CN112574047B - 一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺 - Google Patents

一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明属于原料药合成技术领域，尤其涉及一种低铅原料药盐酸艾司洛尔的生产工艺。本发明通过用复合除铅剂与盐酸艾司洛尔接触的方式，达到去除大部分铅从而实现低铅的目的。本发明具有通过专用的除铅方式使产品达到了低铅的质量，满足药物制剂对活性成份低铅的质量要求。本发明另外一个显著的优点是该复合除铅剂对产品的酸碱度没有苛刻的要求，其可以在合适的产品自身PH值范围内也不会影响除铅的效果，从而避免了常规理化除铅往往需要产品在较低PH值下操作由此造成产品酸降解杂质升高的弊端。

Description

一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，尤其涉及一种低铅原料药盐酸艾司洛尔的生产工艺。
背景技术
盐酸艾司洛尔化学名(±)-3-{4-［2-羟基-3-(1-甲基乙基氨基)丙氧基〕苯基}丙酸甲酯盐酸盐，是一种芳氧丙胺类超短效的选择性β1受体阻滞剂，主要通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1受体,具有减缓静息和运动心率、降低血压以及心肌耗氧等作用。同时具有起效快,生物利用度高,半衰期短,疗效确切,副作用低等特点,目前临床上主要用于室上性心律失常和急性心肌局部缺血症的治疗,对急性心肌梗塞、不稳型性心绞痛、术后高血压等症也有明显的疗效。
按照ICH的要求，人体安全的铅含量是5μg/day，目前盐酸艾司洛尔的铅含量水平基本在0.5ppm左右。基于大输液每天最大剂量为30.3g，根据计算，每天光来自盐酸艾司洛尔这个API的铅为15ug，远超了5μg/day的限度，这还不加上来自药用辅料的铅。因此，需要把盐酸艾司洛尔产品中铅含量大幅度降低，基本要求将铅含量控制在0.05ppm以下。
金属铅与盐酸艾司洛尔中的官能基团是与螯合的方式结合在一起的，传统的去除方法主要有蒸馏、萃取、活性炭吸附、重结晶等方法，但这些方法存在着如下缺陷：明显的收率损失、操作繁琐、耗时耗能，更重要的是还不能达到药物制剂对API低铅的要求。
通过查阅专利，发现目前还没有这方面的专利报道，为了满足制剂对低铅盐酸艾司洛尔产品的需求，降低患者的不良反应，发明一种能降低盐酸艾司洛尔产品中铅含量的工艺显得犹为迫切。
发明内容
本发明的目的是提供一种低铅原料药盐酸艾司洛尔的生产工艺，其能通过用复合除铅专用试剂与盐酸艾司洛尔接触的方式，达到去除大部分铅的效果。该复合除铅剂是一种多功能基团修饰的以改性硅胶为主要材料的复合剂，拥有更强的配位基团，相较于药物分子其与金属铅的亲合力更强，本发明具有通过专用的复合除铅剂使产品达到了低铅的质量，满足药物制剂对API低铅质量要求的优点。
本发明解决上述问题采用的技术方案是：一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，依次包括以下步骤：
S1、将盐酸艾司洛尔粗品加入内盛混合溶剂的精制容器中，保持搅拌，升温使固体完全溶解，再将复合除铅剂加入盐酸艾司洛尔溶液中，得到混合液；
S2、对所述混合液进行固液分离操作，以除去复合除铅剂混合物，滤液置于结晶容器内进行冷却结晶，固液分离除去母液后，固体即为盐酸艾司洛尔湿品；
S3、将所述盐酸艾司洛尔湿品置于干燥箱内，干燥后即得低铅盐酸艾司洛尔成品，
其中，所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测可满足注射剂的要求。
进一步优选的技术方案在于S1中物料包括按重量计的以下各组分：盐酸艾司洛尔粗品1份、混合溶剂8～20份，以及复合除铅剂0.01～1份。
在本发明中，以上3种组分即为产品的全部投入料，所述精制容器为不锈钢釜（材质为316L），搅拌桨为框式（材质为316L），带变频控制器用于控制转速，不锈钢釜封头上装有不锈钢回流冷凝器（材质为316L），使得汽化混合溶剂回流至釜内。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述混合溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇以及甲苯；所述复合除铅剂包括改性氨基硅胶、反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体、巯基硅胶金属吸附剂以及烷基膦酸钠白炭黑。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述混合溶剂为乙酸乙酯和甲醇，或乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮，或二甲基甲酰胺、甲醇和甲苯，或四氢呋喃、甲醇、和甲苯。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述复合除铅剂为改性氨基硅胶、反丁烯二酸和丙烯磺酸共聚体，或改性氨基硅胶、巯基硅胶金属吸附剂和烷基膦酸钠白炭黑，或巯基硅胶金属吸附剂、反丁烯二酸和丙烯磺酸共聚体。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述混合溶剂的重量比例是乙酸乙酯、甲醇=4：1，或乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮=3:1:2，或二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯=3：2：1，或四氢呋喃、甲醇、甲苯=2:1:1。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述复合除铅剂的重量比例是改性氨基硅胶：反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体的比例=8：3，或改性氨基硅胶：巯基硅胶金属吸附剂：烷基膦酸钠白炭黑=3:1:0.5，或巯基硅胶金属吸附剂：反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体=5：2。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述复合除铅剂的颗粒度为60～200μm。
进一步优选的技术方案在于：S1中所述复合除铅剂的颗粒度为100μm。
进一步优选的技术方案在于：S1中升温至40～50℃，搅拌反应时间为1.0～1.5h。
进一步优选的技术方案在于：S2中冷却温度为0～10℃，搅拌转速为25～30r/min，结晶时间为2.0～3.0h。
进一步优选的技术方案在于：S2中两次固液分离操作均采用真空抽滤，真空度为-0.06Mpa以上。
进一步优选的技术方案在于：S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时真空度为-0.08Mpa以上。
进一步优选的技术方案在于：S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时温度为40～50℃。
进一步优选的技术方案在于：S3中盐酸艾司洛尔湿品干燥时时间控制在6.0～7.0h。
进一步优选的技术方案在于：所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测方法为ICP-MS。
进一步优选的技术方案在于：所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量为0.02-0.03ppm。
在本发明中，所述盐酸艾司洛尔产品中铅含量，远小于制剂标准和现有技术，这正是本发明中使用复合除铅剂的优越性所在。
本发明通过盐酸艾司洛尔粗品在混合溶剂溶解作用下，利用复合除铅剂吸附盐酸艾司洛尔产品中元素铅的方式，达到降低盐酸艾司洛尔中重金属铅含量。本发明具有在确保不降低产品收率的前提下达到重金属铅含量低于标准要求的优点。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例，非对本发明的范围进行限定。
实施例1
一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，依次包括以下步骤：
S1、将盐酸艾司洛尔粗品加入内盛混合溶剂的精制容器中，保持搅拌，升温使固体完全溶解，再将复合除铅剂加入盐酸艾司洛尔溶液中，得到混合液；
S2、对所述混合液进行固液分离操作，以除去复合除铅剂混合物，滤液置于结晶容器内进行冷却结晶，固液分离除去母液后，固体即为盐酸艾司洛尔湿品；
S3、将所述盐酸艾司洛尔湿品置于干燥箱内，干燥后即得低铅盐酸艾司洛尔成品，
其中，所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测可满足注射剂的要求。
S1中物料包括按重量计的以下各组分：盐酸艾司洛尔粗品1份、混合溶剂10份，以及复合除铅剂0.2份。
S1中所述混合溶剂为乙酸乙酯和甲醇，重量比例是乙酸乙酯、甲醇=4：1。
S1中所述复合除铅剂为改性氨基硅胶、反丁烯二酸和丙烯磺酸共聚体，重量比例是改性氨基硅胶：反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体的比例=8：3。
S1中所述复合除铅剂的颗粒度为100μm。
S1中升温至40℃，搅拌反应时间为1.0h。
S2中冷却温度为3℃，搅拌转速为25r/min，结晶时间为2.0h。
S2中两次固液分离操作均采用真空抽滤，真空度为-0.07Mpa。
S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时真空度为-0.09Mpa。
S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时温度为40℃。
S3中盐酸艾司洛尔湿品干燥时时间控制在6.0h。所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测方法为ICP-MS。
在本实施例中，最终得到的所述盐酸艾司洛尔产品，其铅含量为0.023ppm，远小于制剂标准和现有技术，这正是本发明中使用复合除铅剂的优越性所在。
实施例2
一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，依次包括以下步骤：
S1、将盐酸艾司洛尔粗品加入内盛混合溶剂的精制容器中，保持搅拌，升温使固体完全溶解，再将复合除铅剂加入盐酸艾司洛尔溶液中，得到混合液；
S2、对所述混合液进行固液分离操作，以除去复合除铅剂混合物，滤液置于结晶容器内进行冷却结晶，固液分离除去母液后，固体即为盐酸艾司洛尔湿品；
S3、将所述盐酸艾司洛尔湿品置于干燥箱内，干燥后即得低铅盐酸艾司洛尔成品，
其中，所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测可满足注射剂的要求。
S1中物料包括按重量计的以下各组分：盐酸艾司洛尔粗品1份、混合溶剂15份，以及复合除铅剂0.6份。
S1中所述混合溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮，重量比例是乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮=3:1:2。
S1中所述复合除铅剂为改性氨基硅胶、巯基硅胶金属吸附剂和烷基膦酸钠白炭黑，重量比例是改性氨基硅胶：巯基硅胶金属吸附剂：烷基膦酸钠白炭黑=3:1:0.5。
S1中所述复合除铅剂的颗粒度为160μm。
S1中升温至45℃，搅拌反应时间为1.0h。
S2中冷却温度为2℃，搅拌转速为28r/min，结晶时间为2.0h。
S2中两次固液分离操作均采用真空抽滤，真空度为-0.07Mpa。
S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时真空度为-0.09Mpa。
S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时温度为46℃。
S3中盐酸艾司洛尔湿品干燥时时间控制在7.0h。所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测方法为ICP-MS。
在本实施例中，最终得到的所述盐酸艾司洛尔产品，其铅含量为0.03ppm，远小于制剂标准和现有技术，这正是本发明中使用复合除铅剂的优越性所在。
实施例3
一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，依次包括以下步骤：
S1、将盐酸艾司洛尔粗品加入内盛混合溶剂的精制容器中，保持搅拌，升温使固体完全溶解，再将复合除铅剂加入盐酸艾司洛尔溶液中，得到混合液；
S2、对所述混合液进行固液分离操作，以除去复合除铅剂混合物，滤液置于结晶容器内进行冷却结晶，固液分离除去母液后，固体即为盐酸艾司洛尔湿品；
S3、将所述盐酸艾司洛尔湿品置于干燥箱内，干燥后即得低铅盐酸艾司洛尔成品，
其中，所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测可满足注射剂的要求。
S1中物料包括按重量计的以下各组分：盐酸艾司洛尔粗品1份、混合溶剂20份，以及复合除铅剂0.8份。
S1中所述混合溶剂为二甲基甲酰胺、甲醇和甲苯，重量比例是二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯=3：2：1，或四氢呋喃、甲醇、甲苯=2:1:1。
S1中所述复合除铅剂为巯基硅胶金属吸附剂和反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体，重量比例是巯基硅胶金属吸附剂：反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体=5：2。
S1中所述复合除铅剂的颗粒度为110μm。
S1中升温至50℃，搅拌反应时间为1.2h。
S2中冷却温度为2℃，搅拌转速为30r/min，结晶时间为2.0h。
S2中两次固液分离操作均采用真空抽滤，真空度为-0.07Mpa。
S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时真空度为-0.09Mpa。
S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时温度为50℃。
S3中盐酸艾司洛尔湿品干燥时时间控制在7.0h。所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测方法为ICP-MS。
在本实施例中，最终得到的所述盐酸艾司洛尔产品，其铅含量为0.021ppm，远小于制剂标准和现有技术，这正是本发明中使用复合除铅剂的优越性所在。
上面对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所述技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种修改。这些都是不具有创造性的修改，只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (12)

1.一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于依次包括以下步骤：
S1、将盐酸艾司洛尔粗品加入内盛混合溶剂的精制容器中，保持搅拌，升温使固体完全溶解，再将复合除铅剂加入盐酸艾司洛尔溶液中，得到混合液；
S2、对所述混合液进行固液分离操作，以除去复合除铅剂混合物，滤液置于结晶容器内进行冷却结晶，固液分离除去母液后，固体即为盐酸艾司洛尔湿品；
S3、将所述盐酸艾司洛尔湿品置于干燥箱内，干燥后即得低铅盐酸艾司洛尔成品，
其中，所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测可满足注射剂的要求，
S1中所述混合溶剂为乙酸乙酯和甲醇，重量比例是乙酸乙酯、甲醇=4：1，
S1中所述复合除铅剂为改性氨基硅胶、反丁烯二酸和丙烯磺酸共聚体，重量比例是改性氨基硅胶：反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体的比例=8：3。
2.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于S1中物料包括按重量计的以下各组分：盐酸艾司洛尔粗品1份、混合溶剂8～20份，以及复合除铅剂0.01～1份。
3.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S1中所述复合除铅剂的颗粒度为60～200μm。
4.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S1中所述复合除铅剂的颗粒度为100μm。
5.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S1中升温至40～50℃，搅拌反应时间为1.0～1.5h。
6.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S2中冷却温度为0～10℃，搅拌转速为25～30r/min，结晶时间为2.0～3.0h。
7.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S2中两次固液分离操作均采用真空抽滤，真空度为-0.06Mpa以上。
8.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时真空度为-0.08Mpa以上。
9.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S3中所述盐酸艾司洛尔湿品干燥时温度为40～50℃。
10.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：S3中盐酸艾司洛尔湿品干燥时时间控制在6.0～7.0h。
11.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测方法为ICP-MS。
12.根据权利要求1所述的一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，其特征在于：所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量为0.02-0.03ppm。
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