PL166481B1 - Method of obtaining novel bezazepine compounds - Google Patents
Method of obtaining novel bezazepine compoundsInfo
- Publication number
- PL166481B1 PL166481B1 PL91295932A PL29593291A PL166481B1 PL 166481 B1 PL166481 B1 PL 166481B1 PL 91295932 A PL91295932 A PL 91295932A PL 29593291 A PL29593291 A PL 29593291A PL 166481 B1 PL166481 B1 PL 166481B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- benz
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych zwiazków ben- zazepinowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli albo eterów alkilowo enolowych o wzorze 2, w których to wzorach R1 , R2, R3 i R4 nieza- leznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe (1- 3C)perfluoroalkilowa, atom chlorowca, grupe nitrowa lub cyjanowa, a R5 oznacza grupe (1-5C)alkilowa, pod warunkiem, ze gdy R1 i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R2 i R3 jednoczesnie, niezaleznie, maja inne znaczenie niz atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, ze eter alkilowo enolowy o wzorze 3, w którym R1 , R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfo- nowym lub w stezonym kwasie siarkowym, po czym, jesli pozadany jest zwiazek o wzorze 1, otrzymany zwia- zek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z trójhalogenkiem boru, po czym gdy pozadana jest farmaceutycznie dopu- szczalna sól, zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada, dostarczajaca fizjologicznie dopu- szczalny kation. W ZÓ R 1 W ZÓR 2 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków benzazepinowych, stosowanych do leczenia zaburzeń neurologicznych.
Ogólnie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków benz/b/azepinowych przydatnych w leczeniu zaburzeń neurologicznych u ssaków takich jak człowiek. Bardziej szczegółowo, związki te są przydatne w leczeniu udarów i/lub innych zaburzeń neurozwyrodnieniowych takich jak hipoglikemia, porażenie mózgowe, atak przeeściowego niedokrwienia mózgu, zamartwica przyporodowa, epilepsja, psychoza, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy, zwyrodnienia neurologiczne na tle wirusowym takie jak zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS) i związane z nim otępienie, niedotlenienie tkanek takie jak po utonięciu, urazie
166 481 rdzenia kręgowego i mózgu, zatrucie neurotoksynami zewnątrzpochodnymi i przewlekły ból, przy zapobieganiu objawom związanym z odstawieniem leków i alkoholu oraz do inhibitowania tolerancji i uzależnienia od opiatów przeciwbólowych. Wynalazek w szczególności dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków benz/b/azepinowych przydatnych w redukowaniu zwyrodnień neurologicznych takich jakie mogą być wywołane udarem i w rezultacie związanym z nim upośledzeniem czynnościowym. Leczenie za pomocą związków otrzymanych sposobem według wynalazku może następować poprzez podawanie leku w następstwie przypadku niedokrwienia dla złagodzenia skutków takiego przypadku. Leczenie może być również profilaktyczne lub perspektywiczne przez podawanie związku wyprzedzająco, na przykład przez podawanie pacjentowi o skłonnościach do udaru.
Wiadomo, że przypadki niedokrwienia mogą wywołać dramatyczny wzrost zewnątrzkomórkowych stężeń aminokwasów glutaminianu i asparaginianu, które z kolei mogą powodować przedłużone pobudzenie neuronowe prowadzące do intensywnego dopływu wapnia z obszarów zewnątrzkomórkowych do wewnątrzkomórkowych nerwowych komórek mózgu. Tym sposobem może powstać przeciążenie wapniem, które prowadzi do kaskady przypadków prowadzących do katabolizmu a nawet do śmierci komórki. Przypuszcza się, że kompleks receptora N-metylo-D-asparaginianowego gra znaczącą rolę w kaskadzie zdarzeń prowadzących do martwicy komórki w następstwie wystąpienia niedokrwienia.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być przydatne przy różnych zaburzeniach neurozwyrodnieniowych, ponieważ mają działanie antagonistyczne wobec pobudzenia aminokwasem. Mogą one robić to pośrednio poprzez modulację alosteryczną miejsc przyłączających glutaminian, zwłaszcza działając jako antagoniści receptora strychnina-niewrażliwa glicyna na kompleksie receptora NMDA. Mogą również robić to bezpośrednio przez przyłączanie samych siebie do miejsca glutaminianu w kompleksie receptora NMDA.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których R1 R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (1-3C)perfluoroalkilową, atom chlorowca, grupę nitrową lub cyjanową; R5 oznacza grupę (1-5C)alkilową lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycja farmaceutyczna do traktowania zaburzeń neurologicznych, może zawierać związek o wzorze 1 lub o wzorze 2, określony powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
Niektóre związki o wzorze 1 znane są z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 340 334 i z publikacji Birchalla i Reesa, Can.J.Chem., 52, 6l0 (1974). Jednak nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku obejmują te związki o wzorze 1 i o wzorze 2, w których r2 i r3 (niezależnie od siebie) nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru lub chlorowca, gdy R1 i r4 oznaczają atom wodoru.
Przypuszcza się, że związki o wzorze 2 mogą być przekształcane do pochodnych 3-hydroksy in vivo i że zgodnie z tym mogą działać jako proleki.
W niniejszym opisie określenie alkil obejmuje rodniki zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione, ale należy rozumieć, że określenie takie jak propyl obejmuje tylko rodniki prostołańcuchowe (normalne), izomery o łańcuchu rozgałęzionym takie jak izopropyl nazywane są odpowiednio.
Ogólnie stosowane określenie chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Wiele związków objętych wzorem ogólnym może występować w różnych odmianach tautomerycznych i każde nawiązanie do jakiejś szczególnej struktury oznacza, że obejmuje ona różne postacie tautomeryczne.
Poszczególne znaczenia grupy (1-5C)alkilowej obejmują grupy metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, izopentylową i neopentylową.
Poszczególne znaczenia R*-R4 jako grupy (1-3C) perfluoroalkilowej obejmują grupy trifluorometylową, pentafluoroetylową i heptafluoropropylową.
Poszczególne znaczenia R-R4 jako chlorowca obejmują fluor, chlor, brom i jod.
Bardziej szczegółowe znaczenia grupy (1-5C)alkilowej obejmują metyl, etyl i propyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia grup R-R4 jako (1-3C)perfluoroalkilu obejmują trifluorometyl i pentafluoroetyl.
166 481
Bardziej szczegółowe znaczenia grup R-R4 jako chlorowca obejmują fluor, chlor i brom.
Korzystnymi znaczeniami R1, R, R3 i R4 są wodór i chlorowiec.
Korzystne znaczenia grupy (1-5C)alkilowej obejmują metyl i etyl.
Korzystniejsze znaczenia Rl r3 obejmują wodór, fluor, chlor i brom.
Korzystniejsze znaczenia R2 i r4 obejmują wodór.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
8-chloro-2,5-dih;yd^o^-^,:5-d^ok^^-3-hydr(^l^^^-l H-benz/b/azepina,
8-bromo-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepina,
8-fluoro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepina,
6.8- dichloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepina,
6.8- dibromo-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1 H-ben^/azepina,
6.8- difluoro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1 H-benz/b/azepina, oraz ich etery (1-5C)alkilowo enolowe (tj. związki o wzorze 2, w którym R5 oznacza (1-5C)alkil, zwłaszcza etery metylowo i etylowo enolowe.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków benzazepinowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo eterów alkilowo enolowych o wzorze 2, w których to wzorach R1 R2, r3, r4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że eter alkilowo enolowy o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfonowym lub w stężonym kwasie siarkowym, po czym, jeśli pożądany jest związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z trójhalogenkiem boru, po czym, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
Jeśli nie są dostępne w handlu, potrzebne materiały wyjściowe dla reakcji opisanych powyżej, otrzymuje się sposobami standardowymi w chemii organicznej, które są analogiczne do znanych syntez związków strukturalnie podobnych lub technikami, które są analogiczne do sposobów opisanych w przykładach.
Związki o wzorze 2 wytwarza się przez reakcję odpowiadającego eteru alkilowo enolowego o wzorze 3 z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfonowym lub w stężonym kwasie siarkowym (reakcja Schmidta) w temperaturze od około 0°C do około temperatury pokojowej. Kwas triirl^or<^l^t^t^^r^¢^^l^l^onowy korzystny jest w przypadkach, gdy którykolwiek lub kilka podstawników R1-R4 oznacza chlorowiec. Dla ułatwienia reakcji Schmidta R5 korzystnie oznacza grupę metylową lub etylową.
Eter metylowo enolowy o wzorze 3 można otrzymać przez reakcję odpowiadającego hydroksynaftochinonu o wzorze 4 z odpowiadającym alkoholem o wzorze ROH, takim jak metanol lub etanol, w obecności odpowiedniego kwasu takiego jak bezwodny chlorowodór. Hydroksynaftochinony o wzorze 4 można sporządzić przez utlenienie odpowiadającego tetranolu o wzorze 5 lub wzorze 5a. Korzystnie utlenianie przeprowadza sie jako proces w jednym naczyniu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tert-butanol i w obecności odpowiedniej zasady takiej jak tert-butanolan potasu, przepuszczając przez mieszaninę reakcyjną pęcherzyki tlenu. Proces może być również przeprowadzony etapowo w wielu naczyniach.
Wiele tetralonów o wzorze 5 i/lub 5a odpowiednich do zastosowania w sposobie według wynalazku jest bądź dostępnych w handlu, bądź może być wytworzonych sposobami znanymi. Na przykład 1-tetralon o wzorze 5 może być sporządzony przez cyklizację odpowiadającego kwasu o wzorze 6 w warunkach kwaśnych, na przykład z kwasem polifosforowym, z zastosowaniem ogrzewania. 2-tetralon o wzorze 5a można sporządzić przez wprowadzenie etylenu do odpowiadającego chlorku kwasu fenylooctowego o wzorze 6a i następną cyklizację ogólną metodą Rosowsky'ego i wsp. J.Org.Chem., 33, 4288 (1968).
Związki o wzorze 6 można sporządzić przez redukcję odpowiadającego ketonu, na przykład przez redukcję związku o wzorze 7 znanymi sposobami np. za pomocą reakcji Wollfa-Kischnera redukcji grup karbonylowych przy użyciu hydrazyny i zasady.
Związki o wzorze 6a można sporządzić przez konwersję alkoholu benzylowego o wzorze 8 (X=OH) do odpowiadającego chlorku benzylowego (X=C1) (np. przez reakcję z odpowiednim reagentem takim jak chlorek tionylu) i następnie przez reakcję tak utworzonego chlorku benzylu
166 481 z odpowiednim cyjankiem metalu alkalicznego (np. cyjankiem potasu) w celu zastąpienia chlorku cyjankiem i utworzenia tym sposobem odpowiadającego cyjanku benzylu (X=CN). Kwas o wzorze 6a można otrzymać znanym sposobem przez hydrolizę cyjanku benzylu w warunkach kwaśnych.
Alternatywnie, kwasy o wzorze 6a można sporządzić przez bromowanie toluenu odpowiadającego wzorowi 8, w którym X=H tworząc odpowiadający bromek benzylowy(X=Br), a następnie przez podstawienie cyjankiem, jak opisano powyżej, do utworzenia kwasu o wzorze 6a.
Należy zauważyć, że wiele eterów enolowych o wzorze 3 można również sporządzić sposobem ujawnionym ogólnie przez S.T. Perri’ego i wsp., Org.Syn., 69, 220 i J.M.Heerdinga i H.W. Moore’a J, Org.Chem., 56, 4048-4050 (1991). Synteza ta jest ogólnie zilustrowana na schemacie 1 i przebiega następująco. Związek litowoorganiczny 10 poddaje się reakcji ze związkiem 12 semiskwaranem lub kwasem semiskwarowym do utworzenia 4-(dwupodstawionego arylo)-3-alkoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenonu 14. Należy zauważyć, że związek semiskwaranowy 12 można łatwo otrzymać, jak podaje Heerding powyżej, przez traktowanie dialkiloskwaranu (takiego jak dietylo, diizopropylo lub dibutyloskwaran, z których wszystkie dostępne są w firmie Aldrich) z odpowiednim środkiem redukującym takim jak tri-tert-butoksyglinowodorek litowy, a następnie przez hydrolizę tak otrzymanego produktu pośredniego 13 w kwasie solnym. Związek 14 można z kolei przekształcić w hydrochinon 16 przez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku takimjak ksylen. Hydrochinon 16 można następnie utlenić (np. chlorkiem żelazowym) do odpowiadającego naftochinonu 18. Jeśli zachodzi potrzeba przeprowadzenia reakcji Schmidta na naftochinonie, naftochinon 18 może być transestiyfikowany na przykład chlorowodorkiem w metanolu, dając tym sposobem metoksynaftochinon 20 o wzorze 3.
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole utworzone z zasadami, które mają fizjologicznie dopuszczalny kation, taki jak metal alkaliczny (na przykład sód lub potas), metal ziem alkalicznych, glin i sole glinu, jak również sole z odpowiednimi zasadami organicznymi, takimi jak trietyloamina, morfolina, piperydyna i trietanoloamina. Należy starannie dobierać kationy, aby uniknąć metali i/lub kompozycji metali, które mogą powodować katalizowany metalem rozkład składnika aktywnego.
Przy zastosowaniu leczniczym w celu interwencji po udarze, benz[b]azepinę o wzorze 1 na ogół podaje się w postaci odpowiednich kompozycji farmaceutycznych, które zawierają benz[b]azepinę o wzorze 1 określonym powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przystosowanych do określonej drogi podawania. Mogą one być otrzymane przy użyciu tradycyjnych sposobów oraz zarobek i spoiw, w różnych postaciach dawek. Mogą, na przykład, mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, postać czopków do podawania doodbytniczego i postać sterylnych roztworów lub zawiesin do podawania drogą iniekcji lub infuzji dożylnych lub domięśniowych.
Podawana dawka związku o wzorze 1, będzie różna w zależności od drogi podawania, ostrości niedokrwienia i wielkości oraz wieku pacjenta. Na ogół, związek o wzorze 1 podawany będzie zwierzętom ciepłokrwistym (takim jak człowiek) tak, aby otrzymana dawka była skuteczna, na przykład dożylnie dawka ta wynosi około 0,1 do około 10 mg/kg wagi ciała.
Jest jasne, że związek o wzorze 1 może być podawany wspólnie z innymi środkami leczniczymi lub profilaktycznymi, które są z nim zgodne od strony medycznej.
Działanie związków o wzorze 1 jako antagonistów przy receptorze glicyny kompleksu receptora NMDA może być wykazane w standardowych próbach takich jak próba wiązania [3H]-glicyny, poprzez czynnościowe próby in vitro takie jak testy mierzenia skurczów jelita krętego świnki morskiej wywołanych glutaminianem oraz za pomocą testów in vivo takich jak niedokrwienie wywołane zamknięciem tętnicy szyjnej na modelu gerbilowym.
W próbie przyłączania [3H]-glicyny, neuronalne błony synaptyczne wypreparowuje się z dorosłych (około 250 g) samców szczurów Sprague-Dawley. Świeżo wypreparowaną korę i hipokarm homogenizuje się w 0,32 m sacharozie (110 mg/ml). Wyodrębnia się synaptosomy przez odwirowanie (1000xg, 10 min.) supernatant granuluje się (20 000 x g, 20 min) i ponownie zawiesza w wodzie podwójnie destylowanej. Zawiesinę odwirowuje się przez 20 minut z
1(66 481 szybkością 8000xg. Otrzymany supernatant i kożuszek’ przemywa się dwukrotnie (48.000 x g, 80 min., ponownie zawiesza się w podwójnie dejonizowanej wodzie). Końcowe granulki szybko zamraża się (łaźnia suchy lód/etanol) w podwójnie dejonizowanej wodzie i przechowuje się w temperaturze -70°C.
W dniu eksperymentu, odmrożone błony synaptyczne homogenizuje się za pomocą homogenizatora tkanek Polytron Brinkmanna (zn.tow.,Brinkmann Instruments, Westbury, N. Y.) w 50 mmolowym cytrynianie tris/hydroksymetylo/aminometanu, pH 7,1. Błony inkubuje się w buforze z 0,04% Sufact-AMPS X 800 (zn. tow.,Pierce, Rockford, II) przez 20 minut w temperaturze 37°C i przemywa sześciokrotnie przez odwirowanie (48.000 x g, 10 min) i ponownie zawiesza w buforze. Końcowe granulki homogenizuje się przy 200 mg mokrej wagi/ml buforu, do próby wiązania.
W celu przyłączenia [3H]-glicyny do receptora N-metylo-D-asparaginowego, inkubuje się 20 mmoli [3H]-glicyny (40-60 C i/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma) z błonami zawieszonymi w 50 mmolowym cytrynianie tris/hydroksymetylo/-aminometanu, pH 7,1 przez 30 minut w temperaturze 4°C. Glicyna, 1 mmol, stosowana jest do oznaczania wiązania niespecyficznego. Związaną [3H]-glicynę wyodrębnia się od wolnej przy użyciu urządzenia do zbierania komórek Brandela (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg,MD) dla filtracji próżniowej na filtrze z włókna szklanego (Whatman GF/B z firmy Bradel, Gaithersburg,MD) nasiąkniętym wstępnie 0,025% polietylenoiminą. Próbki zatrzymane na filtrach z włókna szklanego spłukuje się 3-krotnie, w sumie 2,5 ml lodowo zimnego buforu. Radioaktywność ustala się przez zliczanie scyntylacyjne w cieczy. Wartość IC50 otrzymuje się z regresji metodą naj^i^i<ej.szych kwadratów z transformacji danych logit-log. Typowe wartości IC50 dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku zilustrowane są za pomocą związku z przykładu I (IC50 = 30 nanomola/nmol), przykładu III (IC50 = 97 nmola) i przykładu Ia/IC50 = 1,0 mikromola/pmola).
Dla wywołania glutaminianem skurczów jelita krętego świnki morskiej stosuje się wcześniej opisaną metodologię (Luzzi i wsp., Br.J.Pharmacol, 95,1271-1277 /1989). Mięsień podłużny i związany z nim splot nerwów błony mięśniowej jelita usuwa się i umieszcza w natlenionym zmodyfikowanym roztworze Krebsa-Henseleita (118 mmoli NaCl, 4,7 mmola KCl, 2,5 mmola CaCL, 1,2 mmola KH2PO4, 25 mmoli NaHCO3 i 11 mmoli glukozy). Tkanki zawiesza się na prętach szklanych w kąpieli organów przy napięciu spoczynkowym 0,5 g. Po początkowej depolaryzacji 80 mmolowym potasem w celu usunięcia możliwej blokady kompleksu kanału receptora NMDA magnezem, wywołuje się reakcje drgania za pomocą 100 gmolowego glutaminianu. Izomeryczne reakcje mechaniczne rejestruje się. Tkanki doprowadza się do stanu równowagi na co najmniej 2 godziny przed dodaniem związku.
Sporządza się krzywą reakcji dawki działania badanego związku na wielkość skurczu wywołanego glutaminianem. Skurcze wywołane glutaminianem generuje się w 20 minutowych przedziałach ze związkami badanymi dodawanymi na 5 minut przed glutaminianem. Wielkość skurczu każdej dawki badanego związku wyraża się w stosunku do próby kontrolnej, trzeci skurcz wywołuje się samym 100 gmolowym glutaminianem w tej samejkąpie li tknkkowej. 15060 otrzymuje się z regresji metodą najmniejszych kwadratów z transformacji danych logit-log. Typowe wartości IC50 dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku zilustrowano za pomocą związku z przykładu I (IC50 = 0,11 gmola) i z przykładu III (IC50 =1,0 gmola).
Po ostatnim skurczu dla wykreślenia krzywej dawka-reakcja do kąpieli dodaje się 100 gmoli glicyny w 10 minut po wcześniejszym dodaniu glutaminianu. 10 minut później dodaje się ustaloną dawkę IC50 do IC70 badanego związku i 10 minut później stosuje się glutaminian dla wywołania skurczu. Odwrotne działanie glicyny jest zdolnością glicyny do konkurowania z badanym związkiem i do zapobiegania wywołanemu uprzednio inhibitowaniu dawką badanego związku.
Przy badaniu in vivo z zastosowaniem gerbilowego modelu niedokrwienia, dorosłe samice gerbili mongolskich (50-70 g) usypia się 2-3% halotanem. Odsłania się na szyi obustronne wspólne tętnice szyjne i zamyka za pomocą mikrotętniczej klamerki. Po 10 minutach (o ile nie zaznaczono inaczej) klamerki usuwa się i przywraca się przepływ krwi przez tętnicę szyjną i zaszywa skórę. Badane związki podaje się dootrzewnowo zarówno przed jak i po zamknięciu
166 481 tętnicy szyjnej, na przykład 45 minut i 5 minut po zamknięciu tętnicy szyjnej. Zwierzęta u których symulowano operowanie były traktowane w ten sam sposób, z tym wyjątkiem, że nie zaciśnięto tętnic. Obserwacje ogólnego zachowania wraz z aktywnością ruchową rejestrowano po 2 godzinach pierwszego (24 h) dnia po zamknięciu. Po 4 dniach zwierzęta uśmiercono (dekapitacja), mózgi usunięto, utrwalono i zabarwiono hematoksyliną/eozyną i fioletem krezolowym.
Sekcje mózgu oceniono na uszkodzenia neuronalne w hipokampie przy użyciu następującej skali ocen:
= nieuszkodzony, normalny, = lekkie uszkodzenie (do 25%) - ograniczone granicą CA 1/podpora hipokampa, = umiarkowane uszkodzenie (do 50%) -widoczne uszkodzenie, ograniczone do mniej niż połowa pola CA1, = znaczne uszkodzenie (do 75%) - obejmujące więcej niż połowa pola CA1, = uszkodzenie wychodzące poza pole GA1.
Wyniki mogą być podawane jako % ochrony neuronowej uzyskiwanej przez poszczególną dawkę i reżim dawkowania.
Z każdego mózgu oceniano sekcje (7 mikrometrów). Od czasu do czasu można było zauważyć asymetryczne uszkodzenia a przyznana ocena jest średnim wynikiem z dwóch stron. Rejestrowano uzyskany wynik przeciętnego uszkodzenia mózgu dla każdej grupy i wyniki uszkodzeń grupy traktowanej lekiem porównano z wynikami grupy traktowanej nośnikiem przy użyciu testu Wilcoxcon - Rank Sum.
Typowe wartości w tym teście dla związków objętych sposobem według wynalazku ilustrują następujące wyniki: dla związku z przykładu I 57% ochrona komórek nerwowych (w stosunku do grupy o symulowanym operowaniu) przy dwukrotnym dawkowaniu 20 mg/kg wagi ciała dootrzewnowo /ip/ według powyższego reżimu; 44% ochrona komórek nerwowych przy dawkowaniu 30 mg/kg wagi ciała ip trzykrotnie 15, 30 i 45 minut po wywołaniu niedokrwienia; dla związku z przykładu III 83% ochrona komórek nerwowych przy dwukrotnym dawkowaniu 30 mg/kg wagi ciała ip według powyższego reżimu; dla związku z przykładu Ia 78% ochrona komórek nerwowych przy dwukrotnym dawkowaniu 20 mg/kg wagi ciała ip według powyższego reżimu.
Wynalazek zostanie obecnie zilustrowany za pomocą następujących przykładów, w których, o ile nie zaznaczono inaczej:
/i/ temperatury podano w °C; dla czynności wykonywanych w temperaturze pokojowej lub otoczenia, temperatura wynosiła 18-25°C;
/ii/ odparowanie rozpuszczalnika prowadzono przy użyciu wyparki obrotowej pod obniżonym ciśnieniem (600 - 4000 Pa; 4,5-30 mmHg) przy temperaturze łaźni do 60°C;
/iii/ chromatografię rzutową prowadzono na wypełnieniu 40 gmoli żelu krzemionkowego dla kolumny do chromatografii rzutowej z firmy J.T.Baker; chromatografię cienkowarstowową (TLC) prowadzono na płytkach Analtech 0,25 mm żel krzemionkowy GHLF (Art. 21521) z firmy Analtech, Newark, DE, St. Zjedn.
/iv/ na ogół przebieg reakcji śledzono za pomocą TLC a czasy reakcji podano jedynie dla ilustracji;
/v/ temperatury topnienia są niekorygowane a (rozkł.) oznacza rozkład; podane temperatury topnienia są temperaturami otrzymanymi dla materiałów sporządzonych tak jak opisano; Polimorfizm może spowodować wyodrębnienie materiałów o różnych temperaturach topnienia w niektórych preparatach;
/vi/ wszystkie produkty finalne były zasadniczo czyste wobec TLC i miały zadawalające dane o widmie magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i mikroanalityczne;
/vii/ wydajności podano jedynie dla ilustracji;
/viii/ obniżone ciśnienia podano jako ciśnienia absolutne w Pascalach (Pa); inne ciśnienia podano jak nadciśnienia w barach;
/ix/ symbole chemiczne mają ich zwykłe znaczenie; stosowano również następujące skruty: obj. (objętość), wag. (wagowo), t.t. (temperatura topnienia), 1 (litr/y), ml (mililitry), mmol (milimole), g (gramy), mg (miligramy);
166 481 /x/ stosunki rozpuszczalników podano objętościowo: o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza to objętość/objętość;
/xi/ stosowano tradycyjne skróty takie jak NMR (magnetyczny rezonans jądrowy), THF (tetrahydofuran), DMSO (sulfotlenek dimetylu), DMF (dimetyloformamid), TFA (kwas trifluorooctowy) i tak dalej.
Przykład I. 8-chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz[b]azepina (wzór 1: R1=R2=R4=H; r3=C1).
8-Chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1H-benz[b]azepinę (wzór 2: r1=r2=r4=H, r3=H, r5=CH3) (0,0789 g, 0,332 mmole) dodano do roztworu 1,01 ml (1,0 m, CH2CI2) trójbromku boru w 1,8 suchego chlorku metylenu w atmosferze azotu. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,42 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do 7 ml nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu i mieszano przez 0,25 godziny. Jednorodny roztwór doprowadzono następnie do pH=5 przez powolne dodanie stężonego kwasu solnego. Wytrącone części stałe odsączono za pomocą filtracji próżniowej i przemyto wodą otrzymując 0,0683 g (92%) białego ciała stałego, które rekrystahzowano z 5 ml DMF i 1 ml wody. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej, ciało stałe odebrano za pomocą filtracji próżniowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 100°C i ciśnieniu 15 Pa otrzymując 0,056 g (75%) produktu; t.t. 308,5-310,5 (rozkł.); NMR (DMSO-de, 300 MHz): 11,57 (s, 1H,N-H), 10,86 (szeroki s, 1H, O-H), 8,04(d, 1H, Jorto=8,7 Hz), 7,54(d, 1H, Jmeta=2,0 Hz), 7,31(dd, 1H, Jorto=8,7, Jmeta=2,0 Hz), 6,4 1(s, 1H);
Analiza dla C[0H6ONO3: obliczono: C 53,71, H 2,70, N 6,26, oznaczono: C 53,30, H 2,74, N 6,29.
Przykłady Ia-Ie opisują i ujawniają kolejne etapy syntezy dla wytworzenia produktów wyjściowych stosowanych do wytwarzania związku tytułowego z przykładu I.
Przykład Ia. (postępowanie A). 8-Chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1Hbenz[b]azepina (wzór 2: R =r2=r4=H, R3=Cl, r5=CH3).
7-Chloro-2-metoksy-1,4-naftofinon (wzór 3: R'=r2=r4=H, R 3=C1, R 5=CH3) (0 ,71 g,
3.2 mmola) dodano do 4,1 ml stężonego kwasu siarkowego oziębionego na łaźni lodowej. Zimny czerwony roztwór mieszano w atmosferze azotu i dodano azydek sodu (0,23 g, 3,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną trzymano na łaźni lodowej przez 0,33 godziny, po czym odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i tak trzymano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono na łaźni lodowej i dodano dodatkową porcję azydku sodu (0,21 g, 3,2 mmola). Po 0,33 godziny mieszaninę odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 20 godzin. Ponownie mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i dodano azydku sodu (0,21 g,
3.2 mmola); mieszaninę trzymano na łaźni lodowej przez 0,33 godziny a następnie w temperaturze pokojowej przez 68 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml lodowato zimnego nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą otrzymując po wysuszeniu próżniowym (25°C, 15 Pa) 0,343 g (45%) ciemnego ciała stałego. Ciało to rekrystahzowano z 3 ml DMF i 1 ml wody otrzymując 0,2 g (26%) białego ciała stałego; NMR (DMSO-d6, 250 MHZ): 11,39(s, 1H, N-H), 7,93(d, 1H, Jorto=8,8 Hz), 7,47(d, 1H, Jmeta=1,7 Hz), 7, 28(dd, 1H, Jorto=8,8 Hz, Jmeta— 1,7 Hz), 6,35(s, 1H), 3,80(s, 1H).
Przykład Ia. (Postępowanie B). 8-chloro-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1Hbenz[b]azepina (wzór 2, R=r2=r4=H; r3=C1, r5=CH3).
7-Chloro-2-metoksy-1,4-naftochinon (wzór 3: R=r2=r4=H; r3=C1; r5=CH3.(14,74 g,
66.2 mmola) dodano do kwasu trifluorometanooulfonowego (153 ml) oziębionego na łaźni lodowej w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w atmosferze azotu i dodano azydek sodu (4,74 g, 73,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną trzymano na łaźni lodowej przez 0,33 godziny, po czym pozwolono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i trzymano tak przez 90 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono na łaźni lodowej i dodano dodatkową porcję azydku sodu (2,15 g, 33,1 mmola). Po 0,08 godziny mieszaninę odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano następnie do lodowato zimnego wodnego wodorowęglanu sodu (153 g, 1,82 mola, w 2,31). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą otrzymując po wysuszeniu próżniowym (25°C, 15 Pa) 13,83 g brązowego ciała stałego. Ciało stałe rekrystahzowano z 300 ml gorącego DMF. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej
165481 ciało stałe odsączono, przemyto zimnym DMF a następnie wodą otrzymując po wysuszeniu próżniowym (25°C, 15 Pa) 8,12 g (52%) jasno brązowego ciała stałego; t.t. 340-342 (rozkł.).
Analiza dla C11H8CINO3: obliczono C 55,60; H 3,39; N 5,89 oznaczono: C 55,35; H 3,38; N 6,07.
Przykład Ib. 7-chloro-2-metoksy 1,4-naftochinon (wzór 3; r1=R2=R4=H, r3=CI, R5=CH3).
7-Chloro-2-hydroksy-1,4-naftochinon (wzór 3: R1=R2=r4=R5=H, R3=Cł) (0,73 g, 3,5 mmola) dodano do 14 ml 4% (wagowo) chlorowodoru w metanolu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wytrącił się osad, który odsączono i przemyto metanolem. Po wysuszeniu pod próżnią (25°C, 15 Pa) otrzymano 0,72 g (92%) pomarańczowego ciała stałego; NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 8,10(d, 1H, Jmeta=2,2 Hz), 8,04(d, 1H, Jorto=8,3 Hz), 7,71(dd, 1H, Jorto=8,3; Jmeu=2,2 Hz), 6,19(s, 1H), 3,92fs, 3H).
Przykład Ic. 7-chloro-2-hydroksy-1,4-naftochinon (wzór 4: R =R2=r4=H; r3=C1).
7-Chloro-1-tetralon (wzór 5: r1=r2=R4=H; R3=C1)(27,5ó g, 0,153 mole) rozpuszczony 445 ml suchego tert-butanolu dodano w przeciągu ponad jednej godziny do roztworu świeżo sublimowanego tert-butanolanu potasu (102,7 g, 0,916 mola) w 1,15 l suchego tert-butanolu nasyconego tlenem w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu dodawania przez dwie godziny przepuszczano przez roztwór pęcherzyki tlenu. Mieszaninę przelano do mieszanego lodowatego kwasu solnego (1,9 1, 1n) i wyekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakty eterowe zatężono in vacuo otrzymując żółte ciało stałe, które roztarto z octanem etylu. Ciało stałe przesączono, przemyto wodą i osuszono próżniowo(25°C, 15 Pa). Następnie 10,5 g żółtego ciała stałego rozprowadzono w 0,5 1 gorącego octanu etylu i roztwór zatężono do 50 ml. Krystalizację zapoczątkowano przez ochłodzenie roztworu na łaźni lodowej. Ciało stale odsączono, przemyto zimnym octanem etylu i heksanem. Po wysuszeniu pod próżnią (25°C, 15 Pa) otrzymano 7,10 g (22%) żółtych płytek; t.t.215-216,5°C.
1-tetralony sporządzono metodą Newmana i Seshadri’ego (M.S.Newman i S.Seshadri, J.Org.Chem., 27,76/1962). 2-tetralony sporządzono metodąRosowsky’ego i wsp., J.Org.Chem., 33,4288 (1968). 5,7-dibromo-2-tetralon sporządzono przy użyciu bromku 3,5-dibromobenzylu sporządzonego w sposób następujący.
Bromek 3,5-dibromobenzylu.
3,5-dibromotoluen (78,92 g, 0,316 mola) rozpuszczono w 1,27 l czterochlorku węgla; do tego roztworu dodano N-bromosukcynimid (61,65 g, 0,346 mola) w temperaturze pokojowej. Dodano porcję nadtlenku dibenzoilu (0,6 g, 0,008 równoważnika) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując ciało stałe, które rozpuszczono w 200 ml ciepłego heksanu, przesączono i ochłodzono do temperatury pokojowej. Nastąpiła krystalizacja; kryształy odsączono i przemyto zimnym heksanem i osuszono na powietrzu otrzymując 45,15 g (44%) bromku dibromobenzylu. lH-NMR (CDCla):δ
7,6( 1H), 7,47(2H), 4,36(2H).
Przykład Id. 7-chloro-1-tetralon (wzór 5: R’=R2=r2=H, r3=C1).
Kwas 4-chlorofenylomasłowy (wzór 6: r1=r2=r4=H; R3=Cl)(26,62g, 13-4,0 mmola) dodano do 150 g gorącego kwasu polifosforowego (90°C); mieszaninę utrzymywano w temperaturze 90-95°C przez 0,33 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną dodano mieszając do 400 ml lodowato zimnej wody.
Pozwolono, aby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i odstawiono do wytrącenia. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując 22,3 g (92%) blado żółtego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano z 50 ml toluenu w temperaturze -10°C. Kryształy odebrano i przemyto zimnym toluenem a następnie heksanami otrzymując 18,18 g (75%) blado żółtych kryształów; t.t. 100,3-101,1°C.
Przykład Ie. Kwas 4-chlorofenylomasłowy (wzór 6: r1=r2=r4=H; r3=C1).
Kwas 4-chlorobenzoilopropionowy (wzór 7: r1=r2=r4=H, r3=C1) (49,94 g, 234,9 mmola) rozpuszczono w atmosferze azotu w 320 ml glikolu trretylenowego. Do roztworu mieszanego w temperaturze pokojowej dodano wodorotlenek potasu (44,5 g 794 mmola) a
166 481 następnie 98% wodzian hydrazyny (29,0 g, 580,0 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia (142°C) i utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Wodę i wodzian hydrazyny oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym. Podniesiono temperaturę naczynia do 195-200°C. Po 0,5 godzinie w temperaturze 195-200°C mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono320 ml wody. Roztwór wodny przelano do kwasu solnego (200 ml, 6n) i dalej rozcieńczono 200 ml lodowatej wody. Po odstawieniu utworzyło się ciało stałe, które odsączono, przemyto wodą i osuszono pod próżnią (25°C, 15 Pa) otrzymując 43,61 g (93%) białego ciała stałego.
Przykłady II-VI. Sporządzono szereg 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1Hbenz[b]azepin o wzorze 1 postępując analogicznie do postępowania przedstawionego w przykładzie I. W tabeli 1 zidentyfikowano każdy taki związek przez nazwanie każdego poszczególnego podstawnika R1 (i - oznacza wykładnik cyfrowy odpowiadający oznaczeniu podstawnika we wzorach) i przedstawiono dane analityczne CHN oraz temperatury topnienia dla każdego związku. W tabeli 2 również zidentyfikowano każdy z zsyntezowanych związków i przedstawiono dane NMR.
Przykłady IIa - VIa. PrzykładyIIa-VIa odpowiadają pośrednim eterom metylowym o wzorze 2 stosowanym do wytworzenia każdego z odpowiadających związków z przykładów II-VI; w tabeli 3 zidentyfikowano każdy z pośrednich produktów i przedstawiono dane 1 H-NMR. Każdy z eterów metylowych sporządzono postępując analogicznie do postępowania podanego w przykładzie la, postępowanie A i w przykładzie la, postępowanie B. Zastosowanie postępowania dla każdego produktu pośredniego podano w tabeli 3.
Przykłady IIb-VIb. Przykłady Hb-Vib odpowiadają szeregowi 2-metoksy-l,4-naftochinonów o wzorze 3 stosowanych do wytworzenia każdego z odpowiadających pośrednich eterów metylowych z przykładów IIa-VIa; tabela 4 identyfikuje każdy taki związek i przedstawia dane NMR.
Przykład IIc. Przykład Ilc (tabela 5) identyfikuje 6-chloro-2-hydroksy-1,4-naftochinon stosowany do wytworzenia odpowiadającego eteru 6-chloro-metylowego z przykładu IIb. Związek ten sporządzono prze bezpośrednie zastosowanie metody J.M.Lyonsa i R.H.Thomsona, J.Chem.Soc., 1953, 2910-2915. Należy zauważyć, że Lyons i Thomson przedstawili wytwarzanie różnych izomerów w swoim opracowaniu, ale przypuszcza się, że ich pierwotny opis był błędny.
Przykłady IIIc-VIc. Przykłady IIIc-VIc odpowiadają szeregowi2-hydroksy-l,4-naftochinonów o wzorze 4 stosowanych do wytwarzania każdego odpowiadającego eteru metylowego z przykładów IIIb-VIb; w tabeli 5 zidentyfikowano każdy taki związek i przedstawiono dane NMR.
Przykłady IIId-IVd. Przykłady IIId-IVd odpowiadają szeregowi 1-tetralonów stosowanych do wytwarzania odpowiadających 2-hydroksy-l,4-naftochinonów z przykładów IIIc-IVc; tabela 6 identyfikuje każdy związek i przedstawia dane NMR.
Przykłady Vd-VId. Przykłady Vd-VId odpowiadają szeregowi 2-tetralonów o wzorze 5a stosowanych do wytwarzania odpowiadających 2-hydr^^^^-1,4-naftochinonów z przykładów IIIc-IVc; tabela 7 identyfikuje każdy związek i podaje dane NMR.
Przykład VII. Sekwencja syntezy prowadzącej do wytwarzania związku z przykładu VII (związek zidentyfikowano i podane dane zamieszczone są w tabeli 1 i tabeli 2) jest taka jak na schemacie 1 (R*=R3=F; R2=R4=H, R=izopropoksy) i jest opisana następująco:
5.7- difluoro-2-metoksy-l,4-naftochinon (związek 20).
Roztwór 0,48 g (13,2 mmola) bezwodnego chlorowodoru w 15 ml metanolu zadano 0,175 g (0,694 mmolami) 5,7-difluoro-2-izopropoksy-1,4-naftochinonu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez 0,33 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią otrzymując 0,13 g produktu. *H NMR (DMSO-d^):δ = 7,8(m, 1H) ,7,68(dd, 1H, JH-FOrto = 7, 5 Hz),6,31(s, 1H), 3,86(s, 3H).
5.7- difluoro-2-izopropoksy-1,4-naftochinon (związek 18).
Roztwór 0,55 g (2,1 mmola) 5,7-difluoro-1,4-dihydroksy-2-izopropFksynaftalenu w 20 ml eteru dietylowego dodano w przeciągu ponad 0,05 godziny do mieszanego w temperaturze pokojowej roztworu 4,05 g (25 mmola) chlorku żelazowego w 46 ml wody i 12 ml izopropanolu.
166 481
Mieszaninę mieszano przez 0,75 godziny a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne osuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono otrzymując 0,44 g brązowego ciała stałego, które rekrystabzowano z 3 ml ciepłego kwasu octowego i kilku kropel wody. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, ciało stałe odsączono, przemyto acetonitrylem a następnie wodą, po czym wysuszono próżniowo w temperaturze pokojowej otrzymując 0,057 g żółtego ciała stałego; t.t. 172,0-173,2°C; 'H NMR (CDCI3): δ = 7,68(dd, 1H), 7,15(m, 1H), 6,09(s, 1H),4,55(m,1H), 1,45(d,6H).
5,7-difluoro-1,4-dihydroksy-2-izopropoksynaftalen (związek 16).
Roztwór w THF 2-hydroksy-3-izopropoksy-2-(3,5-difluorofenylo)-3-cyklobutenonu, vide infra, rozcieńczono 40 ml p-ksylenu a następnie zatężono do 16 ml. Roztwór p-ksylenowy rozcieńczono następnie do objętości całkowitej 40 ml dodatkowym p-ksylenem i ogrzano w atmosferze argonu do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną na okres 0,42 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując 0,87 g bursztynowego oleju. MS(CI, CH4): m/e = 255 (M++1, pik zasady).
2- hydroksy-3-izopropoksy-2-(3,5-difluorofenylo)-3-cyklobutanon (związek 14).
0,753 g(3,9 mmola) 3,5-difluorobromobenzenu w 24 ml suchego, destylowanego THF ochłodzono w atmosferze argonu do temperatury -75°C i dodano w przeciągu 0,33 godziny 2,34 ml n-butylolitu (1,54 m w heksanie). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze -75 do -70°C przez 0,42 godziny, po czym przeprowadzono za pomocą rurki do roztworu o temperaturze -75°C 0,46 g (3,3 mmola) 3-izopropoksy-3-cyklobuteno-l,2-dionu w 60 ml suchego destylowanego THF, w przeciągu 0,17 godziny. Roztwór trzymano w temperaturze -75°C przez 0,33 godziny i w tym czasie dodano 1,4 ml wody i kontynuowano mieszanie przez 0,17 godziny. Roztwór reakcyjny przelano do mieszaniny lodu i eteru etylowego. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dodatkowym eterem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono otrzymując roztwór produktu w THF. MS (CI, CH4): m/e=255 (M+ + 1, pik zasady).
3- izopropoksy-3-cyklobuteno-1,2-dion (związek 12).
7,38 g (36,9 mmola) 2,3-diizopropoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenonu w 116 ml chlorku metylenu mieszano z 2 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór zobojętniono i osuszono nad węglanem potasu i siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 5,14 g czerwonego oleju. Olej ten chromatografowano rzutowo na SiO2 (kolumna o średnicy 7,5 cm x 10 cm) stosując jako eluent eter etylowy - heksan. Zatężenie głównej frakcji dało 4,14 g (80%) żółtego oleju. *H NMR (CDCI3): δ = 8,48(s, 1H), 5,02(m, 1H), 1,49(d, 6H); MS(CI, CH4): m/e = 141.
/M++1/, 99 (pik zasady).
2,3-diizopropoksy-4-hydroksy-2-cyklobutenon (związek 13).
Roztwór 10,02 g (50,55 mmola) 3,4-diizopropoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu w 100 ml suchego, destylowanego THF ochłodzono do temperatury -10°C i zadano w przeciągu ponad 0,66 godziny roztworem 16,0 g (63,1 mmola) tr^^(ttert^^l^utc^l<i;^))glinowodorku litowego w 63 ml suchego, destylowanego THF, utrzymując temperaturę wewnętrzną -5 do -10°C. Temperaturę -5°C utrzymywano przez dodatkowe 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszanego, nasyconego wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego i 50 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 8,12 g żółtego oleju. Olej ten chromatografowano rzutowo na SiO2 (kolumna o średnicy 7 cm x 8,5 cm) stosując jako eleuent eter etylowy /heksan (1:1). Stężenie głównej frakcji dało 7,38 g (75%) bezbarwnego oleju.
*HNMR (CDCI3): δ = 4,9 (m, 3H), 2,65(szeroki s, 1H), 1,42(d, 6H), 1,30(m, 6H); MS(CI, CH4): m/e = 201 (M++1), 159 (pik zasady).
Przykład VIII. Przykładowe postacie leków zawierające związek o wzorze 1 lub o wzorze 2, (x).
/a/ tabletki mg/tabletkę związek X 500) mannit(Farmakopea St.Zjedn./USP/) 223,75
166 481 kroskarmeloza sodowa (usieciowana sól sodowa kai^l^ol^s^s^i^t^tt^ll^c^i^l^ulozy) 6,0 skrobia kukuiydziana 15,0 hydroksypropyloceluloza(HPMC),USP 2,25 stearynian magnezu 3,0 /b/ kapsułki związek X 10,0 mannit, USP 488,5 kroskarmeloza sodowa 15,0 stearynian magnezu 1,5
Powyższe preparaty można otrzymać sposobami tradycyjnymi dobrze znanymi w farmacji. Tabletki mogą być w całości powleczone środkami tr^<^^y^;yji^;ymi, na przykład ftalanem octanu celulozy.
Przykład IX. Przykład preparatu do iniekcji zawierającego związek z przykładu I.
Sporządzono szereg wodnych roztworów o różnych stężeniach związku z przykładu I. Wodny roztwór preparatu odpowiedniego do podania dożylnego zawierający 3,5 mg/ml związku sporządzono przez (1) rozpuszczenie megluminy (N-metyloglukaminy) w wodzie w ilości odpowiedniej do sporządzenia roztworu 19,5 mg/ml; (2) rozpuszczenie związku w roztworze w ilości odpowiedniej do uzyskania pożądanego stężenia związku 3,5 mg/ml;i (3) dodanie chlorku sodu lub dekstrozy w ilości dostatecznej do uzyskania izotoniczności. Sporządzono też leki o stężeniach niższych niż 3,5 mg/ml.
Preparaty wytworzono stosując typowe postępowanie przy produkcji produktów pozajelitowych, na przykład przez zastosowanie sonifikacji, aby wspomóc rozpuszczenie się związku.
Tabela 1
Dane analityczne i temperatury topnienia 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz[b]azepin /wzór 1/
Przykład nr | R1= | t.t. | wzór | C | H | N | |
II | r‘=R3=R4=H; R2=C1 | 278 | C10H6CINO3 | obliczono: | 53,71 | 2,70 | 6,26 |
R*=R2=R4=H; R3=Br | oznaczono: | 53,51 | 2,93 | 6,57 | |||
III | 182-186 | CmH6BrNO3 | obliczono: | 46,84 | 2,86 | 4,97 | |
r1=r2=r4=H; R3=F | oznaczono: | 47,21 | 2,65 | 5,31 | |||
IV | 201-203 | C10H6FNO3 | obliczono: | 57,98 | 2,92 | 6,76 | |
r‘=R3=C1; r2=r4=H | oznaczono: | 57,62 | 2,89 | 6,83 | |||
V | 194-197 | C10H5CI2NO3 | obliczono: | 46,54 | 1,95 | 5,43 | |
R1=R3=Br; r2=R4=H | oznaczono: | 46,25 | 1,95 | 5,42 | |||
VI | 275-276 | C10H5B12NO3 | obliczono: | 34,62 | 1,45 | 4,04 | |
/rozkł/ | oznaczono: | 34,75 | 1,26 | 4,16 | |||
VII | r‘=R3=F; r2=r4=H | 159-260 | C10H5F2NO3 |
Tabela 2 *H-NMR 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz[b]azepin w DMSO-d6 (wzór 1)
Przykład nr | R1 | |
1 | 2 | 3 |
II | r1=R3=R4=H; R2=C1 | 11,70/s, 1H,NH/, 10,77/szeroki s, 1H, OH/, 7,98/d, 1H, Jmeta=2,6 Hz/, 7,72/dd, 1H, J0rt0=8,8 Hz, Jmeta=2,6 Hz/, 7,5/d, 1H, Jorto=8,8 Hz/, 6,44/s, 1H/. |
166 481
Tabela 2 ciąg dalszy
1 | 2 | 3 |
III | r’=R2=R4=H; R3=Br | 11,64/s, 1H, NH/, 10,8/szeroki s, 1H, OH/, 7,95/d, 1H, J0rto=8,67/, 7,71/d, 1H, Jmeta=1,65 Hz/, 7,43/dd, 1H, Jorto=8,67 Hz, Jmeta=1,65 Hz/, 6,43/s, 1H/ |
IV | R1=R2=R4=H; R3=F | 11,69/s, 1H, NH/, 10,82/szeroki s, 1H, OH/, 8,11/dd, 1H/, 7,27/dd, 1H/, 7,14/m,1H/, 6,44/s, 1H/ |
V | r'=r3=C1; r2=r4=H | 11,43/s, 1H, NH/, 1O,84/sz.eroki s, 1H, OH/, 7,54/d, 1H, Jmeta=1,87Hz/, 7,42/d, 1H, Jmeta=1,87 Hz/, 6,37/s, 1H/. |
VI | R'=R3=Br; r2=r4=H | 11,37/s, 1H, NH/, 10,83/s, 1H, OH/, 7,79/d, 1H, Jmeta^l Hz/, 7,58/d, 1H, Jmeta=1,1 Hz/, 6,35/s, 1H/, |
VII | r1=r3=F; r2=r4=H | 11,53/s, 1H, NH/, 10,8/szeroki s, 1H, OH/, 7,15/t, 1H/, 7,02/d, 1H, Joro=10,6Hz/, 6,28/s, 1H/ |
Tabela 3 'Β-NMR 2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksy-1H-benz[b]azepiny w DMS0-d6 (wzór 2, r5=CH3)
Przykład nr | r'= | Postę- powanie | |
IIa | r1=r3=r4=H; r2=C1 | A | 11,47/s, 1H, NH/, 7,88/d, 1H, Jmeta=2,6 Hz/, 7,69/dd, H, Jorto=8»8 Hz, Jmeta=2,6 Hz/, 7,44/d, 1H, Jorto=8,8 Hz/, 6,38/s, 1H/, 3,82/s, 3H/. |
ma | r'=r2=r4=H; R3=Br | B | 11,09/s, 1H, NH/, 7,78/d, 1H, Jorto=8,53 Hz/, 7,50/d, 1H, Jmeta=1,65 Hz/, 7,24/dd, 1H, Jorto=8,i^:3 Hz, Jmeta=1,65 Hz/, 6,24/s, 1H/, 3,76/s, 3H/ |
IVa | r1=r2=r4=H; r3=F | B | 8,06/dd, 1H/, 7,23/dd, 1H/, 7,1 l/m, 1H/, 6,36/s, 1H/, 3,81/s, 3H/, |
Va | r'=r3=C1; r2=r4=H | B | 11,28/s, 1H, NH/, 7,54/s, 1H/, 7,36/s, 1H/, 6,44/s, 1H/, 3,75/s, 3H/. |
VIa | r1=r3=Bg r2=r4=H | B | 11,22/s, 1H, NH/, 7,79/d, 1H, Jmeta=1,7 Hz/, 7,54/d, 1H, Jmeta=1,7 Hz/, 6,43/s, 1H/, 3,26/s, 3H/. |
VIIa | r1=r3=F; r2=r4=H | B | 11,39/szeroki s, 1H, NH/, 7,18/m, 1H/, 6,19/dd, 1H, JHFort<o=10,5 Hz, Jmeta=2,2 Hz/, 6,35 /s, 1H/, 3,76/s, 1H/. |
Tabela 4 'Η-NMR 2-metoksy-1,4-naftochinonu w DMSO-d6 (wzór 3, r5=CH3)
Przykład nr | r‘= | |
IIb | r1=r3=r4=H; r2=C1 | 8,08/d, 1H, Jcrto=8,0 Hz/, 8,06/d, 1H, Jmeta=2,i Hz/,7,67/dd, 1H, Jorto=8,0 Hz, Jmett^=^2,1 Hz/, 6,19/s, 1H/ 3,92/s, 3H/. |
IIIb | r1=r2=r4=H, R3=Br | 8,1 O/d, 1H, Jmeta—1,92 Hz/, 8,06/dd, 1H, 10110=8,26 Hz, Jmeta=1,92 Hz/, 7,91/d, 1H, JortO=8,26 Hz/, 6,39/s, 1H/, 3,9/s, 3H/. |
IVb | r1=r2=r4=H; r3=F | 8,04/m, 1H/, 7,72/m, 2H/, 6,37/s, 1H/, 3,87/s, 3H/ |
Vb | r1=r3=C1; r2=r4=H | 8,10/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/, 7,97/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/ 6,37/s, 1H/, 3,86/s, 3H/ |
VIb | R1=R3=Br; r2=r4=H | 8,30/d, 1H, Jmeta=1,9 Hz/, 8,16/d, 1H, Jmeta=1,9 Hz/ 6,20/s, 1H/, 3,90/s, 3H/ |
166 481
Tabela 5 1 H-NMR 2-hydroksy-1,4-naftoehinonu w DMSO-d6 (wzór 4)
Przykład nr | R‘= | |
IIe | R,=R3=r4=H; R2=C1 | 8,08/d, 1H, Jmeta=2,3 Hz/, 8,07/d, 1H, Jorto=7,9 Hz/, 7,68/dd, 1H, Jorto=7,9 Hz, Jmeta=2,3 Hz/, 7,37/szeroki s, 1H, OH/. 6,3 8/s, 1H/. |
IIIe* | r1=r2=r4=H; R3=Br | 8,08/d, 1H, Jmeia=1,89 Hz/, 8,02/dd, 1H, Jorto=8,25 Hz, Jmeta=1,89 Hz/, 7,87/d, lH,J0rto=8,7 Hz/6,22/s, 1H/ |
IVe | R,=r2=r4=H; R3=F | 8,O/m, 1H/, 7,68/m, 2H/, 6,17/s, 1H/ |
Ve | r1=R3=C1; r2=r4=H | 8,09/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/, 7,8/d, 1H, Jmeta=2,2 Hz/, 7,07/s, 1H, OH/, 6,38/s, 1H |
VIe | R‘=R3=Br; R2=r4=H | 8,29/d, 1H, Jmeta=2,0 Hz/, 8,21/d, 1H, Jmeta=2,0 Hz/ 7,1/s, 1H, OH/, 6,4/s, 1H |
* do DMSO-d6 dodano TFA-d1
Tabela 6
1H-NMR 1-tetralonów w CDCI3 (wzór 5)
Przykład nr | R‘= | |
IIId | R,=r2=r4=H; R3=Br | 7,92/d, 1H, Jmeta=2,26 Hz/, 7,73/dd, 1H, J0rto=8,16 Hz, Jmeta=2,26 Hz/, 7,34/d, 1H, J0rt0=8,16 Hz/, 2,91/t, 2H, Jh34=6,01 Hz/, 2,62/t, 2H, 6,16 Hz/, 2,04/m, 2H/ |
IVd | r1=r2=r4=H; R3=F | 7,54/m, 1H/, 7,42/m, 2H, 2,93/t, 2H, Jh34=5,98 Hz/ 2,61/t, 2H, Jh34=6,19 Hz/, 2,04/m, 2H/ |
Tabela 7 1 H-NMR 2-tetralonów w CDCI3 (wzór 5a)
Przykład nr | r'= | |
Vd | r1=r3=C1; R2=R4=H | 7,32/d, 1H, Jmeta=2,0 Hz/, 7,05/d, 2H, Jmeta=2,0 Hz/, 3,57/s, 2H/, 3,19/t, 2H, Jh 34=6,8 Hz/, 2,56/t, 2H, Jh 34=6,8 Hz/ |
VId | R1=R3=Br; R2=r4=H | 7,65/d, 1H, Jmeta=1,9 Hz/, 7,24/d, 1H, J=1,9 Hz/, 3,57/s, 1H/, 3,18/t, 2H, Jh 34=6,7 Hz/, 2,56/t, 2H, Jh34=6,7 Hz/. |
166 481
OH
166 481
WZÓR 8
16(6481
LTł
OT
Ό
LH
Ln «-Π
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych związków benzazepinowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo eterów alkilowo enolowych o wzorze 2, w których to wzorach R1, R , R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (1-3C)perfluoroalkilową, atom chlorowca, grupę nitrową lub cyjanową, a R5 oznacza grupę (l-5C) alkilową, pod warunkiem, że gdy R1 i R* oznaczają atomy wodoru, to R2 i R3jednocześnie, niezależnie, mają inne znaczenie niż atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, że eter alkilowo enolowy o wzorze 3, w którym R1, R2, r3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie trifluorometanosulfonowym lub w stężonym kwasie siarkowym, po czym, jeśli pożądany jest związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z trójhalogenkiem boru, po czym gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
2. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że reakcji z azydkiem sodu poddaje się związek o wzorze 3, w którym R ‘, r2, r3 i R* niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę trifluorometylową, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową lub atom chlorowca a r5 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, izopentylową lub neopentylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6,8-dichloro2.5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/azepiny. 6.8-dibromo-2,5-dihydro-2,5-diokso3-hydroksy-1H-benz/b/azepiny, 6,8-difluoro-2.5-dihydro-2.5-diokso-3-hydroksy-1H-benz/b/ azepiny i ich eterów (1-5C)alkilowo enolowych stosuje się związki wyjściowe o wzorze 3, w którym podstawniki, odpowiednio mają następujące znaczenie: R1 i r3 oznaczają atomy chloru, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru; R ri r3 oznaczają atomy bromu, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru; R1 i R3 oznaczają atomy fluoru, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, wybranego z 8-chloro-2,5-dihydro-2,5 -diokso-3-hydroksy -1 H-benz/b/azepiny, 8-bromo-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksy-lH-benz/b/azepiny, 8-fluoro-2.5-dihydro-2,5-diokso3-hydroksy-1H-benz/b/azepiny, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich eterów (1 -5C)alkilowo enolowych, odpowiadający eter alkilowo enolowy o wzorze 3 poddaje się reakcji z azydkiem sodu w samym kwasie tril^^^^<^^oI^(^t^ί^no5^L^ll^(^^<^’wym lub w stężonym kwasie siarkowym, po czym jeśli pożądany jest związek o wzorze 1, otrzymany związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z trójhatogenkiem boru, po czym, jeśli pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, dostarczającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919100028A GB9100028D0 (en) | 1991-01-02 | 1991-01-02 | Compounds |
PCT/GB1991/002326 WO1992011854A1 (en) | 1991-01-02 | 1991-12-30 | Therapeutic benzazepine compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL295932A1 PL295932A1 (en) | 1993-10-04 |
PL166481B1 true PL166481B1 (en) | 1995-05-31 |
Family
ID=10687882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91295932A PL166481B1 (en) | 1991-01-02 | 1991-12-30 | Method of obtaining novel bezazepine compounds |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5254683A (pl) |
EP (1) | EP0517876B1 (pl) |
JP (1) | JP3034604B2 (pl) |
KR (1) | KR100229049B1 (pl) |
AT (1) | ATE144423T1 (pl) |
AU (1) | AU650086B2 (pl) |
CA (1) | CA2058593A1 (pl) |
CZ (1) | CZ299292A3 (pl) |
DE (1) | DE69122858T2 (pl) |
DK (1) | DK0517876T3 (pl) |
ES (1) | ES2093246T3 (pl) |
FI (1) | FI104071B1 (pl) |
GB (2) | GB9100028D0 (pl) |
GR (1) | GR3021440T3 (pl) |
HU (2) | HU212269B (pl) |
IE (1) | IE920009A1 (pl) |
IL (1) | IL100484A (pl) |
NO (1) | NO300497B1 (pl) |
NZ (1) | NZ241197A (pl) |
PL (1) | PL166481B1 (pl) |
WO (1) | WO1992011854A1 (pl) |
ZA (1) | ZA9223B (pl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
GB9212308D0 (en) * | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
PT647137E (pt) * | 1992-06-22 | 2008-11-24 | Univ California | Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
GB9311948D0 (en) * | 1993-06-10 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Substituted nitrogen heterocycles |
US5801168A (en) * | 1994-06-09 | 1998-09-01 | Zeneca Limited | Substituted nitrogen heterocycles |
US5476933A (en) * | 1994-11-16 | 1995-12-19 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Azepine synthesis via a diels-alder reaction |
FR2796552A1 (fr) | 1999-07-21 | 2001-01-26 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelle utilisation de derives de la beta-naphtoquinone et de leurs sels pour la fabrication de medicaments exercant un effet inhibiteur sur la liberation de glutamate dans le cerveau |
JP4989830B2 (ja) * | 1999-07-21 | 2012-08-01 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 脳によるグルタミン酸塩の放出に対して抑制効果を示す薬剤を製造するためのベータ−ナフトキノン誘導体の使用 |
WO2016199789A1 (ja) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | 国立大学法人名古屋大学 | トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1340334A (en) * | 1970-07-06 | 1973-12-12 | Rees A H | Synthesis of benzazetropolones and hence of kynurenic acids |
GB2103614B (en) * | 1981-08-11 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
US4575503A (en) * | 1983-02-10 | 1986-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
US4477446A (en) * | 1983-07-01 | 1984-10-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses |
DE3416695A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
KR0167349B1 (ko) * | 1989-10-20 | 1999-02-18 | 오스카 아끼히꼬 | 벤조헤테로 고리 화합물 |
GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
PT647137E (pt) * | 1992-06-22 | 2008-11-24 | Univ California | Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização |
-
1991
- 1991-01-02 GB GB919100028A patent/GB9100028D0/en active Pending
- 1991-12-24 IL IL10048491A patent/IL100484A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 DK DK92901758.0T patent/DK0517876T3/da active
- 1991-12-30 ES ES92901758T patent/ES2093246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CA CA002058593A patent/CA2058593A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-30 AT AT92901758T patent/ATE144423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 HU HU9202618A patent/HU212269B/hu unknown
- 1991-12-30 WO PCT/GB1991/002326 patent/WO1992011854A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-30 DE DE69122858T patent/DE69122858T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 JP JP04502158A patent/JP3034604B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 KR KR1019920702119A patent/KR100229049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 EP EP92901758A patent/EP0517876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 AU AU91340/91A patent/AU650086B2/en not_active Ceased
- 1991-12-30 GB GB9127498A patent/GB2251616B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 PL PL91295932A patent/PL166481B1/pl unknown
- 1991-12-31 US US07/816,327 patent/US5254683A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-02 IE IE000992A patent/IE920009A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-02 ZA ZA9223A patent/ZA9223B/xx unknown
- 1992-01-06 NZ NZ241197A patent/NZ241197A/en unknown
- 1992-08-20 FI FI923759A patent/FI104071B1/fi active
- 1992-09-01 NO NO923413A patent/NO300497B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CZ CS922992A patent/CZ299292A3/cs unknown
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,795 patent/US5446039A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-01 US US08/431,809 patent/US5541319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-26 HU HU95P/P00441P patent/HU211466A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-24 GR GR960402536T patent/GR3021440T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
JPH07509725A (ja) | Crfアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン | |
KR100298377B1 (ko) | 엔엠디에이(NMDA)수용체길항물질인2,5-디옥소-2,5-디히드로1H-벤즈(b)아제핀 | |
EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
Cignarella et al. | Synthesis and biological evaluation of substituted benzo [H] cinnolinones and 3H-benzo [6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinones: Higher homologs of the antihypertensive and antithrombotic 5H-indeno [1, 2-c] pyridazinones | |
PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
FI102754B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino£4,5-b|kinoliini en tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPS60214778A (ja) | Ν置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
JP2875605B2 (ja) | 3―エキソメチレンピロロ[2,1―b]チアゾール誘導体 | |
US3562268A (en) | 3-morpholino- and 3-piperazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
WO1991011434A1 (fr) | Derive de bicyclolactame | |
KR900008550B1 (ko) | 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법 | |
SI9200172A (en) | New 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrrido-(1,2-a)pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
JPH08113574A (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
JPH02289549A (ja) | アゾール―1―アルカンアミド及びその製造方法 | |
JPH0641072A (ja) | 新規なイサチン誘導体又はその塩 | |
PT100641B (pt) | Processo de tratamento com benzazepinas, composicoes farmaceuticas que contem estas benzazepinas, compostos benzazepinicos e processo para a sua preparacao | |
HU209294B (en) | Process for producing new cyclic anthranilic acid-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
JPH01249756A (ja) | 新規なジヒドロピリミジン誘導体 | |
NZ243928A (en) | Tetrazole-substituted 4-oxo-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
JPH05262774A (ja) | ピロロ[3,2−eピラゾロ[1,5−aピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 |