CN113582913A - 一种连续精制硝苯地平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种连续精制硝苯地平的方法，主要步骤包括，向溶解釜中加入硝苯地平粗品和乙醇升温溶解，将所述溶解的料液经碳纤维过滤器进行脱色，将所述脱色的料液进行结晶，将结晶后的料液采用自动卸料离心机固液分离后得到硝苯地平湿精品。该方法反应时间短，生产效率高，能够实现连续化反应，且生产的硝苯地平成品粒径分布平均、晶型大小均一、产品质量稳定，适用于工业化生产要求。

Description

一种连续精制硝苯地平的方法
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域，尤其涉及一种连续精制硝苯地平的方法。
背景技术
硝苯地平，化学名为2.6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1.4-二氢-3.5-吡啶二甲酸二甲酯，分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34，其结构式如下：
Figure BDA0003218487320000011
硝苯地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛，且对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。硝苯地平还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。硝苯地平能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。
目前硝苯地平粗品的精制主要采用将粗品在醇类溶剂中以活性炭脱色后降温结晶的生产路线。该生产方式为间歇反应，反应周期长，劳动强度大，而且此方法生产的硝苯地平粒径分布太宽，晶型大小不一，产品质量存在批间差异，影响产品的销售。
发明内容
针对目前硝苯地平成品粒径分布太宽、晶型大小不一的问题，本发明提供一种连续精制硝苯地平粗品的方法。该方法得到的硝苯地平精品粒径分布平均、晶型大小均一。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
步骤a、加入硝苯地平粗品和乙醇升温溶解；
步骤b、将所述溶解的料液进行脱色；
步骤c、将所述脱色的料液雾化后瞬间结晶，控制所述结晶的温度为-15～0℃；
步骤d、将结晶后的料液固液分离，即得硝苯地平湿精品。
本发明提供的一种连续精制硝苯地平的方法，具有以下优势：
本发明采用雾化喷淋结合逆向进料瞬间冲击的结晶方式，相对于现有技术，该结晶方式避免了晶核过度生长，能够有效控制硝苯地平精品粒径分布，实现晶型大小均一、稳定，规避产品质量存在批间差异的现象，同时本发明实现了精制过程的连续化，有效缩短产品的生产周期，总时间由几个小时缩短至几分钟之内，生产效率大幅度提高。
优选地，步骤a中，所述硝苯地平粗品和乙醇的质量比为1：5～10。
优选地，步骤c中，所述雾化的液体粒径≤500μm。
优选的液体粒径有利于脱色料液的分散和降温结晶，避免脱色料液以液滴的形式进行结晶以形成较大的晶型，进而导致硝苯地平精品粒径分布太宽。
优选地，所述连续精制硝苯地平的方法还包括对所述硝苯地平湿精品进行干燥，所述干燥方法为：将所述硝苯地平湿精品采用卧式振动流化床进行干燥，干燥后得到硝苯地平产品。
采用卧式振动流化床代替传统的双锥干燥器，生产效率大幅度提升，干燥时间短，避免了物料在干燥过程中因长时间翻转摩擦造成的磨损。
优选地，所述干燥的温度为50～110℃，时间为5～20min。
优选地，用连续精制硝苯地平的系统进行精制，所述系统包括按照工艺步骤依次设置的溶料单元、循环脱色单元、结晶单元、分离洗涤单元和控制单元；
所述溶料单元包括溶解釜，所述溶解釜的釜体上设有用于连续输入溶解剂乙醇和硝苯地平粗品的进料口，以及用于输出溶解液的出料口；
所述循环脱色单元包括与所述溶解釜出料口顺次连接的脱色液循环罐和碳纤维过滤器，所述溶解釜与所述脱色液循环罐通过第一出料管连接，在所述第一出料管线上装配有转料泵和第一流量计；
所述结晶单元包括通过第四进料管线与所述碳纤维过滤器出料口连接的结晶釜，在所述第四进料管线上装配有雾化转料泵；
所述分离洗涤单元包括自动卸料离心机，经离心得硝苯地平湿精品和精品母液。
采用碳纤维连续脱色技术代替传统的活性炭脱色技术，使脱色过程连续化进行，碳纤维可再生重复使用，避免了废炭的产生，生产环境清洁，并且可在线进行碳纤维滤芯的再生和更换，操作简便，降低了劳动强度，整个过程联动控制，生产效率高。
采用自动卸料离心机代替传统的间歇式离心机，实现了产品分离过程的连续操作，过程控制更加安全稳定，避免了人员与湿物料的接触，减少溶剂对人体的伤害，同时硝苯地平湿精品通过自动卸料离心机的下料筒直接进入干燥设备，大幅度地降低了物料在光源下的暴露时间，减少了光解杂质的生成。
优选地，所述碳纤维过滤器通过装配有自控调节阀和第二流量计的第二出料管线与脱色液缓存罐连接，并在所述第二出料管线上连通有回流至所脱色液循环罐的回流管线，所述回流管线上装配有第三流量计。
优选地，所述第一流量计、第二流量计和第三流量计的信号输出端分别接所述控制单元的相应输入端，所述控制单元的相应输出端分别接所述转料泵和所述自控调节阀的相应控制端，并通过所述控制单元控制所述自控调节阀的开度。
优选地，所述控制单元控制所述自控调节阀设置为关闭状态时，所述回流管线的回流状态为全回流，所述全回流的时间为0.4～0.6h。
优选地，所述全回流结束后，所述控制单元控制所述自控调节阀的开度，使得所述回流管线的料液与进入所述脱色液缓存罐的料液的流速比为1～5:1。
优选的回流比使碳纤维达到最佳过滤通量，同时料液的全回流时间保证料液与碳纤维膜有足够的接触时间，两者配合使溶解的料液达到预期的脱色效果，实现连续脱色的目的。
附图说明
图1为连续精制硝苯地平的系统示意图；
附图标记说明：
10-溶料单元；
11-溶解釜；12-第一计量泵；
20-循环脱色单元；
21-脱色液循环罐；22-碳纤维过滤器；23-脱色液循环罐；24-转料泵；
25-第一流量计；26-自控调节阀；27-第二流量计；28-第三流量计
30-结晶单元；
31-结晶釜；32-雾化转料泵；
40-分离洗涤单元；
41-自动卸料离心机；42-第二计量泵；
50-干燥单元；
51-卧式振动流化床。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中利用连续精制硝苯地平的系统(如图1所示)进行精制，其中系统包括按照工艺步骤依次设置的溶料单元10、循环脱色单元20、结晶单元30、分离洗涤单元40和控制单元。
溶料单元10包括溶解釜11，上述溶解釜11的釜体上设有用于连续输入溶解剂乙醇和硝苯地平粗品的进料口，以及用于输出溶解液的出料口。
循环脱色单元20包括与上述溶解釜11出料口顺次连接的脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22。其中，上述溶解釜11与上述脱色液循环罐21通过第一出料管连接，在上述第一出料管线上装配有转料泵24和第一流量计25；上述碳纤维过滤器22通过装配有自控调节阀26和第二流量计27的第二出料管线与脱色液缓存罐23连接，并在上述第二出料管线上连通有回流至所脱色液循环罐21的回流管线，上述回流管线上装配有第三流量计28；
第一流量计25、第二流量计27和第三流量计28的信号输出端分别接控制单元的相应输入端，上述控制单元的相应输出端分别接上述转料泵24和上述自控调节阀26的相应控制端，并通过上述控制单元控制上述自控调节阀26的开度以控制上述回流管线的回流量，控制单元控制上述自控调节阀26设置为关闭状态时，上述回流管线的回流状态为全回流。
结晶单元30包括通过第四进料管线与上述碳纤维过滤器22出料口连接的结晶釜31，在上述第四进料管线上装配有雾化转料泵32。
分离洗涤单元40包括自动卸料离心机41，经离心得硝苯地平湿精品和精品母液。
实施例1：
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
利用上述连续精制硝苯地平的系统进行精制，向溶解釜11中加入硝苯地平粗品400kg和无水乙醇4000kg，升温溶解后经循环脱色单元20脱色，开启第一计量泵12控制流速为2000L/h向脱色液循环罐21进料。开启脱色液循环罐转料泵24，关闭自控调节阀26，使得上述回流管线的回流状态为全回流，使进入脱色液循环罐21中的料液在脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22之间循环脱色，当料液的全回流时间达到0.5h时，开启自控调节阀26，向脱色液缓存罐23内进料，并使回流管线中料液的流速为7000L/h，进入脱色液缓存罐23的料液的流速为2000L/h。启动雾化转料泵32将脱色液缓存罐23内料液转入结晶釜31，控制雾化粒径为500μm，转料流速为7000L/h。在结晶釜31中预先加入200L乙醇，控制结晶釜31的温度为0℃，开启搅拌连续接收脱色雾化液，同时开启结晶釜31放料阀门，控制放料速率为2000L/h，料液经自动卸料离心机41固液分离后得硝苯地平湿精品。
将硝苯地平湿精品经自动卸料离心机41的下料筒导入卧式振动流化床51进行干燥，控制热风温度为110℃，物料停留时间为5分钟，干燥后得硝苯地平成品，收率92.72％，HPLC纯度测定为99.97％，粒径分布分别为D10:38.92μm，D50:150.57μm，D90:267.33μm。
实施例2：
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
利用上述连续精制硝苯地平的系统进行精制，向溶解釜11中加入硝苯地平粗品400kg和无水乙醇4000kg，升温溶解后经循环脱色单元20脱色，开启第一计量泵12控制流速为2000L/h向脱色液循环罐21进料。开启脱色液循环罐转料泵24，关闭自控调节阀26，使得上述回流管线的回流状态为全回流，使进入脱色液循环罐21中的料液在脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22之间循环脱色，当料液的全回流时间达到0.4h时，开启自控调节阀26，向脱色液缓存罐23内进料，并使回流管线中料液的流速为2000L/h，进入脱色液缓存罐23的料液的流速为2000L/h。启动雾化转料泵32将脱色液缓存罐23内料液转入结晶釜31，控制雾化粒径为400μm，转料流速为2000L/h。在结晶釜31中预先加入200L乙醇，控制结晶釜31的温度为-8℃，开启搅拌连续接收脱色雾化液，同时开启结晶釜31放料阀门，控制放料速率为2000L/h，料液经自动卸料离心机41固液分离后得硝苯地平湿精品。
将硝苯地平湿精品经自动卸料离心机41的下料筒导入卧式振动流化床51进行干燥，控制热风温度为50℃，物料停留时间为20分钟，干燥后得硝苯地平成品，收率93.30％，HPLC纯度测定为99.98％，粒径分布分别为D10:45.75μm，D50:180.67μm，D90:326.12μm。
实施例3：
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
利用上述连续精制硝苯地平的系统进行精制，向溶解釜11中加入硝苯地平粗品400kg和无水乙醇4000kg，升温溶解后经循环脱色单元20脱色，开启第一计量泵12控制流速为2000L/h向脱色液循环罐21进料。开启脱色液循环罐转料泵24，关闭自控调节阀26，使得上述回流管线的回流状态为全回流，使进入脱色液循环罐21中的料液在脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22之间循环脱色，当料液的全回流时间达到0.6h时，开启自控调节阀26，向脱色液缓存罐23内进料，并使回流管线中料液的流速为10000L/h，进入脱色液缓存罐23的料液的流速为2000L/h。启动雾化转料泵32将脱色液缓存罐23内料液转入结晶釜31，控制雾化粒径为300μm，转料流速为10000L/h。在结晶釜31中预先加入200L乙醇，控制结晶釜31的温度为-15℃，开启搅拌连续接收脱色雾化液，同时开启结晶釜31放料阀门，控制放料速率为2000L/h，料液经自动卸料离心机41固液分离后得硝苯地平湿精品。
将硝苯地平湿精品经自动卸料离心机41的下料筒导入卧式振动流化床51进行干燥，控制热风温度为60℃，物料停留时间为15分钟，干燥后得硝苯地平成品，收率94.95％，HPLC纯度测定为99.96％，粒径分布分别为D10:32.18μm，D50:132.69μm，D90:233.57μm。
实施例4：
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
利用上述连续精制硝苯地平的系统进行精制，向溶解釜11中加入硝苯地平粗品400kg和无水乙醇4000kg，升温溶解后经循环脱色单元20脱色，开启第一计量泵12控制流速为2000L/h向脱色液循环罐21进料。开启脱色液循环罐转料泵24，关闭自控调节阀26，使得上述回流管线的回流状态为全回流，使进入脱色液循环罐21中的料液在脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22之间循环脱色，当料液的全回流时间达到0.5h时，开启自控调节阀26，向脱色液缓存罐23内进料，并使回流管线中料液的流速为3000L/h，进入脱色液缓存罐23的料液的流速为2000L/h。启动雾化转料泵32将脱色液缓存罐23内料液转入结晶釜31，控制雾化粒径为350μm，转料流速为3000L/h。在结晶釜31中预先加入200L乙醇，控制结晶釜31的温度为-10℃，开启搅拌连续接收脱色雾化液，同时开启结晶釜31放料阀门，控制放料速率为2000L/h，料液经自动卸料离心机41固液分离后得硝苯地平湿精品。
将硝苯地平湿精品经自动卸料离心机41的下料筒导入卧式振动流化床51进行干燥，控制热风温度为90℃，物料停留时间为10分钟，干燥后得硝苯地平成品，收率93.36％，HPLC纯度测定为99.97％，粒径分布分别为D10:32.18μm，D50:132.69μm，D90:233.57μm。
对比例1
在实施例1的基础上省去雾化步骤，操作流程如下。
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
利用上述连续精制硝苯地平的系统进行精制，向溶解釜11中加入硝苯地平粗品400kg和无水乙醇4000kg，升温溶解后经循环脱色单元20脱色，开启第一计量泵12控制流速为2000L/h向脱色液循环罐21进料。开启脱色液循环罐转料泵24，关闭自控调节阀26，使得上述回流管线的回流状态为全回流，使进入脱色液循环罐21中的料液在脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22之间循环脱色，当料液的全回流时间达到0.5h时，开启自控调节阀26，向脱色液缓存罐23内进料，并使回流管线中料液的流速为7000L/h，进入脱色液缓存罐23的料液的流速为2000L/h。在结晶釜31中预先加入200L乙醇，控制结晶釜31的温度为0℃，开启搅拌连续接收脱色液，同时开启结晶釜31放料阀门，控制放料速率为2000L/h，料液经自动卸料离心机41固液分离后得硝苯地平湿精品。
将硝苯地平湿精品经自动卸料离心机41的下料筒导入卧式振动流化床51进行干燥，控制热风温度为110℃，物料停留时间为5分钟，干燥后得硝苯地平成品，收率92.83％，HPLC纯度测定为99.97％，粒径分布分别为D10:27.33μm，D50:251.26μm，D90:382.51μm。
对比例2
在实施例1的基础上调整结晶釜的温度为5℃，操作流程如下。
一种连续精制硝苯地平的方法，具体包括以下步骤：
利用上述连续精制硝苯地平的系统进行精制，向溶解釜11中加入硝苯地平粗品400kg和无水乙醇4000kg，升温溶解后经循环脱色单元20脱色，开启第一计量泵12控制流速为2000L/h向脱色液循环罐21进料。开启脱色液循环罐转料泵24，关闭自控调节阀26，使得上述回流管线的回流状态为全回流，使进入脱色液循环罐21中的料液在脱色液循环罐21和碳纤维过滤器22之间循环脱色，当料液的全回流时间达到0.5h时，开启自控调节阀26，向脱色液缓存罐23内进料，并使回流管线中料液的流速为7000L/h，进入脱色液缓存罐23的料液的流速为2000L/h。启动雾化转料泵32将脱色液缓存罐23内料液转入结晶釜31，控制雾化粒径为500μm，转料流速为7000L/h。在结晶釜31中预先加入200L乙醇，控制结晶釜31的温度为5℃，开启搅拌连续接收脱色雾化液，同时开启结晶釜31放料阀门，控制放料速率为2000L/h，料液经自动卸料离心机41固液分离后得硝苯地平湿精品。
将硝苯地平湿精品经自动卸料离心机41的下料筒导入卧式振动流化床51进行干燥，控制热风温度为110℃，物料停留时间为5分钟，干燥后得硝苯地平成品，收率91.50％，HPLC纯度测定为99.96％，粒径分布分别为D10:30.22μm，D50:208.47μm，D90:325.98μm。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤a、加入硝苯地平粗品和乙醇升温溶解；
步骤b、将所述溶解的料液进行脱色；
步骤c、将所述脱色的料液雾化后瞬间结晶，控制所述结晶的温度为-15～0℃；
步骤d、将结晶后的料液固液分离，即得硝苯地平湿精品。
2.如权利要求1所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，步骤a中，所述硝苯地平粗品和乙醇的质量比为1：5～10。
3.如权利要求1所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，步骤c中，所述雾化的液体粒径≤500μm。
4.如权利要求1～3任一项所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，所述连续精制硝苯地平的方法还包括对所述硝苯地平湿精品进行干燥，所述干燥方法为：将所述硝苯地平湿精品采用卧式振动流化床进行干燥，干燥后得到硝苯地平产品。
5.如权利要求4所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，所述干燥的温度为50～110℃，时间为5～20min。
6.如权利要求1所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，用连续精制硝苯地平的系统进行精制，所述系统包括按照工艺步骤依次设置的溶料单元、循环脱色单元、结晶单元、分离洗涤单元和控制单元；
所述溶料单元包括溶解釜，所述溶解釜的釜体上设有用于连续输入溶解剂乙醇和硝苯地平粗品的进料口，以及用于输出溶解液的出料口；
所述循环脱色单元包括与所述溶解釜出料口顺次连接的脱色液循环罐和碳纤维过滤器，所述溶解釜与所述脱色液循环罐通过第一出料管连接，在所述第一出料管线上装配有转料泵和第一流量计；
所述结晶单元包括通过第四进料管线与所述碳纤维过滤器出料口连接的结晶釜，在所述第四进料管线上装配有雾化转料泵；
所述分离洗涤单元包括自动卸料离心机，经离心得硝苯地平湿精品和精品母液。
7.如权利要求1所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，所述碳纤维过滤器通过装配有自控调节阀和第二流量计的第二出料管线与脱色液缓存罐连接，并在所述第二出料管线上连通有回流至所脱色液循环罐的回流管线，所述回流管线上装配有第三流量计。
8.如权利要求1所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，所述第一流量计、第二流量计和第三流量计的信号输出端分别接所述控制单元的相应输入端，所述控制单元的相应输出端分别接所述转料泵和所述自控调节阀的相应控制端，并通过所述控制单元控制所述自控调节阀的开度。
9.如权利要求8所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，所述控制单元控制所述自控调节阀设置为关闭状态时，所述回流管线的回流状态为全回流，所述全回流的时间为0.4～0.6h。
10.如权利要求9所述的连续精制硝苯地平的方法，其特征在于，所述全回流结束后，所述控制单元控制所述自控调节阀的开度，使得所述回流管线的料液与进入所述脱色液缓存罐的料液的流速比为1～5:1。
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