-羥基 _1，2,4,5-四氫 _苯幷[d]氮呼-3-羧 酸第三-丁酯之懸浮液。將混合物在回流下加熱丨8小時。對 加工而言’將1 g矽膠添加至經冷卻之反應混合物，該混合 _ 物接著在減壓下蒸發。對純化而言，藉由將正已烷與醋酸 乙酯之4:1混合物用作溶離劑於矽膠上經由急驟層析法層 析所獲得之殘餘物。獲得作為無色油的3·42 g(理論上為88%) · 的7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[〇1]氮呼-3-羧酸第三-丁酯；MS: m/e = 371 (M+H)+。 c) 7-(3-氟-苄氧基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸 鹽：以6·8 ml(85.6 mmol)之鹽酸（37%)處理47 ml之曱醇中的 3.18 g(8_6 mmol)之 7-(3_氟_苄氧基）_1，2,4,5_四氫_苯幷[(1]氮 _ 呼-3-羧酸第三-丁酯之溶液，且將該黃色液體在45。〇下加熱 歷時1小時。對加工而言，反應混合物在減壓下蒸發以生成 作為白色固體的2.42 g(理論上為92%)之7-(3-氟-苄氧 基）-2,3,4,5_四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽，其無需進一步純 化即用於下一個步驟；MS: m/e=272 (M+H)+。 d) l-[7-(3-氟-苄氧基）-12/,5-四氫-苯并[d]氮呼-3_基p乙 酉同：以5〇 μ1(0.36 mmol)之三乙胺來處理1 ml之二氯曱烷中 %432.doc -26- 1254707 的 50 mg(0.16 mmol)之 7-(3-氟-苄氧基）_2,3,4,5-四氫-11^笨 幷[d]氮呼鹽酸鹽之溶液。在冷卻至〇t：後，向溶液添加13 μ1(0·18 mmol)之乙酸氯，且在〇t：下持續攪拌3〇分鐘。對加 工而言，添加2 ml的氯化銨之飽和水溶液，將有機層分離， 經硫酸鈉乾燥且蒸發以生成99 mg之原料。對純化而言，藉 由將二氯甲烧與曱醇之98:2之混合物用作溶離劑於石夕膠上 層析該材料。獲得作為無色油的44 mg(理論上為87%)之 1-17-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-基；μ乙酮； MS: m/e = 3 13 (Μ)+。 實例2:1-[7_(3-氟_苄氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷[引氮呼3_ 基]_2_甲氧基_乙嗣 類似於實例Id)以7-(3-氟-苄基-氧）-2,3,4,5_四氫_1Η_苯幷 [d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]及曱氧基-醋酸氯化物來製備標題 化合物，其中將N-乙基-二異丙胺作為鹼。產率：理論上為 98%之無色油；MS: m/e=344 (M+H)+。 實例3 : 2-[7-(3-氟-苄氧基）-i，2,4,5_四氫-苯幷[d]氮呼 基】-2-氧代-乙酿胺 a) [7_(3-氟-苄氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼—^基卜氧 代-醋酸乙酯：類似於實例ld)自7_(3-氟_苄氧基）_2,3,4,5_四 氫苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例1(：]]及乙基丙二酸氯化物來 製備標題化合物，其中將三乙胺作為鹼。產率：理論上為 88%之無色油；MS: m/e = 372 (M+H)+。 b) 2-[7-(3-氟-苄氧基卜12,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼冬 基]-2-氧代-乙醯胺：在一密封管中，將〇·5 ml二噁烷中的52 96432.doc 1254707 mg(0.14 mmol)之[7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-笨幷[(1]氮 呼-3-基]-氧代-醋酸乙自旨及〇·7 ml(4.6 mmol)之氫氧化銨水 洛/夜（2 5 % )之混合物在1 〇 〇 °c下加熱歷時2小時。對加工而 言’在減壓下蒸發該反應混合物。藉由製備性HPlc將水與 乙腈（+0.1 %之曱酸）之95: 5混合物至5:95混合物之梯度用作 溶離劑來純化該殘基，且獲得作為白色固體的43 mg(理論 上為88。/。）之2-[7-(3 -氟-苄氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼 -3-基]-2_氧代-乙醯胺；MS:m/e = 360 (M+NH4)+。 實例4 ·· 3-[7_(3_氟_苄氧基四氫_苯幷[d】氮呼_3_ 0 基卜氧代-丙醯胺 a) 3_[7-(3-氟-节.氧基卜丨二七％四氫-苯幷氮呼_3_基]·3_ 氧代-丙酸乙酯：類似於實例ld)自7-(3-氟_苄氧基卜2,3,4,5_ 四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]及乙基丙二酸氯化物 來製備標題化合物，其中三乙胺作為鹼。產率：理論上為 70%之無色油；ms: m/e = 386 (M+H)+。 b) 3-[7-(3-氟-苄氧基）β1，2,4,5四氫_苯幷[d]氮呼_3_基] 氧代-丙酿胺：在一密封管中，將〇·3如二嗔炫中的23叫· (〇_〇6 mmol)之 3-[7-(3-U 氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮 呼-3-基]-3-氧代_丙酸乙酯及〇7 ml(46 mm〇i)之氫氧化銨 X溶液（25 /〇)之混合物在1〇〇。〇下加熱歷時4小時。對加工而 吕，在減壓下蒸發該反應混合物。藉由製備性HPLC將水與 乙腈（+〇.1%之甲酸）之95:5混合物至5:95混合物之梯度用 作溶離劑來純化該殘基，且獲得作為白色固體的11 mg(理 口时上為52/〇)之^卜斤氟-节氧基η，2,4,5^氫_苯幷⑷氮 96432.doc •28- 1254707 呼-3-基]-3 -氣代-丙酸酿胺，MS: m/e=357 (M+H)+。 實例5 ·· 7-(3-氟-苄氧基）-l，2,4,5-四氫-苯幷[d】氮呼_3羧酸 甲酯 類似於實例Id)自7-(3-氟-苄氧基）-2,3,4,5-四氫-1H_苯幷 [d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]及氯甲酸甲酯來製備標題化合物， 其中三乙胺作為鹼。產率··理論上為95%之無色油；Ms: m/e =330 (M+H)+。 實例6 : 7-(3-氟-苄氧基）-l，2,4,5-四氫-苯幷[d】氮呼-3_甲醛 將147 μΐ乙酸酐及74 μΐ之甲酸之混合物在6〇〇c下攪拌2小 時。此後，將溶液冷卻至RT，以1 ml之四氫呋喃稀釋，並 以1 ml之四氫呋喃與2 ml之二氯甲烷之混合物中的25〇 mg(0.9 mmol)之 7_(3_ 氟·苄氧基）-2,3,4,5_ 四氫 _1H-苯幷[d] 氮呼之/谷液處理。添加之後立即形成懸浮液，將其在r丁下 攪拌1小時。對加工而言，以二氣甲烷稀釋反應混合物並以 水洗務兩次。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發。對純 化而言，於矽膠上藉由將二氯甲烷與甲醇之99:1混合物用 作溶離劑來層析所獲得之原料（256 mg之黃色油）。獲得作 為無色油之226 mg(理論上為82%)7-(3-氟_苄氧基>^4，^ 四氫-苯幷[d]氮呼-3-曱醛；MS: m/e=300 (M+H)+。 實例7 : 7-(3-氟-苄氧基）_3_甲磺醯基-2,3,4,5•四氫_1H_苯幷 [d】氮呼 以198 μ1(1·4 mmol)三乙胺來處理8 —之四氫呋喃中的 200 mg(0.65 mm〇l)7-(3-氟.节氧基卜^七^四氫巧札苯幷 [d]氮呼鹽酸鹽[實例ic)]之溶液。將混合物冷卻至〇t且添加 96432.doc -29- 1254707 56 μ1(0·7 mmol)之甲烷氣化硫。3〇分鐘後在0。〇下，以水將反 應混合物萃取兩次。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發 以生成215 mg(理論上為95%)之作為白色固體的純7_(3_氟_ 苄氧基）-3-甲磺酸基-2,3,4,5 -四氫-1H_苯幷⑷氮呼；Ms: m/e = 349 (M)+ 〇 實例8 : 7-(3-氟-苄氧基）-l，2,4,5-四氫-苯幷[d】氮呼_3_羧酸 醯胺 在0°C下以336 μ1(2·4 mmol)之三甲基矽烷基異氰酸酯處 理2 ml之N，N-二甲基曱醯胺中的25〇 mg(〇 8 mm〇1)i7_(3一籲 氟-苄氧基）-2,3,4,5 -四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例ic]] 及423 μ1(2·4 mmol)之N-乙基-二異丙胺之混合物。在反丁下 將該混合物攪拌4小時。對加工而言，溶劑在減壓下蒸發， 且隨後，將紅色殘餘物溶解於二氣甲烷中。以水將有機層 洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且蒸發。對純化而言，於石夕膠上 將一氯甲烧及甲醇之9 8:2混合物用作溶離劑來層析所獲得 之原料（289 mg之紅色固體）。獲得作為白色固體的175 mg(理論上為68%)的7-(3 -氟-苄氧基）-1，2,4,5 -四氫_苯幷[d] 氮呼-3-羧酸醯胺；MS: m/e=3 15 (M+H)+。 實例9 : 7-(3-氟-苄氧基）4,2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-羧酸 乙醯胺 在- 20C下以13μ1(〇.ΐ6 mm〇l)乙基異氰酸酯處理1 mi之二 氯甲烧中的50 mg(〇. 16 mmol)之7-(3 -氟-苄氧基）_2,3,4,5 -四 氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]及27μ1(〇·2 mmol)之三 乙胺之混合物。將混合物溫至RT並攪拌歷時丨8小時。對加 96432.doc -30- 1254707 工而言’將溶劑蒸發。對純化而言，於矽膠上將二氯曱烧、 曱醇及氫氧化銨之98:2:0.1混合物用作溶離劑來層析所獲 得之原料（8 8 mg之白色固體）。獲得作為白色固體的47 mg (理淪上為85%)7-(3 -氟-苄氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_ 3-魏酸乙酸胺；MS: m/e=343 (M+H)+。 實例10 · 2_[7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5_四氫-苯幷[d]氮呼 基】-乙醯胺 連續以69 mg(0.5 mmol)之碳酸鉀及24 mg(0.25 mmol)之 氯乙醯胺處理1 ml之丙酮中的7〇 mg(〇.23 mmol)之7-(3-氟·节氧基）-2,3,4,5 -四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例ic]] 之溶液。將反應混合物在18小時期間加熱至回流。對加工 而言’於冷卻之反應混合物添加i g之矽膠，接著該混合物 在減壓下蒸發。對純化而言，於矽膠上將二氯甲烧、甲醇 及氫氧化銨之95:5:0.1混合物用作溶離劑來層析所獲得之 原料。獲得作為白色固體的38 mg(理論上為51%)之2_ [7<3 氣β节氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[(1]氮呼-3-基]-乙醯胺；1^8· m/e = 329 (M+H)+。 實例11 : (RS)-2-[7-(3-氟·节氧基）-l，2,4,5-四氫_笨幷[d]氮 呼-3-基卜丙醯胺 類似於實例10自7-(3-氟-苄氧基^义^-四氫-丨私苯幷 [d]氮呼鹽酸鹽[實例1C)]及（RS)-2-溴-丙醯胺來製備標題化 合物，其中碳酸鉀作為鹼。產率：理論上為85%之白色固 體；MS: m/e = 343 (M+H)+。 實例12 : 8-(3-氟-苄氧基）-l，3-二氫-苯幷[d】氮哩_2__ 96432.doc -31 - 1254707 類似於J· Med. Chem. 33:1496-1504 (1990)中描述之程 序’以下列方式製備中間物8-羥基-1，3-二氫-苯幷[d]氮呼— 酮（b): a) 2-(3_苄氧基-苯基）-N-(2,2-二甲氧基-乙基）_乙醯胺：在 10分鐘内，於RT下於50 ml二氯曱烷中之5.0 g(2〇 6 mm〇1) 3_(苄氧基）苯基醋酸[Synthesis 9:1214-1216 (2000)]之懸浮 液逐滴添加4.5 ml(62 mmol)之亞硫醯氯。在90分鐘内於回 流下攪拌所得黃色溶液。冷卻之後，於減壓下蒸發反應混 合物且在RT下將粗醯氯保持在HV下達1小時以生成5.38 g 之黃褐色油。此後，在冷卻下將前述醯氯於丨5…二氯曱烧 中之溶液逐滴添加至3〇 ml二氯甲烷中之2.17 g(20.6 mmol) 之胺基乙醛二甲基縮醛及2.09 g(20.6 mmol)三乙胺之溶 液’使彳于溫度保持在5 -1 〇。〇之間。將反應混合物溫至室溫 並持續攪拌1小時。對加工而言，以1 〇〇 〇1之二氯曱烷稀釋 反應混合物，接著以50 ml之水洗滌。將有機層分離，經硫 酸鈉乾燥並蒸發。所獲得之6·7 g(理論上為98%)之2_(3_节氧 基_苯基）-N-(2,2-二甲氧基_乙基）_乙醯胺足夠純淨，其無需 進一步純化即可參與下一步驟。 b) 8-羥基-1，3-二氫-苯幷[d]氮呼酮：以6…冰醋酸處 理6 ml之濃鹽酸中的u g(3 〇 mm〇1)2_(3_苄氧基-苯 基）-N-(2,2-一甲氧基-乙基）_乙醯胺之懸浮液。在RT下攪拌 反應混合物60小時。對加工而言，在冰及水之混合物上水 解反應混合物。在過濾漏斗上收集經沉澱之產物，此後在 HV下於RT下將其乾燥。獲得米色粉末的316 mg(理論上為 96432.doc -32- 1254707 59%)8-羥基-1，3-二氫-苯幷[d]氮呼 _2_酮；MS: m/e=174 (M-H)、 c)8-(3-氟-苄氧基）-l，3-二氫-苯幷[d]氮呼-2-酮：以351 mg (2·5 mmol)碳酸鉀處理15 ml丙酮及！ mW，N_二曱基曱驢胺 之混合物中的400 mg(2.3 mmol)之8-羥基_1，3-二氫-苯幷[d] 氮呼- 2-S同之洛液。此後，將5〇〇 mg(2.5 mmol)之3-敗节基溴 添加至該橙色溶液。在6(TC下將反應混合物攪拌歷時18小 曰守同時形成褐色懸浮液。對加工而言，在減壓下蒸發經 冷卻之反應混合物，於矽膠上將庚烷及醋酸乙酯之1:1混合參 物用作溶離劑使所獲得之殘餘物直接經受管柱層析。獲得 黃色粉末的404 mg(理論上為62%)8_(3_氟_苄氧基卜込弘二 氳-苯幷[d]氮呼-2_酮；MS: m/e=284 (M+H)+。 實例13 ·· 8_(3_氟节氧基）_3_甲基_1，3-二氫-苯幷[d】氮呼-2-酮 在一乾燥燒瓶中，於惰性氣氛下，將7〇 mg(〇 25 mm〇i) 8-(3-氟-苄氧基）-13-二氫-苯幷[d]氮呼酮溶解於5 μ之 四氫呋喃中，且將溶液冷卻至〇。〇。隨後，添加14 mg(〇 3 mmol)之氫化納（5〇%呈油）且在〇。〇下持續授拌分鐘。最馨 、J、力1 7 W(〇.3 mm〇l)之甲基攝。將反應混合物溫至尺丁 並持續攪拌90分鐘。對完成反應而言，在2小時期間將混合 物加熱至40。(：。對加工而言，在減壓下蒸發反應混合物。 將殘餘物溶解於10 ml之醋酸乙酯中，以4 —之水萃取溶 液i接著經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。對純化而言，於 '將庚心及®曰酸乙酯之2 ·· 1混合物用作溶離劑來層析 斤知之原料。獲得黃色固體的51 mg(理論上為69%)之8_(3_ 96432.doc -33- 1254707 氟-苄氧基）-3-甲基-1，3-二氫-苯幷[d]氮呼酮；Ms: m/e二 297 (M)+。 實例14 : 8-(3-氟苄氧基）-3-甲氧基乙醯基二氫_苯幷[d】 氮呼-2-酮 在一乾燥燒瓶中，於惰性氣氛下，將5〇mg (〇18 mm〇1)8-(3-氟-节氧基）_丨，3_二氫—苯幷[引氮呼酮溶解於3 ml之二氯甲烷中，且將溶液冷卻至〇。〇。隨後，添加21 mg(0.21 mmol)之三乙胺且在下持續攪拌。最後，添加 ΙδμΚΟ.ΖππηοΙ)之曱氧基醋酸氯化物。將反應混合物溫至rt 並持續檀摔18小時。對加工而言，在減壓下將反應混合物 瘵發。對純化而言，藉由在管柱上轉化並將二氯甲烷及甲 醇之99: 1混合物用作溶離劑於矽膠上層析所得之原料。獲 得作為白色粕末的15 mg(理論上為24°/。）之8-(3 -氟-苄氧 基）-3-甲氧基乙酿基」，3_二氮苯幷⑷氮呼嗣；= 356 (Μ+Η)、 實例15 : 3·乙酿基_8_(3U氧基)-1，3·二氫-苯幷[d】氮呼-2-酮 在一乾燥燒瓶中，於惰性氣氛下，將1〇3mg(〇 36 mm〇i) 之8-(3-1^苄氧基）4,3-二氫-苯幷[d]氮呼酮及72 mg(〇 9 )之自a S欠鈉懸浮於〇·3 ml之醋酸酸酐中。且將溶液加熱 至140 C歷日寸4小時。對加工而言，將反應混合物冷卻。接 著在減壓下蒗称 …、x。以1.5 ml之冰/水及4 ml之醋酸乙酯來處 理残餘物。將水層分離並以4 —之醋酸乙酯再萃取。經硫 酸鈉乾燥經组人 、、且σ之有機層，隨後在減壓下蒸發溶劑。對純 96432.doc 1254707 化而言’藉由將庚烷至4:1之庚烷與醋酸乙酯之混合物之梯 度用作溶離劑於矽膠上層析所獲得之原料。獲得作為淡黃 色固體的91 mg(理論上為77%)之3·乙醯基_8_(3_氟-苄氧 基）-1，3-二氫-苯幷[d]氮呼-2-酮；MS: m/e=325 (M)+。 實例16:8·(3_氟-节氧基）四氫_苯幷[d]氣呼_2酮 a) 8-羥基-l，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_2_酮：將7〇 mg(〇4 mm〇1)之8-(3_氟-节氧基^，弘二氫_苯幷[d]氮呼_2_酮溶解 於2 ml乙醇中。在添加22 mg之鈀（1〇%在木炭上）之後於 RT及大氣壓下進行氫化。60小時後，將催化劑濾出且蒸發 溶劑以生成62 mg(理論上為88%)的粗8-羥基- l，3,4,5-四氫 苯幷[d]氮呼-2-酮，其無需進一步純化即參與下一步驟·， MS: m/e=176 (M-H)+ 〇 b) 8-(3-氟-苄氧基）-1，3,4,5-四氫-苯幷[(1]氮呼-2_酮：以 664 mg(4.8 mmol)碳酸曱處理30 ml丙酮中的719 mg(4 1 mmol)8-羥基-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-2-酮之溶液。此 後’向該溶液添加883 mg(4·7 mmol)之3-氟苄基漠化物且將 反應混合物在50°C下攪拌達36小時。對加工而言，在減壓 下蒸發經冷卻之反應混合物，且將二氣曱烷與曱醇之99 : 1 混合物用作溶離劑於矽膠上使所得之殘餘物直接經受管柱 層析。獲得黃色粉末的210 mg(理論上為18%)之8-(3-氟_节 氧基）-1，3,4,5-四氳-苯幷[d]氮呼-2- S同；]VIS: m/e=286 (M+H)+。 實例17 : 7-(2,3,4-三氟-苄氧基）-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-2-酮及7-(2,3,4-三氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[e] 96432.doc -35- 1254707 氮味-3-酮 a) 7-甲氧基-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼2-酮及7-曱氧基_ 1，2,4,5 -四氣-本幷[d]鼠呼-3-嗣·將3.4 ml醋酸中的500 mg(2.7 mmol)6-曱氧基-四氫萘酮及350 mg(5.4 mmol)疊氮 化鈉之混合物加熱至70°C。此後，逐滴添加0.85 ml(15.2 mmol)硫酸使得可保持70°C之溫度。在完全添加後，使反應 混合物於冰上水解’接著以固體碳酸氫鈉中和，且以二氯 曱烷萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發。對純化 而言’將二氯曱烧與甲醇之95:5混合物用作溶離劑於石夕勝 上層析殘餘物。獲得作為褐色固體的2〇〇 mg(理論上為 3 9%)7_曱氧基-1，3,4,5 -四氫-苯幷[d]氮呼-2 -酮及7-曱氧基-1，2,4,5 -四鼠-本幷[d]氮呼-3-S同之混合物。MS: m/e=192 (M+H)+。 b) 7-羥基-1，3,4,5-四氫_苯幷[d]氮呼-2-酮及7-羥基-1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼酮：將4 ml之二氯曱烷中的2〇〇 mg(1.0 mm〇l)的7-甲氧基四氫·苯幷[d]氮呼_2_酮與 7-甲氧基-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-酮之混合物的溶液 冷卻至0°C且以4.18 ml(4.2 mmol)之溴三溴化物逐滴處理。 將反應混合物留下加溫至RT且持續授拌1小時。對加工而 言，以1.05 ml(2.1 mmol)的氫氧化鈉（2 M)之溶液處理該混 合物且以二氯甲烧進行萃取。將水層酸化並以醋酸乙酿萃 取。經硫酸鈉乾燥有機層，且隨後，在減壓下將其蒸發。 使異構體之粗混合物，74 mg之褐色固體，無需進一步純化 及特徵化即參與下一步驟；MS: m/e=178 (M+H)+。 96432.doc -36- 1254707 C) 7 — (2,3,4-三氟-苄氧基）-〗，3,4,5_四氫-苯幷[d]氮呼闺 及7 (2,3，心二氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼-3-酮·· 在18小時期間將4 ml之2_丁酮中的6〇 mg(〇 34瓜瓜〇〗）厂羥基_ 1，3,4,5_四氫-苯幷[(1]氮呼-2-酮及7_羥基-1，2,4,5-四氫-苯幷 [c]氮呼-3-酮，94 mg(0.7 mmol)碳酸鉀碳酸鉀及86 mg (0·37 mmol)2’3,4-二氟苄基溴化物的混合物在9〇。〇下加熱。對加 工而s，將反應混合物在減壓下冷卻及蒸發。對純化而言， 將二氯T烷與甲醇之98:2混合物用作溶離劑於矽膠上層析 .亥粗產物。獲仔作為淡黃色固體的5〇㈣理論上為仏％)的鲁 7 (2’3’4-二！^节氧基η，3,4,5_四氫_苯幷⑷氮呼心酮及 7-(2,3,4-三u氧基）]，2,4,5•四氫_苯幷⑷氮呼小酮之Η 混合物；]ViS: m/e=322 (M+H)+。 實例18 · 7-(2,6-一氟-节氧基）+3 4 5四氫苯幷⑷氣年_2· 酮及7_(2,6_二氟-节氧基⑷从四氫-苯幷[e】氮 呼-3-酮
只貝例“Μ描述之相似方式，在存在2-丁嗣中之」 卸讀況下藉由2,6-二以基漠化物進行的7㈣W， 四風-苯謂氮呼·2顿7姻切,5,氫· 3,[實例17b)]之混合物之燒基化生成7-(2,6_二氣 基H，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼相及?佩二氣 基）]，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼，3,之混合物。 藉由將正錢與乙醇之4:1混合物用㈣離劑在！Η 肌c管柱上分離前述的異構體混合物。以η之 均為白色固體的第一溶離7佩二氣基; 96432.doc -37- 1254707 氮-苯幷[C]氮呼-3-酿1[MS: m/e = 3〇4 (M+H)+]及隨後的溶離 異構體7-(2,6-二氟-苄氧基）_i，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_2_酮 [MS: m/e = 304 (M+H)+] 〇 實例19· 7·节氧基-1，3,4,5_四氫_苯幷[d]氮呼酮 a) 7-曱氧基-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼酮及7-甲氧基_ 1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼-3-酮：將3·4 -之醋酸中的$⑼ mg(2.8 mmol)6-曱氧基-2-四氫萘酮及 354 mg(54 mm〇1)疊 氮化鈉加熱至70°C。接著逐滴添加〇·85 ml之硫酸（96%)使得 溫度保持在70。(：。在完全添加後，持續攪拌15分鐘。對加鲁 工而g，在冰上水解反應混合物，隨後藉由氫氧化鈉_溶液 (2 M)之添加將其中和且以二氯甲烷進行萃取。對純化而 口將一氯甲烷與甲醇之99:1混合物用作溶離劑於矽膠上 ， 層析所獲彳于之原料。關於第一溶離異構體，7_甲氧基 四氫苯幷[d]氮呼-2-酮，獲得18〇 mg(理論上為35%)之淡 褐色固體[MS: m/e=191 (M)+]，且關於第二異構體，7_甲氧 基_ 1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼_2_酮，已獲得73㈤以理論上為 14%)之淡褐色固體[Ms: m/e==191 。 _ b) 7-經基-1，3,4,5_四氫苯幷[d]氮呼-2__ :在代下以22·3 ml的一氯甲烷中之二溴化硼之溶液（1 μ)來處理μ二氯 甲烧中的1.07 g(5.6 _：[)之7-甲氧基」，3,4,5-四氫-苯幷[d] 氮呼_2_s同之溶液。在町檀拌達1小時之後，蒸發反應混 合物’且將一乳甲烧與甲醇之95··5混合物用作溶離劑使剩 餘物直接經受層析。獲得作為淡褐色固體的625 mg(理論上 為63/。)之7备基]，3,4,5_四氫·苯幷⑷氮呼im· 96432.doc -38- 1254707 178 (M+H)+。 c”-苄氧基]，3,4,5_四氫_苯幷⑷氮呼_2_酮：以與實例 17C)中描述之相似方式，在9代下於存在2· 丁射之碳酸卸 之狀況下藉由节基演化物進行的7_經基·-四氮-苯幷 [d]虱平2-酮之烷基化生成作為白色固體的孓苄氧基_ 1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼 _2_酮；(m+h)+。 實例2〇 · 7-(3-氟-节氧基）]，3,4，s,氫苯幷⑷氮呼酮 以與實例1 7c)中戶斤#& γ、，+丄、 J r所钿述之相似方式，在存在2 _ 丁酮中之碳 酸鉀之狀況下藉由3- ϋ年|、、自i & ^ 田齓卞基〉臭化物進行的7-羥基-1，3,4,5- 四氫-苯幷[d]氮呼_2,[實例叫]之烧基化生成作為白色 固體的7-(3 -貌-节氧基3 4 S ττη长^ ’，，_四虱-本幷[d]氮呼-2-酮；MS: m/e=286 (M+H)+ 〇 實例21 7 (3氣-节氧基•四氣苯幷⑷氮平_2嗣 以與實例17 c)中描述之相似方式，在存在2_ 丁酉同中之碳 酸鉀之狀況下藉由3_氯节基漠化物進行的7-經基_1 3 4 5· 四氫-苯幷[d]氮呼_2,[實例⑽)]之燒基化生成作為白色 固體的7-(3-氟-苄氧基广丨3 4 5_ 11本幷[d]氮呼-2-酮；MS·. m/e二302 (M+H). 〇 實例22 : 3韻基_7_(3_以氧基）切，5·略苯細氮 坪-2-嗣 在4.5小時期間將〇·12❿丨醋酸酸酐 勺 50 mg(0.2 mmol) 7-(3-氣-午氧基）-1，3,4,5_四氫·笨 子千[d] ι呼-2-酮及33 mg(0.4 mmol)之醋酸鈉之混合物加 …至M5 C。對加工而 言，將反應混合物冷卻且以水及二氣 氣曱k處理。將有機層 96432.doc -39- 1254707 0.5 mM EGTA及0.5 mM苯基曱磺醯基氟化物的20 mM Tris HC1緩衝劑中的Polytron均質器將細胞均質化。藉由以 45,000xg之離心分離獲得細胞薄膜，在以pH值為8_0、包含 0.5 mM EGTA之20 Mm Tris HC1緩衝劑進行的兩個漂洗步 驟之後，薄膜最終重新懸浮於上述緩衝劑中，且將等分試 樣儲存在-80°C下直至使用。 在 96,孔板中使用自 Zhou及 Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]描述之方法修改的分光 光度檢定來檢定MAO-A及MAO-B酶活性。簡言之，在存在 或不存在各種濃度的該等化合物之狀況下於37°C下在pH值 為7.4之〇_1 Μ構酸钟緩衝劑中培育薄膜等分試樣達3〇分 鐘。此週期之後，藉由添加ΜΑΟ基質酪胺連同1 u/ml辣根 過氧化酶（Roche Biochemicals)及 80 μΜ N·乙醯基-3,7-二氫 吩嗅（八111口16\ Red，Molecular Probes)來開始酶促反應。在 2〇〇 μΐ之最終容積中在37C下進一步培育試樣達3〇分鐘且 接著使用 SpectraMax 板閱讀器（Molecular Devices)以 57〇 nm之波長判定吸收率。在存在用於ΜΑ〇_Α21〇 μΜ氣吉靈 (cl〇rgyline)或用於 MA〇_Bi 1〇 μΜ ^迪普米尼 之狀況下判定背景（非特定）吸收率。 稭由使用電腦程式將資料擬合至四參數邏輯斯諦方程 ^>gistic equation)自一式兩份地使用九種抑制劑濃度而獲 得之抑制曲線來判定IC5G值。 θ本發明之化合物為特定MAO-B抑制劑。如在上述檢定中 里、彳的式I之化合物之IC5〇值介於1〇卜河或更小之範圍内，通 96432.doc 1254707 常介於1 μΜ或更小，且理想地介於〇1 μΜ或更小。下表展 示例示性IC5G值： AJMMAO-B [IC5〇(MM)] ~~AIIMAO-A [IC5〇 (μΜ)]-
因此，舉例而言，在其中Β型單胺氧化酶之活性發揮作用 或涉及Β型單胺氧化酶之活性的疾病及病症之治療及預防 中，藥學化合物可有效作為Β型單胺氧化酶之選擇性抑制 劑。該等病症尤其包括急性及/或慢性神經錯亂。 急性及/或慢性神經錯|L包括精神病，精神分裂症，阿爾 茨海默病，諸如輕度認知障礙、與年齡相關之認知下降、 血管性癡呆、帕金森氏病、與抑#及焦慮相關之記憶障礙 的認知障礙及記憶缺損’唐氏综合症，中㉚，外傷腦損傷 及注意缺損障礙其它可治療之適應症為由捷徑術或移植、 腦之血液供應不足、脊髓損傷、頭部受傷所引起的受限定 之腦功能’由懷孕、心搏停止及低血糖所引起的缺氧。其 它可治療之適應症為急性或慢性疼痛、亨廷頓氏舞蹈病:、 肌肉縮性側索硬化（ALS)、&AIDS所引起的礙呆、眼損卜 視網膜病、由藥物引起的特發性帕金森氏症或帕金森:症 96432.doc -42- 1254707 以及導致麵胺酸缺乏功能之病症，例如肌肉痙攣、驚炉、 偏頭痛、尿失禁、尼古丁上癮、精神病發作、鴉片上癌、 焦慮、嘔吐、運動障礙及抑鬱。 在一實施例中，急性及/或慢性神經障礙為阿爾茨海默 病。在另一實施例中，急性及/或慢性神經障礙為輕度認知 障礙或老年性癡呆。 如本文所使用，需要治療急性及/或慢性神經障礙之哺乳 動物意為正遭受急性及/或慢性神經障礙或處於遭受急性 及/或慢性神經障礙之危險的哺乳動物，例如人類。 春 如本文所使用，用於急性及/或慢性神經障礙之術語”治 療"（"treat”、”treating”及"㈣加⑽"）及其類似術語指代減 緩、改善、減輕或逆轉當前折磨患者此一病症或與該病症 相關的任何症狀之方法，以及預防該病症或其任何症狀發 生的方法。 & - 醫藥化合物可用作（例如）呈醫藥製劑形態之藥物。醫藥 製d可口服’例如以片劑、糖衣片劑、糖衣丸、硬及軟膠 囊^液、乳劑或懸浮液之形態。然而，亦可經直腸實現 技藥例如以㈣丨之形態，或非經腸不經腸 例如以針劑之形態。 + 制樂學上可接為丨丨 ^ 妾又諸如酉樂上可接受之载劑、賦形劑 4，意為藥理μ 1 π > ^ 予上可接受且對投藥該特定化合物之患者大 體上無毒。 狀有效量，，意為可有效地預防、減輕或改善疾病之症 狀或乙長受治療的患者之生存時間的量。 96432.doc -43- 1254707 本fx月之進—步目標為··基於根據本發明之化合物的藥 物及其製造以及亨蓉 Μ專化合物在控制或預防由B型單胺氧化 酶抑制劑所調節 η即之疾病中的用途及分別用於製造相應藥物 之用途。 =用於醫藥製劑之生產的醫藥上惰性、無機 :劑來處理醫藥化合物。可將乳糖、玉米殿粉或其衍生物、 π n硬脂酸或其鹽及其類似物用作（例如）片齊卜糖衣片 J糖衣，及硬膠囊之載劑。軟膠囊之適當载劑為(例如) 植物油1、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物；然 而取決於活性物質之性f，在軟膠囊之狀況下通常不需要 载士用★於溶液及糖衆劑之生產的適當載劑為（例如）水、多 讀、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇類、多 兀醇甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式〗之化合物 ^水溶鹽的水性注射劑，但通常非為必要。用於栓劑之適 當載劑為（例如）天然或硬化之油、壤、脂肪、半液體或液體 多兀醇及其類似物。 /外’ W藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用於改變滲透 壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包括其它治 療上有價值之物質。 如前述，包含醫藥化合物及治療上惰性之賦型劑的藥物 亦為本發明之—目&’此等藥物之生產方法亦為本發明之 一目的，其包括使一種或多種醫藥化合物及（若需要）一種或 夕種其它治療上有價值之物質連同一種或多種治療上惰性 96432.doc -44- 1254707 載知丨形成蓋命製劑（galenical)劑型。 J里可在寬廣限制内變化且當然適於每一特定狀況中之 個別要求。大體而言，口服用藥及腸胃外投藥之有效劑量 介於0.01-20 mg/kg/天之間，其中〇1-1〇 mg/kg/天之劑量對 上述所有適應症皆為較佳。因此，重量為7 〇 之成人的每 曰劑畺介於母天〇·7至1400 mg之間，較佳地為介於每天γ與 700 mg之間。 實例A :片劑 以一習知方式生產下列組合物之片劑： 活性成份 mg/片劑 100 粉末狀乳糖 95 白色玉米澱粉 35 聚乙稀π比洛唆@同 8 羧曱基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 片劑重量 250 實例B :片劑 以一習知方式生產下列組合物之片劑： mg/片劑 活性成份 200 粉末狀乳糖 100 白色玉米澱粉 64 96432.doc -45- 1254707 聚乙烯σ比洛σ定酉同 12 羧曱基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 片劑重量 400 實例c:膠囊 生產下列組合物之膠囊： mg/膠囊 活性成份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石粉 5 硬脂酸錤 1 膠囊填充重量 150 將具有適當粒度之活性成分、結晶乳糖及微晶纖維素彼 此均質地混合，篩分且其後摻合滑石粉及硬脂酸鎭。將最 終混合物填充入適當尺寸之硬膠囊。 實例D :注射溶液 注射溶液可具有下列組合物且以通常方式製成： 活性物質 1 ·0 mg 1 N HC1 20.0 μΐ 醋酸 0.5 mg NaCl 8.0 mg 苯酉分 10.0 mg 96432.doc -46- 1254707 1NNa0H q.s. ad pH 5 q.s· ad 1 ml 根據前述内容，本發明亦提供： ⑷用作B型單胺氧化酶活性之選擇性抑制劑的醫藥化人 物，例如，用於上文所陳述之任何特定適應症； 口 ⑻包含作為活性成份的⑷中之醫藥化合物連同用於盆 之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物； 、〃 ⑷用於治療或預防其中對B型單胺氧化酶 抑制起作用或涉及對B型單胺氧化广 疾病或病症的醫藥組合物，盆包括⑷之&擇性抑制的 種載劑； 一括⑷中之醫藥化合物及— (d)用於在治療需要治療之患者中治 、、 應症的方法，其包括投筚&療有 可别述特定適 ⑷用於治療或預防其中對_ -条化“勿; 4 ^ 旱知氣化® ^活性之選埋 抑制起作用或涉及對B型單胺氧化酶、擇随 疾病或病症的方法，其包括向需要复之^=擇性抑制的 量的（a)中之醫藥化合物； 〜者知以治療有效 型單之:条化°物用於製造用於治療或預防其中對B ㈣活性之選㈣抑制㈣ / 氧化酶活性之選擇性抑制的 /及對B型早胺 (g)製備⑷中之化合物的方法。…丙症的藥物的用途； 96432.doc -47-

Claims (1)

  1. 夢石131855號專利申請案 厂-〜—一~———一——-— ς申請專利範圍替換本(94年11月）年月 E!修（更)正本 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物
    其中 R1為氫或甲基； R2為氫、（CVC3)-烷基、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2 、-S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CrCs)-烷基或 -0-((^-03)-烷基； R6為氳、-CH3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2或-NHCH2CH3， X-Xf 為-CH2-CH2-且 Y_Y’為-CH2-CH2_;或 X-X1 為-CH2-CH2_且 Y-Y1 為-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH=CH·且 Y-Y’為-CH2-C(0)-;或 X-X%-CH2-C(0)-且 Y-Y’為 _CH2-CH2-;或 X-X，為-CH2-且 Y-Y’為-CH2-CH2-C(0)·; 及其醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式I之化合物，其中R1為氳。 3. 如請求項1之式I之化合物，其中R2為氫。 4·如請求項1之式I之化合物，其中R2為-CH3、-CH2C(0)NH2 96432-941122.doc 1254707 或-ch(ch3)c(o)nh2。 5.如請求項1之式I之化合物5其中R2為-S(0)2CH3或-C(0)R6 ，其中 R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、》ch2c(o)nh2 、-〇ch3、_nh2*-nhch2ch3。 6·如請求項1之式I之化合物，其中R3、R4及R5獨立地為氫或 鹵素。 7·如請求項1之式I之化合物，其中X-XKH2-CH2-且Y-Y’ 為-CH2-CH2-。 8. 如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH2-CH2-且Y-Y’ 為-ch2-c(o)-。 9. 如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH=CH-且Y-Y* 為-ch2-c(o)-。 10. 如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH2-C(0)-且Y-Y’ 為-CH2-CH2_。 11 ·如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH2且Y-Y’為 -ch2-ch2-c(o)-。 1 2.如請求項1之式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CkCO-烷基或 -CKCi-c;)-烷基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-C(0)NH2、-CH2C(〇)NH2、 -OCH3、-NHj-NHCH2CH3 ; 96432-941122.doc - 2 - 1254707 X-X1 為-CH2-CH2-且 Y-Yf 為-CH2-CH2-;或 X-X’為-CH2-CH2-且 Y-Y，為-ch2-c(o)-;或 X-X，為-CH=CH-且 丫-丫’為_0：112-(：(〇)-;或 乂-乂’為-0112-(：(0)·且 Y-Yf 為-CH2-CH2-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y’為-ch2-ch2-c(o)-。 13 ·如請求項1之式I之化合物，其選自 1-[7-(3 -氟-节氧基）-1，2,4,5 -四氮-苯幷[d]氮呼-3 -基]-乙 酮、 1- [7-(3-氟-节氧基）-1，2,4,5-四氯-苯幷[(1]氮呼-3-基]-2-甲 乳基-乙S同、 2- [7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[〇1]氮呼-3-基]-2-氧 代-乙醯胺、 3- [7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-基]-3-氧 代-丙醯胺、 7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[(1]氮呼-3-羧酸甲酯、 7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氳-苯幷[(1]氮呼-3-甲醛、 7_(3-氟-苄氧基）-3-曱磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[d]氮 口乎、 7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-羧酸醯胺、 7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氳-苯幷[d]氮呼-3-羧酸乙醯 胺、 2-[7-(3 -氣-卞氧基）-1，2,4,5-四鼠-苯幷[d]氮呼-3-基]-乙酿 胺、 (RS)-2-[7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氳-苯幷[d]氮呼-3- 96432-941122.doc - 3 » 1254707 基]丙醯胺、 編幷[d]氮呼_2.、 (弘鼠-苄氧基）-3-甲基d 3、— 8^(3^ - ^ ^ . 一虱·本幷[d]氮呼 酮、 (3氣-卞乳基）-3-甲氧基乙醯 •2-酮 土丄，扣一虱-本幷[d]氮呼 乙醯基4-(3-氟-苄氧基）_丨 & # 8 n ^ ^ ，-一虱·本幷[d]氮呼-2-酮、 7 ,0 . 辽·本幷[d]氮呼-2-嗣、 ，，4·二氟-苄氧基）-1，3,4 5_ η (Ο ^ Λ 四本幷[d]氮呼-2-酮、 / 基⑴’4,5,氫·苯幷⑷氮呼-3务 7:::氣-节氧基⑴，4,5·四氯蝴 卞乳基]，3,4,5_四氫-笨幷⑷氮呼_2_酮、 7_(3ϋ氧基)-1，3,4,5,氫·笨幷⑷氮呼_2,、 7 (3-鼠-卞氧基）心〆，5_四氫_笨幷⑷氮呼|嗣、 乙西耻基_7_(3_氯_节氧基）_1，3,4,5_四氯_笨幷[幻氮呼_2_ 酮及 14. 7-(3-1节氧基H，2,4,5_四氫-笨幷[c]氮呼 一種製備如請求項1的式I化合物之方法，
    其中 R1為氫或甲基； 96432-941122.doc -4- 1254707 R2為氫； R反及11獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci-C3)-烷基或 -〇-(cVc3)-烷基； X-X、-CH2-CH2-XY_Y、_CiVCH2_;4 X一X 為-CH2-CH2-且 Y-Y，為 _Ch2-C(〇)-;或 χ-Χ 為-CH=CH-且 Y-Y’為-CH2-C(0>;或 χ-Χ 為-CH2-C(0)-且 Y-Y’為·CH2_CHr ;或 χ-χ’為 <112_且 γ_γ，為-CH2_CH2-C(〇)-; "亥方去包括將一保護基團P1自式II之化合物分解：
    八中p為選自由第三_丁氧羰基、甲氧羰基或9_芴基-甲氧 罗厌基組成之群的保護基團。 15. 一種製備如請求項1的式I化合物之方法，
    R3 其中 R1為氫或曱基； r2 為氫、（Ci-C3)-烷基、-ch2c(0)nh2、-ch(ch3)c (〇)ΝΗ2、-SCOhCHs或-C(0)R6 ; 96432-941122.doc -5- 1254707 R、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Cl-C3)_烷基或 -〇-(cvc3)-烷基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-C(0)NH2、-CH2C(0)NH2、 -〇ch3、-NH2*-NHCH2CH3，X-X，為-CH2-CH2-JLY-Y，為 -CH2_CH2_ ;或 X_Xf 為 _ch2-ch2-且 Y-Y’為-ch2-c(o)-;或 X-XKH=CH-且 Y-Y’為-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-C(0)-且 Y-Y，為-CH2-CH2-;或 X-X1 為-CH2-且 γ_γ’為-CH2_CH2-C(0)-; 該方法包括使式in之化合物：
    與式IV之化合物反應：
    其中Z為OH，或者，當R2為-S(0)2CH3或-C(0)R6時，則Z 亦可為鹵素或磺酸殘基。 16. 一種製備如請求項1的式I化合物之方法，
    96432-941122.doc -6- 1254707 其中 R1為氫或甲基； R2為、S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R、及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci_C3)-烷基或 烷基； R 為氫、-CH3、-CH2OCH3、_〇CH3，-NH2 或-NHCH2CH3， X々為-CH2-CH2-且 Y—γ’為一CH2_CH2-;或 為-CH2-CH2HY，為 _Ch2_c(0)-;或 為-CH=CH-且 Y-Y1_CHrC(0)_;或 X’x’為-CH2_C(〇)_且 Y-Y，為-CH2_CH2-;或 為-CH2-且 Y-Y，為-CH2-CH2-C(0：l·; 5亥方法包括使其中R2為氫的式J化合物與活化醯基衍生物 反應；或藉由使用一種縮合試劑進行酸之縮合反應；或 藉由與活化續1藍基衍生物之反應；或藉由與異氰酸酯之 反應。 •一種製備如請求項1的式I化合物之方法，
    17 其中 R1為氫或甲基； R 為，S(0)2CH3 或-C(0)R6 ; R、R及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci-Cs)-烧基或 96432-941122.doc *7 Ϊ254707 ^(cvc3)-烷基； R6為-c(o)nh2或-ch2c(o)nh2， X'X、-CH2-CH2-且 Y-Y，為·cHrCHr;或 Χ·χ’為 _CH2-CH2-且 Y-Y、_CH2-C(0)-;或 χ-χ’為-CH=CH_ 且 Y-Y，為-Ch2_c(0)-;或 為-CH2-C(0)-且 Y-Y，為 _CH2_CH2-;或 X-X’為-CH2-且 γ-γ’為-CH2-CH2-C(0)-; 该方法包括使其中R2為氫的式J化合物與一活化醯基衍生 物反應；或藉由使用一種縮合試劑進行的酸之縮合反 應’且將該所得之酯官能轉化為相應之醯胺。 一種製備如請求項1的式=化合物之方法，
    R1為氫或甲基； R 為（(^_〇：3)_烷基、-CH2C(〇)NH2或-ch(ch3)c(o)nh2 ; r3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci_c士烷基或 -〇-(Ci，C3)-烷基； X-X’為 _CH2-CH2-且 Y-Y，為 _CH2_CH2_;或 X-X’為-CH2_CH2-且 Y-Y，為 _CH2-C(0)-;或 X-X 為-CH=CHHY’為 _CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-C(0)-且 Y-YKHrCH2-;或 Χ·Χ’為-CH2-且 γ-γ，為 _CH2-CH2-C(0)_ ; 96432-941122.doc Q 1254707 該方法包括使其中R2為氫的式I化合物與一種烷基化劑反 應’該烧基化劑選自由包括鹵化物、甲苯石黃酸鹽、甲磺 酸鹽及二氟甲磺酸鹽之烧基化劑組成之群。 19. 一種用於治療或預防其中B型單胺氧化酶活性之選擇性 抑制作用扮⑨-角色或與其關聯之疾病或病症之醫藥組 合物’其包括作為活性成份的如請求項i之式Ϊ之化合物或 其醫樂上可接受之鹽連同A 劑。 ，、上可接党之稀釋劑或载
    種如請求項1之式工之化合物 於掣；生鱸仏H X 西梁上可接党之鹽 於衣&樂物的用途，該藥物係 乙凰 胺氧化酶活& >I 、 /α療或預防其中;B型 孔g坶沽性之選擇性抑 土 之疾病或病症。 /刀凉一角色或與其關 21.如請求項20之用途， 年性癡呆。 '"疾病為阿爾茨海默氏病或:
    96432-941 J22.d( -9
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