KR20060061390A - 모노아민 산화효소 비 저해제로서 벤즈아제핀 유도체 - Google Patents

모노아민 산화효소 비 저해제로서 벤즈아제핀 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 벤즈아제핀 유도체, 이의 제조방법, 이 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006028023094-PCT00034
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X, X', Y 및 Y'는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

모노아민 산화효소 비 저해제로서 벤즈아제핀 유도체{BENZAZEPINE DERIVATIVES AS MAO-B INHIBITORS}
본 발명은 신규한 벤즈아제핀 유도체, 이들의 제조방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 질병의 치료 및 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006028023094-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이 고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
R6은 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R2가 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이다.
본 발명은 본원의 화합물의 개개의 배열 이성질체, 및 그의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어의 하기 정의는 단독 또는 조합으로 의문형인지 아닌지에 상관없이 적용된다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형은 달리 명백히 지시되지 않는 한 다수형을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C3)-알킬"은 탄소원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 나타낸다. (C1-C3)-알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이 있다. (C1-C3)-알킬은 할로겐에 의해 치환되지 않거나 치환될 수도 있다. 치환된 (C1-C3)-알킬의 예로는 트라이플루오로메틸이 포함된다.
치환된 페닐의 예로는 3-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,6-다이플루오로-페닐 및 2,3,4-트라이플루오로페닐이 있다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 모 화합물의 목적 생리학적 활성을 갖는, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 다르게도 바람직한 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이들 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된다. 가능한 경우, 화학식 I의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수도 있다.
약학적으로 서용가능한 염에 대한 모든 참조는 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화합물) 또는 결정성 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 염화브롬산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가염; 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조익, 캠포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루 콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말리산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-설폰산, 트라이메틸아세트산, 트라이플루오로아세트산 등으로 형성된 산 부가염이 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R2가 -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6(이때, R6은 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3임)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R2가 -CH3, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R2가 -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6(이때, R6은 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3임)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3, R4 및 R5가 수 소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3, R4 및 R5가 불소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 수소이고 R5가 불소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3이 수소이고 R4 및 R5가 불소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X-X'가 -CH2-CH2-이고 Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 X-X'가 -CH2-CH2-이고 Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 X-X'가 -CH=CH-이고 Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 X-X'가 -CH2-C(O)-이고 Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 X-X'가 -CH2-C(O)-이고 Y-Y'가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 X-X'가 -CH2-이고 Y-Y'가 -CH2-CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3,R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노,(C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
R6이 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'가 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'가 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R2가 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1- C3)-알킬이고;
R6이 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3이 할로겐이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6이 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -0-(C1- C3)-알킬이고;
R6이 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'가 -CH=CH-이고, Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3이 할로겐이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6이 -CH3 또는 -CH20CH3이고;
X-X'가 -CH=CH-이고 Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1- C3)-알킬이고;
R6이 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'가 -CH2-CH2-이고;
Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 할로겐이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
X-X'가 -CH2-CH2-이고;
Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노,(C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1- C3)-알킬이고;
R6이 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'가 -CH2-C(O)-이고;
Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6이 -CH3이고;
X-X'가 -CH2-C(O)-이고;
Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
R6이 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'가 -CH2-이고;
Y-Y'가 -CH2-CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 할로겐이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
X-X'가 -CH2-이고;
Y-Y'가 -CH2-CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-에탄온;
1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-2-메톡 시-에탄온;
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-2-옥소-아세트아마이드;
3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-옥소-프로피온아마이드;
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 메틸 에스터;
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카브알데히드;
7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-벤조[d]아제핀;
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 아마이드;
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 에틸아마이드;
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-아세트아마이드;
(RS)-2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-프로피온아마이드;
8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸l-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시아세틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
3-아세틸-8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
7-(2,3,4-트라이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
7-(2,3,4-트라이플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온;
7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온;
7-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
3-아세틸-7-(3-클로로-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온; 및
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에서 보호기 P1을 절단 제거함을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006028023094-PCT00002
Figure 112006028023094-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R2가 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이고;
P1은 t-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 및 9-플루오레닐-메톡시카보닐 기로 구성된 군에서 선택된 보호기이다.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006028023094-PCT00004
Figure 112006028023094-PCT00005
Figure 112006028023094-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
R6은 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R3은 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R3은 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이고;
Z는 OH이거나; 또는
Z는 R2가 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6일 때, 할로겐 또는 설폰산 잔기일 수도 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(R2가 수소임)을 활성화된 아실 유도체와 반응시키거나, 축합 시약을 사용하여 산 축합반응시키거나, 활성화된 설포닐 유도체와 반응시키거나, 아이소시아네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006028023094-PCT00007
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
R6은 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'는 동시에 -CH2-C(O)-가 아니다.
활성화된 아실 유도체의 예로는 아실 할로게나이드 및 무수물 및 클로로포르메이트가 포함된다.
활성화된 설포닐 유도체의 예로는 설포닐 할로게나이드 및 무수물이 포함된다. 축합 시약의 예로는 카보다이이미드가 포함된다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(R2가 수소임)을 활성화된 아실 유도체와 반응시키거나, 축합 시약을 사용하여 산 축합반응시키거나, 생성된 에스터 작용기를 상응하는 아마이드로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006028023094-PCT00008
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
R6은 -C(O)NH2 또는 -CH2C(O)NH2이고;
X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'는 동시에 -CH2-C(O)-가 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(R2가 수소임)을 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006028023094-PCT00009
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
이때, X-X' 및 Y-Y'는 동시에 -CH=CH가 아니거나, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH=CH-일 때 다른 하나는 -CH2-CH2-가 아니다.
알킬화제의 예로는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 및 트라이플레이트가 포함된다.
본 발명에 따라서, X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 하기 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
R2가 수소이고 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물은 벤즈아제핀 화학식 V의 유도체(문헌 [J. Heterocycl. Chem.(1971) 8(5), 779-783])를 출발 물질로 하고 하기 화학식 VI의 적합하게 보호된 벤즈아제핀 유도체를 사용하여 수득될 수 있다. 아미노 보호기 P1이 선택된 것들일 수 있기 때문에, 이는 하기 단계에 도입되는 벤질 잔기, 예를 들어 t-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 또는 9-플루오레닐- 메톡시카보닐의 존재하에 절단될 수 있다:
Figure 112006028023094-PCT00010
페놀(화학식 VI)을 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라 알킬화한다. 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트는 알킬화제로서 고려된다. 반응 조건하에서 비활성인 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 N,N-다이메틸포름아마이드중에서 약 0℃ 내지 140℃의 온도에서 반응시킨다. 선택적인 접근으로서, 비활성 용매, 예컨대 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란중에서 선택적으로 치환된 벤질알콜을 포스핀, 예컨대 트라이페닐- 또는 트라이부틸포스핀의 존재하에 다이알킬-아조-다이카복실레이트, 예컨대 다이에틸 또는 다이아이소프로필-아조-다이카복실레이트를 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 화학식 VII의 에터를 생성한다. 특히 R3, R4 및 R5가 수소인 화학식 VII의 벤질 유도체중에서, 벤질 기는 수소화분해에 의해 절단된 후 보호기로서 사용될 수 있고, 상기 언급된 방법을 사용하여 상이하게 치환된 벤질 기에 의해 후기 단계에 대체될 수 있다.
R2가 수소인 화학식 I의 아민의 제조를 위해, 보호기는 당업자에게 일반적으로 공지된 P1의 본질에 따라 적합한 방식으로 절단되어야만 하고, 예를 들어 t-부톡시카보닐 기인 경우에는 산성 조건하에서 절단되어져야 하고 메톡시카보닐- 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐 기인 경우에는 염기성 조건하에서 절단되어져야 한다.
R2가 수소인 화학식 I의 유도체는 R2가 (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(0)2CH3 또는 -C(O)R6인 화학식 I의 화합물을 직접적으로 유도할 수 있다. R2가 아실 잔기일 때, 활성화된 산 유도체, 예컨대 산 클로라이드 또는 무수물이 사용될 수 있거나 그 자체로 공지된 산 및 아민 축합 방법이 적용될 수 있다. R2가 알콕시카보닐 잔기일 때, 클로로포르메이트가 사용될 수 있다. R2가 아미노카보닐 잔기일 때, 아이소시아네이트, 예를 들어 트라이메틸실릴-아이소시아네이트 또는 알킬-아이소시아네이트가 사용될 수 있다. R2가 설포닐 잔기일 때, 활성화된 유도체, 예컨대 설포닐 클로라이드 또는 무수물이 사용될 수 있다. R2가 알킬 잔기를 나타낼 때, 염기, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산세슘의 존재하에 알킬화제로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트로 그 자체로 공지된 방법에 따라 알킬화를 수행한다. 반응 조건하에 비활성인 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 N,N-다이메틸포름아마이드중에서 약 0℃ 내지 140℃의 온도에서 반응을 수행한다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물은 R2에서 변형될 수 있는 작용기, 예를 들어 암모놀리시스에 의해 상응하는 아마이드로 변형되는 알킬 에스터를 함유하는 R2.1을 갖는 화학식 IX의 화합물을 통해 유도될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 R2.1이 아실, 알콕시카보닐 또는 설포닐 잔기를 나타내는 화학식 VIII의 화합물을 통해 직접적으로 수득될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물의 유도인 경우에 전술된 바와 같은 공정을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure 112006028023094-PCT00011
X-X'가 -CH=CH-이고 Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물은 중간체 8-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온(화학식 XII)을 통해 하기와 같은 개요로 수득될 수 있고, 문헌에 공지된 과정 또는 문헌[J. Med. Chem. 33 (5) 1496-1504 (1990)]에 기술된 그의 근접한 유사체를 통해 수득될 수 있다.
R9가 메틸 또는 벤질(문헌[Synthesis 9, 1214-1216(2000)])을 나타내는 3-하이드록시페닐아세트산 활성화된 유도체의 축합을 시작으로 하여, R10이 메틸 또는 에틸인 아미노아세트알데히드 아세탈과 반응하여 화학식 XI의 아마이드를 생성한다. 산 조건, 예컨대 진한 염산, 아세트산 또는 폴리아인산하에 R9의 적어도 부분적인 손실하에 7원 사이클로 폐환되어 화학식 XII의 아제피논을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물로의 추가의 유도는 전술된 바와 같은 공정이다.
R2가 아실, 알콕시카보닐 또는 설포닐 잔기일 때, 화학식 I의 화합물은 전술된 바와 같은 하기 공정에 따라 수득될 수 있다. R2가 알킬일 때, 염기, 예를 들어 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부탄올레이트, 또는 수소화물, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 알킬화제로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트와 함께 용매, 예를 들어 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸포름아마이드 또는 THF중에서 그 자체로 공지된 방법에 따라 알킬화를 수행한다.
Figure 112006028023094-PCT00012
X-X'가 -CH2-CH2-이고 Y-Y'가 -CH2C(O)-인 화학식 I의 화합물은 전술된 바와 같은 방법에 의해 화학식 XIII의 중간체를 통해 수득될 수 있다. 화학식 XIII의 아제피논은 화학식 XII의 수소화에 의해 수득된다.
Figure 112006028023094-PCT00013
X-X'가 -CH2C(O)-이고 Y-Y'가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물은 전술된 방법에 의해 하기와 같은 개요로 화학식 XVI 또는 XVI-1의 중간체로부터 출발하여 제조될 수 있다.
화학식 XVI의 중간체 아제피논은 상이한 방식으로 수득될 수 있다:
(a) 상응하는 6원 사이클의 합성을 위한 문헌[Heterocycles 9(9), 1197(1978)]에 기술된 하기 과정인 다이알콕시 아세틸 클로라이드에 의한 화학식 XIV의 펜에틸아민의 아실화로 산, 예컨대 진한 황산에 의해 화학식 XVI의 아제피논으로 환화되는 화학식 XV의 다이알콕시-아세트아마이드를 수득한다. 여기서, R10은 메틸 또는 벤질이고, 환화 과정동안 적어도 부분적으로 손실될 수 있는 트랜지언트 기를 나타낸다.
Figure 112006028023094-PCT00014
(b) 다르게는, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 37(4)939-943(1989)]에 기술된 하기 공정, 화학식 XVI의 아제피논으로의 환화는 화학식 XVIII의 설파이드, 그의 산화, 예를 들어 나트륨 메타페리오데이트를 통해 퓨머러(Pummerer)-유형 반응에 의해 수행되어 화학식 XX(R11이 메틸임)의 α-(메틸설피닐)아세트아마이드를 수득하고, 화학식 XX의 아제피논으로의 환화는 산, 예를 들어 4-톨루엔설폰산 또는 트라이플루오로아세트 무수물로 처리에 의한다. 레니(Raney) 니켈에 의한 화학식 XX의 탈황화로 보호기 P2에 의존적인 화학식 XXI 또는 XVI의 아제피논을 수득한다. P2는 전형적인 아미노 보호기, 예를 들어 t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 나타낼 수 있다.
Figure 112006028023094-PCT00015
(c) 화학식 XXIV의 불포화된 유사체는 문헌[Chemistry-A European Journal 7(24), 5286-5298(2001)]에 기술된 과정에 유사하게 수득될 수 있고, 이때 화학식 XXII의 비닐 요오다이드는 구리(I) 싸이오펜-2-카복실레이트 및 염기의 존재하에 다이알콕시-아세트아마이드와 반응하여 화학식 XXVIII의 에나마이드를 수득한다. 전술된 바와 같은 산성 조건하의 환화는 화학식 XXIV의 아제피논을 생성한다(예를 들어, R9는 메틸임).
Figure 112006028023094-PCT00016
화학식 XXII의 화합물은 상응하는 α,β-불포화된 카복실산으로부터 출발하여 예를 들어 문헌[Tetrahedron Letters 42(52) 9253(2001)]에 기술된 바와 같은 산화 할로탈카복실화 후 문헌[Synthesis(3), 236-238(1988)]에 기술된 바와 같은 상응하는 요오다이드로의 트랜스할로화에 의해 제조될 수 있다.
당업자에게 공지된 바와 같은 고리 확장 반응은 화학식 XXX 및 XVI-1의 화합물을 유도할 수 있다. 그러한 반응의 예로는 둘 모두 시판되는 6-메톡시-2-테트라론(화학식 XXV)로부터 출발하는 슈미트(Schmidt) 재배열 또는 베크만(Beckmann) 재배열이 있다.
하이드라조산으로 화학식 XXV을 처리하는 것은 화학식 XXX 및 XVI-1의 아제피논의 혼합물을 생성하고, 분리 후 각각 화학식 XIII 또는 I의 화합물로 변형될 수 있다. 또한, 분리는 합성의 후 단계에서 발생할 수 있다.
Figure 112006028023094-PCT00017
유사한 방법에서, 화학식 XXVI의 옥심을 통해 시약, 예컨대 포스포러스 펜타클로라이드, 황산 또는 다인산으로 처리한 후 그의 재배열에 의해 화학식 XXX 및 XVI의 아제피논의 혼합물의 수득될 수 있다.
Figure 112006028023094-PCT00018
화학식 XVI-1의 아제피논을 수득하기 위한 다른 접근은 화학식 XXVII의 아이소퀴놀린 에나마이드의 산화 고리 확장에 의해 주어진다(화학식 XXVII의 화합물은 R9가 메틸인 문헌[Tetrahedron Letters 43(29) 5089-5091(2002)] 또는 문헌[Bioorg. Med.Chem.Lett. 13(17), 2853(2003)], 및 문헌[J. Org. Chem. 53, 5793-5796 (1988)]에 기술된 바와 같은 테트라아세테이트 유도에 의해 제조될 수 있다).
Figure 112006028023094-PCT00019
화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있고 염으로 전환되는 화합물의 본질을 고려한다. 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 염화브롬산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물에 대한 몇몇 예의 제조를 설명하기 위해 제공된 것이다. 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안되고, 단지 그의 대표적인 것으로 고려되어야 한다.
실시예 1
1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]에탄온
(a) 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산-부틸 에스터
2,3,4,5-테트라하이드로-7-하이드록시-1H-3-벤즈아제핀(문헌[J. Heterocycl. Chem. 8: 779-783(1971)])의 2.3 g(14.1 mmol)의 백색 현탁액을 물 40㎖ 및 다이옥산 80㎖의 혼합물중에서 0℃에서 탄산 나트륨 4.48 g(42.3 mmol) 및 다이-t-부틸-다이카보네이트 6.27 g(28.2 mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 방치시켜 실온으로 가온하고 18시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물은 암모늄클로라이드 및 에틸아세테이트의 포화 용액으로 처리하고, 그 위에 수성층을 분리하고 에틸아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질(황색 오일 6.21 g)을 용리액으로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 t-부틸 에스터 2.81 g(이론적으로 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 262(M+H)+.
b) 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 t- 부틸 에스터
아세톤 33 ㎖중의 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 t-부틸 에스터 2.75 g(10.4 mmol)의 현탁액을 고체 형태의 탄산 칼륨 1.56 g(11.5 mmol) 및 3-플루오로벤질-브로마이드 1.48 ㎖(11.5 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 후처리를 위해, 실리카 겔 1 g을 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 후, 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 잔사를 용리액으로서 n-헥산 및 에틸아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 크로마토그래피하였다. 무색의 오일로서 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 t-부틸 에스터 3.42 g(이론적으로 88%)을 수득하였다. MS: m/e = 371(M+H)+.
c) 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드
메탄올 47 ㎖중의 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 t-부틸 에스터 3.18 g(8.6 mmol)을 염산(37%) 6.8 ㎖(85.6 mmol)로 처리하고, 황색의 용액을 1시간동안 45℃에서 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압하여 증발시켜 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 백색 고체로서 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드 2.42 g(이론적으로 92%)을 수득하였다. MS: m/e = 272(M+H)+.
d) 1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-에탄 온
다이클로로메탄 1 ㎖중의 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드 50 mg(0.16 mmol)의 용액을 트라이에틸아민 50㎕(0.36 mmol)로 처리하였다. 0℃로 냉각한 후, 아세틸클로라이드 13㎕(0.18 mmol)을 용액에 첨가하고, 0℃에서 30분동안 교반을 계속하였다. 후처리를 위해, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액 2 ㎖을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 물질 99 mg을 수득하였다. 정제를 위해, 물질을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-에탄온 44 mg(이론적으로 87%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/e= 313(M)+.
실시예 2
1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-2-메톡시-에탄온
표제 화합물을 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 및 염기로서 N-에틸-다이아이소프로필아민을 갖는 메톡시-아세트산 클로라이드로부터 실시예 1d)와 유사하게 제조하였다. 무색의 오일로서 이론적인 수율은 98%였다. MS: m/e = 344(M+H)+.
실시예 3
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-옥소-아세트아마이드
a) [7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-옥소-아세트산 에틸 에스터
표제 화합물을 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 및 염기로서 트라이에틸아민을 갖는 에틸 옥살산 클로라이드로부터 실시예 1d)와 유사하게 제조하였다. 무색의 오일로서 이론적인 수율은 88%였다. MS : m/e = 372(M+H)+.
b) 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-2-옥소-아세트 아마이드
밀봉된 관에서, [7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-옥소-아세트산 에틸 에스터 52 mg(0.14 mmol) 및 수산화 암모늄 수용액(25%) 0.7 ㎖(4.6 mmol)의 혼합물을 다이옥산 0.5 ㎖중에서 100℃에서 2시간동안 가열시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 물 및 아세토니트릴(포름산의 +0.1%)의 95:5 내지 5:95의 구배의 혼합물을 사용하는 제조 HPLC에 의해 정제하고, 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-옥소-아세트아마이드 43 mg(이론적으로 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360(M+NH4)+.
실시예 4
3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-옥소-프로피온아마이드
a) 3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-옥소-프로피온산 에틸 에스터
표제 화합물을 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 및 염기로서 트라이에틸아민을 갖는 에틸 말론산 클로라이드로부터 실시예 1d)와 유사하게 제조하였다. 무색의 오일로서 이론적인 수율은 70%였다. MS: m/e =386(M+H)+.
b) 3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-옥소-프로피온 아마이드
밀봉된 관에서, 3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터 23 mg(0.06 mmol) 및 수산화 암모늄 수용액(25%) 0.7 ㎖(4.6 mmol)의 혼합물을 다이옥산 0.3 ㎖중에서 100℃에서 4시간동안 가열시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 물 및 아세토니트릴(포름산의 +0.1%)의 95:5 내지 5:95의 구배의 혼합물을 사용하는 제조 HPLC에 의해 정제하고, 3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-옥소-프로피온아마이드 11 mg(이론적으로 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357(M+H)+.
실시예 5
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 및 염기로서 트라이에틸아민을 갖는 메틸 클로로포르메이트로부터 실시예 1d)와 유사하게 제조하였다. 무색의 오일로서 이론적인 수율은 95%였다. MS: m/e = 330(M+H)+.
실시예 6
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-카브알데히드
아세틱 무수물 147㎕ 및 포름산 74㎕의 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 1㎖로 희석하고, 테트라하이드로퓨란 1㎖ 및 다이클로로메탄 2 ㎖의 혼합물중에서 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 250 mg(0.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 첨가 후 즉시, 형성된 현탁액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 세척하고 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 물질(황색 오일 256 mg)을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 99:1의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-카브알데히드 226 mg(이론적으 로 82%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 300(M+H)+.
실시예 7
7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
테트라하이드로퓨란 8 ㎖중의 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 200 mg(0.65 mmol)의 용액을 트라이에틸아민 198㎕(1.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄설포클로라이드 56㎕(0.7 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 순수한 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 215 mg(이론적으로 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 349(M)+.
실시예 8
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 아마이드
7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 250 mg(0.8 mmol) 및 N-에틸-다이아이소프로필아민 423㎕(2.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 트라이메틸실릴아이소시아네이트 336㎕(2.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압하에 증발하고, 그 위에 적색 잔사를 다이클로로메탄중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질(적색 고체 289 mg)을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올 98:2 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 아마이드 175 mg(이론적으로 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e= 315(M+H)+.
실시예 9
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀 3-카복실산 에틸아마이드
다이클로로메탄 1 ㎖중의 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 50 mg(0.16 mmol) 및 트라이에틸아민 27㎕(0.2 mmol)의 혼합물을 -20℃에서 에틸아이소시아네이트 13㎕(0.16 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 방치시켜 실온에서 18시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질(백색 고체 88 mg)을 용리액으로서 다이클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄 98:2:0.1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 에틸아마이드 47 mg(이론적으로 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343(M+H)+.
실시예 10
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-아세트 아마이드
아세톤 1 ㎖중의 7-(3-플루오로-벤질옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드 70 mg(0.23 mmol)[실시예 1c)]의 용액을 탄산 칼륨 69 mg(0.5 mmol) 및 2-클로로아세트아마이드 24 mg(0.25 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 후처리를 위해, 실리카 겔 1 g을 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 후, 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄의 95:5:0.1의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-아세트아마이드 38 mg(이론적으로 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329(M+H)+.
실시예 11
(RS)-2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-프로피온아마이드
표제 화합물을 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[실시예 1c)] 및 염기로서 탄산 칼륨을 갖는 (RS)-2-브로모-프로피온아마이드로부터 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 백색 고체로서 이론적인 수율은 85%였다. MS: m/e = 343(M+H)+.
실시예 12
8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
문헌[J. Med. Chem. 33:1496-1504(1990)]에 기술된 공정과 유사하게, 중간체 8-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온(b)을 하기 방법으로 제조하였다.
(a) 2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(2,2-다이메톡시-에틸)-아세트아마이드:
다이클로로메탄 50 ㎖중의 3-(벤질옥시-페닐)페닐아세트산(문헌[Synthesis 9:1214-1216(2000)]) 5.0 g(20.6 mmol) 현탁액에, 싸이오닐클로라이드 4.5 ㎖(62 mmol)을 실온에서 10분내에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 90분동안 환류하에 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 조질의 산 클로라이드를 1시간동안 실온에서 HV하에 유지하여 황갈색의 오일 5.38 g을 수득하였다. 그 후, 15 ㎖ 다이클로로메탄중의 상기 언급된 산 클로라이드의 용액을 아미노아세트알데히드 다이메틸아세탈 2.17 g(20.6 mmol) 및 트라이에틸아민 2.09 g(20.6 mmol)의 용액에 2.17 g(20.6 mmol)에 온도를 5 내지 10℃로 유지하는 방식으로 냉각하에 적가하였다. 반응 혼합물을 방치시켜 실온으로 가온하고 1시간동안 계속해서 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 100 ㎖로 희석한 후, 물 50 ㎖로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 수득된 2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(2,2-다이메톡시-에틸)-아세트아마이드 6.7 g(이론적으로 98%)를 추가의 정제 없이 다음단계에 관여되도록 충분히 순수하게 하였다.
b) 8-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
진한 염산 6 ㎖중의 2-(3-벤질옥시-페닐)-N-(2,2-다이메톡시-에틸)-아세트아 마이드를 빙초산 6 ㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물 상에서 가수분해하였다. 침전된 생성물을 여과 깔때기 상에서 수집하고, 실온에서 HV하에 건조시켰다. 8-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 316 mg(이론적으로 59%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 174(M-H)+.
c) 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
아세톤 15 ㎖ 및 N,N-다이메틸포름아마이드 1 ㎖의 혼합물중의 8-하이드록시-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 400 mg(2.3 mmol)의 용액을 탄산 칼륨 351 mg(2.5 mmol)로 처리하였다. 그 후, 3-플루오로벤질브로마이드 500 mg(2.5 mmol)을 오렌지색 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하면서 갈색의 현탁액을 형성한다. 후처리를 위해, 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔사를 직접적으로 용리액으로서 헵탄 및 에틸아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 404 mg(이론적으로 62% 수율)을 황색의 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 284(M+H)+.
실시예 13
8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
비활성 대기하의 건조 플라스크에서, 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 70 mg(0.25 mmol)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖중에 용해시 키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 위에, 수소화 나트륨(오일중의 50%) 14 mg(0.3 mmol)을 첨가하고 50분동안 0℃에서 계속적으로 교반하였다. 최종적으로, 메틸요오다이드 17㎕(0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 남기고 실온으로 가온하고, 90분동안 계속하여 교반하였다. 반응이 완료되는 동안, 혼합물을 2시간동안 40℃로 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 10 ㎖중에 용해시키고, 용액을 물 4 ㎖로 추출한 후, 황산 나트륨 상에 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질을 용리액으로서 헵탄 및 에틸아세테이트의 2:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 51 mg(이론적으로 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 297(M)+.
실시예 14
8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시아세틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
비활성 대기하에 건조 플라스크에서, 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 50 mg(0.18 mmol)을 다이클로로메탄 3 ㎖중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 위에, 트라이에틸아민 21 mg(0.21 mmol)을 첨가하고 0℃에서 계속적으로 교반하였다. 최종적으로, 메톡시아세트산 클로라이드 18㎕(0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 남기고 실온으로 가온하고, 18시간동안 계속하여 교반하였다. 반응이 완료되는 동안, 혼합물을 2시간동안 40℃로 가열 하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시아세틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 15 mg(이론적으로 24%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 356(M+H)+.
실시예 15
3-아세틸-8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
비활성 대기하에 건조 플라스크에서, 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 103 mg(0.36 mmol) 및 나트륨 아세테이트 72 mg(0.9 mmol)을 아세트산 무수물 0.3 ㎖중에 현탁하였다. 용액을 4시간동안 140℃로 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 냉각한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 얼음/물 1.5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 4 ㎖로 처리하였다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 4 ㎖로 재-추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물에 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-아세틸-8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 91 mg(이론적으로 77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325(M)+.
실시예 16
8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
a) 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 70 mg(0.4 mmol)을 에탄올 2 ㎖중에 용해시켰다. 팔라듐 22 mg(숯 상에 10%)을 첨가한 후, 실온 및 대기압에서 수소화를 수행하였다. 60시간 후, 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켜 조질의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 62 mg(이론적으로 88%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 관여되도록 수득하였다. MS: m/e = 176(M-H)+.
b) 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
아세톤 30 ㎖중의 8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 719 mg(4.1 mmol) 용액을 탄산 칼륨 664 mg(4.8 mmol)로 처리하였다. 그 후, 3-플루오로벤질브로마이드 883 mg(4.7 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 36시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄 및 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 직접적으로 컬럼 크로마토그래피하였다. 8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 210 mg(이론적으로 18%)을 황색 분말로서 수득하였다. MS: m/e = 286(M+H)+.
실시예 17
7-(2,3,4-트라이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-(2,3,4-트라이플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온
a) 7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-온
아세트산 3.4 ㎖중의 6-메톡시-테트라론 500 mg(2.7 mmol) 및 나트륨 아자이드 350 mg(5.4 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하였다. 그 후, 황산 0.85 ㎖(5.4 mmol)을 온도를 70℃로 유지하는 방식으로 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 얼음상에서 가수분해 한 후, 고체 탄산수소 나트륨으로 중화하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제를 위해서, 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-온 200 mg(이론적으로 39%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS : m/e = 192(M+H)+.
b) 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온
다이클로로메탄 4 ㎖중의 7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-온 200 mg(1.0 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 브로모트라이브로마이드 4.18 ㎖(4.2 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 남기고 실온으로 가온하고 1시간동안 계속해서 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 수산화 나트륨(2M) 용액 1.05 ㎖(2.10 mmol)로 처리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 이설질체의 조질의 혼합물인 갈색 고체 74 mg을 다음 단계에 추가의 정제 없이 관여하고 특징화하였다. MS: m/e = 178(M+H)+.
c) 7-(2,3,4-트라이플루오로-벤조일옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-(2,3,4-트라이플루오로-벤조일옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온
7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온 60 mg(0.34 mmol), 탄산 칼륨 94 mg(0.7 mmol) 및 2,3,4-트라이플루오로벤질브로마이드 86 mg(0.37 mmol)의 혼합물을 2-부탄온 4 ㎖중에서 90℃에서 18시간동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 조질의 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 7-(2,3,4-트라이플루오로-벤조일옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-(2,3,4-트라이플루오로-벤조일옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온의 3:4 혼합물 50 mg(이론적으로 46%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322(M+H)+.
실시예 18
7-(2,6- 다이플루오로 - 벤조일옥시 )-1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[d]아제핀 -2-온 및 7-(2,6-다 이플 루오로- 벤조일옥시 )-1,2,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[c]아제핀 -3-온
실시예 17c)에 기술된 방법과 유사하게, 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온[실시예 17b)]의 혼합물을 2-부탄온중에서 탄산 칼륨의 존재하에 2,6-다이플루오로벤질브로마이드에 의해 알킬화하여 7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온의 혼합물을 수득하였다.
이성질체의 상기 언급한 혼합물을 용리액으로서 n-헵탄 및 에타놀의 4:1 혼합물을 사용하는 제조 HPLC 컬럼 상에서 분리하였다. 첫 번째 용리로 7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-온[MS: m/e = 304(M+H)+], 및 7-(2,6-다이플루오로-조질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온을[MS: m/e = 304(M+H)+] 이후의 용리 이성질체로 각각 백색 고체로서 2:7 비율로 수득하였다.
실시예 19
7-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
a) 7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온
6-메톡시-2-테트라론 500 mg(2.8 mmol) 및 나트륨 아자이드 354 mg(5.4 mmol)의 혼합물을 아세트산 3.4 ㎖중에서 70℃로 가열하였다. 그 후, 황산(96%) 0.85 ㎖을 온도를 70℃에서 유지하는 방식으로 적가하였다. 첨가의 완료 후, 교반을 15분동안 계속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 얼음 상에서 가수분해하고, 그 위에 수산화 나트륨 용액(2M)의 첨가로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 첫 번째 용리 이성질체로 7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 180 mg(이론적으로 35%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였고[MS: m/e = 191(M)+], 두 번째 이성질체로 7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온 73 mg(이론적으로 14%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 191(M)+].
b) 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
다이클로로메탄 10 ㎖중의 7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 1.07 g(5.6 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(1M)중의 보론트라이브로마이드의 용액 22.3 ㎖로 0℃에서 처리하였다. 1시간동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하는 크로마톡래피로 직접적으로 처리하였다. 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 625 mg(이론적으로 63%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 178(M+H)+.
c) 7-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
실시예 17c)에 기술된 방법과 유사하게, 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온을 2-부탄온중의 탄산 칼륨의 존재하에 벤질브로마이드에 의해 90℃에서 알킬화하여 7-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268(M+H)+.
실시예 20
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
실시예 17c)에서 기술한 방법과 유사하게, 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온[실시예 19b)]을 2-부탄온중의 탄산 칼륨의 존재하에 3-플루오로벤질브로마이드에 의해 알킬화하여 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 286(M+H)+.
실시예 21
7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
실시예 17c)에서 기술한 방법과 유사하게, 7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온[실시예 19b)]을 2-부탄온중의 탄산 칼륨의 존재하에 3-클로로벤질브로마이드에 의해 알킬화하여 7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302(M+H)+.
실시예 22
3-아세틸-7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 50 mg(0.2 mmol) 및 아세트산 무수물 0.12 ㎖중의 나트륨 아세테이트 33 mg(0.4 mmol) 33 mg(0.4 mmol)의 혼합물을 145℃에서 4.5시간동안 가열시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 다이클로로메탄으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 포화된 탄산수소 나트륨의 용액으로 세척하고, 마지막으로 증발시켰다. 정제를 위해, 수득된 조질의 물질을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 3-아세틸-7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]-아제핀-2-온 45 mg(이론적으로 79%)을 백색 거품으로서 수득하였다. MS: m/e = 286(M+H)+.
실시예 23
7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온
a) 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온
실시예 19b)에서 기술한 방법과 유사하게, 트라이브로마이드에 의해 7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온[실시예 19a)]를 절단하여 7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302(M+H)+.
b) 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온
실시예 19b)에서 기술한 방법과 유사하게, 7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온[실시예 19a)]을 2-부탄온중의 탄산 칼륨의 존재하에 3-플루오로-벤질브로마이드에 의해 알킬화하여 7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하 이드로-벤조[c]아제핀-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 286(M+H)+.
화학식 I의 화합물의 개별적인 이성질체 및 그의 라세미 및 비-라세비 혼합물(하기에서 약학 화합물로도 지칭됨)로서 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 활성이고 약제로서 유용하다. 특히, 약학 화합물은 모노아민 산화효소 B(MAO-B)의 활성을 선택적으로 저해한다.
약학 화합물의 약리학적 활성은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
인간 MAO-A 및 MAO-B를 인코딩하고 있는 cDNA를 문헌[Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15: 1-13(1998)]]에 기술된 방법을 사용하여 EBNA로 순간적으로 감염시켰다. 감염 후, 세포를 폴리트론(Polytron) 균질기로 0.5 mM EGTA 및 0.5 mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드를 함유하는 pH 8.0의 20 mM 트라이스 HCl 완충제중에서 균질화하였다. 0.5 mM EGTA를 함유하는 pH 8.0의 20 mM 트라이스 HCl 완충제로 2회 세정 단계를 거친 후, 세포막을 45,000×g에서 원심분리하여 수득하고, 결과적으로 사용될 때까지 -80℃에서 저장된 상기 완충제 및 약수중에서 재-현탁하였다.
MAO-A 및 MAO-B 효소 활성을 문헌[Zhou and Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253: 169-174(1997)]]에서 기술된 방법으로부터 적합시킨 광분광계를 사용하는 96-웰-플레이트에서 평가하였다. 간단하게, 막 약수를 화합물의 다양한 농도하에 또는 부재하에 37℃에서 30분동안 pH 7.4에서 0.1M 칼륨 포스페이트 완충제중에서 배양하였다. 이 기간 후, 1U/㎖의 호스-라디쉬 페록시다제(horse-radish peroxidase)(로슈 바이오케미칼즈(Roche Biochemicals)) 및 80 μM N-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진(앰플렉스 레드(Amplex Red), 몰레큘라 프로브(Molecular Probes))와 함께 MAO 기질 티라민의 첨가에 의해 효소 반응을 시작하였다. 시료를 추가로 37℃에서 30분동안 배양하고 최종 부피가 200㎕이고 스펙트라맥스 플레이트 판독기(SpectraMax plate reader)(몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))를 사용하는 570nm의 파장에서 흡수를 측정하였다. MAO-A에 대한 10 μM 클로길린 또는 MAO-B에 대한 10 μM L-데프레닐의 존재하에 배경(비특정) 흡수를 측정하였다.
IC50 값을 컴퓨터 프로그램을 사용하는 4개의 매개변수의 로지스틱 방정식으로 자료를 피팅함으로써, 9개의 저해제 농도를 2배로 사용하여 수득된 저해 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명의 화합물은 특정 MAO-B 저해제이다. 전술된 분석에서 측정된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 10 μM 이하, 전형적으로 1 μM 이하, 이상적으로는 0.1 μM 이하이다:
Figure 112006028023094-PCT00020
따라서, 약학 화합물은 모노아민 산화효소 B의 선택적인 저해제로서 예를 들 어, 모노아민 산화효소 B가 역할을 하거나 연관되어 있는 질병 및 상태의 치료 또는 예방에서 유용하다. 특히, 그러한 상태로는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애가 포함된다.
급성 및/또는 만성 신경학적 장애로는 정신병, 정신분열병, 알츠하이머 질병, 인지 장애 및 기억 결핍, 예컨대 온화한 인지 감퇴, 노화-관련된 인지 감퇴, 혈관성 치매, 파킨슨 질병, 우울증 또는 걱정 관련된 기억 감퇴, 다운 증후군, 발작, 외상성 뇌손상 및 주의력 결핍 장애등이 포함된다. 다른 치료가능한 징후로는 바이패스 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 조악한 혈액 공급, 척추 손상, 머리 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이 있다. 추가로 치료가능한 징후로는 급성 및 만성 통증, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS에 의해 야기되는 치매, 눈 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 야기되는 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍 기능을 유도하는 상태, 예컨대 근경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병적 에피소드, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증이 있다.
다른 양태에서, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애로는 알츠하이머 질병이 있다. 다른 양태에서, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애로는 온화한 인식 감퇴 또는 노인성 치매가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료가 필요한 포유동물은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애로부터 고통받거나 그렇게 될 위험이 있는 포유동물, 예를 들어 인간을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 급성 및/또는 만성 신경학정 장애에 적용될 때, 용어 "치료" 및 "치료하다" 등은 환자가 고통받을 때 그러한 질병 또는 상기 장애와 연관된 징후가 천천히 개선되고 감소되고 역으로 되는 방법, 및 그러한 장애 또는 발생하는 그의 임의의 징후를 예방하는 방법을 지칭한다.
약학 화합물은 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 좌약의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들어, 좌약의 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한", 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 특정 화합물이 투여되는 환자에게 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"치료학적인 효과량"이란 치료될 환자의 질병의 증상을 예방하고, 경감시키거나 개선되거나 생존을 연장시키기에 효과적인 양을 의미한다.
추가로, 본 발명의 목적은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 제조 및 모노아민 산화효소 B 저해제에 의해 개선되는 질병의 제어 또는 예방에서, 및 상응하는 약제의 제조를 위한 용도를 기초로 한 약제이다.
약학 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 그 자체로 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체로는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이 있으나, 활성 물질의 본질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적절한 담체로는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이 있다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액용으로 사용될 수 있으나, 원칙적으로 필요한 것은 아니다. 좌약용으로 적절한 담체로는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
추가로, 약학 제제는 보존제, 가용제, 안정제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 착색제, 향미제, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료학적 다양한 물질을 함유할 수도 있다.
상기 언급한 바와 같이, 약학 화합물을 함유하는 약제 및 치료학적으로 비활성인 부형제는 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 약학 화합물 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료학적 다양한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여량 형태로 포함하는 그러한 약제의 제조방법 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 다양할 수 있고, 각각의 특정 경우에서 개개의 요구에 맞춰질 수 있다. 일반적으로 경구 또는 비경구 투여의 효과적인 투여량은, 전술된 모든 징후에 대해 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 70 kg의 성인에 대한 1일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/ 일이다.
실시예 A
정제
하기 조성물의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112006028023094-PCT00021
실시예 B
정제
하기 조성물의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112006028023094-PCT00022
실시예 C
캡슐
하기 조성물의 캡슐을 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112006028023094-PCT00023
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정형 락토스 및 미세결정형 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 마지막 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 D
주사 용액
주사 용액은 하기 성분을 갖고 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112006028023094-PCT00024
상기에 따라, 본 발명은 하기를 제공한다:
(a) 예를 들어 전술한 임의의 특정 징후에 사용되는 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해제로서 사용되는 약학 화합물;
(b) 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서 상기 (a)의 약학 화합물을 포함하는 약학 조성물;
(c) 상기 (a)의 약학 화합물 및 담체를 포함하는 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물;
(d) 상기 (a)의 약학 화합물의 치료학적 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 전술한 임의의 특정 징후의 치료 방법;
(e) 상기 (a)의 약학 화합물의 치료학적 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법;
(f) 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 (a)의 약학 화합물의 용도; 및
(g) 상기 (a)의 화합물의 제조 방법.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006028023094-PCT00025
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    R6은 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
    X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
    이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R2가 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -CH3, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고, 이때 R6이 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X-X'가 -CH2-CH2-이고, Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X-X'가 -CH2-CH2-이고, Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X-X'가 -CH=CH-이고, Y-Y'가 -CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X-X'가 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X-X'가 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X-X'가 -CH2-이고, Y-Y'가 -CH2-CH2-C(O)-인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
    R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    R6이 수소, -CH3, -CH20CH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
    X-X'가 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'가 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'가 -CH2-이고, Y-Y'가 -CH2-CH2-C(O)-이고,
    이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-이고 다른 하나가 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2가 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나; 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때 R2가 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물:
    1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-에탄온;
    1-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-2-메톡시-에탄온;
    2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-2-옥소-아세트아마이드;
    3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-3-옥소-프로피온아마이드;
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 메틸 에스터;
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카브알데히드;
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀;
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 아마이드;
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산 에틸아마이드;
    2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-아세트아마이드;
    (RS)-2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-프로피온아마이드;
    8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    8-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시아세틸-1,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    3-아세틸-8-(3-플루오로-벤질옥시)-l,3-다이하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    8-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    7-(2,3,4-트라이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    7-(2,3,4-트라이플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온;
    7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    7-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온;
    7-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    7-(3-클로로-벤질옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온;
    3-아세틸-7-(3-클로로-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온; 및
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-온.
  15. 하기 화학식 II의 화합물에서 보호기 P1을 절단 제거하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006028023094-PCT00026
    화학식 II
    Figure 112006028023094-PCT00027
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
    이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R2가 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이고;
    P1은 t-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 및 9-플루오레닐-메톡시카보닐 기로 구성된 군에서 선택된 보호기이다.
  16. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006028023094-PCT00028
    화학식 III
    Figure 112006028023094-PCT00029
    화학식 IV
    Figure 112006028023094-PCT00030
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2, -CH(CH3)C(O)NH2, -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    R6은 수소, -CH3, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
    X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
    이때, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH2-CH2-일 때, 다른 하나는 -CH=CH-이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y' 둘 모두가 -CH=CH-일 때, R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이거나, 또는 X-X' 및 Y-Y'가 -CH2-C(O)-일 때, R2는 수소, (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이고;
    Z는 OH이거나; 또는
    R2가 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6일 때, Z는 할로겐 또는 설폰산 잔기일 수도 있다.
  17. 하기 화학식 I의 화합물(R2가 수소임)을 활성화된 아실 유도체와 반응시키거나, 축합 시약을 사용하여 산 축합반응시키거나, 활성화된 설포닐 유도체와 반응시키거나, 아이소시아네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006028023094-PCT00031
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    R6은 수소, -CH3, -CH2OCH3, -OCH3, -NH2 또는 -NHCH2CH3이고;
    X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
    이때, X-X' 및 Y-Y'는 동시에 -CH2-C(O)-가 아니다.
  18. 하기 화학식 I의 화합물(R2가 수소임)을 활성화된 아실 유도체와 반응시키거나, 축합 시약을 사용하여 산 축합반응시키고, 생성된 에스터 작용기를 상응하는 아마이드로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006028023094-PCT00032
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 -S(O)2CH3 또는 -C(O)R6이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    R6은 -C(O)NH2 또는 -CH2C(O)NH2이고;
    X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
    이때, X-X' 및 Y-Y'는 동시에 -CH2-C(O)-가 아니다.
  19. 하기 화학식 I의 화합물(R2가 수소임)을 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 및 트라 이플레이트로 구성된 군에서 선택된 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006028023094-PCT00033
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 (C1-C3)-알킬, -CH2C(O)NH2 또는 -CH(CH3)C(O)NH2이고;
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 -O-(C1-C3)-알킬이고;
    X-X'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이고, Y-Y'는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-C(O)-이거나; 또는
    X-X'는 -CH2-이고 Y-Y'는 -CH2-CH2-C(O)-이고;
    이때, X-X' 및 Y-Y'는 동시에 -CH=CH가 아니거나, X-X' 및 Y-Y'중 하나가 -CH=CH-일 때 다른 하나는 -CH2-CH2-가 아니다.
  20. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  22. 제 1 항에 따른 화학식 I의 약학 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 효과량을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 전술한 임의의 특정 징후를 치료하는 방법.
  23. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병 또는 상태의 치료 방법.
  24. 모노아민 산화효소 B 활성의 선택적 저해가 역할을 하거나 관련되어 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    질병이 알츠하이머 질병 또는 노인성 치매인 용도.
  26. 전술한 바와 같은 발명.
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