CN115353485A - 从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，公开了一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法及应用。该方法包括：对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶。该方法不仅回收了母液中的硝苯地平，提高了资源利用率，而且获得的硝苯地平纯度较高，质量合格。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法及应用。
背景技术
硝苯地平(nifedipine，简称NF)，化学名称为2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是唯一一个二氢吡啶环结构对称的地平类药物。
硝苯地平是第一代钙拮抗剂中具有代表性的药物，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于β受体阻滞剂。硝苯地平由德国拜尔公司在70年代首次开发上市，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。硝苯地平作为抗心绞痛药被列入2012年版国家基本药物目录中。
然而，在现有的硝苯地平生产方法中，对硝苯地平母液往往仅进行回收其中甲醇的处理，而其中的硝苯地平则作为废液的一部分被排放，不仅影响环境，还降低了资源利用率。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题，提供一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法及应用，该方法不仅回收了母液中的硝苯地平，提高了资源利用率，而且获得的硝苯地平纯度较高，质量合格。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法，该方法包括：
对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶；
其中，结晶的方法为：以1-5℃/min的降温速率，将硝苯地平母液搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温搅拌0.8-1.5h；
其中，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:1-5；
其中，所述重结晶的方法包括：将二次粗品和甲醇混合，以1-5℃/min的降温速率，搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温0.8-1.5h。
本发明第二方面提供一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法，该方法包括：对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶。
本发明第三方面提供乙酸乙酯在提高硝苯地平纯度中的应用。
通过上述技术方案，本发明可以取得如下的有益效果：
采用本发明的方法，能够回收硝苯地平母液中的硝苯地平，而且获得的硝苯地平纯度较高，质量合格。减少了废液排放，还为企业增加了经济效益。特别是在浓缩时，还能够回收硝苯地平中的溶剂，进一步提高了资源利用率，降低了企业的生产成本。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明述及的硝苯地平母液，指的是硝苯地平合成和精制生产过程中产生的母液，其中的溶剂一般为甲醇，硝苯地平母液中硝苯地平的含量一般为5-8重量％。
第一方面，本发明提供了一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法，该方法包括：
对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶；
其中，结晶的方法为：以1-5℃/min的降温速率，将硝苯地平母液搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温搅拌0.8-1.5h；
其中，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:1-5；
其中，所述重结晶的方法包括：将二次粗品和甲醇混合，以1-5℃/min的降温速率，搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温0.8-1.5h。
本发明的发明人在研究中发现，当采用如上所述的方式时，能够回收硝苯地平母液中的硝苯地平，而且获得的硝苯地平纯度较高，质量合格。特别是混合打浆时，乙酸乙酯不仅能够充分溶解一次粗品中的杂质，还能够溶解硝苯地平的同分异构体，并且仅有极少量的硝苯地平溶于乙酸乙酯，基本不影响最终得到的硝苯地平的量。
相对于将硝苯地平母液直接作为废液排放的生产方式，本发明提供的方法获得了合格的硝苯地平，还减少了废液，为企业增加了经济效益。
第二方面，本发明提供了一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法，该方法包括：对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶。
根据本发明，优选的，在结晶之前，该方法还包括：将硝苯地平母液进行浓缩，浓缩至所得浓缩液中硝苯地平与溶剂的重量比为1:3-10，更优选为1:5-8。在结晶之前进行浓缩，还能够回收硝苯地平母液中的溶剂。能够理解的是，浓缩中会得到分离出来的溶剂，可以通过分离出来的溶剂的量，来计算浓缩后的浓缩液中硝苯地平和溶剂的重量比。
根据本发明，优选的，所述浓缩为减压蒸馏浓缩，减压蒸馏浓缩的温度为60-64℃，真空度≤-0.08MPa。
根据本发明，优选的，所述结晶为降温结晶。
根据本发明，优选的，降温结晶的方法为：以1-5℃/min的降温速率，将硝苯地平母液搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温搅拌0.8-1.5h。在降温和保温过程中，晶体会逐渐析出。在上述范围内，特别是降温速率范围内，能够进一步保证结晶速率在更为合适的范围内，进一步避免发生晶体团聚或结晶速率较慢的情况。在降温和保温过程，搅拌的速率可以为150-250rpm。
其中，降温结晶后，可以进行第二固液分离。所述第二固液分离的具体方式可以为过滤。对过滤得到的滤饼可以进行洗涤，洗涤所用的试剂可以为甲醇。
根据本发明，优选的，所述方法还包括：结晶后进行第一干燥，第一干燥的温度为45-55℃，第一干燥为真空干燥。所述第一干燥的时间不受特别的限制，只要能够使得干燥后的物料中没有可检测量的溶剂或洗涤试剂存在即可，一般可以为1-3h。
根据本发明，优选的，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:1-5，更优选为1：1.5-3。满足上述范围，能够更好的除去杂质和硝苯地平的同分异构体，进一步保证得到的硝苯地平的纯度。
根据本发明，优选的，所述混合打浆的方法包括：将一次粗品和乙酸乙酯混合，然后以1-5℃/min的升温速率搅拌升温至55-60℃，并在55-60℃下保温搅拌0.8-1.5h。满足上述范围时，能够进一步去除杂质。其中，搅拌的速率可以为150-250rpm。
根据本发明，优选的，所述第一固液分离的温度为55-60℃。在上述温度范围内，能够进一步去除杂质。可以在混合打浆后，趁热进行第一固液分离。
根据本发明，优选的，第一固液分离之后，进行第二干燥。
根据本发明，优选的，第二干燥的温度为45-55℃，第二干燥为真空干燥，第二干燥进行至二次粗品中乙酸乙酯的含量低于≤0.5重量％。一般，第二干燥进行1-3h即可达到上述乙酸乙酯含量范围。
根据本发明，优选的，将二次粗品、甲醇和脱色剂混合，搅拌升温至55-64℃，进行回流0.8-1.5h，然后去除脱色剂。搅拌的速率可以为150-250rpm。其中，升温的速率可以为1-5℃/min。去除脱色剂的方法可以为过滤。
根据本发明，优选的，二次粗品和甲醇的重量用量比为1:(5-8)，二次粗品和脱色剂的用量比为1：(0.01-0.03)。
优选的，所述脱色剂为活性炭。
满足上述范围时，能够获得更好的脱色效果。
根据本发明，优选的，所述重结晶的方法包括：将二次粗品和甲醇的混合液，以1-5℃/min的降温速率，搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温0.8-1.5h。可以将已经去除脱色剂后的、二次粗品和甲醇的混合液直接用于重结晶。
根据本发明，优选的，所述方法还包括：对重结晶得到的晶体依次进行洗涤和第三干燥。
优选的，所述洗涤的洗液为甲醇；
优选的，第三干燥的温度为45-55℃，第三干燥为真空干燥。第三干燥的时间可以为1.5-2.5h。
满足上述范围时，还能够避免引入杂质，并进一步充分保证获得的硝苯地平的纯度。
第三方面，本发明提供了乙酸乙酯在提高硝苯地平(特别是从硝苯地平母液中回收的硝苯地平)的纯度中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，
硝苯地平母液中的溶剂为甲醇。
实施例1
步骤一：取硝苯地平母液5000ml(其中硝苯地平的含量为5.1重量％)，在62℃，真空度为-0.1MPa的条件下进行减压蒸馏浓缩。馏出液体3400ml后(此时浓缩液中硝苯地平与溶剂的重量比为1：5)，将浓缩液加入到反应器中，以3℃/min的降温速率搅拌降温至8℃，搅拌保温1h后过滤，在降温和保温过程的搅拌速率为200rpm；过滤后得到的滤饼用100ml甲醇洗涤，洗涤后的湿料在50℃真空干燥2h，得203g一次粗品。
步骤二：向反应器中加入一次粗品200g和乙酸乙酯300g(一次粗品和乙酸乙酯的重量用量1:1.5)，以3℃/min的升温速率搅拌升温至57℃，保温搅拌0.8h，升温和搅拌过程中的搅拌速率为200rpm；趁热过滤(温度约为56℃)，取滤饼，在50℃下真空干燥2h，得二次粗品85g。
步骤三：向反应器中加入二次粗品80g、甲醇600g、活性炭2g，以3℃/min的升温速率搅拌升温至回流，保温搅拌0.8h，升温和保温过程的搅拌速率为200rpm，结束后对物料过滤以除掉活性炭，取得到的滤液。将滤液置于新的反应器中，以3℃/min的降温速率搅拌降温至8℃，保温搅拌1h，降温和保温过程的搅拌速率为200rpm，结束后进行过滤，得到的滤饼用100ml甲醇洗涤。湿料在50℃真空干燥2h，得硝苯地平62g。通过液相色谱检测，其纯度为99.8％。
实施例2
步骤一：取硝苯地平母液50L(其中硝苯地平的含量为5.1重量％)，在60℃，真空度为-0.12MPa的条件下进行减压蒸馏浓缩。馏出液体28L后(此时浓缩液中硝苯地平与溶剂的重量比为1：7.6)，将浓缩液加入到反应器中，以1℃/min的降温速率搅拌降温至12℃，搅拌保温0.8h后过滤，在降温和保温过程的搅拌速率为150rpm；过滤后得到的滤饼用1L甲醇洗涤，洗涤后的湿料在45℃真空干燥1.2h，得一次粗品1.91kg。
步骤二：向反应器中加入一次粗品1.8kg和乙酸乙酯5.4kg(一次粗品和乙酸乙酯的重量用量1:3)，以1℃/min的升温速率搅拌升温至60℃，保温搅拌1h，升温和搅拌过程中的搅拌速率为150rpm；趁热过滤(温度约为58℃)，取滤饼，在55℃下真空干燥2.8h，得二次粗品0.8kg。
步骤三：向反应器中加入二次粗品0.75kg、甲醇4kg、活性炭10g，以1℃/min的升温速率搅拌升温至回流，保温搅拌1h，升温和保温过程的搅拌速率为150rpm，结束后对物料过滤以除掉活性炭，取得到的滤液。将滤液置于新的反应器中，以1℃/min的降温速率搅拌降温至12℃，保温搅拌0.8h，降温和保温过程的搅拌速率为250rpm，结束后进行过滤，得到的滤饼用1L甲醇洗涤。湿料在55℃真空干燥2.5h，得硝苯地平0.55kg。通过液相色谱检测，其纯度为99.7％。
实施例3
步骤一：取硝苯地平母液50L(其中硝苯地平的含量为5.1重量％)，在64℃，真空度为-0.12MPa的条件下进行减压蒸馏浓缩。馏出液体27L后(此时浓缩液中硝苯地平与溶剂的重量比为1：8)，将浓缩液加入到反应器中，以5℃/min的降温速率搅拌降温至10℃，搅拌保温1.5h后过滤，在降温和保温过程的搅拌速率为250rpm；过滤后得到的滤饼用1L甲醇洗涤，洗涤后的湿料在55℃真空干燥2.8h，得一次粗品1.88kg。
步骤二：向反应器中加入一次粗品1.8kg和乙酸乙酯3.6kg(一次粗品和乙酸乙酯的重量用量1:2)，以5℃/min的升温速率搅拌升温至56℃，保温搅拌1.5h，升温和搅拌过程中的搅拌速率为250rpm；趁热过滤(温度约为55℃)，取滤饼，在45℃下真空干燥1.2h，得二次粗品0.78kg。
步骤三：向反应器中加入二次粗品0.75kg、甲醇6kg、活性炭22.5g，以5℃/min的升温速率搅拌升温至回流，保温搅拌1.5h，升温和保温过程的搅拌速率为250rpm，结束后对物料过滤以除掉活性炭，取得到的滤液。将滤液置于新的反应器中，以5℃/min的降温速率搅拌降温至10℃，保温搅拌1.5h，降温和保温过程的搅拌速率为150rpm，结束后进行过滤，得到的滤饼用1L甲醇洗涤。湿料在45℃真空干燥1.5h，得硝苯地平0.5kg。通过液相色谱检测，其纯度为99.75％。
实施例4
按照实施例1的方法回收硝苯地平，不同的是，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:0.8。对得到的硝苯地平进行液相色谱检测，其纯度为98.36％。
实施例5
按照实施例1的方法回收硝苯地平，不同的是，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:3.5。对得到的硝苯地平进行液相色谱检测，其纯度为99.62％。
实施例6
按照实施例1的方法回收硝苯地平，不同的是，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:4。对得到的硝苯地平进行液相色谱检测，其纯度为99.59％。
对比例1
按照实施例1的方法回收硝苯地平，不同的是，不进行步骤二，即直接将200g二次粗品、1500g甲醇和5g活性炭混合并脱色。对得到的硝苯地平进行液相色谱检测，其纯度为87.53％。
对比例2
按照实施例2的方法回收硝苯地平，不同的是，将乙酸乙酯替换为甲苯。对得到的硝苯地平进行液相色谱检测，其纯度为88.51％。
对比例3
按照实施例2的方法回收硝苯地平，不同的是，将乙酸乙酯替换为乙酰乙酸甲酯，对得到的硝苯地平进行液相色谱检测，其纯度为92.04％。
通过以上结果可以看出，采用本发明技术方案的实施例，获得的硝苯地平的纯度较高。本发明的发明人还发现，相对于实施例5-6的方案，实施例1的方案不仅纯度更高，而且二次粗品的得率更高，相应的最终获得的硝苯地平的得率更高。本发明的技术方案，能够回收硝苯地平母液中的硝苯地平，减少了废液排放，还为企业增加了经济效益。特别是在浓缩时，还能够回收硝苯地平中的溶剂，进一步提高了资源利用率，降低了企业的生产成本。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法，其特征在于，该方法包括：
对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶；
其中，结晶的方法为：以1-5℃/min的降温速率，将硝苯地平母液搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温搅拌0.8-1.5h；
其中，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:1-5；
其中，所述重结晶的方法包括：将二次粗品和甲醇混合，以1-5℃/min的降温速率，搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温0.8-1.5h。
2.一种从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法，其特征在于，该方法包括：对硝苯地平母液进行结晶，得到一次粗品；将一次粗品和乙酸乙酯进行混合打浆，然后进行第一固液分离，得到二次粗品，将二次粗品依次进行脱色和重结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在结晶之前，该方法还包括：将硝苯地平母液进行浓缩，浓缩至所得浓缩液中硝苯地平与溶剂的重量比为1:3-10，优选为1:5-8；
优选的，所述浓缩为减压蒸馏浓缩，减压蒸馏浓缩的温度为60-64℃，真空度≤-0.08MPa。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述结晶为降温结晶；
优选的，降温结晶的方法为：以1-5℃/min的降温速率，将硝苯地平母液搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温搅拌0.8-1.5h；
优选的，所述方法还包括：结晶后进行第一干燥，第一干燥的温度为45-55℃，第一干燥为真空干燥。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，混合打浆时，一次粗品和乙酸乙酯的重量用量比为1:1-5，优选为1：1.5-3；
和/或，所述混合打浆的方法包括：将一次粗品和乙酸乙酯混合，然后以1-5℃/min的升温速率搅拌升温至55-60℃，并在55-60℃下保温搅拌0.8-1.5h。
6.根据权利要求2所述的方法，所述第一固液分离的温度为55-60℃；
和/或，所述方法还包括：第一固液分离之后，进行第二干燥；
优选的，第二干燥的温度为45-55℃，第二干燥为真空干燥，第二干燥进行至二次粗品中乙酸乙酯的含量低于≤0.5重量％。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述脱色的方法包括：将二次粗品、甲醇和脱色剂混合，搅拌升温至55-64℃，进行回流0.8-1.5h，然后去除脱色剂；
优选的，二次粗品和甲醇的重量用量比为1:(5-8)，二次粗品和脱色剂的用量比为1：(0.01-0.03)；
优选的，所述脱色剂为活性炭。
8.根据权利要求2或7所述的方法，其中，所述重结晶的方法包括：将二次粗品和甲醇的混合液，以1-5℃/min的降温速率，搅拌降温至8-12℃，并在此温度下保温0.8-1.5h。
9.根据权利要求2所述的方法，其中，所述方法还包括：对重结晶得到的晶体依次进行洗涤和第三干燥；
优选的，所述洗涤的洗液为甲醇；
优选的，第三干燥的温度为45-55℃，第三干燥为真空干燥。
10.乙酸乙酯在提高硝苯地平纯度中的应用。
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