CN114130348A - 盐酸二甲双胍连续合成系统及连续化合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸二甲双胍连续合成系统及连续化合成方法。盐酸二甲双胍连续合成系统包括：连续进料单元和卧式双轴反应装置。卧式双轴反应装置包括可相向转动的第一搅拌轴和第二搅拌轴，第一搅拌轴和第二搅拌轴对应位置的搅拌叶相互啮合，第一搅拌轴包括第一搅拌盘和第一搅拌叶，第一搅拌盘的轴线与所述第一搅拌叶之间的夹角为锐角，第二搅拌轴包括第二搅拌盘和第二搅拌叶，第二搅拌盘的轴线与第二搅拌叶之间的夹角为锐角。采用上述连续化合成装置制备盐酸二甲双胍不仅能够降低生产成本，缩短周期，减少溶剂用量和固体物料堵塞的风险，还能够提高整个工艺的安全性、且对环境友好。

Description

盐酸二甲双胍连续合成系统及连续化合成方法

技术领域

本发明涉及盐酸二甲双胍的制备领域，具体而言，涉及一种盐酸二甲双胍连续合成系统及连续化合成方法。

背景技术

盐酸二甲双胍具有很强的生理活性，不但对Ⅱ类糖尿病有独特的治疗作用，且药理研究证明，它还有明显的降血压和降低血液中的谷胱甘肽和肝脏中Mg²⁺浓度的作用，有保护肝脏的功能。动物试验证明，盐酸二甲双胍还有明显的减肥作用。因此，盐酸二甲双胍是一个具有广谱治疗作用的化学合成物质，临床上被用作降糖药。盐酸二甲双胍的合成的方法主要有溶媒法和熔融法，合成路线如下：

。

1）溶媒法：将双氰胺和盐酸二甲胺按一定的比例混合，加入溶媒（如异戊醇、正戊醇、正己醇和环己醇等）以使上述反应原料溶解。在加热条件下进行反应，反应过程中不断析出固体，待反应结束后，将固液混合物冷却、过滤，得到盐酸二甲双胍的粗品。

2）熔融法：把双氰胺和盐酸二甲胺按一定的比例混合，然后通过加热将上述反应原料变成熔融态。反应过程中不断析出固体，待反应结束后，将生成的固体进行冷却、溶解、重结晶、抽滤及干燥，得到白色粉末状盐酸二甲双胍。

现有的连续化溶剂法虽然能够解决设备规格大，副反应较多的问题，但是由于盐酸二甲双胍产品易以固体的形式析出，进而容易堵塞排料通道，造成无法出料的问题。现有的熔融法，一种是用熔点仪进行的小试数据，一种一般是用双螺杆挤出机。用熔点仪的方法无法放大。用双螺杆挤出机一方面容易在两个螺杆螺距中填满物料，导致体系失去推动力，无法被挤出，另一方面无法解决长时间反应固体在螺杆中抱死无法出料的问题。

鉴于上述问题的存在有必要提供一种能够同时满足连续化生产和固体物料堵塞排料通道风险较低的盐酸二甲双胍的合成方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种盐酸二甲双胍连续合成系统及连续化合成方法，以解决现有的盐酸二甲双胍连续合成系统应用于高固含量反应体系时，长时间反应过程存在中固体物料容易发生堵塞，无法出料的问题。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种盐酸二甲双胍连续合成系统，盐酸二甲双胍连续合成系统包括：连续进料单元和卧式双轴反应装置。连续进料单元设置有双氰胺出口、二甲胺盐酸盐出口和液体物料出口；卧式双轴反应装置包括可相向转动的第一搅拌轴和第二搅拌轴，第一搅拌轴和第二搅拌轴对应位置的搅拌叶相互啮合，卧式双轴反应装置设置有进料口和出料口，进料口分别与双氰胺出口、二甲胺盐酸盐出口和液体物料出口连通，以使反应物料连续进入卧式双轴反应装置；搅拌叶包括第一搅拌叶和第二搅拌叶，卧式双轴反应装置包括：壳体、第一搅拌轴、第二搅拌轴；第一搅拌轴包括依次连接的第一搅拌杆、第一搅拌盘和第一搅拌叶，第一搅拌轴设置在壳体的内部，并沿壳体的轴向延伸；第二搅拌轴包括依次连接的第二搅拌杆、第二搅拌盘和第二搅拌叶，第二搅拌轴也设置在壳体的内部，且与第一搅拌轴平行设置；第一搅拌盘的轴线和第一搅拌叶呈第一锐角设置，第二搅拌盘的轴线和第二搅拌叶呈第二锐角设置。

进一步地，第一锐角和第二锐角分别独立地选自1～15°。

进一步地，壳体为中空的两个连通的圆柱体，第一搅拌轴和第二搅拌轴相应地设置在两个圆柱体的轴线位置，且第一搅拌叶和第二搅拌叶与壳体之间的最小间距为3～5mm。

进一步地，第一搅拌盘和第二搅拌盘为多边形搅拌盘；第一搅拌叶和第二搅拌叶相应地设置在第一搅拌盘和第二搅拌盘的顶点位置；优选地，第一搅拌叶和第二搅拌叶为E字型搅拌叶。

进一步地，盐酸二甲双胍连续合成系统还包括连续排料装置，连续排料装置用于将从出料口排出的反应物连续排出；优选地，连续排料装置选自双螺杆出料装置或双螺旋出料装置。

进一步地，连续进料单元包括：双氰胺加料装置和二甲胺盐酸盐加料装置，双氰胺加料装置设置有双氰胺加料口和双氰胺出口，二甲胺盐酸盐加料装置设置有二甲胺盐酸盐入口和二甲胺盐酸盐出口；可选的溶剂加料装置，溶剂加料装置设置有溶剂入口和液体物料出口。

进一步地，盐酸二甲双胍连续合成系统还包括抽真空装置，抽真空装置与卧式双轴反应装置连通。

进一步地，盐酸二甲双胍连续合成系统还包括后处理单元，后处理单元设置有待处理物料入口，待处理物料入口与连续排料装置的出口端连通，用于使产品进行净化。

进一步地，后处理单元包括：至少一个醇洗装置、温控结晶装置和过滤洗涤干燥装置，醇洗装置设置有醇溶剂入口和加水口以及待处理物料入口和醇洗出口；温控结晶装置设置有待结晶入口和出晶口，待结晶入口与醇洗出口通过醇洗产物输送管路连通；过滤洗涤干燥装置设置有洗涤入口，洗涤入口与出晶口通过晶体输送管路连通；优选地，醇洗装置为全混合流反应器；优选地，醇洗装置的温度为45～90℃，更优选为60～80℃；优选地，醇洗装置中，醇溶剂与水的重量比为5:5～9:1，更优选为6:4～8:2；且醇溶剂与水的体积之和为反应原料中双氰胺体积的2～12倍，优选为3～6倍。

进一步地，醇洗装置还设置有活性炭入口，后处理单元还包括过滤装置，过滤装置设置在醇洗产物输送管路上。

进一步地，沿物料的流动方向，温控结晶装置包括多个温控区域；优选地，温控结晶装置的温控范围为-40～90℃，更优选为-20～80℃。

进一步地，相邻两个温控区域的温差为5～40℃。

本申请的第二方面还提供了一种盐酸二甲双胍连续化合成方法，盐酸二甲双胍连续化合成方法采用的装置为上述盐酸二甲双胍连续合成系统。

应用本发明的技术方案，本申请提供的盐酸二甲双胍连续合成系统中采用卧式双轴反应装置作为反应装置，连续进料单元为卧式双轴反应装置提供反应原料。利用第一搅拌轴和第二搅拌轴对应位置的搅拌叶能够以不同的速度旋转并互相刮削，这使得使高固含量的反应体系中产生的固体物料能够连续排出，而未反应的液体物料仍留在卧式双轴反应装置中；同时将第一搅拌叶和第一搅拌盘的轴线的夹角，以及第二搅拌叶和第二搅拌盘的轴线之间的夹角均设置为锐角能够提高固体物料的排料速率，从而解决了长时间反应过程中固体物料易使搅拌轴抱死，进而发生堵塞，无法出料的问题。采用上述连续化合成装置制备盐酸二甲双胍不仅能够降低生产成本，缩短周期，减少溶剂用量和固体物料堵塞的风险，还能够提高整个工艺的安全性、且对环境友好。同时还具有易于放大生产、质量稳定、安全性高、流程简单、控制精确等优点。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本申请的一种优选的实施方式提供的盐酸二甲双胍连续合成系统的结构示意图;

图2为本申请的一种优选的实施方式提供的卧式双轴反应装置的侧视图；

图3为本申请的一种优选的实施方式提供的E字型搅拌叶的结构示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：

10、连续进料单元；11、双氰胺加料装置；12、二甲胺盐酸盐加料装置；13、溶剂加料装置；14、第一输送装置；20、卧式双轴反应装置；21、壳体；22、第一搅拌轴；221、第一搅拌杆；222、第一搅拌盘；223、第一搅拌叶；224、第一内管；23、第二搅拌轴；231、第二搅拌杆；232、第二搅拌盘；233、第二搅拌叶；234、第二内管；30、抽真空装置；40、溶剂储罐；50、连续排料装置；60、后处理单元；61、醇洗装置；62、温控结晶装置；621、第五输送装置；63、过滤洗涤干燥装置；631、淋洗装置；632、淋洗液回收装置；633、产品接收装置；64、过滤装置；641、第四输送装置；65、醇溶液供应装置；651、第二输送装置；66、活性碳供应装置；661、第三输送装置。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

正如背景技术所描述的，现有的盐酸二甲双胍连续合成系统应用于高固含量反应体系时，长时间反应过程存在中固体物料容易发生堵塞，无法出料的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种盐酸二甲双胍连续合成系统，如图1所示，该盐酸二甲双胍连续合成系统包括：连续进料单元10和卧式双轴反应装置20，连续进料单元10设置有双氰胺出口、二甲胺盐酸盐出口和液体物料出口；卧式双轴反应装置20包括可相向转动的第一搅拌轴22和第二搅拌轴23，第一搅拌轴22和第二搅拌轴23对应位置的搅拌叶相互啮合，卧式双轴反应装置20设置有进料口和出料口，进料口分别与双氰胺出口、二甲胺盐酸盐出口和液体物料出口连通，以使反应物料连续进入卧式双轴反应装置20；连续排料装置50用于将从出料口排出的反应物连续排出；搅拌叶包括第一搅拌叶223和第二搅拌叶233，卧式双轴反应装置20包括：壳体21、第一搅拌轴22和第二搅拌轴23；其中第一搅拌轴22包括依次连接的第一搅拌杆221、第一搅拌盘222和第一搅拌叶223，第一搅拌轴22设置在壳体21的内部，并沿壳体21的轴向延伸；第二搅拌轴23包括依次连接的第二搅拌杆231、第二搅拌盘232和第二搅拌叶233，第二搅拌轴23也设置在壳体21的内部，且与第一搅拌轴22平行设置；第一搅拌盘222的轴线和第一搅拌叶223呈第一锐角设置，第二搅拌盘232的轴线和第二搅拌叶233呈第二锐角设置。

本申请提供的盐酸二甲双胍连续合成系统中采用卧式双轴反应装置20作为反应装置，连续进料单元10为卧式双轴反应装置20提供反应原料。利用第一搅拌轴22和第二搅拌轴23对应位置的搅拌叶能够以不同的速度旋转并互相刮削，这使得使高固含量的反应体系中产生的固体物料能够连续排出，而未反应的液体物料仍留在卧式双轴反应装置20中；同时将第一搅拌叶223和第一搅拌盘222的轴线的夹角，以及第二搅拌叶233和第二搅拌盘232的轴线之间的夹角设置为锐角能够提高固体物料的排料速率，从而解决了长时间反应过程中固体物料易使搅拌轴抱死，进而发生堵塞，无法出料的问题。因而采用上述连续化合成装置制备盐酸二甲双胍不仅能够降低生产成本，缩短周期，减少溶剂用量和固体物料堵塞的风险，还能够提高整个工艺的安全性、且对环境友好。同时还具有易于放大生产、质量稳定、安全性高、流程简单、控制精确等优点。

为了进一步提高固体物料的排料速率，优选地，第一锐角和第二锐角分别独立地选自1～15°。

在一种优选的实施例中，如图1和2所示，壳体21为中空的两个连通的圆柱体，第一搅拌轴22和第二搅拌轴23相应地设置在两个圆柱体的轴线位置，且第一搅拌叶223和第二搅拌叶233与壳体21之间的最小间距为3～5mm。将第一搅拌叶223和第二搅拌叶233分别与壳体21之间的最小间距限定在上述范围内有利于进一步降低因固含量太高导致卡料的风险。另一方面可以借助于固体物料的推动力提高排料速度，从而也能进一步降低卡料的风险。

上述壳体21的截面为两个连通的圆形，第一搅拌轴22和第二搅拌轴23相应地设置在两个圆柱体的轴线位置有利于更好地搅动壳体21中的固体物料。同时将第一搅拌叶223和第二搅拌叶233与壳体21之间的最小距离限定在上述范围内有利于进一步清洁壳体21内壁上的固体物料，从而进一步降低固体物料堆积的风险。

在一种优选的实施例中，如图1所示，第一搅拌盘222和第二搅拌盘232为多边形搅拌盘；第一搅拌叶223和第二搅拌叶233相应地设置在第一搅拌盘222和第二搅拌盘232的顶点位置。将第一搅拌叶223和第二搅拌叶233相应地设置在第一搅拌盘222和第二搅拌盘232的顶点位置，可以实现多速率配合搅动卧式双轴反应装置20中固体物料，从而有利于更进一步提高固体物料的转移速率。上述第一搅拌叶223和第二搅拌叶233的形状可以选自本领域常见的种类，为了进一步提高其搅拌效果，优选地，第一搅拌叶223和第二搅拌叶233为E字型搅拌叶，如图3所示。E字型搅拌叶可以设置有多个，且每一个E字型搅拌叶的角度不同，以便于更好地提高搅拌效果。

在一种优选的实施例中，如图1所示，盐酸二甲双胍连续合成系统还包括连续排料装置50，所述连续排料装置50用于将从所述出料口排出的反应物连续排出。通过设置连续排料装置50能够更加快速地将从出料口排出的固体物料转移出来，从而更进一步降低固体物料的堆积风险。更优选地，上述连续排料装置50包括但不限于单螺杆出料装置、双螺杆出料装置、单螺旋出料装置或双螺旋出料装置。为了保证具体需要的流速出料，上述连续排料装置50可以选择溢流出料或者直接出料。

当采用溶剂法合成盐酸二甲双胍时，在一种优选的实施例中，如图1所示，上述连续进料单元10包括：双氰胺加料装置11和二甲胺盐酸盐加料装置12及溶剂加料装置13，双氰胺加料装置11设置有双氰胺加料口和双氰胺出口，二甲胺盐酸盐加料装置12设置有二甲胺盐酸盐入口和二甲胺盐酸盐出口；溶剂加料装置13设置有溶剂入口和液体物料出口。

当采用熔融法合成盐酸二甲双胍时，在另一种优选的实施例中，上述连续进料单元10包括：双氰胺加料装置11和二甲胺盐酸盐加料装置12，双氰胺加料装置11设置有双氰胺加料口和双氰胺出口，二甲胺盐酸盐加料装置12设置有二甲胺盐酸盐入口和二甲胺盐酸盐出口，双氰胺出口和二甲胺盐酸盐出口均通过固态物料输送管路与固态物料出口连通。

优选地，如图1所示，上述盐酸二甲双胍连续合成系统还包括抽真空装置30，抽真空装置30与卧式双轴反应装置20连通。当采用溶剂法合成盐酸二甲双胍时，反应结束后，可以选择以抽真空装置30抽真空方式将溶剂从反应完体系中带出，抽出的溶剂储存在溶剂储罐40中。当采用熔融法合成盐酸二甲双胍时，无需设置溶剂加料装置13及溶剂储罐40，在反应前可以采用抽真空装置30将反应体系中的多余的气体排出，以减小其对进料的抑制作用。

为了更好地控制卧式双轴反应装置20中的反应温度，优选地，上述盐酸二甲双胍连续合成系统还包括控温装置，控温装置用于控制卧式双轴反应装置20中温度。更优选地，上述控温装置包括但不限于微波加热装置、红外加热装置、油浴加热装置或蒸汽加热装置。且反应器可以根据反应进程分段控温。为了使卧式双轴反应装置20的内外温差在工艺可接受范围内，进一步优选地，如图2所示，上述卧式双轴反应装置20的第一搅拌杆221和第二搅拌杆231为中空轴，且中各空轴内部套分别设置有内管（对应于第一内管224，第二内管234），各内管与相应的中空轴的内壁之间形成环形通道，导热媒介能够在环形通道和内管的内部通道中进行循环，从而实现降低卧式双轴反应装置20的内外温差，减少副产物的产生。

在一种优选的实施例中，上述盐酸二甲双胍连续合成系统还包括后处理单元60，如图1所示，后处理单元60设置有待处理物料入口，待处理物料入口与连续排料装置50的出口端连通，用于使产品进行净化。

设置上述后处理单元60，从连续排料装置50中排出的固液混合物可以连续并快速地实现固液分离和纯化，得到目标产品。整个连续流程减少了批次操作步骤，降低了化学品的暴露风险，提高了各个操作的连续和衔接性，大大提高了生产效率，降低人工劳动力。

在一种优选的实施例中，如图1所示，上述后处理单元60包括：至少一个醇洗装置61、温控结晶装置62和过滤洗涤干燥装置63。醇洗装置61设置有醇溶剂入口和加水口以及待处理物料入口和醇洗出口；温控结晶装置62设置有待结晶入口和出晶口，待结晶入口与醇洗出口通过醇洗产物输送管路连通；过滤洗涤干燥装置63设置有洗涤入口，洗涤入口与出晶口通过晶体输送管路连通。

在醇洗装置61过程中，盐酸二甲双胍盐酸能够发生溶解而杂质溶解度较小，因而通过醇洗过程能够去除一步杂质。在温控结晶装置62中，通过温度控制能够使溶液中的盐酸二甲双胍从溶液中析出，从而实现再一次的纯化处理。经出晶口排出的晶体在过滤洗涤干燥装置63中进行淋洗处理，利用晶体与其表面杂质在淋洗液中的溶解度差异，将晶体表面的杂质去除，然后通过产品接收装置633回收盐酸二甲双胍晶体。

优选地，上述醇洗装置61为全混合流反应器。醇洗过程中，待醇洗的物料在全混合流反应器中能够进行充分混合，因而采用其作为醇洗装置61有利于进一步提高杂质的去除率。

优选地，醇洗装置61的温度为45～90℃。醇洗过程的温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围有利于进一步提高盐酸二甲双胍的溶解度，从而进一步提高杂质的去除率，提高后续获得的盐酸二甲双胍的纯度。更优选地，醇洗装置61的温度为60～80℃。

优选地，醇洗过程中，醇（优选为乙醇）与水的重量比为5:5～9:1，优选为6:4～8:2，且二者的体积之和为反应原料中双氰胺体积的2～12倍，优选为3～6倍。

在另一种优选的实施例中，上述醇洗装置61还设置有活性炭入口，上述后处理单元60还包括过滤装置64，过滤装置64设置在所述醇洗产物输送管路上。

在醇洗过程中加入活性炭能够对醇洗过程中的反应体系进行脱色处理，同时在一定程度上去除部分固体悬浮物，然后通过后续的过滤装置64使活性炭与醇洗液相物料进行分离，从而以对活性炭进行回收。优选地，活性炭的加入量为反应原料中双氰胺重量的1/10～1/30。

在一种优选的实施例中，沿物料的流动方向，温控结晶装置62包括多个温控区域。设置多个温控区域，能够通过多次重结晶过程实现多重净化的目的，从而有利于进一步提高最后获得的盐酸二甲双胍的纯度。优选地，温控结晶装置62的温控范围为-40～90℃，更优选为-20～80℃。

为了提高每一次重结晶过程的效果，提高目标产物的收率，在一种优选的实施例中，相邻两个温控区域的温差为5～40℃。

本申请的另一方面还提供了一种盐酸二甲双胍连续化合成方法，该盐酸二甲双胍连续化合成反应采用的装置为本申请提供的盐酸二甲双胍连续合成系统。

本申请提供的盐酸二甲双胍连续合成系统中采用卧式双轴反应装置20作为反应装置，连续进料单元为卧式双轴反应装置20提供反应原料。利用第一搅拌轴22和第二搅拌轴23对应位置的搅拌叶能够使反应产生的固体物料连续排出，而未反应的液体物料仍留在反应装置中，因而采用上述盐酸二甲双胍连续化合成反应装置制备盐酸二甲双胍能够解决了长时间反应过程中固体物料易使搅拌轴抱死，进而发生堵塞，无法出料的问题。

在一种优选的实施例中，上述盐酸二甲双胍连续化合成方法包括：使双氰胺和二甲胺盐酸盐及可选的溶剂在上述卧式双轴反应装置20中进行反应，得到所需的盐酸二甲双胍。

为了进一步提高盐酸二甲双胍的收率和纯度，优选地，上述反应过程中，双氰胺和二甲胺盐酸盐（换算为纯品）的进料摩尔数之比为1:（0.9～1.5），更优选为1:（0.9～1.2）。反应温度为125℃～175℃，优选为130～140℃；保留时间为1～5h，更优选为2～3h。

上述连续化合成方法可以适用于超低量溶媒法（溶媒种类包括但不限于如异戊醇、正戊醇、正己醇和环己醇、DMAC、DMF及水等可用于反应的溶剂）及无溶剂法（包括熔融法及先加入少量溶剂后减压蒸出）。可选地，溶剂的使用量按照1g双氰胺对应0～1mL反应溶媒标准加入。

在一种优选的实施例中，上述盐酸二甲双胍连续化合成方法还包括：对从连续排料装置50连续排出的反应产物体系进行后处理的步骤，以提高盐酸二甲双胍的纯度。具体地，上述后处理步骤包括：将上述从连续排料装置50连续排出的反应产物体系（后续记为待处理物料）在醇洗装置61中进行醇洗，得到醇洗产物；将上述醇洗产物在温控结晶装置62中进行温控结晶，然后在过滤洗涤干燥装置63中进行过滤洗涤剂干燥处理，得到晶体。

优选地，在醇洗装置61中进行醇洗过程的温度为45～90℃。醇洗过程的温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围有利于进一步提高盐酸二甲双胍的溶解度，从而进一步提高杂质的去除率，提高后续获得的盐酸二甲双胍的纯度。更优选地，醇洗过程的温度为60～80℃。

优选地，在温控结晶装置62中进行温控结晶过程的温控范围为-40～90℃，更优选为-20～80℃。为了提高每一次重结晶过程的效果，提高目标产物的收率和纯度，在一种优选的实施例中，上述温控结晶过程至少进行两次重结晶过程，且每次重结晶过程的温差为5～40℃。

为了进一步提高醇洗过程的效果，优选地，醇洗过程中，醇（优选为乙醇）与水的重量比为5:5～9:1，更优选为6:4～8:2，且二者的加入体积之和为反应原料中双氰胺体积的2～12倍，更优选为3～6倍。

在另一种优选的实施例中，上述盐酸二甲双胍连续化合成方法还包括：在醇洗过程中，向醇洗装置61中加入活性炭，然后将醇洗产物在过滤装置64中进行过滤后，再进行温控结晶及过滤洗涤剂干燥处理，得到上述晶体。加入活性炭能够使待处理物料进行脱色，同时在一定程度上去除部分固体悬浮物。为了进一步提高脱色及悬浮物的去除效果，优选地，活性炭的加入量为反应原料中双氰胺重量的1/10～1/30。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

实施例1至16中采用的连续化合成方法制备盐酸二甲双胍，其采用的连续化合成装置的结构示意图见图1和2，具体包括以下步骤：

双氰胺和二甲胺盐酸盐分别通过连续进料单元10中的双氰胺加料装置11和二甲胺盐酸盐加料装置12按工艺流量连续加入卧式双轴反应装置20（包括壳体21、第一搅拌轴22和第二搅拌轴23中。当采用溶剂法合成盐酸二甲双胍时，溶剂从溶剂加料装置13中经第一输送装置14连续加入卧式双轴反应装置20中；体系在卧式双轴反应装置20中连续反应后，可以选择以抽真空装置30抽真空方式将溶剂从反应完体系中带出，抽出的溶剂储存在溶剂储罐40中。当采用熔融法合成盐酸二甲双胍时，无需设置溶剂加料装置13和第一输送装置14及溶剂储罐40，在反应前采用抽真空装置30将反应体系中的多余的气体排出。反应获得的固体物料通过连续排料装置50排出后，进入后处理单元60。

经连续排料装置50排出的物料进入醇洗装置61，醇溶液供应装置65经第二输送装置651向醇洗装置61中加入醇与水的混合液，同时活性碳供应装置66经第三输送装置661向醇洗装置61中加入活性炭，进行醇洗处理。醇洗处理完毕后，醇洗后的物料经过第四输送装置641进入过滤装置64进行过滤，得到的液相产物进入温控结晶装置62中进行重结晶处理。晶体由出晶口排出后，经过第五输送装置621进入过滤洗涤干燥装置63。在过滤洗涤干燥装置63中，待处理的晶体先经过淋洗装置631进行淋洗，然后淋洗后的液体回收至淋洗液回收装置632中，最终的产品储存在产品接收装置633中。

对比例1

采用批次法在反应釜中制备盐酸二甲双胍，同时采用批次法进行后处理。

实施例1至16及对比例1中具体的反应条件及产品纯度及收率见表1和2。

表1

表2

需要说明的是，“溶剂当量（V/m）”是指：1g反应原料（双氰胺）对应的溶剂的体积（单位mL）。

“溶剂的体积当量（V）”是指：醇洗溶剂与反应原料中加入双氰胺的体积之比。比如当反应原料中加入1mL双氰胺时，其溶剂的体积当量为10，表示醇洗过程中所需的醇洗溶剂的体积为10mL。

“5V溶剂30L反应釜批次”是指：在30L反应釜中进行批次反应，溶剂当量（V/m）为5（即每加入1g双氰胺，所需的溶剂的体积为5mL）。

通过表1和2中数据可知，相比于批次处理过程，采用本申请提供的连续化制备及后处理工艺时，后处理过程中，目标产品在溶剂中的溶解速度更快，最终产品结晶出现的速率快，收率也高。

比较实施例3至8可知，将醇洗过程中醇溶剂和水的比例以及醇洗的温度限定在本申请优选的范围内有利于提高分离效果，提高目标产物的收率。

比较实施例9至11可知，将醇洗过程中醇洗溶剂的用量限定在本申请优选的范围内有利于提高分离效果，提高目标产物的收率。

比较实施例6及12至16可知，将重结晶过程中的温差限定在本申请优选的范围内有利于提高分离效果，提高目标产物的收率。

需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述盐酸二甲双胍连续合成系统包括：

连续进料单元（10），所述连续进料单元（10）设置有双氰胺出口、二甲胺盐酸盐出口和液体物料出口；

卧式双轴反应装置（20），所述卧式双轴反应装置（20）包括可相向转动的第一搅拌轴（22）和第二搅拌轴（23），所述第一搅拌轴（22）和所述第二搅拌轴（23）对应位置的搅拌叶相互啮合，所述卧式双轴反应装置（20）设置有进料口和出料口，所述进料口分别与所述双氰胺出口、所述二甲胺盐酸盐出口和所述液体物料出口连通，以使反应物料连续进入所述卧式双轴反应装置（20）；

其中，所述搅拌叶包括第一搅拌叶（223）和第二搅拌叶（233），所述卧式双轴反应装置（20）包括：

壳体（21）；

所述第一搅拌轴（22），包括依次连接的第一搅拌杆（221）、第一搅拌盘（222）和所述第一搅拌叶（223），所述第一搅拌轴（22）设置在所述壳体（21）的内部，并沿所述壳体（21）的轴向延伸；

所述第二搅拌轴（23），包括依次连接的第二搅拌杆（231）、第二搅拌盘（232）和所述第二搅拌叶（233），所述第二搅拌轴（23）也设置在所述壳体（21）的内部，且与所述第一搅拌轴（22）平行设置；

所述第一搅拌盘（222）的轴线和所述第一搅拌叶（223）呈第一锐角设置，所述第二搅拌盘（232）的轴线和所述第二搅拌叶（233）呈第二锐角设置。

2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述第一锐角和所述第二锐角分别独立地选自1～15°。

3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述壳体（21）为中空的两个连通的圆柱体，所述第一搅拌轴（22）和所述第二搅拌轴（23）相应地设置在两个所述圆柱体的轴线位置，且所述第一搅拌叶（223）和所述第二搅拌叶（233）与所述壳体（21）之间的最小间距为3～5mm。

4.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述第一搅拌盘（222）和所述第二搅拌盘（232）为多边形搅拌盘；所述第一搅拌叶（223）和所述第二搅拌叶（233）相应地设置在所述第一搅拌盘（222）和所述第二搅拌盘（232）的顶点位置；

所述第一搅拌叶（223）和所述第二搅拌叶（233）为E字型搅拌叶。

5.根据权利要求4所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述盐酸二甲双胍连续合成系统还包括连续排料装置（50），所述连续排料装置（50）用于将从所述出料口排出的反应物连续排出；

所述连续排料装置（50）选自双螺杆出料装置或双螺旋出料装置。

6.根据权利要求5所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述连续进料单元（10）包括：

双氰胺加料装置（11），所述双氰胺加料装置（11）设置有双氰胺加料口和所述双氰胺出口，

二甲胺盐酸盐加料装置（12），所述二甲胺盐酸盐加料装置（12）设置有二甲胺盐酸盐入口和所述二甲胺盐酸盐出口。

7.根据权利要求6所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述连续进料单元（10）还包括溶剂加料装置（13），所述溶剂加料装置（13）设置有溶剂入口和所述液体物料出口。

8.根据权利要求6或7所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述盐酸二甲双胍连续合成系统还包括抽真空装置（30），所述抽真空装置（30）与所述卧式双轴反应装置（20）连通。

9.根据权利要求5所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述盐酸二甲双胍连续合成系统还包括后处理单元（60），所述后处理单元（60）设置有待处理物料入口，所述待处理物料入口与所述连续排料装置（50）的出口端连通，用于使产品进行净化。

10.根据权利要求9所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述后处理单元（60）包括：

至少一个醇洗装置（61），所述醇洗装置（61）设置有醇溶剂入口和加水口以及所述待处理物料入口和醇洗出口；

温控结晶装置（62），所述温控结晶装置（62）设置有待结晶入口和出晶口，所述待结晶入口与所述醇洗出口通过醇洗产物输送管路连通；

过滤洗涤干燥装置（63），所述过滤洗涤干燥装置（63）设置有洗涤入口，所述洗涤入口与所述出晶口通过晶体输送管路连通；

所述醇洗装置（61）为全混合流反应器；

所述醇洗装置（61）的温度为45～90℃；

所述醇洗装置（61）中，醇溶剂与水的重量比为5:5～9:1；且所述醇溶剂与所述水的体积之和为反应原料中双氰胺体积的2～12倍。

11.根据权利要求10所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，所述醇洗装置（61）还设置有活性炭入口，所述后处理单元（60）还包括过滤装置（64），所述过滤装置（64）设置在所述醇洗产物输送管路上。

12.根据权利要求10或11所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，沿物料的流动方向，所述温控结晶装置（62）包括多个温控区域；

所述温控结晶装置（62）的温控范围为-40～90℃。

13.根据权利要求12所述的盐酸二甲双胍连续合成系统，其特征在于，相邻两个所述温控区域的温差为5～40℃。

14.一种盐酸二甲双胍连续化合成方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍连续化合成方法采用的装置为权利要求1至13中任一项所述的盐酸二甲双胍连续合成系统。

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