CN110950859A - 一种高纯度长春西汀的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度长春西汀的制备方法，包括如下步骤：S1.制备长春胺，包括：将它波宁溶解，在钯碳催化下进行加氢反应得到长春佛明；长春佛明氧化得到长春佛明氮氧化物；长春佛明氮氧化物反应液在酸的催化下得到中间体长春胺；S2.以甲苯做溶剂，加入脱水剂，使长春胺脱水得到阿扑长春胺；S3.在步骤S2基础上，以乙醇为溶剂,二氯甲烷为助溶剂，乙醇钠/甲醇钠做催化剂进行酯交换反应，得到长春西汀粗品，乙醇重结晶后得到长春西汀。本发明工艺生产操作简单，规避高毒性试剂，得到产品杂质少，纯度99.9％以上，质量优于原研厂家，满足药用要求，生产效率高，操作简便，对环境友好。

Description

一种高纯度长春西汀的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，应用于制药行业，具体涉及一种高纯度长春西汀的制备方法。

背景技术

长春西汀，又名阿扑长春胺酸乙酯，由单吲哚生物碱长春胺半合成得到。长春西汀作为一种脑血管扩张剂，能维持或恢复脑血管的生理性扩张，增加缺血区的正常脑血流量，提高脑对血氧的利用率，改善缺氧脑组织的代谢，被广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。

长春西汀(Vinpocetine)由匈牙利的吉瑞大药厂公司研发，并于1978年上市，(商品名为长春乙酯，康维脑)，亦称做卡兰(Calan)自上市以来，已成为治疗心脑血管疾病的常规用药，被誉为世界十大益寿抗衰老药之一。由于其副作用小，目前可以作为脑部保健药物，因此，市场需求量大，该药30年前首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，目前世界两大长春西汀生产商为西班牙Convex和瑞士Linnea，其市场占有量为世界用量的90％以上，每年销售额在10亿美金左右。中国国内注册生产长春西汀口服制剂剂和注射剂的厂家多达60多家，其95％以上的长春西汀原料也来源于这两家公司。中国国内只有东北制药和江苏勤奋药业有生产文号，但是由于技术落后，价格上无法和进口长春西汀竞争。所以，国内目前已经和准备申报长春西汀制剂和原料药生产文号的将近20家，一致性评价工作都在积极开展，成为最近各大厂家追捧的热点品种。

现有原料生产厂家多数杂质不符合一致性评价要求，主要原因是工艺路线杂质难以控制，两个关键杂质控制点如下：

1、中间体长春胺纯度达不到要求，杂质传递至成品；

2、阿扑长春胺制备工艺达不到技术要求，中间体杂质传递至成品，难以精制合格。

以上原因导致长春西汀的纯度难以达到99.9％以上，因而影响其疗效，且不能有效控制，达不到相关标准。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种高纯度长春西汀的制备方法。本发明工艺生产操作简单可控；所得产品纯度高，杂质少，能够解决一致性评价杂质谱不符合要求的难题。

为实现该技术目的，本发明的方案是：

一种高纯度长春西汀的制备方法，包括如下步骤：

S1.长春胺的制备:

S11.将它波宁溶解，活性炭脱色后，加氢反应得到长春佛明；脱色处理后的它波宁加氢反应所需时间更短，更高效，底物消耗较完全，中间体纯度更高，杂质传递也较少，后续产品纯化能达到高质量要求。

S12.长春佛明氧化得到长春佛明氮氧化物；

S13.长春佛明氮氧化物反应液加入三苯基膦进行重排反应，并在酸的催化下得到长春胺；

S2.长春胺脱水得到阿扑长春胺；

S3.在步骤S2基础上，以乙醇为溶剂,二氯甲烷做助溶剂，乙醇钠/甲醇钠做催化剂进行酯交换反应，重结晶后得到长春西汀；

其中,步骤S13中，重排反应完成后,浓缩反应物，加入二氯甲烷，使用15％的氢氧化钠溶液，温度控制在30～35℃，调节pH为8～10，保留有机相提纯得到长春胺粗品；用氢氧化钠调节pH，中和多余的酸；二氯甲烷提取有机物，进行除杂分离。

步骤S2中，将长春胺粗品加入甲苯中，再加入对甲苯磺酸水合物，回流反应1小时，浓缩后，加入二氯甲烷、水和15％的氢氧化钠溶液，控制温度低于35℃后，调节pH至8～10；步骤S2中，以质量比计，长春胺：二氯甲烷：水为1:4～8:2～5；

步骤S3中，以质量比计，阿扑长春胺：二氯甲烷：乙醇：乙醇钠或甲醇钠为1:1～3:5～8:0.02～0.05。

优选地，步骤S2中调节pH至8～10后进行分层，将有机相进行浓缩，加入95％乙醇清洗晶体0.5～1小时，离心，过滤，再次采用95％的乙醇淋洗，得到阿扑长春胺。

优选地，步骤S3中，将阿扑长春胺、二氯甲烷、乙醇、乙醇钠或甲醇钠混合，升温至60～70℃下反应1～3小时，反应结束后浓缩。

优选地，浓缩后加入95％乙醇清洗晶体，离心，采用0～10℃下的95％乙醇淋洗干燥后，得到长春西汀粗品，将上述长春西汀粗品加入乙醇回流溶解，冷至室温进行结晶，离心，再次采用0～10℃下的95％乙醇淋洗，干燥后得到长春西汀。

优选地，步骤中浓缩为真空减压浓缩，浓缩至馏出液成滴状即可。

优选地，步骤S12中氧化采用间氯过氧苯甲酸，它波宁：间氯过氧苯甲酸：三苯基膦的质量比为1：1.2～1.5:1.2～1.5。

优选地，步骤S2中，以质量比计，长春胺：甲苯：对甲苯磺酸水合物为1:8～12:1～1.5。

优选地，步骤S11中脱色后然后加入10％钯炭，在0.4-0.5Mpa压力下，35-45℃加氢反应18-24小时；10％钯炭和它波宁的质量比为1:8～12。

优选地，步骤S12中，加氢反应后，降温至-5-5℃，缓慢分次加入间氯过氧苯甲酸，加料过程中控温不超过35℃，加毕，搅拌5～15分钟；步骤S13中重排为在步骤S12基础上，向反应液中加入冰乙酸，三苯基磷，保持温度35-45℃反应16-20小时。

优选地，步骤S11中，活性炭、它波宁和四氢呋喃的质量比为1:8～12:80～100。

其中，步骤S11～S13为类似三步一锅法合成长春胺，使用四氢呋喃一个反应溶剂进行反应，无中间浓缩萃取等操作，减少后处理繁琐操作，所得中间体纯度高，可以达到99.5％以上。

后续步骤S2脱水反应操作简单，脱水完全。

最后的酯交换反应完全，收率高，达到99.5％以上,质量均优于进口原料及国产原料。特别地，酯交换反应阶段，本发明对反应溶剂做了调整，采用无水乙醇与DCM混合溶剂做反应，加入DCM助溶，降低反应温度，底物及产品都具有较好的溶解性，更利于反应的进行。

与现有技术相比，本发明具备以下优点及有益效果：

1、本发明工艺生产操作简单，规避高毒性试剂，得到产品杂质少，长春西汀纯度99.9％以上，质量优于原研厂家，满足药用要求。

2、生产效率高，关键的长春胺制备采用三步反应一锅法，操作简便，环境友好。后续酯交换反应阶段采用优化后的溶剂和助溶剂进行，保证了高质量的长春西汀的获得。

附图说明

图1为实施例1制备得到的长春胺的纯度检测图谱及相应数据。

图2为实施例1制备得到的长春西汀的纯度检测图谱及相应数据。

图3为西班牙Convex生产的长春西汀的纯度检测图谱及相应数据。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细说明。如无特别说明，试剂均为分析纯。

长春西汀是以它波宁为起始原料，经加氢还原反应、氧化反应、重排反应、脱水反应、酯交换反应以及精制等步骤得到长春西汀精品。

反应过程如下：

下面用具体的实施例来说明：

实施例1：

1、长春胺的制备：

1.1 15％(w/w)氢氧化钠溶液配制：称取纯化水17.0kg加入不锈钢桶中，再加入氢氧化钠3.0kg，充分搅拌后静置，备用。

1.2 50L双层玻璃反应釜中加入它波宁3.0kg、活性炭0.3kg、四氢呋喃27.0kg，室温搅拌脱色2小时。其中，加入活性炭可吸附有毒物质，防止催化剂中毒。

1.3过滤除去活性炭，1.5kg四氢呋喃淋洗(清洗活性炭中残余有效成分)。

1.4将滤液加入0.3kg 10％钯炭混匀后转移至50L磁力驱动反应釜中，N₂置换三次，H₂置换三次(用氮气驱除氧气，防止氢气与氧气混合，引发危险。另有氧气在不利于反应进行)，维持0.4-0.5Mpa压力下，35-45℃加氢反应18-24小时，每2小时记录一次温度与压力。

1.5反应合格后，将反应液降温20-30℃之间；过滤钯炭，1.5kg四氢呋喃淋洗钯炭。

1.6将滤液转移至50L双层玻璃反应釜中，启动高低温一体机，使药液降温至-5-5℃，缓慢分次加入间氯过氧苯甲酸，共加入3.7kg，加料过程中控温不超过35℃，加毕，搅拌10分钟，取样5-10ml，检测长春佛明应不超过0.5％。

1.7反应合格后，控制温度不超过30℃，向反应液中缓慢加入4.1kg冰乙酸，3.7kg三苯基磷，保持温度35-45℃反应16-20小时，每2小时记录一次温度。

1.8反应合格后，控温45-55℃真空减压浓缩至冷凝器馏出液成滴状。

1.9浓缩物中加入30.0kg二氯甲烷，用配制好的15％氢氧化钠溶液控温低于35℃调pH8-10，分相，保留有机相。

1.10将有机相控温45-55℃之间真空减压浓缩至冷凝器馏出液成滴状，浓缩物中加入6.0kg的无水甲醇，室温搅拌析晶0.5小时。离心过滤，加入2.0kg无水甲醇淋洗滤饼，得长春胺粗品。

1.11将长春胺粗品加入旋转瓶中，加入4.0kg的无水甲醇室温旋转洗晶0.5小时。

1.12离心过滤，用2.0kg的无水甲醇淋洗滤饼，得长春胺精品。

2、阿扑长春胺的制备：

2.1 15％(w/w)氢氧化钠溶液配制：不锈钢桶中加入纯化水5.66kg，再加入氢氧化钠1.0kg，搅拌溶解后备用。

2.2 50L双层玻璃反应釜中加入长春胺2.0kg，甲苯20.0kg、搅拌条件下加入对甲苯磺酸水合物2.1kg，升温至100-110℃回流分水反应1小时，取样5-10ml(监测长春胺不超过0.2％)。

2.3反应合格后，控温70-80℃真空减压浓缩至冷凝器馏出液成滴状。

2.4浓缩物中加入10.0kg二氯甲烷，5.0kg纯化水，缓慢加入15％氢氧化钠溶液，控温低于35℃调pH至8-10，静置分层，弃水相。

2.5控温45-55℃真空减压浓缩至冷凝器馏出液成滴状，加入1.4kg95％乙醇室温洗晶0.5小时。

2.6离心过滤，用1.0kg0-10℃95％乙醇淋洗，得阿扑长春胺。

3、长春西汀的制备：

3.1 50L双层玻璃反应釜中加入1.5kg阿扑长春胺，12.0kg无水乙醇，45.0g乙醇钠，二氯甲烷3.0kg，升温至60-70℃反应2小时，取样5-10ml监测阿扑长春胺小于0.2％。

3.2反应合格后，控温50-60℃真空减压浓缩至冷凝器馏出液成滴状，加入1.3kg95％乙醇室温洗晶0.5小时。

3.3.离心过滤，用1.0kg 0-10℃95％乙醇淋洗，鼓风干燥得长春西汀粗品。

50L双层玻璃反应釜中加入1.4kg长春西汀粗品、7.0kg乙醇，升温至75±5℃回流溶解。

3.4钛棒过滤，滤液转至洁净区20L双层玻璃反应釜中，缓慢降温至室温，再降温至0-10℃搅拌析晶4小时。

3.5离心过滤，滤饼用1.5kg 0-10℃95％乙醇淋洗，得到长春西汀湿品。

3.6将长春西汀湿品平铺于真空干燥箱托盘内，60-70℃真空干燥，真空度小于-0.08mpa，每2小时翻料及记录温度一次，干燥12小时后，送样检测。

4、中间产物长春胺和终产物长春西汀的纯度检测方法：

①仪器用具

分析天平、超高效液相色谱仪、色谱柱。

②试剂和溶液

乙腈、0.2M乙酸铵、长春西汀及长春胺对照品。

③操作方法

供试品溶液配制：精密称取样品(长春胺粗品或长春西汀粗品)20mg，置于20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，配制成浓度为1mg/ml供试品溶液。

取样品对照品约2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(1)。精密量取对照品溶液(1)1ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(2)。精密量取对照品溶液(2)和供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪并记录色谱图。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：0.2mol/L乙酸铵溶液，流动相B：乙腈；按如下梯度进行洗脱：

检测波长为280nm；流速为0.4ml/min；柱温为40℃。

5、计算公式

样品含量：

式中：A—供试品溶液的峰面积总和(溶剂峰除外)；

A₁—供试品中主峰面积。

6、结果判定

如图1和图2所示，分别为本实施例制备得到的长春胺的纯度检测图谱及长春西汀的纯度检测图谱，图1中保留时间为4.840分钟即为长春胺，其纯度达到99.67％，其余为不可控的杂质峰；图2中保留时间为33.311处为长春西汀，其纯度达到99.96％。与图3的市售的质量优异的国外原研药相比，纯度更高。

实施例2

在实施例1基础上，步骤3.1中为：50L双层玻璃反应釜中加入1.5kg阿扑长春胺，12.0kg无水乙醇，45.0g乙醇钠，二氯甲烷3.0kg，升温至60-70℃反应1小时。同实施例1相同检测方法经检测，纯度为99.90％。

实施例3

在实施例1基础上，步骤3.1中为：50L双层玻璃反应釜中加入1.5kg阿扑长春胺，12.0kg无水乙醇，45.0g乙醇钠，二氯甲烷3.0kg，升温至60-70℃反应4小时。同实施例1相同检测方法经检测，纯度为99.92％。

对比例：

对比例1：在实施例1基础上，步骤1.2步骤中不加入活性炭进行脱色，其他操作和检测方法同实施例1。同实施例1相同检测方法经检测，原料残余1.31％，纯度为92.29％。

对比例2：在实施例1基础上，步骤1.9、步骤2.4和步骤3.1处采用乙醇替代二氯甲烷，其他操作和检测方法同实施例1，同实施例1相同检测方法经检测，纯度为93.48％。

对比例3：在实施例1基础上，步骤1.9、步骤2.4和步骤3.1处采用甲醇替代二氯甲烷，其他操作和检测方法同实施例1。同实施例1相同检测方法经检测，纯度为77.86％。

对比例4：在实施例1基础上，步骤3.1只采用无水乙醇，其他操作和检测方法同实施例1。同实施例1相同检测方法经检测，原料残余为0.13％，纯度为94.03％。

对比例5：在实施例1基础上，步骤3.1采用乙酸乙酯+乙醇(质量比为1:1)，其他操作和检测方法同实施例1。同实施例1相同检测方法经检测，原料残余为53.04％，纯度为46.23％。

对比例结果分析：

对比例1中由于未对它波宁进行脱色处理，纯度仅为92％左右，原因为：脱色处理可去除它波宁中色素及毒性物质，可防止催化剂钯碳中毒，提高催化效率，使反应时间缩短，底物反应更彻底。

对比例2和3中分别采用乙醇、甲醇作为反应溶剂，加氢完成后，需要对甲醇、乙醇进行浓缩回收处理，产生废液，污染环境。浓缩完成后需要换溶剂1.4二氧六环进行下一步氧化反应，反应完成后，再更换溶剂进行下一步重排反应，三步反应溶剂更换步骤就产生大量繁琐操作。因而使其收率大大降低。使用本发明的THF做反应溶剂，原料剩余量少，得到的产物纯度高，反应时间少。

对比例4和5分别在酯交换阶段采用了不同的反应溶剂，现有技术中也多为采用无水乙醇反应，要溶剂沸腾(78℃)原料才能溶解，过高的反应温度，碱性条件会水解部分产品，导致收率不高；本发明对反应溶剂做了调整，采用无水乙醇与DCM混合溶剂做反应，加入DCM助溶，降低反应温度，底物及产品都具有较好的溶解性，更利于反应的进行。

单纯用乙醇做溶剂反应，原料剩余较少，但有部分发生了水解，水解成羧酸，产生的最大单杂高；但用乙醇与二氯甲烷混合溶剂反应，原料残余基本控制在限度之下，水解得到很好的控制，最大单杂也较小，因此选择混合溶剂乙醇与二氯甲烷作为反应溶剂。二氯甲烷沸点(39.8℃)较低，若加入过多，与乙醇形成共沸，难以达到反应温度。因而还需要控制好量的加入。

综上，本发明通过它波宁为起始原料，经加氢还原反应、氧化反应、重排反应、脱水反应、酯交换反应以及精制等步骤得到长春西汀精品。经工艺优化，在起始它波宁阶段采用脱色，三步反应用THF做反应溶剂，酯交换过程优化溶剂，能够大大简化流程，提高收率和产品质量。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进，均应包含在本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.长春胺的制备:

S11.将它波宁溶解，活性炭脱色后，加氢反应得到长春佛明；

S12.长春佛明氧化得到长春佛明氮氧化物；

S13.长春佛明氮氧化物反应液加入三苯基膦进行重排反应，并在酸的催化下得到长春胺；

S2.长春胺脱水得到阿扑长春胺；

S3.在步骤S2基础上，以乙醇为溶剂,二氯甲烷做助溶剂，乙醇钠或甲醇钠做催化剂进行酯交换反应，重结晶后得到长春西汀；

其中,步骤S13中，重排反应完成后,浓缩反应物，加入二氯甲烷，使用15％的氢氧化钠溶液，温度控制在30～35℃，调节pH为8～10，保留有机相提纯得到长春胺粗品；

步骤S2中，将长春胺粗品加入甲苯中，再加入对甲苯磺酸水合物，回流反应1小时，浓缩后，加入二氯甲烷、水和15％的氢氧化钠溶液，控制温度低于35℃后，调节pH至8～10；步骤S2中，以质量比计，长春胺：二氯甲烷：水为1:4～8:2～5；

步骤S3中，以质量比计，阿扑长春胺：二氯甲烷：乙醇：乙醇钠或甲醇钠为1:1～3:5～8:0.02～0.05。

2.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S2中调节pH至8～10后进行分层，将有机相进行浓缩，加入95％乙醇清洗1～3次，离心，过滤，得到阿扑长春胺。

3.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S3中，将阿扑长春胺、二氯甲烷、乙醇、乙醇钠或甲醇钠混合，升温至60～70℃下反应1～3小时，反应结束后浓缩。

4.根据权利要求3所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，浓缩后加入95％乙醇清洗晶体，离心，采用0～10℃下的95％乙醇淋洗干燥后，得到长春西汀粗品，将上述长春西汀粗品加入乙醇再回流溶解，冷却，离心，清洗，干燥后得到长春西汀。

5.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤中浓缩均为真空减压浓缩，浓缩至馏出液成滴状即可。

6.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S12中氧化采用间氯过氧苯甲酸，它波宁：间氯过氧苯甲酸：三苯基膦的质量比为1：1.2～1.5:1.2～1.5。

7.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S2中，以质量比计，长春胺：甲苯：对甲苯磺酸水合物为1:8～12:1～1.5。

8.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S11中脱色后加入10％钯炭，在0.4-0.5Mpa压力下，35-45℃加氢反应18-24小时；10％钯炭和它波宁的质量比为1:8～12。

9.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S12中，加氢反应后，降温至-5-5℃，缓慢分次加入间氯过氧苯甲酸，加料过程中控温不超过35℃，加毕，搅拌5～15分钟；步骤S13中重排为在步骤S12基础上，向反应液中加入冰乙酸，三苯基磷，保持温度35-45℃反应16-20小时。

10.根据权利要求1所述高纯度长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤S11中，活性炭、它波宁和四氢呋喃的质量比为1:8～12:80～100。

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