CN106748780B - 一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法，包括如下步骤：步骤1.将导气装置插入待处理合成油脂中，向合成油脂通入载气，打开真空，搅拌，保持0.5~5小时；待处理完成后，停止加热、停止通入载气；步骤2.向步骤1所得油脂加入吸附剂1，搅拌0.5~5小时，过滤后加入吸附剂2，搅拌0.5~5小时，待吸附完成后，过滤，得到金属残留符合注射用要求的甘油三酸酯。本发明使用载气脱除与吸附剂吸附的协同工艺，产生了出乎意料的去除残留金属的效果。所述注射用甘油三酸酯的金属残留标准为：重金属不得超过0.001%；铬不得超过0.000005%；铜不得超过0.00001%；铅不得超过0.00001%；镍不得超过0.00001%；锡不得超过0.00001%。

Description

一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法

技术领域

本发明涉及注射用合成油脂的纯化技术。

背景技术

注射用合成油脂，是为了满足不同人群的特别生理需求所开发的特殊油脂。具体包括了中链甘油三酸酯、结构甘油三酸酯、富含ω-3甘油三酸酯等等，如注射用中链甘油三酸酯常被制备成中长链脂肪乳注射液(LCT/MCT)应用在肠外营养的治疗中。需要肠外营养支持的病人，身体往往是较为虚弱的，LCT与MCT搭配成为LCT/MCT注射乳不仅满足了病人快速功能的需求，也满足了长链和必需脂肪酸的补充，MCT相对于长链甘油三酯(LCT)的优势就在于，MCT到达组织器官后，马上就被氧化供应能量，而LCT则转化为储存脂肪的形式再进行利用。结构甘油三酸酯(STG)则是单个甘油三酸酯分子中包含了中链脂肪酸和长链脂肪酸的一类合成油脂。富含ω-3甘油三酸酯是利用人工合成的方法将二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)加入到甘油三酸酯的分子中，以提高油脂的ω-3脂肪酸含量，赋予油脂的功能性。为满足注射用甘油三酸酯的安全性要求，需要在各种合成后的甘油三酸酯进一步纯化，去除杂质残留。注射用的甘油三酸酯是原料药，是制备静脉脂肪乳的关键原料，其在中链脂肪酸比例、羟值(是甘油、甘油二酯、甘油单酯等含有羟基物质的残留指标)、主成分、杂质与重金属含量等方面都有严格的控制。

合成甘油三酸酯的一般工艺过程为：天然油脂经过水解、脂肪酸结构修饰、高温蒸馏或分子蒸馏等技术进行提取富集得到脂肪酸，脂肪酸与甘油进行合成。而其中合成方法主要有化学合成法、酶合成法两种，其中化学法又分为催化剂酯化法和无催化剂酯化法。由于酶合成法与无催化剂酯化法，都会产生较多(3％～8％)的副产物——甘油二酯与甘油单酯，因此使得关键指标羟值难以控制，严重影响其注射使用的安全性。同时，上述的这些副产物难以被一般蒸馏、水洗、过滤等工业常用方法所去除，必须通过分子蒸馏、柱色谱等复杂的工艺去除甘油二酯与甘油单酯。由于分子蒸馏设备投入大、维护费用高昂；柱色谱使用硅胶溶剂量巨大、效率低，所以使用分子蒸馏或柱色谱工艺去除甘油二酯、甘油单酯，将使得注射用甘油三酸酯产品的制造成本飙升，丧失市场竞争优势。

使用催化剂的酯化法是制备化学合成甘油三酸酯的常用方法，特别是使用含金属元素的催化剂(如金属氧化物、金属盐、金属荷载的固体超强酸等)可将酯化反应完全程度提高至95％左右，同时缩短酯化反应时间。通过提高酯化反应的完全程度，减少甘油二酯、甘油单酯的含量。中国专利CN104203896A使用了多种金属氧化物、金属盐作为催化剂制备得到高纯度的中链甘油三酸酯；中国专利CN104988190A使用了金属荷载的固体超强酸对其结构甘油三酸酯进行催化。但使用含金属元素的催化剂难免会造成金属元素的残留，金属残留量含量往往会超过1mg/kg，在反应的过程中这些金属元素转化为可溶的状态进入到甘油三酯中，使得产品金属含量急剧上升。金属元素对人体健康有重大的影响，尤其是重金属元素，常见的包括：铜、铅、锌、铁、钴、镍、锰、镉、汞、锆、钨、钼、金、银等，其均能对心肝肾脑等重要器官造成严重的损伤，危急生命，如：各种重金属导致的肝肾损伤、铅导致的先天智力低下、锰导致的甲亢、锆导致的免疫功能紊乱等。除此之外，一旦摄入过多其它金属元素(镁、铝、钙、铬等)也会导致人体严重的疾病，如：钙过多可导致心脏骤停、铝导致老年痴呆等。而且，金属元素的过多残留也会加速油脂的氧化，严重影响注射用油脂产品的质量稳定性。

因此，对于注射用的合成甘油三酸酯必需严格控制其金属元素残留在极低水平甚至完全除去。但现有的技术资料在处理金属催化剂合成的甘油三酸酯上仍不能满足注射用油脂的安全要求。如中国专利CN104203896A加入80℃的热乙醇对合成的中链甘油三酸酯进行析晶，或加入有机溶剂溶解后，进行硅胶滤，并析晶来纯化，由于其针对的是提高中链甘油三酸酯的纯度，导致该方法难以将金属残留控制在0.00001％以下，不适用于注射用的合成甘油三酸酯的除杂。同时工艺过程使用了10倍的80℃的热乙醇，不仅溶剂量过大会导致产品的成本升高，而且沸腾状态下的乙醇也更容易导致安全事故，这些缺点均难以满足注射用甘油三酸酯工业化的要求。中国专利CN104988190A使用酸碱中和、水洗、离心、过滤、自然沉降等方法去除催化剂，对金属催化剂与底物产生的可溶性残留，酸碱中和、水洗的方法需要反复多次的处理，但也仅能去除大部分，无法将残留控制到0.00001％以下；离心、过滤、自然沉降方法都是去除固体的方法，对可溶性金属残留没有明显的效果。

另外，碱炼和水蒸汽蒸馏是油脂工业中较常用的除杂方法，碱炼法常用于去除毛油中的磷脂、甾醇等杂质，但仅限于杂质含量大的毛油，由于合成中链甘油三酸酯不含有磷脂、甾醇等杂质，难以用碱炼法除杂。水蒸汽蒸馏法常用于脱酸、脱臭，但这也给油脂引入了大量的水分，去除这些水分需要真空条件下长时间地加热，能耗非常巨大。对于碳链长度在6～12的中链甘油三酸酯，相比长链甘油三酯(如大豆油)溶解水的能力大100倍，使用水蒸汽处理还将使中链甘油三酸酯的含水量大增，同时脱水所需能耗将比其它油脂更高。可见，碱炼和水蒸汽蒸馏两种方法都不能解决合成甘油三酯的催化剂金属残留问题。

现有专利以及技术文献并无针对去除甘油三酸酯中催化剂金属残留的方法，因此开发一种使用载气脱除与吸附剂吸附结合的除杂工艺，将金属残留降低至0.00001％以下，使产品的金属残留符合注射用甘油三酸酯标准。不仅在技术上解决金属催化剂的残留问题，提高注射用油脂产品的安全性与质量稳定性，而且还能发挥金属催化剂的优势，大大减少副产物的产生，缩短反应时间，降低能耗，提高产品整体竞争力。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种使用载气脱除与吸附剂吸附相结合的方法，脱除金属催化剂合成甘油三酸酯所导致的金属残留，获得金属残留符合注射用要求的甘油三酸酯。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法，包括如下步骤：

步骤1.将导气装置插入待处理合成油脂中，向合成油脂通入载气，打开真空，搅拌，保持0.5～5小时；待处理完成后，停止加热、停止通入载气；

步骤2.向步骤1所得油脂加入吸附剂1，搅拌0.5～5小时，过滤后加入吸附剂2，搅拌0.5～5小时，待吸附完成后，过滤，得到金属残留符合注射用要求的甘油三酸酯。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述载气为氮气、二氧化碳或氦气。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述吸附剂1为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、氧化铝。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述吸附剂2为蒙脱石、硅胶、氨基硅胶、活性炭、活性白土、聚酰胺或硅藻土。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述吸附剂1的重量为合成油脂总量重量的0.1％-5％。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述吸附剂2的重量为合成油脂总量重量的0.1％-10％。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述合成油脂为由6个碳原子至24个碳原子的脂肪酸所组成的甘油三酸酯。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，所述甘油三酸酯为中链甘油三酸酯、结构甘油三酯或ω-3甘油三酸酯。

在上述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法中，合成油脂残留的金属元素含量为合成油脂总量的0.001％-5％。所述合成油脂残留的金属元素为：铜、铅、锌、铁、锆、镍、锰、钨、镁、铝、钙、铬元素。合成油脂经过载气脱除，吸附步骤，得到金属残留符合注射用要求的甘油三酸酯。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明使用载气脱除与吸附剂吸附的协同工艺，产生了出乎意料的去除残留金属的效果。所述注射用甘油三酸酯的金属残留标准为：重金属不得超过0.001％；铬不得超过0.000005％；铜不得超过0.00001％；铅不得超过0.00001％；镍不得超过0.00001％；锡不得超过0.00001％。

2.本发明使用载气脱除，无需进行脱水步骤，不增加产品的水份含量，不影响甘油三酸酯的产率，并减少其他溶剂的使用，有利于减少能耗。

3.本发明收率高、工艺操作简便，适合工业化，产品的金属残留完全符合注射用甘油三酸酯的要求。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：取含锆元素的化合物为催化剂反应得到的结构甘油三酸酯100kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入二氧化碳，打开真空，搅拌，保持3小时后停止加热，停止通入二氧化碳。步骤2：冷却后加入1％碳酸氢钠，搅拌吸附1小时后加入1％蒙脱石(w/w)搅拌2小时，过滤得到结构甘油三酸酯96.0kg，锆元素含量低于0.012ppm，酸值为0.01。

实施例2：

步骤1：取含铜元素的化合物为催化剂反应得到的中链甘油三酸酯500kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入氮气，开启真空，搅拌，保持1小时后停止加热，停止通入氮气。步骤2：冷却后加入0.1％(w/w)氢氧化钠，搅拌吸附2小时后加入1％硅胶(w/w)搅拌5小时，过滤得到中链甘油三酸酯478.5kg，铜元素含量为0.032ppm，酸值为0.03。

实施例3：

步骤1：取含镍元素的化合物为催化剂反应得到的富含ω-3甘油三酸酯100kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入氮气，开启真空，搅拌，保持5小时后停止加热，停止通入氮气。步骤2：冷却后加入0.1％(w/w)氧化钙，搅拌吸附0.5小时后加入3％硅藻土(w/w)搅拌3小时，过滤得到富含ω-3甘油三酸酯91.2kg，镍元素含量低于0.012ppm，酸值为0.01。

实施例4：

步骤1：取含锰元素的化合物为催化剂反应得到的结构甘油三酸酯3000kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入氦气，开启真空，搅拌，保持1小时后停止加热，停止通入氦气。步骤2：冷却后加入5％(w/w)氧化铝，搅拌吸附4小时后加入1％活性炭(w/w)搅拌2小时，过滤得到结构甘油三酸酯2744.3kg，锰元素含量为0.026ppm，酸值为0.04。

实施例5：

步骤1：取含锌元素的化合物为催化剂反应得到的富含ω-3甘油三酸酯100kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入氮气，开启真空，搅拌，保持2小时后停止加热，停止通入氮气。步骤2：冷却后加入0.5％(w/w)氢氧化钙，搅拌吸附4小时后加入10％硅藻土(w/w)搅拌1小时，过滤得到富含ω-3甘油三酸酯85.1kg，锌元素含量低于0.012ppm，酸值为0.01。

实施例6：

步骤1：取含锡元素的化合物为催化剂反应得到的中链甘油三酸酯500kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入二氧化碳，开启真空，搅拌，保持4小时后停止加热，停止通入二氧化碳。步骤2：冷却后加入2％(w/w)氧化镁，搅拌吸附2小时后加入0.1％氨基硅胶(w/w)搅拌5小时，过滤得到中链甘油三酸酯481.3kg，锡元素含量低于0.058ppm，酸值为0.07。

实施例7：

步骤1：取含钙元素的化合物为催化剂反应得到的中链甘油三酸酯3000kg，保持反应温度，将导气装置插入待处理油脂中，通入氮气，开启真空，搅拌，保持5小时后停止加热，停止通入氮气。步骤2：冷却后加入1％(w/w)氧化钙，搅拌吸附5小时后加入1％活性白土(w/w)搅拌3小时，过滤得到中链甘油三酸酯2786.6kg，钙元素含量低于0.034ppm，酸值为0.02。

实施例8：实验数据1

使用本发明去除合成甘油三酸酯的金属残留，按法定标准方法(测定方法的检测限为0.0000012％)进行测定。

表1本发明各步骤处理后金属残留以及酸值的变化

从上表1可看出在工艺过程中，催化剂金属残留逐步降低，且步骤1处理后降低最为明显，步骤2处理后则可将残留降低至0.0000012％以下，同时，酸值也在工艺工程中同步地降低，最终产品的金属残留符合注射用要求。

实施例9：实验数据2

将使用本发明技术方案所制得的成品与按现有技术方法制备所得产品的金属残留进行比较，按法定方法进行测定。

表2现有技术与本发明所得产品关键指标对比

从上表2可以看出，使用现有除杂技术其催化剂金属残留则明显高于标准要求，由于金属元素锆、钨等金属仍对人体有较强毒性，作为注射用原料药的甘油三酸酯应该严格控制其残留。

实施例10：实验数据3

表3本发明步骤1、步骤2单独使用分别多次处理样品后金属残留对比

从上表3可以看出，单独应用步骤1或步骤2对金属残留都有一定的去除作用，但去除幅度较低。同时，以同一步骤重复处理样品对样品的金属残留无明显影响。本发明所用的载气脱除以及吸附剂吸附工序对金属残留的脱除均有一定效果，但单独使用，即使反复进行处理，也无法使产品的金属残留符合注射用油脂的水平。

Claims (6)

1.一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1.将导气装置插入待处理合成油脂中，向合成油脂通入载气，打开真空，搅拌，保持0.5~5小时；待处理完成后，停止加热、停止通入载气；

步骤2.向步骤1所得油脂加入吸附剂1，搅拌0.5~5小时，过滤后加入吸附剂2，搅拌0.5~5小时，待吸附完成后，过滤，得到金属残留符合注射用要求的甘油三酸酯；

所述吸附剂1为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、氧化铝；

所述吸附剂2为蒙脱石、硅胶、氨基硅胶、活性炭、活性白土、聚酰胺或硅藻土。

2.根据权利要求1所述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法，其特征是：所述载气为氮气、二氧化碳或氦气。

3.根据权利要求1所述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法，其特征是：所述吸附剂1的重量为合成油脂总量重量的0.1%-5%。

4.根据权利要求1所述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法，其特征是：所述吸附剂2的重量为合成油脂总量重量的0.1%-10%。

5.根据权利要求1所述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法，其特征是：所述合成油脂为由6个碳原子至24个碳原子的脂肪酸所组成的甘油三酸酯。

6.根据权利要求5所述的注射用合成油脂金属残留的脱除方法，其特征是：所述甘油三酸酯为中链甘油三酸酯、结构甘油三酯或ω-3甘油三酸酯。