CN113200866A - 一种丁醚脲杂质d的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为提供了丁醚脲杂质D的制备方法，本发明为提供了丁醚脲杂质D的制备方法，以2，6‑异丙基苯胺、苯酚、CS2等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种丁醚脲杂质D的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种丁醚脲杂质D的合成方法。
背景技术
丁醚脲(又名杀螨隆，结构如下化合物I)是汽巴-嘉基公司80年代开发出的一种新型硫脲杀虫、杀螨剂。其具有触杀、胃毒、内吸和熏蒸作用，且具有一定的杀卵效果。在紫外光下转变为具有杀虫活性的物质，对蔬菜上已产生严重抗药性的害虫具有较强的活性。可防治多种作物和观赏植物上的蚜虫、粉虱、叶蝉、夜蛾科害虫及害螨。
Figure BDA0002997909150000011
丁醚脲杂质D(结构如下化合物A)是生产丁醚脲过程中所产生的副产物，由于其含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前尚没有文献报道其合成方法。这给生产和申报农药工作带来了很多不便。
Figure BDA0002997909150000012
为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高丁醚脲的质量及安全性，提供丁醚脲杂质D的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明为提供丁醚脲杂质D用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义，提供了丁醚脲杂质D的制备方法。
本发明提供了丁醚脲杂质D的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将2，6-异丙基苯胺溶于DMF中，冷却后滴加N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)的N,N-二甲基甲酰胺得到第一反应液，低温下反应完全，与水和醋酸乙酯混合后分液，得到第一有机相，所述第一有机相经多次水洗、干燥、旋干得化合物2；
步骤S2：将所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑、二甲苯依次混合得到第二反应液，加热回流至反应完全，冷却后加入水和甲基叔丁基醚搅拌，分液得第二有机相，所述第二有机相经碱洗、水洗、干燥、旋干、柱层析得化合物3；
步骤S3：将所述化合物3、三乙胺、H2O依次混合后，缓慢滴加CS2得到第三反应液，第一温度搅拌反应一段时间后，升温至第二温度至反应完全，冷却后经CH2Cl2多次萃取得到第三有机相，所述第三有机相经干燥、旋蒸、柱层析得到化合物A，即丁醚脲杂质D。
优选地，步骤S1中，所述低温为0～5℃。
优选地，步骤S2中，所述化合物2与所述苯酚的摩尔比为1：1～5。
优选地，步骤S2中，所述化合物2、所述碳酸钾、所述氯化亚铜的摩尔比为1：2～2.5：0.05～0.1。
优选地，步骤S2中，所述化合物2、1-甲基咪唑、二甲苯的质量体积比为1： 0.1～0.2：8～15。
优选地，步骤S2中，所述碱洗采用5％氢氧化钠水溶液。
优选地，步骤S3中，所述化合物3与所述CS2的摩尔比为：1:0.3～0.6。
优选地，步骤S3中，所述化合物3与所述三乙胺的摩尔比为：1:1～1.5。
优选地，步骤S3中，所述化合物3与所述H2O的质量体积比为1:20～25。
优选地，步骤S3中，所述第一温度为室温；所述第二温度为100～120℃。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明为提供了丁醚脲杂质D的制备方法，以2，6-异丙基苯胺、苯酚、CS2等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
附图说明
图1为本发明一种丁醚脲杂质D的制备方法的反应式；
图2为对丁醚脲杂质D进行核磁氢谱检测得到的谱图；
图3为对丁醚脲杂质D进行电喷雾质谱检测得到的谱图。
具体实施方式
本发明提供了丁醚脲杂质D的制备方法，如图1中，包括以下步骤：
步骤S1：将2，6-异丙基苯胺溶于DMF中，冷却后滴加N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)的N,N-二甲基甲酰胺得到第一反应液，低温下反应完全，与水和醋酸乙酯混合后分液，得到第一有机相，所述第一有机相经多次水洗、干燥、旋干得化合物2；
步骤S2：将所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑、二甲苯依次混合得到第二反应液，加热回流至反应完全，冷却后加入水和甲基叔丁基醚搅拌，分液得第二有机相，所述第二有机相经碱洗、水洗、干燥、旋干、柱层析得化合物3；
步骤S3：将所述化合物3、三乙胺、H2O依次混合后，缓慢滴加CS2得到第三反应液，第一温度搅拌反应一段时间后，升温至第二温度至反应完全，冷却后经CH2Cl2多次萃取得到第三有机相，所述第三有机相经干燥、旋蒸、柱层析得到化合物A，即丁醚脲杂质D。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
本实施例提供了化合物2的制备方法(即步骤S1)：
取2，6-异丙基苯胺(化合物1，27g，0.15mol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF，250ml)中，降温至0-5℃得到第一反应液，滴加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS 31.5g,0.18mol)的DMF(200ml)溶液，滴加完成后，0-5℃下反应0.5小时， TLC检测确认反应完全，加入水和乙酸乙酯搅拌10分钟，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到化合物2(36g，收率100％)；
对制备的化合物2进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.10(d,J＝6.9Hz,12H),2.93-3.04(m,2H),4.76 (s,2H),6.93(s,2H)
实施例2
本实施例提供了化合物3的制备方法(即步骤S2)：
将化合物2(3g，0.011mol)、碳酸钾(3.24g，0.023mol)、苯酚(1.32g， 0.014mol)、氯化亚铜(0.058g，0.581mmol)、0.47ml 1-甲基咪唑、30ml二甲苯依次加入到三口瓶中得到第二反应液，加热回流反应12h，冷却后加入水和甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌10min，分层得第二有机相，第二有机相用5％氢氧化钠水溶液洗一次、水洗一次、用无水硫酸钠干燥、旋干、柱层析得化合物3(2.3 g，收率：72％)。
对制备的化合物3进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.11(d,J＝6.9Hz,12H),2.98-3.09(m,2H), 4.50(s,2H),6.60(s,2H),6.79-6.86(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.23-7.32(m,2H)
实施例3
化合物3(2.69g，10mmol)，三乙胺(1.24g，12mmol)，60ml H2O依次加入到100ml三口瓶中，然后缓慢滴加CS2(410mg，5.4mmol)得到第三反应液，室温搅拌反应2h后升温至100℃反应24h，反应结束后，冷却，CH2Cl2萃取三次，得到第三有机相，第三有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析纯化得产品化合物A，即丁醚脲杂质D(3.43g，收率：30％)。
对制备的化合物A进行核磁氢谱和电喷雾质谱检测(如图2-3中所示)：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.01-1.23(m,24H),3.01(m,2H),3.32(m,2H), 6.46(s,1H),6.72(s,2H),6.84(s,2H),6.9-7.32(m,10H),8.5(s,1H)
ESI-MS:581(M+1),579(M-1)
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将2，6-异丙基苯胺溶于DMF中，冷却后滴加N-溴代琥珀酰亚胺的N,N-二甲基甲酰胺得到第一反应液，低温下反应完全，与水和醋酸乙酯混合后分液，得到第一有机相，所述第一有机相经多次水洗、干燥、旋干得化合物2；
步骤S2：将所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑、二甲苯依次混合得到第二反应液，加热回流至反应完全，冷却后加入水和甲基叔丁基醚搅拌，分液得第二有机相，所述第二有机相经碱洗、水洗、干燥、旋干、柱层析得化合物3；
步骤S3：将所述化合物3、三乙胺、H2O依次混合后，缓慢滴加CS2得到第三反应液，第一温度搅拌反应一段时间后，升温至第二温度至反应完全，冷却后经CH2Cl2多次萃取得到第三有机相，所述第三有机相经干燥、旋蒸、柱层析得到化合物A，即丁醚脲杂质D。
2.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述低温为0～5℃。
3.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物2与所述苯酚的摩尔比为1：1～5。
4.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物2、所述碳酸钾、所述氯化亚铜的摩尔比为1：2～2.5：0.05～0.1。
5.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物2、1-甲基咪唑、二甲苯的质量体积比为1：0.1～0.2：8～15。
6.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述碱洗采用5％氢氧化钠水溶液。
7.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述化合物3与所述CS2的摩尔比为：1:0.3～0.6。
8.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述化合物3与所述三乙胺的摩尔比为：1:1～1.5。
9.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述化合物3与所述H2O的质量体积比为1:20～25。
10.根据权利要求1所述的丁醚脲杂质D的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第一温度为室温；所述第二温度为100～120℃。
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