CN108047050A - 一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法，包括以下步骤：(1)在强碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R‑NH2反应，即得化合物2；(2)将化合物2与酸反应即得氘代二甲胺盐。本发明的制备方法简单、高效、成本低，具有良好的工业应用前景。

Description

一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法
技术领域
本发明涉及一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法。
背景技术
氘(deuterium)，是氢(H)的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。并且，氘具有非常低的毒性，成人体内含有大约10g左右的氘；单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道，低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的重水中生存；将老鼠和狗体液中10％～15％氢更换为氘，未见明显异常。
氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。氘代二甲胺盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。而现有制备氘代二甲胺盐的方法比较复杂。
因此，急需开发一种简便、高效的制备氘代二甲胺盐的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，X表示氟、氯、溴、碘；
(1)在强碱与惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2反应，即得化合物2；
(2)将化合物2与酸反应即得氘代二甲胺盐。
进一步地，所述R表示
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为2:1～20：1。
进一步地，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为3:1。
进一步地，步骤(1)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。
进一步地，所述强碱选自氢化钠。
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺。
进一步地，所述溶剂四氢呋喃。
进一步地，步骤(1)为：在强碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2在0±3℃下搅拌反应2～4h后，升温至20±5℃反应，TLC监控反应，原料消失后，淬灭反应，萃取，水洗，取有机层浓缩即得化合物2。
进一步地，步骤(2)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
本发明制备氘代二甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1.氘代二甲胺盐酸盐的制备
(1)N,N-氘代二甲基甲酸苄酯的制备
称取1.6g(40mmol,4.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的15mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸苄酯1.5g(10mmol,1.0eq)，搅拌30分钟后，保持0℃下缓慢滴加氘代碘甲烷4.35g(30mmol,3.0eq)，加完后，0℃下继续搅拌2小时，缓慢回到室温，搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，缓慢滴加水淬灭反应，用60mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸苄酯1.79g，收率：96.7％。1HNMR(400MHz,D-DMSO):δ＝7.37-7.28(m,5H),5.06(s,1H),4.40ppm(s,1H)；LCMS(ESI,m/z)：calcd for C10H7D6NO2[M+H]+186.2。
(2)氘代二甲胺盐酸盐的制备
将原料N,N-氘代二甲基甲酸苄酯371mg(2mmol,1.0eq)加入到甲醇中，加入等当量的盐酸和催化量的钯碳，通氢气置换三次后，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，甲醇淋洗，将滤液浓缩制得氘代二甲胺盐酸盐123mg，收率：70％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]+。
实施例2、氘代二甲胺盐酸盐的制备
(1)N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯的制备
称取3.86g(160mmol,4.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的80mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸叔丁酯4.7g(40mmol,1.0eq)，下搅拌30分钟后，保持0℃下缓慢滴加氘代碘甲烷17.44g(120mmol,3.0eq)，加完后，0℃下继续搅拌2小时，缓慢回到室温，搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，缓慢滴加水淬灭反应，用100mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯2.97g，收率：49.2％。LCMS(ESI,m/z)：calcdfor C7H9D6NO2[M+H]+152.2。
(2)氘代二甲胺盐酸盐的制备
将原料N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯2.97g(19.6mmol,1.0eq)加入到30mL乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，乙酸乙酯淋洗，制得氘代二甲胺盐酸盐0.87g，收率：50.6％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]+。
实施例3.氘代甲胺硫酸盐的制备
(1)N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯的制备
称取3.86g(160mmol,4.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的80mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸叔丁酯4.7g(40mmol,1.0eq)，下搅拌30分钟后，保持0℃下缓慢滴加氘代碘甲烷17.44g(120mmol,3.0eq)，加完后，0℃下继续搅拌2小时，缓慢回到室温，搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，缓慢滴加水淬灭反应，用100mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯2.97g。NMR(1.388,9H,)1HNMR(DMSO,400MHz)：1.39(9H,s)。
(2)氘代二甲胺硫酸盐的制备
将N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯3.0g加入60ml乙醇中，滴加10ml质量分数为30％的稀硫酸，室温搅拌过夜，过滤得白色固体0.63g，ESI-MSm/z(％):34.06(100％)[M+H﹢]。
本发明制备氘代二甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。

Claims (10)

1.一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，X表示氟、氯、溴、碘；
(1)在强碱与惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2反应，即得化合物2；
(2)将化合物2与酸反应即得氘代二甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R表示
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为2:1～20：1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物1与R-NH2的摩尔比为3:1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述强碱选自氢化钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述溶剂四氢呋喃。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)为：在强碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2在0±3℃下搅拌反应2～4h后，升温至20±5℃反应，TLC监控反应，原料消失后，淬灭反应，萃取，水洗，取有机层浓缩即得化合物2。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
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