NO300497B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO300497B1 NO300497B1 NO923413A NO923413A NO300497B1 NO 300497 B1 NO300497 B1 NO 300497B1 NO 923413 A NO923413 A NO 923413A NO 923413 A NO923413 A NO 923413A NO 300497 B1 NO300497 B1 NO 300497B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- benz
- azepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 alkyl enol ether Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- CPGVEVDFZYFBBP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,3-dione Chemical compound OC1=CC(=O)C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C12 CPGVEVDFZYFBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- HYBUQXTXDARMCD-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 HYBUQXTXDARMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZDKHCCCWHUYAZ-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(Br)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(Br)C=C21 NZDKHCCCWHUYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FANSSUFKBOHNSS-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(F)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=C(F)C=C21 FANSSUFKBOHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004550 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 3
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXUVQTOWLYMDMG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1 WXUVQTOWLYMDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMOBOHXNLDVPW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methoxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JKMOBOHXNLDVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CVZHTBMFVPENFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CVZHTBMFVPENFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1 OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBHRIABDGPNHSX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC(C)OC1=CC(=O)C1=O RBHRIABDGPNHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCNQSROWAIBSRT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-3-propan-2-yloxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CC(=O)C1(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 JCNQSROWAIBSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJXXUIAFRBGYMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-di(propan-2-yloxy)cyclobut-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=C(OC(C)C)C(=O)C1O VJXXUIAFRBGYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYNSUKUJHWWDIY-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2-propan-2-yloxynaphthalene-1,4-diol Chemical compound FC1=CC(F)=CC2=C(O)C(OC(C)C)=CC(O)=C21 VYNSUKUJHWWDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIMAYXKDBHTQHC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 IIMAYXKDBHTQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEQQYEMVEPYBQK-UHFFFAOYSA-N C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 BEQQYEMVEPYBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004340 hydroxynaphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- DPKKOVGCHDUSAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 DPKKOVGCHDUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC(C)OC1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWYSQSQKVAXML-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SJWYSQSQKVAXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUHKAAEBQKYPC-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(Br)=CC(Br)=C21 ALUHKAAEBQKYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYQNLIGFPGKMN-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2-methoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1F VDYQNLIGFPGKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYGBKWAVAEPEH-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2-propan-2-yloxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(OC(C)C)=CC(=O)C2=C1F QGYGBKWAVAEPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 101000966429 Chlamydomonas reinhardtii Dynein, 70 kDa intermediate chain, flagellar outer arm Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- ZJPOEIQBAPCMMA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 ZJPOEIQBAPCMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- NFNXDFPMKSCTNQ-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Br)C=C(Br)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Br)C=C(Br)C=C21 NFNXDFPMKSCTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVZXXVMRONLKL-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 VTVZXXVMRONLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIDDGUPNXEYIO-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(F)C=C(F)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(F)C=C(F)C=C21 HYIDDGUPNXEYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJCEYDDYVTPBK-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 Chemical class N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 MJJCEYDDYVTPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000011556 gerbil model Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N hydroxynaphthoquinone Natural products C1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N moniliformin Chemical compound OC1=CC(=O)C1=O KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av benz[b]azepin-forbindelser som er nyttige ved behandling av neurologiske sykdommer generelt hos pattedyr, så som mennesker. Mer spesielt er forbindelsene nyttige ved behandling av slag og/eller andre neurodegenerative forstyrrelser så som hypoglykemi, cerebral lammelse, transient cerebralt ischemisk anfall, perinatal asfyksi, epilepsi, psykose, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateral sklerose, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Olivo-pontocerebellar atrofi, viral-fremkalt neurodegenerering så som ervervet immunodeficiens-syndrom og sinnsykdom forbundet dermed, anoksi så som ved drukning, ryggmargs- og hjerne-skade, forgiftning med eksogene nervegifter, og kronisk smerte, for å hindre medikament- og alkohol-abstinens-symptomer, og for å hindre toleranse og avhengighet av opiate smertestillende midler. Oppfinnelsen angår spesielt fremstilling av nye benz[b]azepin-forbindelser som er nyttige til å redusere neurologisk degene-rering som kan fremkalles ved slag og tilknyttet funksjonell svekkelse som kan være et resultat. Behandling ved anvendelse av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan være helbredende eller terapeutisk ved administrering av forbindelsen efter et ischemisk anfall for å dempe virkningene av anfallet. Behandling kan også være profylaktisk eller pro-spektiv ved administrering av en forbindelse for å forebygge at et ischemisk anfall skal finne sted, f.eks. hos en pasient som er disponert for slag.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Det er kjent at et ischemisk anfall kan utløse en drama-tisk økning i ekstracellulære konsentrasjoner av de stimule-rende aminosyrer glutamat og aspartat, som igjen kan forårsake forlenget neuronal eksitasjon som fører til massiv tilstrøm-ning av kalsium fra ekstracellulære til intracellulære steder i hjerne-nerve-celler. Det kan derved dannes kalsium overbe-lastning som medfører en rekke virkninger som fører til celle-nedbrytning og som til slutt resulterer i celle-død. N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptor-komplekset antas å spille en betyd-ningsfull rolle ved den rekke virkninger som fører til celle-nekrose efter et ischemisk anfall.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse kan være nyttige ved en rekke neurodegenerative forstyrrelser fordi de virker som eksitatorisk aminosyre-antagonister. De kan gjøre dette indirekte, via allosterisk modulering av glutamat-bindingsstedet, spesifikt ved å virke som antagonister for den stryknin-insensitive glycin-reseptor på NMDA reseptor-komplekset. De kan også gjøre dette direkte ved å bindes til glutamat-stedet selv på NMDA-reseptor-komplekset.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I, et farmasøytisk godtagbart salt derav eller en alkyl-enoleter derav med formel II:
hvor:
12 3 4
R , R , R og R uavhengig er valgt fra:
hydrogen,
(1-3C)perfluoralkyl,
halogen, nitro og cyano; og
R<5> er en (1-5C)alkylgruppe,
forutsatt at R 2 og R 3 ikke begge (uavhengig) er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen når R<1> og R<4> er hydrogen.
Visse forbindelser med formel I er kjent fra UK patent 1.340.334, og også fra Birchall and Rees, Can. J. Chem., 52, 610 (1974). Nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen 2 3 omfatter imidlertid de med formel I og formel II hvor R og R ikke begge (uavhengig) er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen når R<1> og R4 er hydrogen.
Selv om det ikke ønskes å være bundet av teorier, antas at forbindelsene med formel II kan omdannes til 3-hydroksy-derivatene in vivo, og at de følgelig kan virke som "prodrugs".
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede radikaler, men det skal forstås at henvisning til individuelle radikaler så som "propyl" bare omfatter det lineære ("normale") radikal, idet forgrenede isomerer så som "isopropyl" angis spesielt.
"Halogen" som anvendt generelt her betyr fluor, klor, brom eller jod.
Det vil forstås av fagfolk på området at mange av forbindelsene beskrevet her kan eksistere og tegnes i forskjellige tautomere former, og alle henvisninger til en spesiell struk-tur skal forstås å omfatte de forskjellige tautomere former derav. "~
Spesielle betydninger for (1-5C)alkyl omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl og neopentyl.
Spesielle betydninger for R<1->R<4> som (1-3C)perfluoralkyl omfatter trifluormetyl, pentafluoretyl og heptafluorpropyl.
Spesielle betydninger for R 1 -R 4 som halogen omfatter fluor, klor, brom og jod.
Mer spesielle betydninger for (1-5C)alkyl omfatter metyl, etyl og propyl.
Mer spesielle betydninger for R 1 -R 4 som (1-3C)perfluor-alkyl omfatter trifluormetyl og pentafluoretyl.
Mer spesielle betydninger for R 1 -R 4 som halogen omfatter fluor, klor og brom.
12 3 4
Foretrukne betydninger for R , R , R og R omfatter hydrogen og halogen.
Foretrukne betydninger for (1-5C)alkyl omfatter metyl og etyl.
Mer foretrukne betydninger for R 1 og R 3 omfatter hydrogen, fluor, klor og brom.
Mer foretrukne betydninger for R 2 og R 4 omfatter hydrogen .
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter: 8-klor-2, 5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 7- klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 8- brom-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 8-fluor-2 , 5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 6 , 8-diklor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 6,8-dibrom-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 6, 8-difluor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]-azepin; og (1-5C)alkyl-enol-etrene derav (dvs. forbindelser med formel II hvor R 5 er (1-5C)alkyl), særlig metyl- og etyl-enol-etrene. Benz[b]azepinene med formel I og alkyl-enol-etrene med formel II fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en tilsvarende alkyl-enoleter med formel III
omsettes med natriumazid i ufortynnet trifluormetansulfonsyre eller konsentrert svovelsyre,
og når en forbindelse med formel I ønskes, omsettes en forbindelse med formel II med et bortrihalogenid;
og derefter, når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I med en egnet base som gir et fysiologisk godtagbart kation.
Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de nødven-dige utgangsmaterialer for fremgangsmåten beskrevet ovenfor, fremstilles ved metoder valgt fra standard organisk kjemiske teknikker, teknikker som er analoge med syntese av kjente, strukturelt tilsvarende forbindelser, eller teknikker som er analoge med de som er beskrevet ovenfor eller metodene beskrevet i eksemplene.
En forbindelse med formel II fremstilles ved omsetning av en tilsvarende alkyl-enol-eter med formel III, med natriumazid i ren- trifluormetansulfonsyre eller konsentrert svovelsyre (Schmidt-reaksjon) ved en temperatur på ca. 0°C til ca. romtemperatur. Trifluormetansulfonsyre foretrekkes i tilfeller
14 5
hvor én eller flere av R -R er halogen. R er fortrinnsvis metyl eller etyl for å lette Schmidt-reaksjonen.
En metyl-enol-eter med formel III kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende hydroksynaftokinon med formel IV med en tilsvarende alkohol med formelen R OH, så som metanol eller etanol, i nærvær av en egnet syre så som vannfritt hydrogenklorid. Hydroksy-naftokinonene med formel IV kan fremstilles ved oksydasjon av et tilsvarende tetralon med formel V eller formel Va. Oksydasjonen kan hensiktsmessig utføres som en ett-kars metode i et egnet oppløsningsmiddel så som tert-butanol og i nærvær av en egnet base så som kalium-tert-butoksyd, med oksygen boblet gjennom reaksjonsblandingen. Det vil—også forstås av fagfolk på området at egnede trinnvise eller fler-kars variasjoner av ett-kars-metoden også kan anvendes.
Mange av tetralonene med formel V og/eller Va som er egnet for anvendelse ved oppfinnelsen er enten tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved metoder som allerede er kjent innen teknikken. For eksempel kan 1-tetralonet med formel V fremstilles ved cyklisering av en tilsvarende syre med formel VI under sure betingelser, f.eks. med polyfosforsyre under anvendelse av varme. Et 2-tetralon med formel Va kan fremstilles ved innføring av etylen i det tilsvarende fenyl-eddiksyre-klorid med formel Via, fulgt av cyklisering, ved å følge den generelle metoden ifølge Rosowsky et al, J. Org. Chem. 3_3, 4288 (1968) .
Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved reduksjon av et tilsvarende keton, f.eks. ved reduksjon av en forbindelse med formel VII ved metoder kjent innen teknikken, f.eks. en Wolff-Kishner-reduksjon for reduksjon av karbonylgruppene under anvendelse av hydrazin og base.
Forbindelser med formel Via kan fremstilles ved omdannel-se av en benzylalkohol med formel VIII (X=OH) til et tilsvarende benzylklorid (X=C1) (f.eks. ved omsetning med en passende reaktant, så som tionylklorid), fulgt av omsetning av det således dannede benzylklorid med et egnet alkalimetallcyanid (f.eks. natriumcyanid) for å frembringe cyanid-fortrengning av kloridet og derved danne et tilsvarende benzylcyanid (X=CN). En syre med formel Via kan fremstilles som kjent innen teknikken ved å hydrolysere benzylcyanidet under sure betingelser.
Alternativt kan syrene med formel Via dannes ved brominering av et toluen svarende til formel VIII hvor X=H for å danne det tilsvarende benzylbromid (X=Br), fulgt av fortrengning med cyanid som beskrevet ovenfor for å danne syren Via.
Det skal bemerkes at mange av enol-etrene med formel III også kan fremstilles i henhold til retningslinjene beskrevet i S.T. Perri et al, Org. Syn, 6J., 220 og J.M. Heerding and H.W. Moore, J. Org. Chem., 56, 4048-4050 (1991). Syntesen illustreres -generelt i Skjema I (angitt på sidene som følger efter eksemplene), som følger. Organolitium-forbindelsen 10 kan omsettes med semikvadratsyresalt- eller semikvadratsyre-forbindelsen (semisquarate or semisquaric acid compound) 12 for derved å produsere 4-(disubstituert aryl)-3-alkoksy-4-hydroksy-2-cykobutenon 14. Det skal bemerkes at semikvadratsyresalt -forbindelsen 12 lett kan oppnås som angitt i Heerding and Moore, supra, ved behandling av dialkyl-saltet av kvadrat-syre (så som dietyl-, diisopropyl- eller dibutyl-saltet, som alle er kommersielt tilgjengelige fra Aldrich) med et egnet reduksjonsmiddel så som litium-tri-tert-butoksyaluminohydrid, fulgt av hydrolyse av mellomproduktet 13 som derved oppnås i vandig saltsyre. Forbindelsen 14 kan i sin tur, ved opp-varmning i et egnet oppløsningsmiddel så som xylen, omdannes til hydrokinonet 16. Hydrokinonet 16 kan derefter oksyderes (f.eks. med jern(III)klorid) til det tilsvarende naftokinon 18. Forut for utførelsen av Schmidt-reaksjonen på naftokinonet kan om nødvendig naftokinonet 18 transforetres, f.eks. med metanolisk saltsyre, for derved å gi metoksynaftokinonet 2 0 med formel III.
Eksempler på egnede farmasøytisk godtagbare salter er salter dannet med baser som danner et fysiologisk godtagbart kation, så som alkalimetall- (f.eks. natrium- og kalium-), jordalkalimetall-, aluminium- og ammoniumsalter, så vel som salter fremstilt med egnede organiske baser så som trietyl-amin, morfolin, piperidin og trietanolamin. Det må sørges for å unngå metaller og/eller metall-blandinger som kan resultere i metall-katalysert dekomponering av den aktive bestanddel.
Når det anvendes for terapeutisk behandling efter et slag administreres et benz[b]azepin med formel I generelt som et passende farmasøytisk preparat som omfatter et benz[b]azepin med formel I som angitt ovenfor sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer, idet preparatet tilpasses for den spesielle administreringsvei som velges. Slike preparater tilveiebringes som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. De kan oppnås under anvendelse av konvensjonelle metoder og tilsetningsstoffer og bindemidler, og kan være i en rekke doseformer. F.eks. kan de være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrering; i form av suppositorier for rektal administrering; og i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for administrering ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon.
Dosen av forbindelsen med formel I som administreres vil nødvendigvis måtte varieres i henhold til prinsipper som er velkjent innen teknikken og som tar i betraktning administreringsvei, alvorlighetsgraden av den ischemiske skaden, og størrelse og alder til pasienten. Generelt vil en forbindelse med formel I administreres til et varmblodig dyr (så som et menneske) slik at en effektiv dose mottas, f.eks. en dose i området ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt intrave-nøst .
Det vil være klart for fagfolk på området at en forbin-deise med formel I kan administreres sammen med andre tera-peutiske eller profylaktiske midler og/eller medikamenter som ikke er medisinsk inkompatible med denne.
Virkningene til forbindelser med formel I som antagonister ved glycin-reseptoren i NMDA-reseptor-komplekset kan vises ved standard forsøk så som [ 3H]-glycin-bindingsforsøket, ved funksjonelle forsøk in vitro så som tester for måling av glutamat-fremkalte kontraksjoner av marsvin-ileum, og ved forsøk in vivo så som ischemi fremkalt ved karotid okklusjon i ørkenrotte-modellen.
Ved [ 3H]-glycin-bindings-forsøket ble neuronale synaptiske membraner preparert fra voksne (ca. 250 g) Sprague-Dawley hannrotter. Ny-dissekert cortex og hippokamp homogeniseres i 0,32 M sukrose (110 mg/ml). Synaptosomer isoleres ved sentrifugering (1000 xg, 10 minutter), den over-liggende væsken pelletiseres (20.000 xg, 20 min.) og suspenderes påny i dobbelt-destillert vann. Suspensjonen ble sentri-fugert i 20 minutter ved 8.000 xg. Den resulterende super-natant og brungule belegg vaskes to ganger (48.000 xg, 10 min., resuspensjon i dobbelt-deionisert vann). Den endelige pellet fryses raskt (tørris/etanol-bad) under dobbelt-deionisert vann og lagres ved -70°C.
Forsøks-dagen homogeniseres tinte synaptiske membraner med en Brinkmann Polytron (tm, Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.) vev-homogenisator i 50 mM tris(hydroksyrnetyl)-aminometan-citrat, pH 7,1. Membranene inkuberes med 0,04% Sufact-AMPS X100 (tm, Pierce, Rockford, IL) i buffer i 20 minutter ved 3 7°C og vaskes seks ganger med sentrifugering (48.000 xg, 10 min.) og resuspensjon i buffer. Den endelige pellet homogeniseres ved 200 mg våtvekt/ml av buffer for bindings-forsøket.
For [ 3H]-glycin-binding ved N-metyl-D-aspartat-reseptoren, inkuberes 20 nM [ 3H]-glycin (40-60 Ci/mmol, New
England Nuclear, Boston, MA) med membranene suspendert i 50 mM tris(hydroksymetyl)aminometan-citrat, pH 7,1 i 30 minutter ved 4°C. Glycin, 1 mM anvendes for å definere den ikke-spesifikke binding. Bundet [ 3H]-glycin isoleres fra fritt under anven-deise av en Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) celle-høster for vakuumfiltrering over glassfiber-filtere (Whatman GF/B fra Brandel, Gaithersburg, MD) forhåndsbløtet i 0,025% polyetylenimin. Prøvene som ble holdt igjen på glassfiber-filtrene renses 3 ganger med totalt 2,5 ml iskald buffer. Radioaktiviteten måles ved væske-scintillasjons-telling. IC5Q-verdier oppnås fra en minste-kvadrat regresjon av en logit-log transformasjon av dataene. Typiske IC5Q-verdier for forbindelser ifølge oppfinnelsen illustreres ved forbindelsen ifølge Eksempel 1 (IC50 = 30 nanomolar (nM)), Eksempel 3 (IC5Q = 97 nM) og Eksempel la (IC5Q = 1,0 mikromolar ( fiM) .
For glutamat-fremkalte kontraksjoner av marsvin-ileum, er metodikken som beskrevet tidligere (Luzzi et al, Br. J. Pharmacol. 95, 1271-1277 (1989). Den langsgående muskel og ledsagende myenterisk plexus fjernes og plasseres i en oksygenert modifisert Krebs-Henseleit oppløsning (118 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PC>4, 25 mM NaHCC>3, og llmM glukose). Vevet suspenderes på glass-staver i organbad under en hvilespenning på 0,5 g. Efter innledende depolarisering med 80 mM kalium for å fjerne mulig blokkering av NMDA reseptor-kanal-komplekset med magnesium, fremkalles ryknings-respons med 100 [ xM glutamat. Isometrisk mekanisk respons nedtegnes. Vevet ekvilibreres i minst 2 timer før tilsetning av forbindelsene.
En dose respons-kurve for virkningen av den ukjente på størrelsen av glutamat-fremkalte kontraksjoner genereres. Glutamat-fremkalte kontraksjoner genereres med 2 0 minutters intervaller, idet test-forbindelsen tilsettes 5 minutter før glutamatet. Størrelsen på kontraksjonen med hver dose av den ukjente uttrykkes i forhold til kontrollen, den tredje kontraksjonen fremkalt med 100 /xM glutamat alene i det samme vev-badet. IC5q oppnås fra en minste-kvadrat regresjon av en logit-log transformasjon av dataene. Typiske ICb cnU-verdier for forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres ved forbindelsen ifølge Eksempel 1 (IC5Q = 0,11 /xM) og Eksempel 3
(IC50 = 1,0 iiM) .
Efter den siste kontraksjonen for dose-respons-kurven, settes 100 fxM glycin til badet 10 minutter efter den forrige tilsetning av glutamat. 10 minutter senere tilsettes den beregnede IC^Q til IC70 dose av test-forbindelsen, og 10 minutter derefter anvendes glutamat for å fremkalle kontrak-sjon. "Glycin-reverseringen" er evnen til glycin til å kon-kurrere med den ukjente og forhindre den hemning som tidligere ble funnet med dosen av den ukjente.
Ved forsøk in vivo under anvendelse av den gerbile ischemiske modell, bedøves voksne mongolske hunn-ørkenrotter (50-70 g) med 2 til 3% halotan. De bilaterale felles karotid-arteriene i halsen eksponeres og okkluderes med mikro-aneurisme-klips. Efter 10 minutter (hvis ikke spesifisert), fjernes klipsene og blodstrømmen gjennom karotid-arteriene gjenopprettes og huden syes igjen. Test-forbindelsene administreres intraperitonealt både før og efter tilstopningen, f.eks. 45 minutter før og 5 minutter efter tilstopning av karotid-arteriene. Skinn-opererte dyr behandles på samme måte, bortsett fra at arteriene ikke tilstoppes. Iakttatte oppførsels-observasjoner sammen med motorisk aktivitet nedtegnes i 2 timer den første dag (24 timer) efter okklusjonen. Efter 4~dager avlives dyrene (hodet kappes av),
hjernen fjernes, fikseres, seksjoneres og farves med hematoxylin/eosin og kresyl-fiolett.
Hjerne-seksjonene vurderes for nerve-skade i hippokampus under anvendelse av den følgende rangeringsskala:
0 = uskadet, normal
1 = liten skade (opptil 25%) - begrenset CAl/subiculum grense 2 = moderat skade (opptil 50%) - åpenbar skade, begrenset til mindre enn halvparten av CAl-området 3 = markert skade (opptil 75%) - innbefatter mer enn halvparten av CAl-området 4 = skade som strekker seg utover CA1 området.
Resultatene kan angis som prosentdel neurobeskyttelse oppnådd med en spesiell dose og dosekur.
Seksjoner (7 mikron) bedømmes fra hver hjerne. Av og til kan asymmetrisk skade observeres, og den angitte bedømmelse er gjennomsnittet for de to sider. Den gjennomsnittlige hjerne-skade -bedømme Isen for hver gruppe nedtegnes, og skadetallene for medikament-behandlede grupper sammenlignes med de bærer-behandlede gruppene under anvendelse av Wilcoxcon-Rank Sum-testen.
Typiske verdier i denne testen for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen illustreres ved de følgende resul-tater: for forbindelsen ifølge Eksempel 1, 57% neurobeskyttelse (i forhold til skinn-opererte kontroller) når den gis to ganger med 2 0 mg/kg kroppsvekt intraperitonealt (ip) i henhold til ovenstående system; 44% neurobeskyttelse når den doseres med 3 0 mg/kg kroppsvekt ip tre ganger 15, 3 0 og 4 5 minutter efter fremkalling av ischemi; for forbindelsen ifølge Eksempel 3, 83% neurobeskyttelse når den doseres to ganger med 30 mg/kg kroppsvekt ip i henhold til ovennevnte system; for forbindelsen ifølge Eksempel IA, 78% neurobeskyttelse når den doseres to ganger med 20 mg/kg kroppsvekt i.p. i henhold til ovenstående system.
Oppfinnelsen skal nu illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler, hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) temperaturer er angitt i grader Celsius (°C); opera-sjonene ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, dvs. ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) inndampning av oppløsningsmiddel ble utført under anvendelse av en rotasjons-inndamper under redusert trykk (600-4000 pascal, 4,5-30 mm Hg) med en badtemperatur opptil 60°C; (iii) "flash" kromatografi ble utført på 40 ixM silikagel, "flash"-kromatografi pakning erholdt fra J. T. Baker; tynn-skiktkromatografi (TLC) ble utført på Analtech 0,25 mm silikagel GHLF plater (Art 21521), som kan fås fra Analtech, Newark, DE, USA); (iv) generelt ble reaksjonsforløpet fulgt ved TLC, og reaksjonstidene er oppgitt bare som illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og (dekomp.) angir dekomponering; de angitte smeltepunkter er de som er oppnådd for materialene fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan resultere i isolering av materialer med forskjellig smeltepunkt ved noen fremstillinger; (vi) alle sluttprodukter var hovedsakelig rene ved TLC og hadde tilfredsstillende kjernemagnetiske resonans (NMR) -spek-tra og mikroanalytiske data; (vii) utbytter er angitt bare som illustrasjon; (viii) redusert trykk er angitt som absolutt trykk i Pascal (Pa); andre trykk er angitt som manometer-trykk i bar;
(ix) kjemiske symboler har de vanlige betydninger; de følgende forkortelser er også anvendt: v (volum), w (vekt); sm.p. (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), mM (millimol) g (gram), mg (milligram);
(x) oppløsningsmiddel-forhold er angitt i volum: volum (v/v) betegnelse, hvis ikke annet er angitt; og
(xi) konvensjonelle akronymer er anvendt, så som NMR (kjernemagnetisk resonans), THF (tetrahydrofuran), DMSO (dimetylsulfoksyd), DMF (dimetylformamid), TFA (trifluoreddik-syre), etc.
Eksempel 1
8-klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin
[Formel I: R<1>=R<2>=R<4>=H;R<3>=C1]
8-klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-lH-benz[b]azepin [Formel II: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1; R<5>=CH3] (0,0789 g, 0,332 mM) ble satt til en oppløsning av 1,01 ml (1,0M, CH2Cl2) bor-tribromid i 1,8 ml tørt metylenklorid under nitrogen. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 0,42 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 7 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og omrørt i 0,25 timer. Den homogene oppløsning ble derefter regulert til pH=5 ved langsom tilsetning av konsentrert saltsyre. Det utfelte stoffet ble vakuumfiltrert og vasket med vann for å gi 0,0683 g (92%) av et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra 5 ml DMF og 1 ml vann. Efter avkjøling i et isbad ble fast stoff oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann og vakuum-tørret ved 100°C og 15 Pa for å gi 0,056 g (75%) produkt; sm.p. 308,5-310,5 (dekomp.);
NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 11,57 (s, 1H, N-H) , 10,86 (brs, 1H, 0-H) , 8,04 (d, 1H, JQrto=8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, Jmeta<=><2,>0 Hz), 7,31 (dd, 1H, Jorto = 8,7, Jmeta 2,0 Hz), 6,41 (s, 1H); Analyse for C10H6ClNO3:
Beregnet: C 53,71; H 2,70; N 6,26
Funnet: C 53,30; H 2,74; N 6,29
Eksemplene la-le beskriver og viser en sekvensiell syntetisk vei for fremstilling av mellomproduktet som anvendes for fremstilling av tittelforbindelsen i Eksempel 1.
Eksempel la ( Metode A)
8-klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-lH-benz[b] azepin
[Formel II: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=Cl; R<5>=CH3]
7-klor-2-metoksy-l,4-naftokinon [Formel III: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1; R^=CH3] (0,71 g, 3,2 mM) ble satt til 4,1 ml konsentrert svovelsyre avkjølt i et isbad. Den kalde, røde opp-løsningen ble omrørt under nitrogen, og natriumazid ble tilsatt (0,23 g, 3,5 mM). Reaksjonsblandingen ble holdt i et isbad i 0,3 3 time, og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur og holdt slik i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt i et isbad, og en ytterligere porsjon natriumazid ble tilsatt (0,21 g, 3,2 mM). Efter 0,33 time fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i 20 timer. Enda en gang ble blandingen avkjølt i et isbad og natriumazid tilsatt (0,21 g, 3,2 mM); blandingen ble holdt i isbadet i 0,33 time og derefter ved romtemperatur i 68 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i 200 ml iskald mettet vandig natriumbikarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann for, efter vakuum-tørring (25°C, 15Pa) å gi 0,343 g (45%) av et mørkt, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 3 ml DMF og 1 ml vann for å gi 0,2 g (26%) av et hvitt, fast stoff;
NMR (DMSO-db,, 250 MHz): 11,39 (s, 1H, N-H), 7,93 (d, 1H, JQrto=8,8Hz) , 7,47 (d, 1H, ^<=>1,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J ^ = 8,8 Hz, J = <1>,7 Hz), 6,35 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Eksempel la ( Metode B)
8-klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-lH-benz[b] azepin
[Formel II: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1; R<5>=CH3]
12 4
7-klor-2-metoksy-l,4-naftokinon [Formel III: R =R =R =H; R<3>=C1; R<5>=CH3] (14,74 g, 66,2 mM) ble satt til trifluormetansulfonsyre (153 ml) avkjølt i et isbad under nitrogen. Opp-løsningen ble omrørt under nitrogen, og natriumazid ble tilsatt (4,74 g, 73,0 mM). Reaksjonsblandingen ble holdt i et isbad i 0,33 time og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur og holdt der i 90 timer. Reaksjonsblandingen ble påny avkjølt i et isbad, og ytterligere en porsjon natriumazid ble tilsatt (2,15 g, 33,1 mM). Efter 0,08 time fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i iskald vandig natriumbikarbonat (153 g, 1,82M i 2,3 1). "Det resulterende utfelte stoff ble frafiltrert, vasket med vann for, efter vakuumtørring (25°C, 15 Pa) å gi 13,83 g av et gyldenbrunt, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 300 ml varm DMF. Efter avkjøling i et isbad, ble det faste stoffet filtrert fra, vasket med kald DMF fulgt av vann for, efter vakuumtørring (25°C, 15 Pa) å gi 8,12 (52%) av et lys gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 340-342 (dekomp.).
Analyse for C.-H-ClNO-.:
-LI O J
Beregnet: C 55,60; H 3,39; N 5,89
Funnet: C 55,35; H 3,38; N 6,07
Eksempel lb
7-klor-2-metoksy-l,4-naftokinon
[Formel-III: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1; R<5>=CH3]
7-klor-2-hydroksy-l,4-naftokinon [Formel III: r<1>=r<2>=r<4>=r<5>=H; R<3>=C1] (0,73 g, 3,5 mM) ble satt til 14 ml 4%
(w/w) hydrogenklorid i metanol under nitrogen ved romtemperatur. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 0,5 time. Efter avkjøling til romtemperatur ble et bunnfall dannet, som ble filtrert fra og vasket med metanol. Efter vakuum-tørring (25°C, 15 Pa) ble 0,72 g (92%) av et oransje, fast stoff oppnådd;
NMR (DMSO-d,6 ., 250 MHz) 8,10 (d, 1H, J met. a= 2,2 Hz), 8,04 (d, 1H, J . = 8,3 Hz), 7,71 (dd, 1H, J t 8,3, J . = 2,2
' orto ' ' ' ' ' orto meta
Hz), 6,19 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
Eksempel lc
7-klor-2-hydroksy-l,4-naftokinon [Formel IV: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1]
7-klor-l-tetralon [Formel V: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1] (27,56 g, 0,153 mol) oppløst i 445 ml tørr tert-butanol ble satt i løpet av en periode på 1 time til en oppløsning av ny-sublimert kalium-tert-butoksyd (102,7 g, 0,916 mol) i 1,15 1 tørr tert-butanol mettet med oksygen ved romtemperatur. Oksygen ble boblet gjennom oppløsningen i 2 timer efter fullføring av tilsetningen. Blandingen ble hellet i omrørt iskald saltsyre (1,9 1, 2N) og ekstrahert med dietyleter. Eter-ekstraktene ble konsentrert i vakuum for å gi et gult, fast stoff som ble utgnidd med etylacetat. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og vakuum-tørret (25°C, 15 Pa). 10,5 g gult, fast stoff ble derefter tatt opp i 0,5 1 varmt etylacetat, og oppløsningen ble konsentrert til 50 ml. Krystallisering ble satt igang ved avkjøling av oppløsningen i et isbad. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med kald etylacetat og heksan. Efter vakuumtørring (25°C, 15 Pa), ble 7,10 g (22%) gule plater oppnådd, sm.p. 215-216,5°C.
1-tetralonene ble fremstilt ved metoden ifølge Newman og Seshadri (M.S. Newman and S. Seshadri, J. Org. Chem., 27, 76
(1962). 2-tetralonene ble fremstilt ved metoden ifølge Rosowsky et al, J. Org. Chem., 33., 4288 (1968). 5,7-dibrom-2-tetralon ble fremstilt under anvendelse av 3,5-dibrombenzyl-bromid fremstilt på følgende måte.
3,5-dibrombenzyl-bromid
3,5-dibromtoluen (78,92 g, 0,316 mol) ble oppløst i 1,27 1 karbontetraklorid; til denne oppløsningen ble satt N-brom-succinimid (61,65 g, 0,346 mol) ved romtemperatur. En porsjon av dibenzoylperoksyd (0,6 g, 0,008 ekvivalenter) ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i 200 ml varm
heksan, filtrert og avkjølt til romtemperatur. Krystallisa-sjon fulgte; krystallene ble filtrert fra og vasket med kald heksan og luft-tørret for å gi 45,15 g (44%) 3,5-dibrombenzyl-bromid.
<1>H-NMR (CDC13): 5 7,6 (1H), 7,47 (2H), 4,36 (2H).
Eksempel' ld
7-klor-l-tetralon [Formel V: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1]
4-klorfenyl-smørsyre [Formel VI: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1]
(26,62 g, 134,0 mM) ble satt til 150 g varm polyfosforsyre (90°C); blandingen ble holdt ved 90-95°C i 0,33 time. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen satt til 400 ml iskaldt, omrørt vann. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og avsatte et bunnfall. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og lufttørret for å gi 22,3 g (92%) av et blekgult, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 50 ml toluen ved -10°C. Krystallene ble oppsamlet og vasket med kald toluen og derefter heksaner for å gi 18,18 g (75%) av blekgule krystaller; sm.p. 100,3-101,1°C.
Eksempel le
4-klorfenyl-smørsyre [Formel VI: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1]
4-klorbenzoyl-propionsyre [Formel VII: R<1>=R<2>=R<4>=H; R<3>=C1]
(49,94 g, 234,9 mM) ble oppløst under nitrogen i 320 ml tri-etylenglykol. Til den omrørte oppløsningen ved romtemperatur ble satt kaliumhydroksyd (44,5 g, 794 mM) fulgt av 98% hydrazin-hydrat (29,0 g, 580,0 mM). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (142°C) i 2 timer. Vann og hydrazinhydrat ble destillert fra ved atmosfærisk trykk; kar-temperaturen steg til 195-200°C. Efter 0,5 time ved 195-200°C ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med 32 0 ml vann. Den vandige oppløsningen ble hellet i saltsyre (200 ml, 6N) og videre fortynnet med 200 ml isvann. Efter henstand ble et fast stoff dannet som ble filtrert fra,
vasket med vann og vakuumtørret (25o_, . c , _ .. „<_> c- „ 3 C, 15 Pa) ror a gi 43,61 g (93%) av hvitt, fast stoff.
Eksempler 2- 6
En serie 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]-azepiner med formel I ble fremstilt i henhold til metoder analoge med de som er beskrevet i Eksempel 1. Tabell I identifiserer hver forbindelse ved å angi hver individuell substituent R<1> ("i" betyr et helt tall svarende til substituent-angivelsen i formlene) og angir CHN analytiske data og smeltepunkter for hver. Tabell II identifiserer hver av de syntetiserte forbindelsene og angir NMR-data.
Eksempler 2a- 6a
Eksempler 2a-6a svarer til mellomprodukt-metyletrene med formel II anvendt for å fremstille hver av de tilsvarende forbindelser ifølge Eksemplene 2-6. Tabell III identifiserer hver av mellomproduktene og angir "''H-NMR-data. Hver av metyletrene ble fremstilt i henhold til metoder analoge med de som er angitt i Eksempel la, Metode A eller Eksempel la, Metode B. Metoden anvendt for hvert mellomprodukt er angitt i tabell
III.
Eksempler 2b- 6b
Eksemplene 2b-6b svarer til serien av 2-metoksy-l,4-naftokinoner med formel III anvendt for å fremstille hver av de tilsvarende mellomprodukt-metyletere i Eksemplene 2a-6a; Tabell IV identifiserer hver slik forbindelse og angir NMR-data .
Eksempel 2c
Eksempel 2c (Tabell V) identifiserer 6-klor-2-hydroksy-1,4-naftokinonet anvendt for fremstilling av den tilsvarende 6-klor-metyleter ifølge Eksempel 2b. Forbindelsen ble fremstilt ved en direkte anvendelse av metoden ifølge J. M. Lyons and R. H. Thomson, J. Chem. Soc., 1953, 2910-2915. Det skal bemerkes at Lyons og Thomson anga fremstilling av en forskjellig isomer i sin artikkel, men det antas at den originale anvisning de anga var feilaktig.
Eksempler 3c- 6c
Eksemplene 3c-6c svarer til serien av 2-hydroksy-1,4-naftokinonene med formel IV anvendt for fremstilling av hver av de tilsvarende metyletere i Eksemplene 3b-6b; Tabell V identifiserer hver slik forbindelse og angir NMR-data.
Eksempler 3d- 4d
Eksemplene 3d-4d svarer til serien av l-tetraloner anvendt for å.fremstille de tilsvarende 2-hydroksy-1,4-naftokinonene ifølge Eksemplene 3c-4c; Tabell VI identifiserer hver forbindelse og angir NMR-data.
Eksempl- er 5d- 6d
Eksempler 5d-6d svarer til serien av 2-tetraloner med formel Va anvendt for å fremstille de tilsvarende 2-hydroksy-1,4-naftokinoner ifølge Eksemplene 3c-4c; Tabell VII identifiserer hver forbindelse og angir NMR-data.
Eksempel 7
Den syntetiske sekvens for å fremstille forbindelsen ifølge Eksempel 7 (forbindelsen er identifisert og data angitt i Tabell I og Tabell II) fulgte Skjema I (R<1>=R<3>=F; R<2>=R<4>=H; R<5>=isopropoksy), og beskrives som følger:
5, 7- difluor- 2- metoksy- 1, 4- naftokinon (Forbindelse 20)
En oppløsning av 0,48 g (13,2 mM) av vannfritt hydrogenklorid i 15 ml metanol ble behandlet med 0,175 g (0,694 mM) 5,7-difluor-2-isopropoksy-1,4-naftokinon. Blandingen ble oppvarmet til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 0,33 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum for å gi 0,13 g produkt. <1>H NMR (DMS0-dg): 6 = 7,8 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H, JH_p orto=7,5 Hz), 6,31 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) .
5, 7- difluor- 2- isopropoksy- l. 4- naftokinon (Forbindelse 18)
En oppløsning av 0,55 g (2,1 mM) av 5,7-difluor-1,4-dihydroksy-2-isopropoksy-naftalen i 20 ml dietyleter ble i løpet av 0,05 time satt til en omrørt oppløsning ved romtemperatur på 4,05 g (25 mM) jern(III)klorid i 46 ml vann og 12 ml isopropanol. Blandingen ble omrørt i 0,75 time og ble derefter ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørret med natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 0,44 g av et gyldenbrunt, fast stoff som ble omkrystallisert fra 3 ml varm eddiksyre og noen få dråper vann. Efter avkjø-ling til romtemperatur ble det faste stoffet filtrert fra, vasket med acetonitril og derefter vann før vakuumtørring ved romtemperatur for å gi 0,057 g av et gult, fast stoff, sm.p. 172,0-173,2°C; <1>H NMR ' (CDC13) : 6 7,68 (dd, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,09 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,45 (d, 6H).
5, 7- difluor- 1, 4- dihydroksy- 2- isopropoksy- naftalen
(Forbindelse 16)
THF-oppløsningen av 2-hydroksy-3-isopropoksy-2-(3,5-difluorfenyl)-3-cyklobutenon, se nedenfor, ble fortynnet med 40 ml p-xylen og derefter konsentrert til 16 ml. p-xylen-oppløsningen ble derefter fortynnet til totalt volum på 4 0 ml med ytterligere p-xylen og oppvarmet under argon til tilbake-løpstemperatur i 0,42 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 0,87 g av en ravfarvet olje. MS (CI, CH4): m/e = 255 (M<+>+l, base-topp).
2- hydroksy-3-isopropoksy-2-(3,5-difluorfenyl)-3-cyklobutenon
(Forbindelse 14)
0,753 g (3,9 mM) av 3,5-difluorbrombenzen i 24 ml tørr, destillert THF ble avkjølt under argon til -75° og 2,34 ml n-butyllitium (1,54 M i heksan) ble tilsatt i løpet av 0,033 time. Blandingen ble holdt ved -75° til -70° i 0,42 time og derefter overført via kanyle til en -75° oppløsning av 0,46 g (3,3 mM) av 3-isopropoksy-3-cyklobuten-l,2-dion i 60 ml tørr, destillert THF i 0,17 time. Oppløsningen ble holdt ved -75° i 0,33 time ved hvilken tid 1,4 ml vann ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 0,17 time. Reaksjonsoppløsningen ble hellet i en blanding av knust is og dietyleter. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere dietyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi en THF-oppløsning av produktet. MS (CI, CH4): m/e = 255 (M<+>+l, base-topp).
3- isopropoksy- 3- cyklobuten- l, 2- dion (Forbindelse 12)
7,38 g (36,9 mM) 2,3-diisopropoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenon i 116 ml metylenklorid ble omrørt med 2 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble nøytra-lisert og tørret over kaliumkarbonat og natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 5,14 g rød olje. Oljen ble "flash" kromatografert på Si02 (7,5 cm diameter x 10 cm kolonne) under anvendelse av dietyleter-heksan (1:1) som elueringsmiddel. Konsentrasjon av hovedfraksjonen ga 4,14 g (80%) av en gul olje. ^-H NMR (CDC13): 5 = 8,48 (s, 1H) , 5,02 (m, 1H), 1,49 (d, 6H); MS (CI, CH4): m/e = 141 (M<+>+l), 99 (base-topp).
2, 3- diisopropoksy- 4- hydroksy- 2- cyklobutenon (Forbindelse 13)
En oppløsning av 10,02 g (50,55 mM) av 3,4-diisopropoksy-3-cyklobuten-1,2-dion i 100 ml tørr, destillert THF ble av-kjølt til -10° og ble behandlet i 0,66 time med en oppløsning av 16,0 g (63,1 mM) litium-tri-(tert-butoksy)aluminiumhydrid i 63 ml tørr, destillert THF, mens det ble holdt en indre temperatur på -5 til -10°. Temperaturen ble holdt ved -5° i ytterligere 0,5 time. Til en omrørt, mettet vandig oppløsning av kalium-natrium-tartrat og 50 ml dietyleter ble satt reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fasen ekstrahert med dietyleter. De samlede ekstrakter ble tørret over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 8,12 g av en gul olje. Oljen ble "flash" kromatografert på Si02 (7 cm diameter x 8,5 cm kolonne) under anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) som elueringsmiddel. Konsentrasjon av hoved-fraksjonen ga 7,3 8 g (73%) av en farve-løs olje. -"-H NMR (CDC13): 5 4,9 (m, 3H) , 2,65 (bs, 1H) , 1,42 (d, 6H), 1,30 (m, 6H); MS (CI, CH4): m/e = 201 (M<+>+l), 159 (base-topp).
Eksempel 8
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende en forbindelse med formel I eller formel II, f.eks. som illustrert i et av de foregående Eksempler (herefter referert til som "Forbindelse X"), for terapeutisk etler profylaktisk anvendelse hos mennesker:
Ovenstående formuleringer kan oppnås ved konvensjonelle metoder velkjent innen farmasøytisk teknikk. Tablettene kan være belagt enterisk ved konvensjonelle metoder, f.eks. for å gi et belegg av celluloseacetatftalat.
Eksempel 9
Det følgende er en beskrivelse av en injiserbar formule-ring fremstilt med forbindelsen ifølge Eksempel 1.
En serie vandige oppløsninger med varierende konsentrasjoner av forbindelsen ifølge Eksempel 1 ("Forbindelsen") ble fremstilt. En-vandig oppløsnings-formulering egnet for intra-venøs administrering inneholdende 3,5 mg/ml av Forbindelsen ble fremstilt ved (1) oppløsning av Meglumin (N-metylglukamin) i vann i en mengde tilstrekkelig til å lage en 19,5 mg/ml oppløsning; (2) oppløsning av Forbindelsen i oppløsningen i en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå den ønskede konsentrasjon av Forbindelsen på 3,5 mg/ml; og (3) tilsetning av natriumklorid eller dekstrose i en mengde tilstrekkelig til å oppnå isotonisitet. Konsentrasjoner av legemidlet under 3,5 mg/ml ble også fremstilt. Formuleringene ble fremstilt under anvendelse av typiske fremstillingsmetoder for parenterale produkter, f.eks. under anvendelse av sonikering om nødvendig for å hjelpe til å frembringe oppløsning av Forbindelsen.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I, et farmasøytisk godtagbart salt derav eller en alkyl-enoleter derav med formel II:
hvor:
12 3 4
R , R , R og R uavhengig er valgt fra: hydrogen, (1-3C)perfluoralkyl, halogen, nitro og cyano; og
R<5> er en (1-5C)alkylgruppe,
forutsatt at R 2 og R 3 ikke begge (uavhengig) er valgt fra gruppen—bestående av hydrogen og halogen når R1 og R<4> er hydrogen;
karakterisert ved at en tilsvarende alkyl-enoleter med formel III
omsettes med natriumazid i ufortynnet trifluormetansulfonsyre eller konsentrert svovelsyre,
og når en forbindelse med formel I ønskes, omsettes en forbindelse med formel II med et bortrihalogenid;
og derefter, når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes,
omsettes en forbindelse med formel I med en egnet base som gi et fysiologisk godtagbart kation.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor 12 3 4
R , R , R og R uavhengig er valgt fra hydrogen, trifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl og halogen; og
R5 er valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl og neopentyl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor 12 3 4
R , R , R og R hver uavhengig er valgt fra hydrogen, trifluormetyl og halogen;
R5 er valgt fra metyl, etyl og propyl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmateiraler.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor
R 1, R 2 , R <3> og R <4>uavhengig er valgt fra hydrogen, fluor, klor og brom; og
R^-er valgt fra metyl og etyl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra 6 , 8-diklor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin 6 , 8-dibrom-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin 6,8-difluor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]-azepin;
og (1-5C)alkyl-enol-etere derav,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
formel I, valgt fra:
8-klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin;
7- klor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin;
8- brom-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; 8-fluor-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin; farmasøytisk godtagbare salter derav og (1-5C)alkylenol-etere derav, karakterisert ved at en tilsvarende alkyl-enoleter med formel III omsettes med natriumazid i ufortynnet trifluormetansulfonsyre eller konsentrert svovelsyre, og når en forbindelse med formel I ønskes, omsettes forbindelsen med formel II med et bortrihalogenid,
og når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I med en egnet base som gir et fysiologisk godtagbart kation.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100028A GB9100028D0 (en) | 1991-01-02 | 1991-01-02 | Compounds |
| PCT/GB1991/002326 WO1992011854A1 (en) | 1991-01-02 | 1991-12-30 | Therapeutic benzazepine compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923413D0 NO923413D0 (no) | 1992-09-01 |
| NO923413L NO923413L (no) | 1992-09-01 |
| NO300497B1 true NO300497B1 (no) | 1997-06-09 |
Family
ID=10687882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923413A NO300497B1 (no) | 1991-01-02 | 1992-09-01 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-forbindelser |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5254683A (no) |
| EP (1) | EP0517876B1 (no) |
| JP (1) | JP3034604B2 (no) |
| KR (1) | KR100229049B1 (no) |
| AT (1) | ATE144423T1 (no) |
| AU (1) | AU650086B2 (no) |
| CA (1) | CA2058593A1 (no) |
| CZ (1) | CZ299292A3 (no) |
| DE (1) | DE69122858T2 (no) |
| DK (1) | DK0517876T3 (no) |
| ES (1) | ES2093246T3 (no) |
| FI (1) | FI104071B (no) |
| GB (2) | GB9100028D0 (no) |
| GR (1) | GR3021440T3 (no) |
| HU (2) | HU212269B (no) |
| IE (1) | IE920009A1 (no) |
| IL (1) | IL100484A (no) |
| NO (1) | NO300497B1 (no) |
| NZ (1) | NZ241197A (no) |
| PL (1) | PL166481B1 (no) |
| WO (1) | WO1992011854A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9223B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
| GB9212308D0 (en) * | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
| DE69334237D1 (de) * | 1992-06-22 | 2008-09-25 | State Of Oregon Through Oregon | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
| CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
| US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
| GB9311948D0 (en) * | 1993-06-10 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Substituted nitrogen heterocycles |
| US5801168A (en) * | 1994-06-09 | 1998-09-01 | Zeneca Limited | Substituted nitrogen heterocycles |
| US5476933A (en) * | 1994-11-16 | 1995-12-19 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Azepine synthesis via a diels-alder reaction |
| FR2796552A1 (fr) * | 1999-07-21 | 2001-01-26 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelle utilisation de derives de la beta-naphtoquinone et de leurs sels pour la fabrication de medicaments exercant un effet inhibiteur sur la liberation de glutamate dans le cerveau |
| JP4989830B2 (ja) * | 1999-07-21 | 2012-08-01 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 脳によるグルタミン酸塩の放出に対して抑制効果を示す薬剤を製造するためのベータ−ナフトキノン誘導体の使用 |
| WO2016199789A1 (ja) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | 国立大学法人名古屋大学 | トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1340334A (en) * | 1970-07-06 | 1973-12-12 | Rees A H | Synthesis of benzazetropolones and hence of kynurenic acids |
| CY1403A (en) * | 1981-08-11 | 1987-12-18 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4575503A (en) * | 1983-02-10 | 1986-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4477446A (en) * | 1983-07-01 | 1984-10-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses |
| DE3416695A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE69026708T2 (de) * | 1989-10-20 | 1997-04-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterozyklische verbindungen |
| GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
| DE69334237D1 (de) * | 1992-06-22 | 2008-09-25 | State Of Oregon Through Oregon | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-01-02 GB GB919100028A patent/GB9100028D0/en active Pending
- 1991-12-24 IL IL10048491A patent/IL100484A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 ES ES92901758T patent/ES2093246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 KR KR1019920702119A patent/KR100229049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 CA CA002058593A patent/CA2058593A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-30 DK DK92901758.0T patent/DK0517876T3/da active
- 1991-12-30 GB GB9127498A patent/GB2251616B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 AU AU91340/91A patent/AU650086B2/en not_active Ceased
- 1991-12-30 DE DE69122858T patent/DE69122858T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 EP EP92901758A patent/EP0517876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 WO PCT/GB1991/002326 patent/WO1992011854A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-30 AT AT92901758T patent/ATE144423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 JP JP04502158A patent/JP3034604B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 HU HU9202618A patent/HU212269B/hu unknown
- 1991-12-30 PL PL91295932A patent/PL166481B1/pl unknown
- 1991-12-31 US US07/816,327 patent/US5254683A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-02 ZA ZA9223A patent/ZA9223B/xx unknown
- 1992-01-02 IE IE000992A patent/IE920009A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-06 NZ NZ241197A patent/NZ241197A/en unknown
- 1992-08-20 FI FI923759A patent/FI104071B/fi active
- 1992-09-01 NO NO923413A patent/NO300497B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CZ CS922992A patent/CZ299292A3/cs unknown
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,795 patent/US5446039A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-01 US US08/431,809 patent/US5541319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-26 HU HU95P/P00441P patent/HU211466A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-24 GR GR960402536T patent/GR3021440T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI654172B (zh) | 環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| US5654295A (en) | Therapeutic compositions | |
| NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
| JPH08510455A (ja) | １７，２０―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 | |
| EP0702673B1 (en) | Benz(b)azepine-2,5-diones useful in the treatment of neurodegenerative disorders | |
| NO300497B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-forbindelser | |
| WO2008128431A1 (fr) | Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation | |
| US5652239A (en) | Pyridazinedione derivatives useful in treatment of neurological disorders | |
| TWI254707B (en) | Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors | |
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| JP2004250329A (ja) | イサチン誘導体 | |
| US6172078B1 (en) | Quinolinomorphinane derivatives and medicinal use thereof | |
| TW200934477A (en) | Indane compounds | |
| PT100641B (pt) | Processo de tratamento com benzazepinas, composicoes farmaceuticas que contem estas benzazepinas, compostos benzazepinicos e processo para a sua preparacao | |
| WO1991011434A1 (fr) | Derive de bicyclolactame | |
| US5801168A (en) | Substituted nitrogen heterocycles | |
| AU731407B2 (en) | Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence | |
| JPH11504616A (ja) | ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2002 |